Edicija: Osnovni udţbenik Osnivaĉ i izdavaĉ edicije: Univerzitet u Novom Sadu, Poljoprivredni fakultet Novi Sad, Trg Dositeja Obradovića 8 Godina

Transkript

1 Edicija: Osnovni udţbenik Osnivaĉ i izdavaĉ edicije: Univerzitet u Novom Sadu, Poljoprivredni fakultet Novi Sad, Trg Dositeja Obradovića 8 Godina izdanja: 2015 Glavni i odgovorni urednik: prof.dr Milan Popović, dekan Poljoprivrednog fakulteta Ĉlanovi komisije za izdavaĉku delatnost: prof.dr Ljiljana Nešić, predsednik, prof.dr Milica Rajić, prof.dr Nada Plavša, prof.dr Branislav Vlahović 1

2 UNIVERZITET U NOVOM SADU POLJOPRIVREDNI FAKULTET DEPARTMAN ZA VETERINARSKU MEDICINU Dr Branislava Belić Dr Marko R. Cincović PATOLOŠKA FIZIOLOGIJA Novi Sad,

3 CIP - Каталогизација у публикацији Библиотека Матице српске, Нови Сад : (075.8) БЕЛИЋ, Бранислава, Patološka fiziologija / Branislava Belić, Marko R. Cincović. - Novi Sad : Poljoprivredni fakultet, Departman za veterinarsku medicinu, 2015 (Novi Sad : štamparija) str. : ilustr. ; 24 cm Tiraţ Bibliografija. ISBN Цинцовић, Марко, [аутор] a) Ветеринарска патолошка физиологија COBISS.SR-ID

4 Prof.dr Branislava Belić, Doc.dr Marko R.Cincović PATOLOŠKA FIZIOLOGIJA Glavni i odgovorni urednik: Prof.dr Milan Popović, Dekan Poljoprivrednog fakulteta Tehniĉki urednik: Doc.dr Marko R. Cincović Recenzenti: Prof.dr Slavĉa Hristov, Zoohigijena, Preventivna veterinarska medicina, Poljoprivredni fakultet Zemun Doc.dr Ivana Davidov, Patologija, Departman za veterinarsku medicinu, Poljoprivredni fakultet, Univerzitet u Novom Sadu Doc.dr Zdenko Kanaĉki, Anatomija histologija i fiziologija ţivotinja, Departman za veterinarsku medicinu, Poljoprivredni fakultet, Univerzitet u Novom Sadu Izdavaĉ: Univerzitet u Novom Sadu, Poljoprivredni fakultet Novi Sad Zabranjeno preštampavanje i fotokopiranje. Sva prava zadrţava izdavaĉ. Štampa: Štamparija Tiraţ: 20 Odlukom nastavno-naučnog veća Poljoprivrednog fakulteta u Novom Sadu od dana rukopis je odobren za izdavanje kao osnovnii udžbenik 4

5 PREDGOVOR Predmet izuĉavanja patološke fiziologije su izmenjeni fiziološki procesi u organizmu ţivotinja. Ovi izmenjeni fiziološki procesi imaju svoj materijalni supstrat u hematološkim, imunološkim, biohemijskim ili drugim promenama u organizmu. Dakle, patološka fiziologija je most izmeċu kliniĉkih i predkliniĉkih predmeta i predstavlja prvi predmet na kome studenti veterinarske medicine poĉinju da razmišljaju kao kliniĉari. Kao baziĉna i kliniĉka medicinska nauka, patološka fiziologija, zahteva opšti i višestruki pristup u radu.patološka fiziologija ili patofiziologija je jedna od najmlaċih grana medicine, ali studentima omogućava uĉenje svih kliniĉkih predmeta sa razumevanjem, a kasnije budućim veterinarima u svakodnevnoj praksi logiĉno postavljanje dijagnoze.u poslednjoj deceniji prošlog veka i u prvoj deceniji ovog veka, došlo je do otkrića i novih saznanja kako u teoretskom tako i u razvoju velikog broja laboratorijskih tehnika, što je doprinelo i napretku u nauĉnim istraţivanjima. Poseban napredak u ovom smislu je doneo i razvoj novih informacionih tehnologija i aparature, koji je omogućio više istraţivanja u patološkoj fiziologiji. Patološka fiziologija je poseban nastavni predet predviċen po akreditovanom programu, za studente treće godine studijskog programa veterinarska medicina na Departmanu za veterinarsku medicinu Poljoprivrednog fakulteta u Novom Sadu. U toku jednog semestra u petom semestru ovog studijskog programa studenti su obavezni da slušaju nastavu u okviru 45 ĉasova predavanja i 45 ĉasova veţbi. Prema novom akreditacionom programu Patološka fiziologija se sluša u dva semestra kao Opšta patološka fiziologija i Specijalna patološka fiziologija, a kliniĉki pristup funkcionalnim poremećajima studenti će izuĉavati u okviru predmeta kliniĉka hematologija i biohemija ţivotinja. Cilj pisanja ovog udţbenika je da se studentima, pre svega veterinarske medicine i drugim korisnicima pribliţe baziĉna i savremena teoretska znanja iz patološke fiziologije, kao i praktiĉna znanja upotpunjena sa praktikumom i radnom sveskom iz patološke fiziologije. Pomoću udţbenika i pomoćnih udţbenika, potrebno je da se studentima što više pribliţi ova materija i da oni što uspešnije savladaju sloţeni predmet i metodologiju patofiziološke dijagnostike. Udţbenik je napisan u saglasnosti sa akreditovanim programom iz predmeta Patološka fiziologija i svojim sadrţajem prati sve ono što je po planu i programu predviċeno u teoretskom delu ovog premeta. Ovaj udţbenik omogućava studentima da lakše savladaju ovaj predmet i veoma kompleksno i obimno gradivo iz patološke fiziologije, koje je neophodno za budući rad u veterinarskoj medicini i u leĉenju ţivotinja. Nadamo se da će sadrţaj ovog udţbenika biti koristan, ne samo za studente veterinarske medicine, već i za veterinare i druge biomedicinske struĉnjake, koji stiĉu prva znanja iz oblasti patološke fiziologije. Za korisne savete u pisanju ovog udţbenika posebno smo zahvalni recenzentia prof dr Slavĉi Hristov, doc.dr Zdenku Kanaĉkom i doc.dr Ivani Davidov. Veliku zahvalnost dugujemo i svima onima koji su na bilo koji naĉin doprineli da svojim korisnim savetima i konstruktivnim primedbama uĉine udţbenik što korisnijim. Zahvaljujemo se i onima koji će svojim primedbama i komentarima doprineti da sledeće izdanje ovog udţbenika bude još kvalitetnije. U Novom Sadu, 12.april Autori 5

6 SADRŢAJ 1 Predmet prouĉavanja i definicija patološke fiziologije 8 2 Opšte reakcije organizma 2.1 Definicija i pojam zdravlja bolesti, etiologije i patogeneze Opšta reakcija ćelija na povredu i ćelijska smrt Patofiziologija inflamacije Patofiziologija groznice Patofiziologija šoka Patofiziologia stresne reakcija Poremećaji metabolizma 3.1 Patofiziologija poremećaja metabolizma vode i natrijuma Patofiziologija edema Patofiziologija poremećaja acidobazne ravnoteţe Patofiziologija poremećaja metabolizma mineral Patofiziologija poremećaja metabolizma ugljenih hidrata Patofiziologija poremećaja metabolizma masti Patofiziologija poremećaja metabolizma proteina Patofiziologija poremećaja metabolizma ugljenih hidrata,masti i proteina kod preţivara Hematološki i imunološki poremećaji 4.1 Patofiziologija poremećaja hematopoeze Patofiziologija poremećaja crvene krvne loze Patofiziologija poremećaja bele krvne loze Patofiziologija poremećaja hemostaznog sistema Patofiziologija poremećaja imunskog sistema Poremećaji organskih sistema 5.1 Patofizioogija poremećaja respiratornog sistema Patofiziologija poremećaja kardiovaskularnog sistema Patofiziologija poremećaja urinarnog sistema Patofiziologija poremećaja endokrinog sistema Patofiziologija poremećaja digestivnog sistema Patofiziologija poremeĉaja nervnog sistema Indeks pojmova po oblastima Literatura

7 1.PREDMET PROUĈAVANJA I DEFINICIJA PATOLOŠKE FIZIOLOGIJE 7

8 1.1.PREDMET PROUĈAVANJA I DEFINICIJA PATOLOŠKE FIZIOLOGIJE Predmet prouĉavanja patološke fiziologije su opšti zakoni nastanka promenjenih fizioloških procesa u organizmu, uzroci njihovog nastajanja, mehanizmi kojim se ti procesi razvijaju i tok i ishod tih poremećaja. TakoĊe patološka fiziologija izuĉava sve adaptacione i kompenzatorne mehanizme koji se aktiviraju prilikom promene fizioloških procesa, a u ciju odrţavanja homeostaze organizma. Patološka fiziologija je deo medicine, nauĉna disciplina u ĉijoj metodologiji dominiraju postupci za prepoznavanje uzroka i mehanizama razvoja poremećaja funkcije i strukture organa.ona ima zadatak da objasni uzroke i nastanak bolesti, promene organizma u fiziološkom i biohemijskom smislu, kada organizam prelazi iz stanja zdravlja u stanje bolesti. Pripada laboratorijskoj medicinskoj struci i daje neophodne i znaĉajne podatke u dijagnostiĉkim postupcima. Pored navedenog, daje objašnjenja o dejstvu etioloških ĉinilaca na ţivotinjski organizam, te prouĉava poremećaje koji su zajedniĉki za mnoge bolesti a ne samo za jednu bolest. Patološka fiziologija je povezana sa klinikom ili kliniĉkim predmetima, odnosno predstavlja vezu izmeċu kliniĉkih i predkliniĉkih disciplina.razlikuje se od kliniĉkih disciplina, jer se bavi promenljivim biološkim procesima, koji su zajedniĉki za mnoge bolesti, a kliniĉke discipline pruĉavaju svaku bolest pojedinaĉno. Ponekad je u patofiziologiji potrebno radi shvatanja kompleksnosti patofizioloških procesa, u ţivotinjskom svetu opisati bolesti i pojedinaĉno. Zbog navedenog patološka fiziologija se moţe posmatrati kao: Teorijska-baziĉna nauka koja ima za cilj da opiše mehanizme nastanka i razvoja bolesti od nivoa organizma do subcelularnog nivoa; Predkliniĉka nauka koja se bavi funkcionalnom procenom unutrašnjih organa na osnovu bohemijskih, hematoloških i drugih parametara zahvaljujući prednostima medicine, dijagnostike i tehnologije; Kliniĉka nauka ĉiji je cilj primena dodatnih analiza, tumaĉenje njihovih rezultata uz datu anamnezu, kliniĉku sliku i primenu terapijskog postupka. Kliniĉki pristup se još naziva i kliniĉka patologija, a zbog predmeta izuĉavanja ĉesto se na nazive baziĉnih disciplina dodaje naziv kliniĉka (kliniĉka hemija, biohemija, hematologija). TakoĊe postoji i naziv laboratorijska medicina. 8

9 Slika 1. Mesto patološke fiziologije u veterinarskoj medicini Zbog navedenog patološka fiziologija se moţe posmatrati kao: Teorijska-baziĉna nauka koja ima za cilj da opiše mehanizme nastanka i razvoja bolesti od nivoa organizma do subcelularnog nivoa; Predkliniĉka nauka koja se bavi funkcionalnom procenom unutrašnjih organa na osnovu bohemijskih, hematoloških i drugih parametara zahvaljujući prednostima medicine, dijagnostike i tehnologije; Kliniĉka nauka ĉiji je cilj primena dodatnih analiza, tumaĉenje njihovih rezultata uz datu anamnezu, kliniĉku sliku i primenu terapijskog postupka. Kliniĉki pristup se još naziva i kliniĉka patologija, a zbog predmeta izuĉavanja ĉesto se na nazive baziĉnih disciplina dodaje naziv kliniĉka (kliniĉka hemija, biohemija, hematologija). TakoĊe postoji i naziv laboratorijska medicina. Kada govorimo o veterinarskoj medicini, patološka fiziologija podiţe znaĉaj ţivotinja od nivoa proizvodne kategorije, ka kategoriji pacijenta, koji obzirom na individualne razlike zahtevaju i posebnu dijagnostiku i tretman. Ona omogućava da se istovremeno posmatra zdravstveno stanje i korist proizvodnih kategorija ţivotinja pomoću dijagnostike u masi, pri ĉemu se odreċuju i meċusobno porede parametri zdravstvenog stanja stada/jata i predlaţu konkretne korektivne mere na tehnološkom nivou ili nivou zdravstvenog menadţmenta. Patološka fiziologija se nalazi u osnovi moderne veterianrske medicine. Naime, prva visoka veterinarska škola osnovana je godine u Lionu-Francuska. Školu je osnovao Klod Burţela koji je prvi uveo koncept patobiologije, poredeći humanu i animalnu mašinu kao sliĉnu, pa je predloţio da se formira zanimanje doktor za ţivotinje, gde će se empirijsla saznanja zameniti nauĉnim utemeljenjika zasnovanim na patobiologiji. Iz navedenog se nameće zakljuĉak da patološka fiziologija predstavlja kljuĉnu kariku u donošenju konaĉne dijagnoze u proceni funkcionalnog statusa organa i organizma. Zbog logiĉnosti i preciznosti koju ona sadrţi kaţemo da je patološka fiziologija matematika medicine. Po definiciji patološka fiziologija ili patofiziologija je patobiološka nauka koja se bavi prouĉavanjem bioloških procesa u organizmu, koji dovode do promena funkcija organa i sistema organa. 9

10 Slika 2. Klod Burţela - Claude Bourgelat ( ), osnivaĉ savremenog veterinarskog obrazovanja na principima patobiologije Poloţaj patološke fiziologije u medicinskim naukama je jasan i nedvosmislen. Patologija kao oblast nalazi se na listi obaveznih nastavnih oblasti prema preporukama koje daje EAEVE (European Association of Establishments for Veterinary Education, Evrospka asocijacija za proveru kvaliteta u veterianrskom obrazovanju). TakoĊe, Svetska asocijacija za Patofiziologiju je u Pekingu donela Deklaraciju o ulozi i poziciji patofiziologije u biomedicinskim kurikulumima (nastavnim planovima). Posebno je naglašen integrativni pristup patolofiziologiji, što znaĉi da je cilj da budući doktori veterinarske medicine shvate mehanizme nastanka bolesti od molekularnog do kliniĉkog nivoa, kao i metode za dijagnostiku poremećaja funkcionalnog stanja organizma. Danas se pomoću preciznih i osetljivih metoda naroĉito onih koji se primenju u savremenoj molekularnoj biologiji, moţe ukazati da su svi promenjeni biološki procesi posledica promena koje se dešavaju u ćelijskoj graċi i ćelijskim organelama na nivou molekula. Na molekulskom nivou je moguće utvrditi izmenjene molekulske interakcije koje izazivaju kako morfološke tako i biohemijske promene, a te promene se manifestuju u organizmu kao poremećaji organa ili poremećaji organizma kao celine. Slika 3. Zaštitni znak MeĊunarodne asocijacije za patofiziologiju Slika 4. Zaštitni znak EAEVE asocijacije 10

11 2.OPŠTE REAKCIJE ORGANIZMA 11

12 2.1.DEFINICIJA I POJAM ZDRAVLJA, BOLESTI, ETIOLOGIJE I PATOGENEZE Svetska zdravstvena organizacija (SZO,WHO) definiše zdravlje ljudi kao stanje potpunog fiziĉkog, duševnog i socijalnog blagostanja, a ne samo kao odsustvo bolesti i nesposobnosti..kada govorimo o humanoj populaciji i o primeni ove definicije na ljude, onda je pojam potpunog blagostanja ĉoveka teško opisati i precizno ga objasniti, te je stoga ovu definiciju koja je definisala zdravlje ljudi teško primeniti u veterinarskoj medicini i na ţivotinje Zdravlje ţivotinja treba definisati kao skladan odnos izmeċu sloţenih ţivotinjskih funkcija i okruţenja u kome se ţivotinja nalazi. Za odrţavanje stalnosti unutrašnje sredine organizma zaduţene su ţivotne funkcije, a u sluĉaju neusklaċenosti ţivotnih funkcija ili njihovog odstupanja moţe da doċe do razvoja nekog patološkog procesa.zbog navedenog, neophodna je usklaċenost fizioloških ţivotnih funkcija koje su garancija oĉuvanog zdravlja ţivotinja.oĉuvanje zdravlja ţivotinja je osnovni zadatak veterinarske medicine.treba napomenuti da zaštitom zdravlja ţivotinja štitimo i zdravlje ljudi. Na ovaj naĉin unapreċujemo nivo veterinarske medicine. Za pravilno razumevanje bolesti neophodno je da se upoznamo sa definicijom etiologije i patogeneze bolesti. Etiologija je nauka koja prouĉava uzroke i nastanak patoloških procesa. Samo poznavanjem uzroĉnika bolesti moţemo znati i naĉin kako da bolest suzbijemo i leĉimo. Potrebno je da razlikujemo: bolesni proces koji se definiše kao promena jedne ili više ţivotnih manifestacija, koje su nastale kao posledica funkcionalnih poremećaja u organizmu i bolesno stanje koje se javlja kao rezultat bolesnog procesa u vidu promena u graċi tkiva, organa celokupnog organizma. Uzroĉnici ili faktori nastanka patoloških procesa ili bolesti nazivaju se etiološki ĉinioci. U odnosu od mesta gde se nalaze ovi ĉinioci se dele na :-unutrašnje(endogene) ĉinioce koji se nalaze u samom organizmu i -spoljašnje (egzogene) ĉinioce koji se nalaze u spoljašnjoj sredini odnosno u okruţenju ţivotinje. Endogeni etiološki ĉinioci su genetski faktori bolesti koji mogu biti: genska oštećenja(bolesti) i genska predispozicija za neku bolest, dok se egzogeni faktori se dele na:biološke i nebiološke (neţive). U grupu bioloških ĉinilaca se ubrajaju: virusi, bakterije, gljivice i paraziti, u grupu fiziĉkih ĉinilaca se ubrajaju:mehaniĉki,radijacioni, termiĉki i elektriĉni ĉinioci a u grupu hemijskih ĉinilaca ubrajamo:organska i neorganska jedinjenja. Posebnu grupu etioloških ĉinilaca koji se nalaze izmeċu bioloških i fiziĉkih ĉinilaca ĉine prioni, infektivni proteini koji posle ingestije u mozgu domaćina prave degenartivne promene. 12

13 Slika 5. Etiološki ĉinioci bolesti Egzogeni ĉinioci napadaju organizam iz spoljašnje sredine ili okruţenja i dovode do razliĉitih patofizioloških stanja odnosno bolesti.kada govorimo o biološkim ĉiniocima a kada su u pitanju ţivotinje treba spomenuti i prione koji takoċe izazivaju bolestkod ţivotinja. Pošto etiološki egzogeni ili spoljašnji faktori deluju iz okruţenja odnosno spoljašnje sredine oni imaju svoje kvalitativno ali i kvantitativno delovanje. Arnd-Šulcov zakon izraţava relativnost dejstva pojedinih etioloških faktora i glasi: Slabi nadraţaji (sve što izaziva odgovor organizma) povećavaju fiziološku aktivnost,srednji imaju još jaĉi efekat, dok jaki inhibišu, a veoma jaki parališu funkcije u organizmu. Na navedenim primerima moţemo pokazati uticaje pojedinih vrsta ĉinilaca: Da bi pokazali znaĉaj kvantitativnog odnosa jednog etiološkog faktora, moţemo navesti primer uticaja mehaniĉke sile. Ukoliko se javi slab mehaniĉki podraţaj on će izazvati samo osećaj dodira, dok će pod uticajem prekomerne mehaniĉke sile, doći do oštećenja tkiva i do poremećaja njegovih funkcija.u zavisnosti od proširenosti ozlede zavisi i odgovor organizma. Kao primer hemijskog etiološkog ĉinioca moţemo navesti vitamine. Vitamini su u malim koncentracijama neophodni za ţivot, a ukoliko se javi njihov višak ili manjak u organizmu on moţe dovesti do razvoja patološkog procesa. Patogeneza spada meċu najvaţnije pojmove u patološkoj fiziologiji, jer prouĉava mehanizme nastajanja i toka bolesti.razliĉite bolesti imaju i razliĉite mehanizme nastajanja tih bolesti a takoċe i razliĉite tokove bolesti te je zbog toga neophodno u leĉenju primeniti adekvatnu terapiju. Delovanjem etioloških ĉinilaca nastaju procesi koji ĉine uzroĉno- poslediĉni sled dogaċaja, u kome su posledice jedne reakcije uzrok sledeće reakcije. U osnovi mehanizma delovanja etioloških faktora nalaze se sledeće opcije: a) etiološki faktor prodire u organizam i 13

14 dovodi do patološkog procesa koji traje dotle dokle traje delovanje etiološkog fakora, npr.paraziti; b) etiološki faktor deluje kratkotrajno, ali dovodi do nastanka patoloških pocesa, npr.opekotine; c) etiološki faktor prodire u organizam i u poĉetku ne izaziva patoloki proces, ali nastale promene u organizmu ili samom faktoru dovode do razvoja bolesti, primer je infekcija; d) etiološki faktor oštećuje organizam i stvara ulazna vrata za druge etiološke faktore koji izazivaju patološke promene, primer za to su upale respiratornig trakta. Širenje etioloških faktora kroz organizam moţe biti tkivnim putem, humoralnim putem i nervnim putem. Širenje tkivnim putem moţe biti u okviru jednog te istog tkiva (per continuitatem, primer TBC) ili širenje sa jednog na drugi susedni organ (per contiguitatem, prenos procesa sa visceralnog na parietalni list pleure). Humoralno širenje je širenje putem krvi, kada se bakterije, virusi, delovi tkiva i drugi produkti upale prenose krvlju kroz organizam. Tada nastaju stanja poznata kao bakteriemija, toksemija, septikemija, piemija i dr. Patogeni agensi se mogu prenositi i limfogeno, kada se zadrţavaju u limfnim ĉvorovima ili ulaze u krvotok. Širenje parogenih faktora duţ nerava je takoċe moguće i karakteristiĉn je kod delovanja tetanusa ili besnila. Tada mogu nastati oštećenja u predelu receptora ili ĉak u centralnom nervnom sistemu. Delovanje etioloških ĉinilaca moţe biti: specifiĉno (organotropizam) i nespecifiĉno (pleotropizam). Ukoliko etiološki ĉinioci deluju na samo jednu vrstu ćelija ili tkiva onda govorimo o organotropizmu ili specifiĉnom delovanju na tu odreċenu vrstu ćelija ili tkiva Neki faktori (nokse) koji mogu da pokrenu patološki proces mogu da specifiĉno deluju na grupe molekula. Nitriti koji se unesu hranom ili ako nastanu u predţelucima preţivara iz nitrata, oksidišu gvoţċe u hemoglobinu, i stvaraju nefunkcionalni methemoglobin.fiziĉki ĉinioci u koje spadaju jonizujuća zraĉenja izazivaju radiolizu vode.u toku tog procesa stvaraju se slobodni radikali kiseonika, koji oštećuju membrane izazivanjem peroksidacije lipida i proteina.virusi izazivaju bolesti vezivanjem za specifiĉne receptore na ciljnim ćelijama, a zatim endocitozom ulaze u njih.postoji tako veliki broj primera virusa koji na ovaj naĉin ulaze u ciljne ćelije. Bakterije koje pripadaju pojedinim vrstama deluju selektivno napadajući samo pojedine tipove ćelija odnosno tkiva, ili se svojim toksinima vezuju za pojedine molekulske grupe unutar ciljnog tkiva. Postoji veliki broj primera bakterija koje deluju selektivno a takoċe i onih kojedeluju nespecifiĉno što je predmet prouĉavanja mikrobiologije. Treba napomenuti da od specifiĉnosti delovanja pojedinih etioloških ĉinilaca,dolazi do specifiĉnih poremećaja u organizmu koji se manifestuju odreċenom bolešću, a da ukoliko poznajemo mehanizme delovanja etioloških ĉinilaca u zapoĉinjanju patofizioloških procesa moguće je primeniti i odgovarajuću terapiju za leĉenje tih bolesti. Tok i ishod bolesti Bolesti se prema toku i trajanju dele na: perakutne, akutne, subakutne i hroniĉne. Perakutne bolesti se javljaju iznenada, kratko traju i u najvećem broju sluĉajeva se završavaju fatalno smrću ţivotinje. Akutne bolesti se razvijaju odmah nakon delovanja štetnog agensa, a karakterišu ih jasni simptomi i trajanje od 2-3 nedelje. Subakutne bolesti se po duţini trajanja nalaze izmeċu akutnih i hroniĉnih bolesti, znaĉi izmeċu dve do tri nedelje i nekoliko meseci. Hroniĉne bolesti se sporo razvijaju a trajanje im je dugo, mesecima, godinama ili doţivotno (tuberkuloza, sifilis, leukoza, reumatoidni artritis).mogu da nastanu i iz akutnog procesa, u situacijama kada organizam nije sposoban da se odbrani sa svojim specifiĉnim i nespecifiĉnim odbrambenim mehanizmima sa štetnim agensom, pa se zbog toga proces prolongira i moţe da traje nekoliko meseci do godinu dana. 14

15 Razlikujemo ĉetiri faze bolesti a to su: latentni period, prodromalni period, manifestni period i završni period. Latentni period bolesti je onaj vremenski period koji traje od momenta kada štetni agens doċe u kontakt sa organizmom, pa do pojave prvih nespecifiĉnih simptoma ili znakova bolesti.organizam je u ovom periodu prividno zdrav i u njemu se aktiviraju svi nespecifiĉni odbrambeni mehanizmi, da bi uništili potencijalnog uzroĉnika bolesti.neki biološki ĉinioci deluju veoma brzo, te im je latentni period kratak, dok kod drugih on veoma dugo traje.kod zaraznih bolesti latentni period se zove vreme inkubacije. Prodromalni period bolesti je vreme koje protekne od pojave prvih,opštih i nespecifiĉnih simptoma bolesti, do pojave karakteristiĉnih znakova u manifestnom periodu.tokom ove faze bolesti u organizmu traje borba protiv uzroĉnika bolesti, odnosno nokse.u ovom periodu se javljaju zajedniĉki simptomi vezani za mnoge bolesti koji se ispoljavaju kao: malaksalost,gubitak apetita,uznemirenost ţivotinje, povišena telesna temperatura i drugi.ako se oboleli organizam, aktiviranjem nespecifiĉnih odbrambenih mehanizama suprostavi prouzrokovaĉu bolesti, pa ţivotinja ozdravi, tada ona i ne ulazi u manifestnu fazu bolesti. Manifestni period bolesti predstavlja stanje potpuno izraţene bolesti u kome su izraţeni svi specifiĉni znaci bolesti.ovakvo stanje traje sve do završne faze bolesti.tokom trajanja hroniĉnih bolesti postoje periodi u kojima se bolest prividno zaleĉi te se taj privremeno-prividni period stišavanja patološkog procesa naziva remisija bolesti (lat.remissio-slabljenje,popuštanje), dok se pojaĉavanje simptoma bolesti naziva egzercerbacija bolesti.ukoliko doċe do ponovne manifestacije bolesti, posle kliniĉkog ozdravljenja, zbog aktiviranja uzroĉnika koji je ostao skriven, pritajen u organizmu, onda govorimo o recidivu bolesti. Završni period bolesti karakteriše: potpuno ozdravljenje, nepotpuno ozdravljenje i exitus letalis (smrt). Ovaj period se karakteriše mogućnošću da ţivotinja potpuno ozdravi, iako se organizam ţivotinje ne vraća odmah u prvobitno stanje jer dolazi do normalizovanja i postepenog uspostavljanja izmenjenih funkcija u organizmu. Organizam ţivotinje deluje potpuno zdravo, ali je ipak potrebno da ţivotinja proċe kroz fazu oporavka- rekonvalescencije,da bi se u organizmu ţivotinje normalizovale sve funkcije. U završnom periodu pored potpunog ozdravljenja moţe da se javi i nepotpuno ozdravljenje ţivotinje Ukoliko osnovno oboljenje nije u potpunosti nestalo javlja se nepotpuno ozdravljenje.kada se desi takva situacija onda organizam koristi svoje kompenzatornr mehanizme da bi mogao da nadfoknadi nedovoljnu funkciju obolelog organa. Primer nepotpunog ozdravljenja je pojava anemije, koja je ĉesto pratilac preleţanih hroniĉnih bolesti. Nekad se dešava da primarna bolest bude sanirana, ali izazvane promene ĉine novo patološko stanje.takav primer postoji kod svinja obolelih od crvenog vetra, kod kojih posle ozdravljenja ostaju trajne promene na srĉanim zaliscima, i to prvenstveno na bikuspidalnim. Završni period moţe da karakteriše i smrt. Ona moţe da nastupi kao posledica osnovne bolesti i njenih komplikacija, a predstavlja potpuni poremećaj i prekid funkcija organa.moţe da se definiše i kao ireverzibilni prestanak krvotoka i disanja ili prestanak svih funkcija mozga kao celine.nakon 10 minuta od prestanka krvotoka dolazi do trošenja zaliha kiseonika u mozgu i gubitka svesti.zbog toga zapoĉinju anaerobni metaboliĉki procesi i posle 4-5 minuta dolazi do iscrpljenja moţdanih zaliha glukoze i prestanka stvaranja ATP-a. Nakon prestanka stvaranja energije, prestaje i fiziološka funkcija ćelijskih membrana, mitohondrija i enzima, i zapoĉinju ireverzibilna oštećenja mozga. 15

16 2.2.OPŠTA REAKCIJA ĆELIJA NA POVREDU I ĆELIJSKA SMRT U okviru razliĉitih ptofizioloških procesa u organizmu dolazi do prilagoċavanja funkcionalnih mehanizama na delovanje neke patološke nokse. Funkcionalno prilagoċavanje ima svoju morfološku osnovu, koja se dešava na celularnom i subcelularnom molekularnom nivou. U procesu adaptacije na patološku noksu mogu nastati rezliĉite promene na ćelijskom nivou, a te proemen se jednom reĉju nazivaju povreda ćelije. Odgovor na povredu ima odreċene opšte zakonitosti, bez obzira na tip ćelija, pa je zbog toga neophodno opisati koje su to opšte reakcije ćelija na delovanje etioloških noksi. Ukoliko se radi o reverzibilnim oštećenjima ćelija moţe da se vrati u normalne tokove funkcionisanja, meċutim kod ireverzibilnih oštećenja nastupa ćelijska smrt. Ćelijska smrt nastaje kada je metabolizam ćelije toliko izmenjen da posle prestanka delovanja patološke nokse ćelija ne moţe da povrati normalno funkcionisanje. Oštećenje ćelija nastaje mnogo pre nego što se ona mogu detektovati kao morfološke alteracije pod mikroskopom, pa za navedena oštećenja moţemo reći da imaju izraţenu patofiziološku osnovu. Slika 6. Dinamika oštećenja ćelije 16

17 Uopšteno govoreći postoje ĉetri kljuĉna mesta na ćeliji gde nastaju oštećenja i to su: ćelijska membana znaĉajna za odrţavanje integriteta ćelije i procese jonske i osmotke homeostaze; oksidativna fosforilacija i proizvodnja ATP-a u mitohondrijama; sinteza enzimskih i strukturnih proteina i odrţavanje integriteta genskog materijala. Etiološki faktori na razliĉite naĉine dovode do oštećenaj ćelija. Oslabljenja cirkulacija i uopšteno smanjen dotok kiseonika do ćelije (hipoksija) dovdi do poremećaja na nivou respiratornog lanca ćelija. Hipoksija je vrlo ĉesto negativni ishod delovanja velikog broja drugih etioloških faktora. Mehaniĉki faktori mogu dovesti do oštećenja ćelijske membrane, kao što se kod delovanja hiperbariĉnog kiseonika oštećuje membrana eritrocita, kada dolazi do njihovog pucanja. Hemijski agensi mogu delovati na više naĉina, a najĉešće direktnim korozivnim i kaustiĉnim dejstvm na ćeliju, mešanjem u metaboliĉke tokove ćelije tako što parališu vašţne enzimatske puteve ili se metabolišu dajući nove toksiĉne metabolite. Infektivni agensi pokreću imuni sistem koji produkuje veliku koliĉinu citokina koji mogu naneti štetu ćeliji. Cirusi mogu delovati direktno citolotiĉki. Delecija i beracja u genomu dovode do malformacije gena i izostanka stvaranj odreċenih enzima znaĉajnih za funkcionisanje ćelije. Tokom oksidativnog stresa dolazi do ulaska velike koliĉine slobodnih radikala koji smanjuju antioksidativni kapacitet ćelije i dovode do direktnog oštećenja kroz lipidnu peroksidaciju. Poremećaj izohirije, izojonije i volumena teĉnosti moţe direktno oštetiti ćeliju zbog principa difuzije i osmoze, što će biti opisano kod poremećaja metabolizma vode i acidobazne ravnoteţe. Gubitak homeostaze kalcijuma u citosolu je znaĉajan zajedniĉki imenitelj kod nastanka smrti ćelije. Naime, prilikom oštećenja ćelije dolazi do povećanog priliva kalcijuma u ćeliju koji aktivira veliki broj enzima kao što su fosfolipaze, proteaze i endonukleaze koji direktno razlaţu unutrašnje ćelijske stukture. Gubljenje ATP-a je takoċe znaĉajan mehanizam, kada dolazi do povećanog stepena anaerobne glikolize i pada ph vrednosti u ćeliji, sa poslediĉnim nastankom ćelijskog edema. OslobaĊanje enzima iz lizozoma ima znaĉajnu ulogu i procesu lize ćelije. Sve navedeno moţe dovesti do oštećenja genskog materijala ćelije, što onemogućuje njeno dalje funkconisanje. Morfološke posledice koje nstaju u procesu odgovora ćelije na povredu su: defekti ćelijske membrane, otok mitohondrija i endoplazmatiĉnog retikuluma, intracelularni edem, ruptura lizozoma, pojava autofagolizozoma, odvajanje ribozoma, a kasnijoj ireverzibilnoj fazi i piknoa jedra i liza endoplazmatiĉnog retikuluma. Morfološke promene biće detaljnije izuĉavane u okviru patološke morfologije. Kod ćelijske smrti treba razlikovati nekrozu, apoptozu i autofagnu ćelijsku smrt. Nekroza predstavlja lokalnu patološku ćelijsku smrt, dok je apoptoza proces fiziološkog propadanja ćelija koji je neophodan da bi se odrţala ravnoteţa izmeċu proliferacije, diferencijacije i prirodnog odumiranja ćelija. Autofagna ćelijska smrt ili autofagocitoza je poseban vid ćelijske smrti kada dlazi do autofagne vakuolizacije citoplazme, što je prisutno u hrskaviĉavom tkivu, a fiziološki je prisutna u procesu okoštavanja. Kod ove ćelijse smrti nema privlaĉenja fagocita, kao u ostlim sluĉajevima. 17

18 Slika 7. Etopatogeneza ćelijske smrti Pored ćelijske smrti, moţe se desiti da ćelija usled razliĉitih promena i sposobnosti da se prikrije od imunog sistema domaćina nastavi dalje da se razvija u nepovoljnom pravcu. Tako nastaju kancerske ćelije. Nastanak malignog tumora rezultat je gubitka kontrole nad ćelijskom deobom i proliferacijom. Sponatno ili pod dejstvom razliĉitih fiziĉkih, hemijskih i bioloških faktora dolazi do promene u srukturi DNK molekula ćelije (promena u rasporedu nukeotida, prekid lanca i sl.) što se naziva mutacijom. Takva ćelija moţe da izgubi svoju primarnu funkciju pa organizam procesom reparacije nastoji da popravi nastalo stanje, odstranjivanjem promenjenog DNK molekula odnosno uništavanjem transformisane ćelije pre nastanka njene deobe. MeĊutim, ukoliko do deobe mutirane ćelije doċe pre reparacije (posebno ćelije koje se brzo dele), oštećena DNK koristi se kao šablon za dalju DNK replikaciju. Patološke ćelije proliferišu i stvaraju se paraneoplastiĉni ĉvorići, od kojih će se neki razviti u tumore. Proces kancerogeneze prolazi kroz nekoliko stadijuma: 1. Stadijum inicijacije nastaje kao posledica ireverzibilne promene genetskog materijala (DNK) ćelije usled interakcije sa nekom kancerogenom materijom; 2. Stadijum promocije u ovom stadijmu kao posledica dejstva nekog drugog kancerogena (ne onog koji je izazvao promenu u genetskom materijalu) tz. promotera, dolazi do stimulacije razvoja primarno izmenjene ćelije. Promocija dakle nije rezlutat vezivanja ili promene DNK i 3. Stadijum proliferacije karakteriše ubrzan rast, invanzivnost i nastanak metastaza. 18

19 2.3.PATOFIZIOLOGIJA INFLAMACIJE Inflamacija ili zapaljenje predstavlja odgovor organizma na razliĉite etiološke nokse iz spoljašnje i unutraċnje sredine. Uopšteno govoreći zapaljenje je reakcija tkiva na povredu, odnosno reakcija tkiva kada postoji oštećenje tkiva koje je predhodilo zapaljenju. To je proces koji nastaje u jednoj ograniĉenoj oblasti organizma gde se dešavaju promene u mikrocirkulaciji kako bi taj ograniĉeni šprostor zahvaćen noksom postao dostupan sistemu odbrane organizma. MeĊutim, pored lokalne reakcije zapaljneksi odgovor se razvija i sistemski, jer se aktiviraju brojni mehanizmi koji potiĉu od endokrinog, nervnog i hematopoeznog sistema. Smatra se da je zapaljenje lokalni adaptacioni sindrom, jer pokazuje mnoga svojstva sliĉna stresu koji je opšti adaptacioni sindrom. Uzroci zapaljenja mogu biti razliĉite nokse: mikrobiološki uzorĉnici bolesti, delovanje termiĉkih faktora, postojanje imunoloških posebno hipersenzitivnih reakcija organizma itd. Osnovni/kardinalni znaci zapaljenja su: crvenilo (rubor), otok (tumor), toplota (calor), bol (dolor) o oštećenje funkcije tkiva (functio laesa). Slika 8. Kardinalni znaci upale 19

20 Po toku inflamacija moţe biti: perakutna javlja se uznenada, traje kratko i završava najĉešće smrću, akutna manifestuje se jasnim kardinalnim znacima i završavaju se regeneracijom tkiva ili prelaze u sledeće forme, subakutna forma se po trajanju nalazi izmešu akutne i hroniĉne i hroniĉna forma zapaljenja koja proizilazi iz akutne forme ili je noksa koja deluje itakva da odmah izaziva hroniĉne procese. Slika 9. Inflamatorni odgovor i krvni sudovi Faze u odgovoru prilikom akutne inflamacije su sledeće: a) kratkotrajna lokalna vazokonstrikcija, b) lokalna vazodilatacija u terminalnom krvotoku, c) povećana propustljivost krvnih sudova, d) marginacija i adherencija krvnih elemenata, e) transendotelijalna migracija (diapedesis) i hemotaksa f) fagocitoza. Kratkotrajna vazokonstrikcija nastaje na samom poĉetku inflamacije i ona je neurogenog porekla. Vazodilatacija terminalnog krvotoka (arteriole i kapilari) javlja se nakon kratkotrajne vazokonstrikcije koja se deli u dve faze: a) rana vazodilatacija, koja se oznaĉava kao aktivna hiperemija, javlja se nekoliko minuta nakon poĉetne vazokonstriktome faze i pojaĉava protok krvi kroz zapaljenjsko podruĉje, što dovodi do lokalnog crvenila (rubor) i povećane lokalne toplote (calor). U zapaljenskoj regiji dolazi doporasta hidrostatskog pritiska u mikrocirkulaciji, pa stoga i povećanje filtracionog pritiska, a teĉnost koja se izliva u zapaljenskoj regiji predstavlja transudat; b) kasna faza vazodilatacije poĉinje od 30 minuta do 2 sata posle rane faze, a svoj maksimum dostize 4 iii 5 sati posle rane faze. Ovu fazu karakteriše još izraţenija dilatacija i napunjenost terminalnih krvnih sudova, što izaziva dalji porast hidrostatskog pritiska. Propustljivost krvnih sudova je sve veća, tako da iz kapilara izlazi, ne samo voda, nego i proteini 20

21 (albumini. globulini, fibrinogen, transferini, faktori zgrušavanja krvi, delovi komplementa itd.) i ćelije krvi (uglavnom leukociti, trombociti i po neki eritrocit). Tako se razvija tipiĉna ekstravaskularna inflamatorna teĉnost, a to je eksudat. Ako u njoj ima mnogo polimorfonukleara, zove se gnojni eksudat. Krajnji rezultat navedenih procesa je nagomilavanje teĉnosti u intersticijumu, edem, koji predstavlja mehaniĉki uzrok nastanka bola usled pritiska na slobodne nervne završetke. Bol izazivaju i hemijski medijatori: serotonin, histamin, bradikinin, epinefrin i norepinefrin. Povećana propustljivost krvnih sudova nastaje kao posledica delovanja histamina iz mastocita ali i drugih medijatora upale. Histamin se vezuje za histaminske receptore malih venula dovodeći do skraćivanja endotelnih ćelija, kada raste prostor izmeċu njih. U ranoj fazi histamin igra najvaţniju ulogu u povećanju propustljivosti krvnih sudova. U kasnijoj fazi proinflamatorni citokini (IL-1,TNF) dodadtno utiĉu na slabljenje veza izmeċu endotelnih ćelija. Pored navedenog oštećenje endotela moţe biti izazvano apoptozom i nekrozom, te delovanjem leukocita koji su se nagomilali u inflamatornoj regiji i otpuštaju proteolitiĉke enzime. Kako se tokom upale stalno stvaraju i nove endotelne ćelije, te endotelne ćelije nemaju odmah jake veze pa se tokom zarastanja rana u prvoj fazi javlja edem. Migracija i adherencija nastaju kao posledica staze krvi u zapaljenskom delu. Naime, prilikom normalnog protoka krvi uobliĉeni elementi praktiĉno nisu u kontaktu sa endotelom. Kako se usled zapaljenja i opisanh promena u mikrocirkulaciji (vazokonstrikcija, vazodilatacija i povećana propustljivost endotela) dešava odavanje teĉnosti u meċućelijski prostor, u zapaljenskoj regiji raste viskoznost krvi, eritrociti se slepljuju i guraju leukocite endotelu. Priljubljivanje leukocita uz endotel krvnih sudova sa poslediĉnim zaustavljanjem naziva se adherencija i predstavlja prvi korak u njihovom izlasku iz cirkulacije (transendotelna migracija ili dijapedeza). Ptiljubljivanje, i kotrljanje leukocita po endotelu i njihova adherencija nije prost mehaniĉki proces, već se to odvija zahvaljujući prisustvu adhezivnih molekula na leukocitima i na površini endotelnih ćelija. Adhezivni molekuli su grupa membranskih proteina, koja omogućava meċućelijskc kontakte. Njihov broj na površini aktiviranih ćelija moţe da se povećava oslobaċanjem iz intracelulamih depoa ili sintezom de novo. Podeljeni su na tri grupe: selektine, integrine i superfamiliju imunoglobulina. Stvaranje adhezivnih molekula stimulisano je delovanjem proinflamatornih citokina. Transendotelna migracija ili dijapedeza predstavlja izlazak leukocita duţ intracelularnih spojeva endotela. Hemotaksa je usmereno kretanje leukocita prema povećanoj koncentraciji hemotaksiĉnih supstanci. Dijapedeza je aktivan proces koji nastaje pod direktnim dejstvom faktora hemotakse i adhezivnih molekula. Neposredno povezivanju za ćelije endotela, leukociti ameboidnim kretanjem poĉinju da izlaze iz krvnih sudova. Proces transendotelne migracije se u većini tkiva odigrava na nivou venula, dok je u plućima smešten u kapilare. Posle prolaska endotelne barijere, leukociti nailaze na bazalnu membranu, koju najverovatnije razgraduju lizozomalnom kolagenazom i tako izlaze iz krvnih sudova. Masovna migracija leukocita dovodi do pasivnog izlaska eritrocita, koji lako prolaze kroz proširene interendotelne prostore i oštećenja na bazalnoj membrani. Eritrocite, izašle iz cirkulacije, razaraju ćelije monocitno/makrofagnog sistema. Hemotaksa se dešava zahvaljujući delovanju hemotaktiĉnih suspstanci. Hemotaksiĉne osobine imaju razliĉiti molekuli. Oni mogu biti i egzogena i endogena jedinjenja. Najĉešći egzogeni agensi su bakterijski proizvodi, peptidi sa N-terminalnim formil-metionil-leucil-fenilalanin krajem (FMLP) i lipopolisaharidi Gram negativnih bakterija. Od endogenih jedinjenja znaĉajan je mali peptid iz sistema komplementa (C5a), zatim leukotrienb4, kalikrein, PAF. Hemotaksiĉna svojstva ima i grupa citokina male molekulske mase. To su tzv. hemokini u koje 21

22 spadaju IL-8, MIP-l, MIP-2 i dr. Hemotaksini se za leukocite vezuju pomoću specifiĉnih receptora. Fagocitoza je sloţen odbrambeni mehanizam sastavljen iz tri razliĉite, ali meċusobno povezane faze: 1-prepoznavanje i vezivanje leukocita za ĉestice koje će biti razloţene, 2- uvlaĉenje ĉestica uz obrazovanje fagocitne vakuole i 3-ubijanje i svarivanje unetih partikula. Fagocitoza zapoĉinje kada odbrambene ćelije organizma pristignu u centar zapaljenjskog procesa. Fagocitoza zapoĉinje kada se proteini i polisaharidi koji se nalaze na površini bakterija ili su slobodni, veţu za odgovarajuće receptore fagocita. Ovaj proces moţe biti olakšan supstancama koje vrše opsonizaciju. Takve supstance su antitela i komponente sistema komplemenata (C3b i C5a). One oblaţu bakterije i druge antigene i vazuju se za receptore na fagocitima, što olakšava fagocitozu. Ispod receptora za koje se vezuju fagocitovane ĉestice nalaze se u izvesnim udubljenjima ćelijske membrane kontraktilni proteini: klatrin, aktin i miozin. Kontrakcijom ovih vlakana dolazi do invaginacije ćelijske membrane, i uvlaĉenja fagocitovane supstance. Suprotni krajevi udubljenja se spajaju i supstanca se nalazi u vezikuli u citoplazmi ćelije. Na taj naĉin nastaje fagozom. Ovaj proces zahteva energiju iz ATP-a. Fagozomi se zatim spajaju sa lizozomima, koji sadrţe razne enzime i baktericidne supstance, pod ĉijim uticajem se fagocitovana supstanca razlaţe. Brojni enzimi lizozoma razaraju pojedine strukture mikroorganizama, ali glavni prouzrokovaĉi njihove smrti su slobodni kiseonikovi radikali, koji se generišu u oksidativnom prasku, ili pak lizozim. Ovaj enzim razgraċuje sloţene molekule ugljenih hidrata bakterijskog zida. Neutrofili i monociti, kao glavne proinf1amatorne ćelije, u toku fagocitoze, mogu da izluĉe sadrţaj granula u okolno tkivo.to se dogaċa kada fagocitna vakuola ostane otvorena pre nego što se kompletno spoji sa lizozomom. Sliĉan sluĉaj se odigrava kada se imuni kompleksi ta loţe na ravnim površinama, isuviše velikim da bi bile fagocitovane (kao što je bazalna membrana glomerula).tada se lizozomalni enzimi oslobaċaju u meċućelijsku sredinu u procesu koji se oznaĉava kao osujećena (frustrirana) fagocitoza. Nekontrolisano oslobaċanje velike koliĉine enzima uz istovremeno generisanje i drugih proinflamatornih medijatora iz aktiviranih leukocita moţe jako da ošteti okolne ćelije i razori ekstraćelijsko okruţenje. Svi mehanizmi koje poseduju leukociti sluţe da otklone prouzrokovaĉe zapaljenja i lokalizuju proces. Nesvarene materije, kao i produkte ćelijskog metabolizma, ćelija odstranjuje putem egzocitoze Hemijski medijatori inflamacije su biološki aktivna jedinjenja koja omogućavaju odigravanje zapaljenjske reakcije. Vode poreklo iz plazme ili ćelija, a pripadaju grupi kratko ţivećih molekula, jer se brzo enzimski razgraduju. U ćelijama se već nalaze kao sintetisani molekuli ili se sintetišu po aktivaciji ćelija tokom inflamacije. Pregled vaţnijih supstacni i njihvi efekti dati su u sledećij tabeli: 22

23 Tabela 1. Hemijski posrednici upalne reakcije (Hajsig i Naglić) Lokalne, tkivne i sistemske promene kod inflamacije Kao posledica migracije leukocita na mesto zapaljenja nastaje zapaljenski eksudat. Okupljanje leukocita na mestu zapaljenja je glavni morfološki supstrat zapaljenskog procesa. Koji će tipovi ćelije biti zastupljeni zavisi od tipa zapaljnja Zastupljenost navedenih ćelijskih tipova zavisi od tipa inf1amacije i prirode štetnog agensa.u najĉešćim oblicima akutne inf1amacije, kod ţivotinja sa jednokomornim ţelucem, neutrofili su dominanta ćelijska populacija u prvih 6-24 ĉasa, a zatim ih zamenjuju monociti. Ovakav redosled pojavljivanja inflamarornih ćelija odreċen je, ne samo hemotaksiĉnim jedinjenjima, već i indukovanom ekspresijom adhezivnih molekula na endotelnim ćelijama i leukocitima. Promene koje mogu nastati u tkivu kao posledica zapaljenja su razliĉite i one zavise od sastava tkiva, njegove prokrvljenosti i opšte reaktivnosti organizma. Osnovni problem koji se dešava je smanjen dotok kiseonika u zapaljensko podruĉje, kada se dešavaju anaerobne biohemijske reakcije, izraţeniji je katabolizam i dolazi do zakišeljavanja inflamiranog tkiva. Kod hroniĉnih zapaljenja ph vrednost iznosi 7,1-6,6, dok kod akutnih zapaljenja ta vrednost ide znaĉajno ka kiseloj i iznosi 6,5-5,3. Ovo je najizraţenije ukoliko se radi o katabolizmu masti i ugljenih hidrata. Katabolizam proteina daje amonijak kao produkt raspadanja, pa reakcija moţe biti i bazna. Kao posledica nakupljanja rade koloido-osmotski i onkotski pritisak zapaljenog tkiva, pa se kao posledica navedenog ĉesto u centru zapaljenja dešavaju nekrotiĉki procesi. Hematološke promene u inflamaciji su veoma znaĉajni za procenu inflamacije. Leukocitoza je glavni znak akutnih bakterisjkih infekcija najĉešće zbog povećanja broja neutrofila. Kod virusnih bolesti najĉešće postoji neutropenija i leukopenija. TakoĊe, kod teških infekcija nastaje neutropenija kao posledica trošenja zaliha neutrofila. Kod postojanja teških zapaljenskih procesa moţe se javiti leukopenija sa neutropenijom i pojavom velikog broja nezrelih neutrofila (degeneralivno skrelanje u levo). U hroniĉnim infekcijama broj leukocita je najĉešće normalan sa dominacijom zrelih neutrofila. Virusi najĉešce izazivaju limfocitozu.eozinofilija je zajedniĉka za sve bolesti tkiva i organa koji sadrţi veliki broj 23

24 mastocita i nije vezana odreċeno oboljenje, a javlja se kod parazitoze, alergijske reakcije, koţne bolesti i dr. Interesantno se da kod ovaca odgovor eozinofila ne postoji u okviru parazitskih infekcija. Povećan broj monocita kod pasa i maĉaka mogu biti znak uznapredovalih nekrotiĉkih procesa. Odrasla, zdrava goveda imaju veći broj limfocita u cirkulaciji nego neutrofilnih granulocita u odnosu na pse, maĉke i konje. Veliki preţivari imaju male rezerve i zrelih neutrofila, i neutrofilnih prekursora u kostnoj srţi, a proces stvaranja neutrofila je dug i traje oko 6 dana (kod pasa 2-3). Iz ovih razloga goveda ne mogu da odgovore na inf1amaciju brzim stvaranjem ili oslobadanjem neutrofilnih granulocita, tako da njihov broj nije jasan pokazatelj niti teţine, niti akutnosti 'ili trajanja patoloških lezija. Prava informacija o promenama u krvi, moţe se dobiti samo uĉestalim vadenjem krvi u toku bolesti. Na samom poĉetku akutnog zapaljenjskog procesa kod goveda, javlja se leukopenija, sa neulropenijom i skretanjem neutrojila ulevo (skretanje ulevo). Kako inf1amacija napreduje, broj mladih neutrofila, kao i ukupan broj leukocita poĉinju polako da se povećavaju. Zatim se povećava i broj zrelih neutrofila i ukupan broj leukocita. Kod hroniĉnih inf1amacija u cirkulaciji se javljaju zreli, segmenti sani neutrofili, sa povećanim brojem monocita, ali ĉak i u teškim sluĉajevima ukupan broj leukocita moţe da ostane u fiziološkim granicama. Kod goveda, virusne infekcije su najĉešce praćene leukopenijom, koja je posledica neutropenije. Treba razlikovati leukopeniju izazvanu virusima, od leukopenije koja se javlja kao posledica akutnih bakterijskih infekcija. Kada se radi o biohemijskim promenama, u toku inflamacije dolazi do porasta koncentracije proteina akutne faze. U toku inflamacije menja se odnos pojedinih plazmatskih proteina, koje sintetiše jetra i zapoĉinje intenzivna sinteza proteina akutne faze. Proteini akutne faze su serumski proteini, ĉija se koncentracija povećava za vreme odgovora akutne faze na inflamaciju ili infekciju. U fiziološkim uslovima njihova koncentracija je niska i oni ĉine oko 10% plazmatskih proteina. Sintetišu se uglavnom u jetri i predstavljaju prirodni imunski odbrambeni sistem koji se sve više koristi za praćenje zdravstvenog statusa ţivotinja i praćenje efikasnosti leĉenja. Pojaĉanu sintezu proteina akutne faze stimulišu citokini, posebno IL-1 i IL-6. Haptoglobin, alfa2-globulin, ĉvrsto se vezuje za slobodni hemoglobin koji se oslobaċa hemolizom eritrocita u toku zapaljenjske reakcije i hemolitiĉkih anemija. Formirane komplekse otklanjaju ćelije monocitno/makrofagnog sistema. Povišeni nivoi haptoglobina naċeni su u akutnim inflamacijama, posebno bakterijske etiologije (mastitisi, piometra), kao i u toku traumatskog retikulitisa i perikarditisa. Serum amiloid A, alfa1-globulin, je pouzdan marker akutnih zapaljenjskih procesa kod krava.njegova koncentracija se odreduje u mastitiĉnom mleku i znaĉajno varira u zavisnosti od toga da li mleko potiĉe od krava sa teţim ili blaţim oblikom mastitisa, što je neobiĉno vaţno zbog terapije obolelih ĉetvrti. Ceruloplazmin, sporo reagujući protein akutne faze, je oksidaza krvi vaţna u homeostazi bakra i gvoţċa. Prenosi atome bakra, vaţne za sintezu citohrom oksidaze. On ima ulogu u u sakupljanju slobodnih radikala kiseonika, nastalih u respiratomom prasku, što ga ĉini glavnim inhibitorom oksidacije lipida ćelijskih membrana. C-reaktivni protein je prvi otkriveni i prepoznati protein akutne faze (1930. godine). Naden je u serumu pacijenata obolelih od pneumokoknih infekcija.naziv je dobio jer ima sposobnost da se veţe za polisaharidnu C frakciju pneumokoka. U serumu zdravih ljudi i pasa koncentracija mu je veoma niska, ali se izrazito povećava na samom poĉetku inflamacije. C- reaktivni protein, vezan za membranu mikroorganizama, moţe da veţe C1 komponentu komplementa i da tako aktivira klasiĉni put. On pojaĉava aktivnost neutrofila, ćelija monocitno/makrofagnog sistema i NK celija. TakoĊe se vezuje se za mikroorganizme i potpomaţe fagocitozu.c-reaktivni protein odgovara na veoma lake inflamacije. Kod svih eksperimentalnih ţivotinja i pasa CRP se pojavljuje pre bilo kakvih hematoloških promena i ponekad je njegova povišena koncentracija jedini indikator inflamatornog procesa. Kod goveda je 24

25 CRP normalni serumski protein, ĉija se koncentracija ne povećava za vreme akutne faze. Alfa1- antitripsin je enzim koji ima sposobnost da inhibira veliki broj proteaza (tripsin, himotnpsin, plazmin, elastazu, kolagenazu), ali mu je primarna uloga inaktivacija elastaze iz neutrofila. Na taj naĉin kontroliše zapaljenjski odgovor i stepen oštecenja tkiva. Alfa2-makroglobulin je protein velike molekulske mase, koji vezuje proteaze osloboċene iz fagocita ili bakterija i na taj naĉin ih inhibira. Ovom svojom osobinom reguliše inflamaciju i oštećenje tkiva. Fibrinogen je kliniĉki znaĉajan protein akutne faze. Odredivunje koncentracije fibrinogena zajedno sa sedimentacijom eritrocita, predstavlja najĉešce korišćeni nespecifiĉni marker tkivnog oštećenja i inflamacije. Koncentracija fibrinogena raste naroĉito usluĉajevima zapaljenjskih procesa bakterijske etiologije.sedimentacija eritrocita predstavlja još jedan nespecitiĉan znak odgovora akutne faze.ubrzana je zbog pojaĉane sinteze proteina akutne faze. U hroniĉnim inf1amacijama, posebno bakterijske etiologije, ubrzana sedimentacija eritrocita je posledica povećane koncentracije γ-globulina i anemija, koje su ĉesta pojava kod hroniĉnih stanja. Slika 10. Luĉenje proteina akutne faze i groznici Ishod akutne inflamacije Akutna inflamacija se moţe završiti potpunim ozdravljenjem, fibrozom zapaljenskog tkiva kada se stvara oţiljak, formiranjem apscesa i prelaskom akutnog procesa u hroniĉni proces. Hroniĉna inflamacija Hroniĉna inflamacija je dugotrajni process u kome se fenomen razaranja i zaceljenja tkiva odigravaju paralelno. Hroniĉna inflamacija se karakteriše infiltracijom zapaljenjskog podruĉja mononuklearnim ćelijama (monocitima/makrofagima, limfocitima i plazma ćelijama), tkivnom destrukcijom i zamenom oštećenog tkiva vezivnim. 25

26 2.4.PATOFIZIOLOGIJA GROZNICE Groznica (febris, pyrexia) predstavlja podešavanje termmoregulacionog centra u hipotalamusu na viši nivo rada koji se odlikuje pojaĉanom termogenezom i smanjenom termolizom, što za posledicu ima porast telesne temmerature. Groznica se deli na: infektivnu (kod delovanja infektivnih noksi, najĉešći oblik), proteinsku (prilikom unosa belanćevina na koje se stvara imunološki odgovor), dehidracionu (kada dolazi do oštećenja ćelijske membrane i sadrţaj ćelije odlazi u krvotok), alergijsku (oslobaċanje inflamatornih medijatora kod formiranja kompleksa antigen-senzibilisani limfocit), hemijsku (delovanje hemijskih supstanci koje pojaĉavaju katabolizam-tiroksin i smanjuju temolizu-kateholamini) i neurogenu (direktno oštećenje hipotalamusnog termostata). Febra ili groznica predstavlja stanje povišene telesne temperature i predstavlja naĉin odgovora sistemskog organizma na inflamaciju. Febra nastaje kao posledica delovanja proinflamatornih citokina IL-1, Il-6, IFN, TNF, kada se u hipotalamusu (centru za termoregulaciju) povećano luĉe prostaglandini, što za posledicu ima smanjenu propustljivost ćelija hipotalamusnog termostata, pa se njihova osetljivost na temperature povećava na viši nivo, kada se ostvaruju uslovi za podizanje telesne temperature organizma. Sa povišenjem telesne temperature rastu kataboliĉki procesi u organizmu i povećava se fluks hranljivih materija u krvotoku, kako bi organizma preţiveo akutno povećane potrebe. Sa druge strane visoka temperatura moţe da obuzda enzimske rekacije koje postoje prilikom dijapedeze i fagocitoze a koje mogu naneti štetu organizmu. Inflamatorni citokini i povišena temperatura pokreću stresnu reakciju, kada raste konceptracija glukokortikoida kao hormona stresa. Glukokortikoidi imaju ulogu da umire imunološke reakcije, te da štite organizam od ekscesivnog inflamatornog odgovora. MeĊutim, kod jake stimulacije stresne osovine, glukokortikoidi mogu imati izraţeni kataboliĉki efekat, kada stresna reakcija pokazujue negativno delovanje Metaboliĉke posledice groznice U toku febre pojaĉani su procesi razgradnje proteina, uz smanjen unos zbog nedovoljnog unosa hrane. Povećana proteoliza dovodi do povećanog nagomilavanja produkata katabolizma proteina i to kreatinina, mokraćne kiseline, amonijaka i uree. Raste koncentracija proteina akutne faze a opada koncentracija albumina. Izraţeni kataboliĉki procesi dovode do proteinske distrofije koja usporava rekovalescenciju. Povećani su procesi lipolize, kada se moţe javiti i povaćana ketogeneza sa ketonurijom. Javlja se hipoholesterolemija. Metabolizma ugjenih hidrata je takoċe izmenjen pa u poĉetku zbog delovanja glukokortikoida moţe nastati hiperglikemija, meċutim veoma brzo dolazi do opadanja koncentracije glukoze, a trošenje rezervi glikogena dovodi do povećane produkcije mleĉne kiseline u tkivima i krvi. 26

27 Metaboliĉka adaptacija krava u toplotnom stresu Kod krava u toplotnom stesu raste telesna temperature, a dolazi do znaĉajnog opadanja konzumiranja hrane. U termoneutralnim uslovima kod smanjenog uzimanja hrane kod krava opada koncentracija insulina i glukoze, a raste koncentracija masnih kiselina koje se koriste za zadovoljavanje energetskih potreba organizma. MeĊutim, jedan gram masti daje mnogo veću tolotnu energiju prilikom sagorevanja u ćelijama nego jedan gram glukoze. Zbog toga kod krava u toplotnom stresu dolazi do povećanja koncentracije glukoze u krvotoku i povećanog luĉenja insulina koji omogućuje ulazak glukoze u ćelije za energetske svrhe. Zbog povećanog odlaska glukoze u ćelije tkiva opada korišćenje glukoze za proizvodnju mleka, pase smanjuje proizvodnja mleka kod krava u toplotnom stresu. Stadijumi groznice U toku groznice razlikuju se tri stadijuma. Prvi stadijum je stadijum povećanja telesne temperature (s.incrementi), kada postoji izraţena termogeneza uz stimulaciju simpatikusa. Drugi stadijum je stadijum odrţavanja visoke telesne temperature (s.fastigi), kada procesi termolize i termogeneze stoje u ravnoteţi, ali se ne gubi toplota znojenjem. Dešava se vazodilatacija pa se gubitak toplote odvija preko mehanizama konvekcije, kondukcije i perspiracije. Treći stadijum je stadijum opadanja telesne temperature (s.decrementi), uz dominaciju parasimpatikusa, izrazite vazodilatacije, gubitka soli i vode i pada cirkulatornog volumen. Postepen opadanje temperature naziva se kritiĉno ili crisis, dok se postepeno opadanje naziva litiĉko ili lysis. Prema visini telesne temperature groznice se dele na (primer na osnovu temperature kod ljudi): subfebrilne (temperatura ne prelazi 38 C), umerena pireksija (temperatura do 39 C), visoka febrilnost (temperatura do C) i hiperpireksija (temperatura preko 41 C). Telesne temperature ispod 25 C i preko 43 C su inkopatibilne sa ţivotom. Tipovi groznice - Groznica moţe biti stalna kada govorimo o febris continua, zatim moţe biti takva da temperatura varira u toku dana bez afebrlnih pauza kada govorimo o febrim remmitens i na kraju postoji takva oscilacija da da se smenjuju afebrilna i febrilna stanja kada govorimo o febris intermmitens. Razliĉiti tipovi febre, sa izgledom temperaturne krive moţe se videti na slici koja sledi. Slika 11. Krivulja temperatura kod razliĉitih tipova febre i najĉešći uzroci 27

28 2.5.PATOFIZIOLOGIJA ŠOKA Šok (kolaps) predstavlja stanje u kom postoji nesrazmera izmeċu volumena krvi koja protiĉe i volumena kapilarnog sistema, kada se javlja smanjena perfuzija tkiva u organizmu. On nastaje kao posledica velikog krvarenja (ranjavanje), gubitka krvne plazme (opekotine) ili dehidracije kada se radi o hipovolemijskom šoku. U sluĉaju da dolazi do opadanja tonusa vazomotora i izraţene vazodilatacije (jaki bolovi, anestezija) kada se širi kapilarno korito tada govorimo o neurogenom šoku. Kod srĉane insuficijencije nastaje kardiogeni šok, a kod tamponade srca kada postojii nemogućnost prolaska krvi krzo srce govorimo o opstrukcionom šoku. U sepsi nastaje septiĉni šok, dok u imunološkoj reakciji preosetljivosti tipa i nastaje anafilaktiĉki šok. Slika 12. Hipovolemijski, opstruktivni i distributivni šok 28

29 Patofiziologija šoka podrazumeva nekoliko faza. U predkolapsnoj fazi organizam ţivotinje razvija strategije da oĉuva krvni pritisak i perfufiju krvi. Tada se aktivira renninangiotenzin-aldosteron sistem i oslobaċa se epinefrin i pojaĉava rad simpatikusa, kako bi se zadrţavanjem vode obezbedila izovolemija, a pritisak obezbedio vazokonstrikcijom. Krv se iz manje bitnih oblasti usmerava kamozgu, srcu i plućima (što se naziva autotransfuzija). Teĉnost prelazi iz intersticijalnog dela u lumen kapilara ĉija je popustljivost povećana (što se naziva autoinfuzija). Kod reverzibilne faze dolazi do razvoja ovih kompenzacionih mehanizama kako bi se odrţao krvni pritisak. Ukoliko poremećaj napreduje dolazi do ireverzibilnih oštećenja koja nastaju kao posledica hipoksije i agregacije trombocita u mikrocirkulaciji. Tako mogu nastati trajna oštećenja a ona se pre svega vide na centralnom nervnom sistemu i na bubrezima. Prestanak perfuzije krvi kroz mozak dovodi do vrlo brzog oštećenja, dok prestanak perfuzije krvi kroz bubrege dovodi do smanjenog luĉenja mokraće i prerenalne insuficijencije bubrega. SEPSA I SEPTIĈNI ŠOK Sepsa predstavlja komplikaciju infekcije, kada se javlja sistemski odgovor organizma na prisustvo bakterija ili bakterijskih toksina. Septiĉni šok je stanje multiple odganske disfunkcije koji nastaje kao posledica sepse. U etiologiji sepse znaĉajnu ulogu igraju tri faktora i to: 1) mikroorganizmi (lipopolisaharidi gram negativnih bakterija, egzotoksini gram pozitivnih mikroorganizama ili peptidoglikani kod obe vrste bakterija); 2) jako oštećenje tkiva koje izaziva sistemski inflamatorsni odgovor (jake traume, opekotine, upale i infarkti unutrašnjih organa); 3) imunski odgovor organizma u vidu hipersenzitivnih ili imunodeficijentnih stanja. Sepsa nastaje kada se inflamatorni odgovor, koji ima zaštitnu funkciju, preċe u nekontrolisano stvaranje inflamatornih medijatora od strane ćelija domaćina koji dovode do ireverzibilnih finkcionalnih i morfoloških oštećenja tkiva. Sistemski inflamatorni proces (sepsa) odigrava se sa obe strane endotela:u krvnim sudovima, i u okolnom tkivu, pod dejstvom istih aktivatora. U meċućelijskom matriksu epitelne ćelije, fibroblasti i makrofagi se aktiviraju i sekretuju IL-8 i MCP-l, privlaĉeći iz cirkulacije polimorfonukleare i monocite, koji proteazama iz svojih granula izazivaju tkivna oštećenja. Svaki od navedenih etioloških faktora moţe dovesti do aktivacije i stvaranja inflamatornih medijatora organizma. OslobaĊanje velike koliĉine TNF (tumero nekrozis faktora) dovodi do znaĉajnog oštećenja endotela krvnih sudova, jer eksprimira ligande na površini endotela koji privlaĉe i adheriraju neutrofile dovodeći do njihove aktivacije i oksidativnog oštećenja endotela krvnih sudova i kapilara. Lipopolisaharidi gram negativnih bakterija se vezuju za CD14 molekule stimulišući fagocite koji poĉinju da stvaraju proinflamatorne medijatore. Egzotoksini gram pozitivnih bakterija aktiviraju T limfocite i makrofage koji zapoĉinju sintezu proinflamatornih medijatora. Aktiviranje komponenti komplementa C5a i C3a u toku sepse dodatno pogoršava stanje jer se ovi anafilatoksini vezuju za mastocite, bazofile i trombocite dovodeći do praţnjenja njihovih granula i luĉenja histamina i serotonina. Luĉenje velike koliĉine hemotaksina, posebno IL-8 dovodi do privlaĉenja i aktivacije velike koliĉine polimorfonukleara. Jedan od znaĉajnijih medijatora koji se oslobaċa u sepsi je i azot monoksid (NO) koji je znaĉajan u nastanku hipotenzije jer potpomaţe relaksaciju i vazodilataciju glatke muskulature krvnih sudova. Iako je patogeneza sepse u vezi sa delovanjem proinflamatornih citokina i elemenata imunološke kaskade koji se luĉe u visokoj koncentraciji, dešava se da kao odgovor na poemunto stanje organizam poĉne da luĉi povećanu koliĉinu antiinflamatornih citokina, a da to luĉenje moţe biti izuzetno obilno da izazove paralizu imunološkog odgovora dovodeći do toga da saprofiti ili oporutinskitiĉki uzroĉnici uċu u 29

30 organizam dovodeći do pogoršanja sepse i smrtnim ishodom. Ovo je pronaċeno kod sepsi koje su izazvane delovanjem infektivnih uzroĉnika. Kliniĉke komplikacije koje postoje u sepsi i septiĉnom šoku su razliĉite: hipertermija a potom i hipotermija, leukocitoza, tahikardija, tahipnea. Komplikacije mogu nastati na svim organima i to: kardiopulmonalne komplikacije (smanjena oksigenacija krvi i hipoksemija, edem pluća, laktoacidoza, šok usled smanjenog protoka i volumena krvi u odnosu na kapilarno korito), bubreţne komplikacije (smanjena glomerulska filtracija zbog vazodilatacije, oligurija i proteinurija, nefritis); poremećaji hemostaze (trombocitopenija i diseminovana intravaskularna koagulacija). Terapija se vrši davanjem lekova koji onemogućuju aktivaciju imunskog sistema domaćina, odnosno ukoliko je taj proces već zapoĉeo davanjem sredstava za neutralizaciju i inhibiciju proinflamatornih medijatora. Slika 13. Patofiziologija septiĉnog šoka 30

31 2.6.PATOFIZIOLOGIJA STRESNE REAKCIJE Stres predstavlja stanje u kom se troši povećana koliĉina energije za savlaċivanje negativnog stimulusa iz spoljašnje sredine. Ova polazna filozofska predpostavka se mogla teško dokazati jer se energija nije mogla izmeriti ni jednom kliniĉkom niti parakliniĉkom metodom. Sa razvojem biomedicinskih nauka i usavršavanjem uzgoja ţivotinja definicija stresa se sve više menjala i konkretizovala. Pojam stresa stvarali su i razvijali Klod Bernard, Valter Kenon, Hans Seli i Dţon Mejson. Naknadna istraţivanja, koja su sprovoċena do današnjih dana predstavljaju nadogradnju na temelje koje su ovi nauĉnici postavili. Klod Bernard godine opisuje napore ţivotinje da savlada nepovoljne faktore spoljne sredine. Valter Kenon (Wolter Cannon), fiziolog na Hardvard Univerzitetu, je prvi povezao emocionalno stanje sa aktivnošću adrenalne ţlezde. Prvi je upotrebio termin stres za proces savlaċivanja nekog napora, mada je termin distres sa sliĉnim znaĉenjem postojao pet vekova ranije, a opisivan je kao stanje trpljenja, muke, teskobe i sl. Prema njegovoj teoriji rezliĉiti negativni faktori spoljnje sredine (hipotermija, krvarenje, trauma) aktiviraju razliĉite mehanizme za odbranu homeostaze. Ova teorija aktiviranja razliĉitih mehanizama u oĉuvanju homeostaze bila je aktuelna dok Hans Seli (Hans Selye, ) nije otkrio univerzalnu stres reakciju organizma. Istraţivanja su pokazala da stres predstavlja zbir razliĉitih stimulusa koji oštećuju ili mogu naneti štetu organizmu, pri ĉemu su sposobni da potstaknu sekreciju adenokortikotropnog hormona ACTH, sa poslediĉnim dejstvom na metabolizam telesnih teĉnosti, elektrolita i energije. Na ovo je ukazao Hans Seli, otac stres-adaptacionog koncepta, poznati endokrinolog. On je godinama pokušavao da izoluje novi hormon jajnika i ubrizgavao je ekstrat jajnika miševima. Ubrzo je primetio da odreċeni broj oglednih miševa reaguje ulkusom duodenuma i otokom nadbubrega i takvo stanje je pripisao novom hormonu. Iste rezultate je dobio i posle pravljenja ekstrakta koţe, slezine i drugih organa. Tada je prvi put definisao opšti adaptacioni sindrom (GAS-General adaptation syndrome) i stresni odgovor kao pokušaj jedinke da se prilagodi novonastalim okolnostima. Mnogobrojni uticaji iz okoline izazivaju sloţeni tok reakcija koje idu preko osovine hipotalamus-prednji reţanj hipofize-nadbubreţna ţlezda. Hipotalamus luĉi oslobaċajući faktor koji izaziva luĉenja ACTH, pod ĉijim se uticajem povećano luĉe hormoni nadbubrega, koji ĉine osnovni supstrat stresa. Nadbubreţna ţlezda se shodno navedenom smatra centrom adaptacionih reakcija. Stresna reakcija, kao adaptaciona reakcija, podrazumeva nekoliko faza. Alarmna faza predstavlja mobilizaciju odbrambenih snaga organizma, i nijedan ţivi organizam ne moţe dugo 31

32 opstati u ovoj fazi. Ovu fazu je opisao već pomenuti Kenon, a odlikuje se hiperadrenalijemijom i hiperkortizolemijom, koji dovode do povećanja koncentracije aminokiselina u krvi (na raĉun proteolize), glukoze (na raĉun povećanja aktivnosti glukozo-6-fosfataze koja razlaţe glikogen i smanjene osetljivosti ćelija na insulin) i masnih kiselina (na raĉun lipolize). Dakle, organizam razgraċuje sam sebe do najjednostavnijih komponenti, kako bi mogao da ih iskoristi u energetskom metrabolizmu. Potrebe za energijom u stresu su povećane za savladavanje stresotra, koji se ogleda u sindromu borbe ili beţanja (Fight or Flight Syndrome, FFS). Ukoliko organizam preţivi ovu fazu pokušaće da se prilagodi, pa će uslediti stanje adaptacije (u intenzivnoj proizvodnji adaptacija se ogleda u stabilizaciji produktivnih parametara na niţem nivou). Ako je dejstvo stresa dugotrajno, akumulirajuća ili superponirajuća adaptacija će biti toliko slaba da će prilagoċavanje u potpunosti izostati i jedinka ulazi u stanje šoka i iscrpljenosti. Slika 14. Opšti adaptacioni sindrom i stresna reakcija Tempo sekrecije glukokortikoida u toku faze adaptacije zavisi od ţestine stresogena, i u obrnutoj je vezi sa duţinom trajanja stresa koji organizma moţe da toleriše. Selijev model je baziran na oslobaċajućim faktorima za glukokortikoide i na sekreciji, a ne na koncentraciji glukokortikoida u krvi. Ispitivanje koncentracije glukokortikoida bez ispitivanja ACTH nema velikog znaĉaja u proceni hroniĉnog stresa, jer moţe dati laţno negativnu ili laţno pozitivnu sliku, kao što je pokazao ogled sa stres-osetljivim svinjama i toplotno stresiranim kravama. Ipak, u mnogim akutnim situacijama u kojima su praćeni i ACTH i kortizol, koncentracija kortizola u plazmi se pokazala kao izuzetno upotrebljiva. Tako je u ogledima kastracije junica rase Holštajn dokazan tipiĉan GAS, koji nije pokazao tipiĉnu fazu adaptacije. Napredak u adaptaciji primećen je kod mleĉnih krava izloţenih uslovima prenaseljenosti. Krave su dale veće koncentracije kortizola drugog, trećeg i devetog dana ogleda, a posle stimulacije istom koncentracijom ACTH, u odnosu na prvi dan ogleda. Ovo je objašnjeno ĉinjenicom da je nadbubreg izuzetno bogat rezervama glukokortikoida. Danas se ispituju materije mnogo osetljivije na stresne situacije, kao što su medijatori limbiĉkog sistema, opioidni peptidi i pojedini enzimi, koji bi mogli znatno pre povećanja koncentracije ACTH i korizola ukazati na stres jedinke. MeĊutim, treba imati u vidu da aktivnost neurotransmitera i drugih medijatora u CNSu zavisi i od centralnog delovanja hormona iz perifernih endokrinih ţlezda organizma. 32

33 Fiziĉki stresogeni su se smatrali znatno potentnijim u nastanku stresa i indukciji GAS u odnosu na psihiĉke stresogene, sve dok šezdesetih godina XX veka Dţon Mejson (John Mason) nije ukazao na ulogu psiholoških ĉinilaca u nastanku stresa. Njegovi radovi, u kojima je postavljen koncept psiho-endokrinog mehanizma, odgovor hipotalamo-pituitarne osovine objašnjavaju kao specifiĉnu reakciju na psihološki stres, a nespecifiĉnu reakciju za sve ostale stresore. Mejson je svojim ogledom pokazao da naglo i neoĉekivano povećanje spoljašnje temperature sa 20 na 30ºC dovodi do emocionalnog odgovora Rhesus majmuna i porast koncentracije urinarnog kortizola. Postepeno povećanje temperature u sobi u periodu od 15 dana rezultiralo je smanjenjem koncentracije kortizola u mokraći. Sliĉna situacija je opisana i kod goveda. Drugi bitan zakjuĉak ovog istraţivaĉa jeste da stres pokreće mnoge multiple i konkurentne neuroendokrine sisteme. U tom smislu on je pratio kretanje mnogih hormona posle aplikacije stresogena. Od tada mnogi navodi ukazuju na znaĉaj psihološkog stresa, mada je efekte psihiĉkog i fiziĉkog stresa teško odvojiti. U sklopu izuĉavanja depresivnosti, kao specifiĉne osobine liĉnosti uveden je novi pojam nazvan aleksitimija. Ovim pojmom se opisuju situacija u kojoj jedno emocionalno napeto stanje ne moţe da se preradi ili neutrališe u moţdanoj kori, nego se pretvara u vegetativno - endokrini odgovor. U ovakvim situacijama pobuċuje se hipotalamo-hipofizni sistem i dešava se stresna situacija. Adrenalna ţlezda je ostala centar stresnog odgovora bez obzira da li se radi o psihološkim ili fiziĉkim stresorima. Moguće posledice stresa su: 1.nepromenjeno fiziološko stanje, 2.promenjeno fiziološko stanje, 3.prepatološko stanje, 4.patološko stanje, 5.egzitus. Današnja istraţivanja na polju stresa odvijaju se u nekoliko osnovnih pravaca: stres i endokrini sistem, stres i imunološki odgovor, stres i biohemijski profil kriv, stres i produktivnost ţivotinja, tehnološka rešenja za dobijanje odgovarajućih odlika ţivotne sredine i jedinki otpornih na stres. Nauka o stresu je relativno mlada, a stresni odgovor je opšti i nespecifiĉan tako da ova nauĉna disciplina nema specifiĉan naziv. Prouĉavanje meċusobne povezanosti ţivotinja sa njihovim okruţenjem, što je osnovna nit nauke o stresu, imalo je mnoge nazive: sinsekologija, autoekologija, fiziologija okruţenja, bioklimatologija i biometeorologija. Nadamo se da će nauka o stresu dobiti odreċeni naziv i da će se stvoriti preduslov za podrobnije izuĉavanje ovakve discipline na visokim školama. Komponente u regulaciji stresa se mogu podeliti na centralne i periferne. Centralne komponente stres sistema su: limbiĉki sistem, hipotalamus koji ukljuĉuje CRH (kortikotropni rilizing hormon) i AVP (arginin-vazopresin) neurone u PVN (nucleus paraventricularis), kao i CRH neuroni paragigantocelularnog i parabranchialnog nukleusa medule, kao i locus ceruleus (LC) i druge kateholaminergiĉke ćelijske grupe u meduli i ponsu (centralni simpatiĉki sistem). Periferne komponente podrazumevaju hipotalamo-hipofizo-nadbubreţnu osovinu zajedno sa eferentnim simpatiĉkim sistemom. ACTH nastaje pod dejstvom CRH, AVP i upalnih medijatora IL-1 i IL-6 u cilju postizanja kontrole inflamacije. Postoje i drugi razliĉiti medijatori koji stimulišu stvaranje ACTH, što je potvrċeno posle ogleda sa inhibicijom CRH i AVP, kada je uprkos inhibiciji u toku stresa došlo do porasta koncentracije ACTH. ACTH nastaje iz polipeptida pro-opiomelanokortina (POMC), a pored ACTH nastaju i brojne druge materije. β-endorfin, kao jedan od proukata pomenutog procesa stvaranja ACTH, pored analgetiĉkog efekta utiĉe i na luĉenje bikarbonata u duodenumu, dok γ-msh (melanocit stimulirajući hormon) potpomaţe hidrolizu holesterol estra i potencira steroidogenezu u nadbubregu. Kateholamini iz cirkulacije nemaju velikog efekta na luĉenje ACTH, ali centralni kateholamini stimulišu luĉenje ACTH stimulacijom CRH preko α-adrenalinskih receptora. 33

34 Visoki nivo GK, koji je indukovan stresom okupira GR, dok se na bazalnom nivou okupira MR i male frakcije GR. Ipak, ovo nije opšte pravilo, jer se imunosupresivni efekat moţe odigrati i preko GR i preko MR. MeĊutim, aplikacijom aldosterona kod miševa postiţe se ekscitacija hipokampusnih neurona, dok aplikacija glukokortikoida ima supresivno dejstvo. Sliĉno ovome, GK ispoljavaju stimulativni efekat na imunološki odgovor T limfocita preko MR, ali je ovaj efekat suprimiran ako se GK veţu za GR. Sa druge strane indukcija IL-6 receptora, receptora za angiotenzin II u glatkim mišićima i dejstvo GK na kardiovaskularni sistem, odvijaju se preko GR. Ipak, preko kog receptora će reagovati Gk zavisi od prirodne zastupljenosti receptora na poviršini ćelije. Vaţno je pomenuti da je ispoljavanje GR zavisno od procesa fosforilacije ovoga receptora. Zastupljenost receptora moţe ukazati na stres osetljivost oganizma. Nevezani GR koji su generalno u citoplazmi, ali verovatno kruţe izmeċu citoplazme i nukleusa, formiraju veliki heterokompleks sa heat-schock proteinom 90 (hsp90), ali i sa drugum hsp. Posle vezivanja hormona, hormon-receptor kompleks se brzo podvrgava aktivaciji ili transformaciji u cilju disocijacije tog heterokompleksa i aktivacije hormon-receptor monomera, koji ima sposobnost vezivanja za strukture u nukleusu. Aktivirani hormon-receptor kompleks potom nalazi put do target gena. Deo target gena koji pokreće odgovor na GK naziva se GRE (glucocoricoid response elements). Pojedina dejstva glukokortikoida mogu se dovijati preko ngre (negative glucocorticoid response element), a jedan od bitnijih jeste supresija POMC gena od strane GK (negativni feedback). U mnogim sluĉajevima GK deluju preko drugih uĉesnika transkripcije sa kojima se vezuje i preko njih deluje na DNA. Jedan od potencijalnih uzroka razlike u efektu GK koji postiţe preko GR ili MR, jeste taj što MR i GR prave razliĉite heterodimere sa GRE. U toku ekspresije gena aktivirani GR kompleks ne deluje samo sa DNA i/ili DNA transkripcionim faktorima, kao što je NF-kB, već i sa generalnim faktorima trnaskripcije (GTF), koji ĉine RNA polimeraza II transkropcioni kompleks, kao i sa intermedijernim faktorima (TIF) i koaktivatorima koji povezuju trnaskripcione nezime sa nuklearnim receptorim. Pored kore, u reakciju stresne osovine je ukljuĉena i medula nadbubrega. Aktivacija simpatiĉkog sistema u toku akutnog stresa odavno je poznata, mada je kvantifikacija podataka izuzetno teška zbog komplikovanog postupka za izolaciju epinefrina. Epinefrin nije signifikantno povećan kod krava koje su bile izlagane rastućim jaĉinama elektro-šokova, a pokazan je izuzetan porast koncentracije epinefrina kod krava nad koje su obeleţavane vrućim ţigosanjem. Transport goveda uz naknadno vaċenje krvi povećava koncentraciju epinefrina. Porast koncentracije ovoga medijatora dokazan je kod ovaca izloţenih sputavanju i izolaciji. Jedan od regulatora dejstva kortikalnih steroida je i specifiĉan globulin, koji se sintetiše u ćelijama jetre i vezuje kortikosteroide (CBG-corticosteroid binding globulin), a posle vezivanja hormon postaje neaktivan. Sintetski kortikosteroidni hormoni nemaju afinitet za ove proteine. CBG ne prelaze krvno-moţdanu barijeru, pa je dejstvo slobodnih hormona nadbubrega veće. Na produkciju ovog globulina utiĉe više faktora. Estrogeni stimuliši stvaranj CBG, pa smanjuju stresni efekat. TakoĊe, zabeleţena je razliĉita koncentracija CBG kod razliĉitih sojeva pacova, ĉime se moţe objasniti i njihova razliĉita stres osetljivost u toku eksperimenata. Pored ovoga, mnogi faktori mogu poboljšati oslobaċanje hormona od CBG, što se dešava u hipertermiji ali i dejstvom neutrofilnih leukocita, koji na mestu lokalne upale pomaţu da se kortikoidi povećano oslobode. Adrenokortikotropni hormon (ACTH) je osnovni regulator sinteze i sekrecije kortizola. Sa druge strane, ACTH je regulisan pomoću razliĉitih regulatornih proteina, a pre svega kortikotropnim oslobaċajućim hormonom (corticotropin-releasing hormone- CRH) i 34

35 vazopresinom (VP). Vazopresin ima dva varijeteta: arginin vazopresin koji je zastupljen u većine ţivotinja i lizin vazopresin koji je zastupljen kod svinja. Kod ovaca su raċeni razliĉiti ogledi kojima je pokazano da je kod ove ţivotinjske vrste VP mnogo potentniji nego CRH u stimulaciji ACTH. Kontrast postoji kod svinja i goveda, gde je veći odgovor na stimulaciju CRH u odnosu na VP. Kod konja se bitno povećava koncentracija VP u pituitarnoj veni tokom teninga u odnosu na CRH. Kod svih farmskih ţivotinja kombinacija CRH i VP povećava sekreciju ACTH, a ovo vaţi i za laboratorijske pacove. Interesantno je da svinjske pituitarne ćelije in vitro ne reaguju kada se doda samo VP, ali kada se u ćelijski medijum doda VP pa potom CRH, sekrecija ACTH će biti znaĉajno veća. Pored ovog, tradicionalnog, shvatanja regulacije luĉenja ACTH hipotalamiĉnim peptidima, postoje dokazi da citokini igraju znaĉajnu ulogu za HPA osovinu. Il-1, IL-6 i TNF (tumor necrosis factor) deluju preko hipotallamusa ili direktno na hipofizu. ACTH stimuliše sekreciju kortizola iz kore nadbubreţne ţlezde. MeĊutim, postavilo se pitanje da li stresori na isti naĉin utiĉu na kvalitet i kvantitet sekrecije ACTH-a i kortizola? U jednom ogledu ovce su izolovane iz svoje grupe i stavljene u vrlo stešnjen prostor, što je izazvalo stres (eng. restraint and isolation stress-ris), s obzirom da su ovce društvene ţivotinje. Stres je dokazan aktivacijom pituitarno-adrenalne (PA) osovine tj. porastom koncentracije njenih hormona. Ovce su svakoga dana ogleda bile po 6 ĉasova izloţene ovom stresoru. Iz ogleda su izvuĉeni sledeći zakljuĉci: PA osovina biva ponovo stimulisana ponavljanjem RIS stresa u toku tri dana, ponavljanjem stresora, sekrecija kortizola se redukuje, ali ne i sekrecija ACTH. U drugim ogledima dobijali su se drugaĉiji rezultati. Tako se tokom višednevne ponovljene petnaestominutne imobilizacije svinja sajlom dobija ista koncentracija kortizola i ACTH kako prvog, tako i poslednjeg dana ogleda. Pokazano je da u toku delovanja pojedinih stresora (obuzdavanje kod prasadi), tokom dana dolazi do smanjenja koncentracije ACTH, ali ne i kortizola. Prema tome, moţe se reći da odgovor hipofizo-pituitarne osovine zavisi od tipa stresogena, frekvence delovanja, vrste i kategorije ţivotinje. Termoregulacioni centar (hipotalamusni termostat) predstavlja deo stresnog sistema, jer aktivacijom LC/NE-noradrenergiĉkog i PVN CRH sistema uz pomoć stresora dolazi do povišenja telesne temperature. Intracerebroventrikularna aplikacija norepinefrina i CRH moţe izazvati povišenje temperature. TakoĊe, CRH moţe biti stimulisan pirogenima kao što su TNF-α, IL-1 i IL-6. Znaĉajan efekat glukokortikoida (GK) jeste povećanje koncentracije glukoze u cirkulaciji. Mehanizmi su sledeći: glukoneogeneza, glikogenoliza, stimulacija hepatiĉne glukoneogeneze, inhibicija perifernog transporta glukoze u ćelije. Osim toga, GK mobilišu lipide, indukujući lipolizu u masnim ćelijama, a dešava se i inhibicija sinteze proteina i proteoliza. Ova delovanja GK su sinergistiĉi sa epinefrinom i glukagonom, s tim da je reakcija epinefrina i glukagona trenutna, a GK nastupaju potom i odrţavaju povišenu glikemiju. Osnovni metaboliĉki efekat GK jeste porast koncentracije glukoze u krvi stimulacijom hepatiĉke glukoneogeneze. Povećani kapacitet jetre za glukoneogenezu vezana je za povećanje aktivnosti nekoliko enzima: fosfoenolpiruvat-karboksikinaza (PEPCK), koji katalizuje konverziju oksalacetata u fosfoenolpiruvat, i glukoza-6-fosfatazu, koja konvertuje glukozu-6-fosfat u glukozu. Aktivnost PEPCK je kontrolisana od strane enzima koje kontrolišu GK preko njihove mrna. GK smanjuju potrošnju glukoze u perifernim tkivima, ali se o ovom mehanizmu slabo zna, ali u masnom tkivu i fibroblastima dovodi do dislociranja glukoznih trnasportera sa površine ćelijske membrane u unutrašnjost ćelija. GK smanjuju nivo insulin-receptor supstrata-1 (IRS-1) u adipocitima, ĉime se moţe objasniti antiinsulinski efekat GK kod iskorišćavanja glukoze. Indirektno, uzrok smanjenog iskorišćavanja glukoze u mišićima moţe biti povećanje masnih kiselina u toku lipolize. Drugi 35

36 efekat GK u stresu jeste povećanje sinteze hepatiĉnog glikogena, što se postiţe defosforilacijom inaktivne forme glikogen sintetaze, što moţe biti indukovan GK. Mozak Kardiovaskularni sistem Respiratorni sistem Mišićni sistem Jetra Masno tkivo Koţa Limfno tkivo Endokrini pankreas Povećan protok krvi Povećan metabolizam glukoze Povećana frekvencija i snaga srĉane kontrakcije Periferne vazokonstrikcija Povećano dopremanje kiseonika Bronhodilatacija Povećana plućna ventilacija Povećana glikogenoliza Pojaĉana kontraktilnost Povećana produkcija glukoze Pad sinteze glikogena Povećana glukoneogeneza i glikogenoliza Povećana lipoliza Povećano stvaranje masnih kiselina i glicerola Smanjen protok krvi Povećana proteoliza i destrukcija Smanjeno luĉenje insulina Tabela 2. Promene u organima tokom aktunog stresa Podloga za razmišljanje o direktnom delovanju kateholamina na imunološku aktivnost, dolazi od prisustva adrenergiĉnih receptora na T i B limfocitima, makrofagima, neutrofilima i NK ćelijama. Kasnija istraţivanja pokazala su da delovanje kateholamina na β-adrenergiĉke receptore mononukleara dovode do porasta koncentracije camp-a u ćeliji, i da tako kateholamini redukuju imunološki odgovor. Kateholamini deluju i na migraciju i proliferaciju leukocita, produkciju antitela i aktivnost makrofaga. O uticaju hipotalamo-nadbubreţne osovine (HNO) na imunomodulaciju postoje brojni egzaktni podaci. Osnovni efekat stimulacije HNO od strane stresogena jeste povećane glukokortikoida (GK) u plazmi. Mononukleari poseduju receptore za GK. GK inhibiraju gen za stvaranje interleukina 2 (IL-2) u toku transkripcije DNK limfocita, kao i gen za formiranje IL-1, kako u transkripcijskom, tako i u posttranskripcijskom periodu. GK dovode i do supresije MHC II kompleksa, IF-γ i TNF makrofaga, inhibišu hemotaksiju imunoloških ćelija. GK ispoljavaju i antiinflamatorno dejstvo, dovodeći do inhibicije fosfolipaze A2 i alteraciju limfocitnog transporta. GC dovode i do smanjenog vezivanja T-ly za endotelijalne ćelije, jer menja ekspresiju adhezionih molekula na površinu limfocita. Makrofagi imaju receptore i za kortikotropni-rilizing hormon (KRH), pa i ovaj medijator deluje negativno. Adenokortikotropni hormon (ACTH) ostvaruje imunomodulatorni efekat preko receptora koji se nalaze na mononuklearnim ćelijama. ACTH dovodi do inhibicije: produkcije antitela, proliferacije B-ly, proliferacije T-ly preko interferona-γ, interferonima indukovanu makrofagnu aktivnost i ekspresiju MHC II klase. 36

37 Pored pomenutih hormona, opioidni peptidi imaju potencijalno imunomodulatorni efekat. Mesta za vezivanje opioida pronaċena su u: limfocitima, polimorfonuklearima, leukocitima i trombocitima Razliĉiti citokini koji su nastali iz aktiviranih imunoloških ćelija mogu stimulisati adrenokortikalnu osovinu. IL-1 moţe stimulisati oslobaċanje CRH iz hipotalamusa, a moţe i direktno stimulisati ACTH iz hipofize, mada su rezultati kontroverzni. Najosnovniji efekat glukokortikoida jeste inhibicija sinteze, luĉenja i efikasnosti citokina i ostalih medijatora koji promovišu inflamatornu reakciju, kako u kulturi ćelija, tako i in vivo. GK povećavaju aktivnost transformišućeg faktora rasta-b (TGFb), antiproliferativnog citokina koji inhibiše aktivaciju T ćelija i makrofaga. Transportna sposobnost i funkcija perifernih ćelija krvi je oštećena pomoću GK, koji rapidno smanjuje nivo cirkulišućih ćelija periferije (T više nego B ćelija, i CD4 više nego CD8 T-ly i NK ćelija), eozinofila, bazofila, makrofaga i monocita, ali povećava nivo neutrofila. Ovakva redistribucija ćelija je uglavnom odreċena alteracijom ćelijskih adhezivnih molekula. Limfocitna, monocitna i granulocitna hemotaksija je oslabljena, sa redukovanom akumulacijom fagocita u upalnom podruĉju. GK dovode do atrofije timusa i limfoidnih organa, okidajući apoptozu T i B ćelijskih prekursora i zrelih T ćelija. Limofocitolitiĉka aktivnost GK je znaĉajna u leĉenju leukemija i limfoma. Fiziološki GK vrše selekciju T limfocita i otklanjaju potencijalno toksiĉne ćelije. Antitela-imunoglobulini (Ig) u organizmu jedinke imaju trojako poreklo i to: pasivno prenešena Ig od majke, aktivno stvorena Ig posle infekcije od strane plazma ćelija ili aktivno stvorena Ig posle vakcinacije.odavno je zapaţeno da glukokortikoidi zbog anaboliĉkog dejstva na proteine mogu da dovedu do pada koncentracije Ig, koji su takoċe proteinskog sastava. Znaĉajno je pitanje: Da li će koncentracija Ig pasti i koliko zavisi od trajanja delovanja povećanih koncentracija kortikosteroida, momenta kada to povećanje nastane i individualnog odgovora organizma? U jednom ogledu je zdravim ljudima tokom 3-5 dana aplikovana velika doza kortikoida. Njihov organizam je odreagovao 2-4 nedelje kasnije, smanjenjem koncentracije Ig. Isti ogled je ponovljen na razliĉitim hroniĉnim bolesnicima, ali njihov organizam nije reagovao na povišene doze kortikoida. Toplotni stresori i/ili tri doze po 1 mg/kg kortizola u dvodnevnim razmacima, umanjuje aglutinacionu sposobnost antitela 6 meseci stare teladi na Salmonella dublin. Primena deksametazona kravama, 6-8 nedelja pre predviċenog poroċaja rezultira 9-19 dana zakasnelim partusom i umanjenjem prelaska Ig iz krvi u kolostrum. Što je tele gestacijski mlaċe u momentu indukcije partusa deksametazonskim preparatima, to je reapsorpcija Ig manja u postpartalnom periodu od strane tih teladi. Indukcija estrusa dugoţivećim deksametazon-trimetilacetatom dovodi do pada reapsorpcije Ig za preko 50%, za razliku od kratkoţivećeg flumetazona. Nije egzaktno dokazano da prirodno povišenje kortizola u organizmu koje se javlja kod novoroċenĉeta posle poroċaja utiĉe na stepen reapsorpcije Ig. MeĊutim uraċeni su brojni ogledi gde je teladima ubrizgavana dodatna doza ACTH i fluoroprednisolona pri roċenju, kada je poslediĉno reapsorpcija kolostralnog Ig u crevima bila smanjena. Smatra se da hroniĉni stres potencira nastanak autoimunih bolesti, bez obzira na gensku predispoziciju jedinke. Naime, prema paradigmi o stresu, organizam se posle alarmne faze adaptira na odreċeni stresogen (ako nije previše jak) i pri tome dolazi do vraćanja «stres hormona» na fiziološki nivo. Novija istraţivanja ukazuju da opadanje koncentracije hormonamedijatora stresa moţe biti objašnjeno i oštećenjem hipotalamo-pituitarne osovine usled dugotrajnog delovanja stresogena. Ovo se objašnjava ĉinjenicom da će organizam reagovati na neki drugi stresogen (heterogeni stres) povećanjem kortizola i ACTH u krvi, ali da je njihova regulacija nešto izmenjena. U hroniĉnom stresu opada koncentracija KRH a raste koncentracija 37

38 mrnk za arginin-vazopresin (AVP) koji potiĉe iz n.paraventricularisa, i mrnk za proopiomelanokortin koji se pored pomenutog nukleusa nalazi i u nadbubregu Paradoksalna situacija pada koncentracije CRF a porasta koncentracije ostalih stresnih medijatora zapaţena je i u eksperimentalnom izazivanju razliĉitih autoimunih bolesti kao što su: eozinofilna mijalgija, lupus eritematozus, multiple skleroze. Oksidativni stres se dešava kada su u tkivu poremećeni oksidoresukcioni odnosi, odnosno kada se povećano stvaraju slobodni radikali, u odnosu na aktivnost antioksidanasa. Sa oksidativnim stresom najdirektnije su povezane mnoge bolesti: encefalomalacija brojlera (deficit vitamina E), dijetarna hepatoza prasadi, steatoza i miodistrofija konja (deficit Cu mikroelemenata). Kod goveda dolazi i do zaostajanja posteljice, mastititsa, metritisa, mleĉne groznice i pada imunoreaktivnosti usled nedostataka antioksidanasa. Dokazano je da oksidativni stres i slobodni radikali pokazuju sinegizam sa TNF-α, koji moţe indukovati septiĉni šok. Sa druge strane, poznato je da NO igra bitnu ulogu u nastanku hipotenzije u toku šoka, ali u sluĉaju oštećenja jetrinih ćelija njegova uloga nije utvrċena. Rezultati naknadnih istraţivanja kaţu da peroksinitrit-poli-adp-ribozil igra bitnu ulogu u oštećenju ćelija. Postavlja se pitanje kako bi hiperkortizolemija, koja predstavlja sinonim koncepta «klasiĉnog» stresa, delovala na nastanak septiĉnog šoka i DIC-a tokom oksidativnog stresa. Rezultati jednog ogleda gde je aplikovana stres-doza kortizola i vazopresorni lekovi kod ljudi sa septiĉnim šokom pokazuje da je efekat vazopresornih lekova znatno redukovan u uslovima hiperkortizolemije, ĉime se moţe reći da hiperkortizolemija podpomaţe stanje septiĉnog šoka. Interesantna su novija istraţivanja koja integrišu klasiĉni koncept stresa i koncept oksidativnog stresa. U toku delovanja visokih temperatura dolazi do aktivacije HPA osovine i povećanja koncentracije kortizola. TakoĊe je dokazano da u toku termalnog stresa dolazi do lipidne peroksidacije i pada antioksidansnog potencijala eritrocita. U ranijim istraţivanjima naċeno je da oksidativni stres dovodi do parcijalnog smanjenja steroidogeneze, oštećenjem steroidogenih enzima. Hroniĉni bihejvioralni stres ima znaĉaja u nastanku tumora zbog povećanja koncentracije tkivnih kateholamina. Korišćeni su standardni laboratorijski miševi u ogledu. Ovakav efekat kateholamina obezbeċuje se preko beta-2 adrenergiĉkih receptora (kodiranih sa ADRB2), što dovodi do aktivacijom camp-protein kinaze A (PKA) tumorskih ćelija. Tumori kod stresiranih ţivotinja pokazuju markantan razvoj vaskularizacije i povećanu ekspresiju VEGF, MMP2 i MMP29. Ovi podaci takoċe sugerišu da blokada ADRB-indukovane angiogeneze moţe imati terapijske implikacije u leĉenju ovarijalnog kancera. Odavno je primećeno da terapijske doze kortizola kod pasa izazivaju poliuriju i dehidrataciju. Naknadno je dokazana inhibicija delovanja arginin vazopresina (AVP) i antidiureznog hormona (ADH). Kortizol inhibira vazokonstriktorsko dejstvo AVP, povećavajući stepen filtracije krvi kroz glomerul, a pri tome dolazi i do povećanog stvaranja i efikasnosti atrijalnog natriuriĉnog peptida koji dodatno pojaĉava perfuziju glomerula. Povećana koncentracija ACTH dovodi do pada koncentracije aldosterona. Pojedini rezultati ukazuju da stres kod goveda direktno utiĉe na diurezu. Glukokortikoidi indukuju fenilalanin-n-metiltransferazu (PNMT), enzim bitan u sintezi epinefrina. Osim toga, glukokortikoidi prolongiraju aktivnost kateholamina u neuromuskularnim vezama, dovodeći do pada nivoa katehol-o-metiltransferaze i monoamino-oksidaze. Oni takoċe povećavaju kardiovaskularnu osetljivost na kateholamine, povećavajući kapacitet za vezivanje beta adrenergiĉkih receptora glatkih mišića, i povećavajući kateholaminima indukovanu sintezu 38

39 camp. GK povećavaju krvi pritisak u Kušingovom sindromu. Stres ima negativan uticaj na kardiovaskularni sistem. Tokom akutnog stresa, PVN CRH, nezavisno od HPA osovine indukuje inhibiciju gastriĉnog praţnjenja i stimuliše motornu funkciju kolona modifikacijom funkcionisanja autonomnog nervnog sistema. Smatra se da inhibicija vagusne aktivnosti u dorzalnom vagusnom kompleksu pokreće selektivnu inhibiciju gastriĉnog motiliteta, dok stimulacija sakralnog parasimpatiĉkog sistema (pomoću CRH projekcije u Barringtonovom nukleusu locus-a ceruleusa) rezultira povećanom aktivnošću kolona. Veruje se da su u inhibiciju gastriĉnog praţnjenja ukljuĉeni centralni medularni CRH-R2, a verovatno i periferni CRH-R2 u gastrointestinumu, dok CRH-R1 subpopulacija posreduje u motoriĉkom odgovoru kolona. Prema tome CRH mogu biti znaĉajni u gastriĉnoj stazi, koja je pridruţeni pratilac hirurškog stresa, kada se bitno povećava centralni IL-1. Kontrakcija kolona u pacijenata sa sindromom hiperiritabilnih creva moţe biti aktivirana sa LC/simpatiĉkim neuronima, pri ĉemu pacijent ulazi u circulus vitiosus i neizleĉivi hronicitet. Pored motoriĉkog aspekta, stres i periferijski CRH receptori indukuju oštećenje digestivne barijere i mogu dovesti do širenja inflamacije digestivnog trakta i celog organizma. Bilateralna atrofija hipokampusa se nalazi i prilikom oboljevanja od Kušingovog sidroma, a kod vijetnamskih veterana koji boluju od posttraumatskog stres sindroma sa hiperkortizolemijom dolazi do atrofije jednog ili oba hipokampusa. Atrofija hipokampalnih dendrita kod pacova se moţe spreĉiti primenom fenitoina (antiepileptik koji blokira egzocitozu glutamata i neke vrste Ca-kanala). Glutamatne sinapse i ulaz Ca jona u neuron verovatno imaju kljuĉnu ulogu u posredovanju negativnih uĉinaka glukokortikoida. Za razumevanje ovog mehanizma bitni su sledeći eksperimentalni nalazi: 1. GK inhibiraju lokalno iskorišćavanje glukoze u hipokampusu in vivo, a isto tako inhibiraju unošenje glukoze u hipokampalne neurone i gliju in vitro 2. GK deluju na genom, tako da inhibiraju transkripciju gena za sintezu prenosioca glukoze, a smanjuju i broj prenosioca i ćelijskoj membrani; 3. Primena glukokortikoida u toku hipoksijsko-ishemijske ozlede hipokampusa dovodi do pogoršanja te ozlede. Snabdevanjem hipokampusa (in vitro) viškom energetskih molekula (manoza,ketoni) spreĉava negativne uĉinke glukokortikoida. Dakle, moţe se reći da je negativno dejstvo GK na hipokampus posledica energetskog disbalansa, jer se spreĉava unos glukoze i stvaranje ATPa, pa se i minimalnim hipoksiĉnim ili hipoglikemijskim stanjim moţe obimno razoriti ovo nervno tkivo. Adrenalektomija povećava potrošnju glukoze u mozgu, što ukazuje na supresivni efekat GK. Enzimi su veoma bitni regulatorski proteini organizma. Zbog njihove tesne veze sa neuroendokrinom regulacijom postavilo se pitanje da li i kako stres utiĉe na status enzima? U jednom ogledu laboratorijski pacovi su potapani u vodu koja je bila temperirana na 23ºC, nakon ĉega im je uzimana krv i proveravana je koncentracija: kreatin-fosfokinaze (CPK), laktatdehidrogenaze (LDH), glutamat-oksalacetat transaminaza (GOT), glutamat-piruvat transaminaza (GPT), amilaze, lipaze, uree, kreatinina i glukoze. Ţivotinje su najintenzivnije reagovale u periodu 6 ĉasova posle izlaganja stresogenu. Stres povećava aktivnost intracelularnih enzima u krvi, a uzrok je povećano i ubrzano oštećenje ćelija tokom stresa, koje se pre svega odnosi na poremećaj permeabiliteta ćelijske membrane. U istom ogledu je vršena aplikacija antagonista i agonista α i β receptora. Pretretman (pre potapanja u vodu) sa 6-hidroksi-dopaminom (βadrenergiĉni antagonist,6-ohda) dovodi do smanjenog porasta koncentracije enzima u perifernoj cirkulaciji (umanjeno oštećenje ćelija). Alfa-adrenergiĉni antagonisti i antiholinergici ne daju ovakav, protektivan efekat. Beta-adrenergiĉki agonisti dovode do dodatnog povećanja koncentracije enzima u perifernoj krvi kod laboratorijskih pacova i pasa. Zakljuĉili su da je povećanje enzima i celularno oštećenje nastaju kao posledica aktivacije β-adrenoceptora. 39

40 Heat schock proteini (HSP) su proteini koji se stvaraju u organizmu kada je on izloţen visokim temperaturama ili drugim vrstama stresa koji se nazivaju heat-schock faktori (infekcija, hipoksija, gladovanje, trovanje teškim metalima, trovanje etanolom; a kod biljaka deficit vode i azota u zemlji). HSP se formiraju u procesu transkripcije u svim ţivim organizmima, od bakterije do ĉoveka. Uloga ovih proteina vezana je za monitornig proteina u ćeliji. HSP pomaţu u odstranjivanju starijih proteina i brzoj i ispravnoj sintezi novih, uĉestvuje u reakcijama proteinprotein u ćeliji i kontroliše da li je protein ušao u konaĉni konformacijski oblik. Oni pomaţu u transportu proteina kroz ćelijsku membranu (dejstvo proteinskih hormona na ćeliju), a geni za stvaranje HSP se stvaraju tokom razliĉitih stresova. In vitro kultura limfocita goveda, konja, ovaca i ţivine izloţena visokoj temperaturi pokazuje sposobnost luĉenja HSP. Elektroforezom i monoklonalnim antitelima pokazano je koji su to tipovi HSP koji se stvaraju u toku stresa. Novija istraţivanja koriste upravo gene koji kontrolišu stvaranje HSP za ispitivanje kvantitativne osobine osetljivosti krava prema termalnom stresu. Ekstracelularna ekspresija HSP je od velikog znaĉaja za regulaciju metabolizma ugljenih hidrata, proteina i masti, kao i endokrini odgovor krava tokom termalnog stresa, a sve to je znaĉajno za termorezistentnost krava. HSP mogu biti vrlo znaĉajan pokazatelj stepena oštećenja ili mogućnosti protekcije unutrašnjih organa. Iz fiziologije je poznato da glukokortikoidi imaju fiziološku, permisivnu i štetnu ulogu u rganizmu. Tokom stresa se sve tri vrste efekata glukokortikoida ispoljavaju. Postavlja se pitanje kako medijatori stresa postaju štetni, uprkos tome što pomaţu u adaptaciji na stres. Jedan od odgovora moţe biti vezan za tip i gustinu receptora preko kojih medijatori stresa deluju, što je ranije izneto. Noviji rezultati govore da stres utiĉe na glikolizaciju u organizmu. Glikolizacija je sloţena posttranslacijska modifikacija ćelijskih molekula (proteina). Glikoproteini i oligosaharidi u njima izuzetno su znaĉajni u meċućelijskoj integraciji i funkcionisanju ćelija. Ugljenohidratni deo koji se veţe nije genski kodiran, što ga ĉini posebno osetljivim na stres. Smatra se da stres oštećuje aktivnost glikozidaza i glikoziltransferaza. Ilustracije radi navešćemo da je kod pacova koji su potopljeni u vodu naċena smanjena aktivnost N-acetilgalaktozamina i promene na sluznici ţeludca. Savremena istraţivanja vezana su za uticaj stresa na proteine akutne faze, koji su takoċe glikolizovani. O uticaju stresa u ranom fetalnom periodu na kasniju aktivnost HPA osovine i sklonost ka bolestima intenzivno se raspravlja već pedeset godina. Tako su razliĉite studije pokazale korelaciju izmeċu koncentracije kortizola krvne plazme u adultnom dobu sa telesnom masom na roċenju i rizikom za intoleranciju glukoze, hipertenziju i dislipidemiju (metaboliĉki sindrom). TakoĊe, maturacija HPA osovine in utero moţe biti povezana sa nastankom kardiovaskularnih bolesti, insulinske rezistencije i dijabetesa u daljem ţivotu. Maturacija HPA osovine u odnosu na roċenje je species-specifiĉna i prati razvoj mozga. Tako se kod ţivotinja koje se raċaju potpuno razvijene osovina razvija in utero. Suprotno ovome kod vrsta kod kojih su mladunci imaturni neuroendokrini razvoj se maksimizira u postnatalnom periodu. U prilog ovome govori ĉinjenica da poslednjih 10 dana gestacije u ljudi, konja, svinja i ovaca dolazi do porasta koncentracije kortizola u plazmi), ĉemu predhodi porast fetalnog ACTH. Sliĉan porast ACTH se dešava i kod miševa i pacova, ali su neposredno posle roċenja oni smanjeno osetljivi na stres (eng. stress hyporesponsive). Pored razvoja HPA osovine bitno je pomenuti i razvoj glukokortikoidnih receptora (GR). GR mrna su utvrċeni u nedelji ţivota u metanefrosu, zidu creva, mišićima, kiĉmenoj moţdini i dorzalnoj gangliji, testisu i nadbubregu ĉoveĉijeg embriona. Pad GR mrna u PVN kod ovaca redukuje senzitivnost na glukokortikoidni feedback, što moţe objasniti eksponencijalni porast ACTH i kortizola oko poroċaja. Prenatalni stres u graviditetu modifikuje HPA funkciju potomaka kod razliĉitih vrsta, ukljuĉujući primate, krave, koze i svinje. Treba istaći da je 40

41 reproduktivni kapacitet izmenjeni kod ţenki u F1 generaciji koje su bile izloţene sintetskim glukokortikoidima tokom fetalnog perioda (F0 graviditet). Aplikacija deksametazona kod gravidnih ovaca redukuje mogućnost odbrane kardiovaskularnog i metaboliĉkog sistema jagnjadi od akutne hipoksije. Ovo saznanje potvrċuje da poroċaj mora biti izvršen efikasno, naroĉito kod stresiranih majki. Prenatalni stres kod pacova povećava osetljivost kardiovaskularnog sistema ka budućem stresu. Aplikacija visoke temperature u toku inkubacije kod ţivine dovodi do manjeg porasta i manje mase 100. dana ţivota, uz povećano bazalno luĉenje kortizola, mada masa nadbubrega nije znatno izmenjena u odnosu na kontrolu. Sposobnost da se prevaziċe stres zavisi od sposobnosti jedinke da ispolji pogodan oblik ponašanja ili izvrši odreċenu motornu aktivnost. Stres dovodi smanjenog istraţivaĉkog ponašanja i igre kod ţivotinja, a ĉesta je pojava stereotipija i vakumskih aktivnosti (griţenje rešetki, plaţenje i uvrtanje jezika, jerenje sopstvenog repa, oglašavanje bez potrebe). Kod ţivotinja mogu da se razviju i znaci depresije. Izmenjeno ponašanje nastaje kao posledica izmenjene koncentracije i funkcije neurotransmitera u CNS-u (opioidni peptidi, serotonin, dopamin, acetilholin), jer se bihejvioralne izmene mogu redukovati lekovina koji deluju preko neurotransmiterske funkcije u mozgu. Novija istraţivanja usmerena su na metaboliĉki stres, oksidativni stres i toplotni stres kod ţivotinja, kao posebne pokazatelje maladaptabilnosti na spoljaĉnje i unutrašnje stimuluse. 41

42 3.POREMEĆAJI METABOLIZMA 42

43 3.1.PATOFIZIOLOGIJA POREMEĆAJA METABOLIZMA VODE I NATRIJUMA Voda ĉini oko 60% telesne mase organizma. Ovaj procenat je veći kod mlaċih ţivotinja, dok sa starošću opada. Postojanje vode je glavni preuslov za postojanje ţivota, zbog brojnih fizioloških uloga koje voda ima. Vora ĉini oko 75% mase citoplazme ćelije, ona je medijum u kom se odvijaju hemijske reakcije i ima sposobnost da slobodno uċe u ćeliju i izaċe iz nje noseći rastvorene hranljive materije i produkte metabolizma. Voda moţe da difunduje kroz sva tkiva, a njeno kretanje zavisi od osmolariteta teĉnosti. Kretanje moţe biti jednosmerno ili dvosmerno kroz razliĉite selektivne membrane. Metaboliĉki procesi se odvijaju u slobodnoj vodi ćelije, a postoji i voda koja je vezana za proteine (10% ukupne vode u ćeliji). Voda doprinosi strukturi ćelije jer je 4-5% vode vezano vodoniĉnim vezama za molekule proteina. Zakljuĉujemo da je voda vaţan fiziološki i morfološki susptrat ćelije. Podela telesne vode Telesna voda u organizmu je podeljena kroz više telesnih odeljaka: 1.Odeljak vanćelijske teĉnosti (ekstracelularna teĉnost) a koga ĉine: intersticijalna i intravaskularna teĉnost; 2.Odeljak unutarćelijske, intracelularne teĉnosti i 3.Odeljak transcelularne teĉnosti, koga ĉine: cerebrospinalni likvor, teĉnost oĉnih komora, sinovijalna teĉnost, pljuvaĉka, ţeludaĉni sok, sokovi pankreasa i tankog creva i ţuĉ. Veza izmeċu vode i jona U ćelijama se nalazi 2/3 vode, a 1/3 se nalazi u ekstraćelijskom prostoru. Kretanje teĉnosti zavisi od osmolarnosti teĉnosti, a ono moţe biti slobodno kroz membranu ili putem Na/K ATP-aznu pumpe. Glavni intraćelijski katjon je kalijum (a prateći anjoni fosfati i sulfati), dok je glavni ekstraćelijski katjon natrijum (a prateći anjoni su bikarbonati i hloridi). Dakle, zapremina vanćelijske teĉnosti zavisi od natrijuma, a unutarćelijske teĉnosti od kalijuma. Uzimajući u obzir regulaciju metabolizma vode u etiopatogenezi poremećaja metabolizma vode moraju se proanalizirati joni od kojih zavisi osmotska aktivnost, a posebno natrijum. Regulacija metabolizma vode Metabolizam vode je regulisan preko dva osnovna mehanizma i to su hemodinamski (koji se aktiviraju prilikom gubitka natrijuma i vode) i osmotski (kada se preteţno gubi voda). Kod hemodinamske regulacije vaţnu ulogu igraju volumetrijski receptori koji se nalaze u većim krvnim sudovima, pretkomorama i juksaglomerulskom aparatu bubrega i baroreceptori koji su rasporeċeni u luku aorte, karotidnom sinusu, jetri i juksaglomerulskom aparatu bubrega. Kod gubitka soli i vode preko n.vagusa i Heringovog nerva dolazi impuls do CNS, kada odgovor moţe biti trojak: 1) neurohipofiza pojaĉano luĉi antidiurezni hormon koji vrše reapsorpciju vode, 2) aktivira se simpatikus i potom renin-angiotenzin-aldosteron sistem, kada se vrpi resorpcija vode i natrijuma i 3) aktivira se centar za ţeċ kada se povećava pijenje vode. Kod preteranog gubitka vode bez gubljenja osmoaktivnih materija dešava se povećanje osmolarnosti 43

44 telesnih teĉnosti. Povećana osmolarnost aktivira centralne osmoreceptore koji šalju impulse do neurohipofize koja povećano stvara antidiurezni hormon, što će za posledicu imati povećanu reapsorpciju vode, a takoċe će se aktivirati centar za ţeċ i povećaće se pijenje vode. Na kraju ćemo napomenuti mehanizme kojima ADH i renin-angiotenzin-aldosteron deluju. ADH povećava reapsorpciju vode i teĉnosti u distalnim kanalićima nefrona i sabirnim kanalićima na kojima se nalaze receptori tipa V2 koji se nazivaju antidiuretiĉni receptori. Aldosteron je mineralokortikosteroid koji utiĉe pozitivno na reapsorpciju natrijuma i vode delujući na epitelne ćelije u distalnim izuvijanim kanalićima nefrona i sabirnim kanalićima u kori bubrega. Renin luĉe juksaglomerulane ćelije koje reaguju kao baroreceptori na promenu pritiska i zapremine vanćelijske teĉnosti. Luĉenje renina je obrnuto proporcionalno stepenu transporta natrijuma i hlorida kroz izuvijani deo kanalića nefrona. Izluĉeni renin stimuliše luĉenje angiotenzinogena koji stimulišu sintezu aldosterona tako što dovode do povećanog pretvaranja holesterola u pregnenolon ili kortikosterona u aldosteron. Bilans vode u organizmu U fiziološkim uslovila se oĉekuje da je bilans vode u organizmu ravan nuli, odnosno da koliĉina unite vodo odgovara koliĉini ekskretovane vode. Voda se unosi pijenjem ili kroz hranu, a izluĉuje mokraćom, fecesom, znojenjem i isparavanjem pridisanju. Ukoliko je koliĉina unite vode veća od koliĉine izluĉene desiće se hiperhidracija, a ukoliko je izluĉivanje jaĉe od unosa vode onda se dešava dehidratacija. Dehidracija Dehidracija predstavlja negativan bilans vode. Uzorci dehidracije su nedovoljan unos vode (koja nastaje u svim situacijama kada ţivotinja ne moţe da unese dovoljnu koliĉinu vode) ili preteran gubitak vode (koji nastaje kod obilnog znojenja, proliva, oboljenja bubrega, kod dijabetes mellitusa, opekotina i dr.). Definicija, uzroci i etiopatogeneza razliĉitih vrsta dehidracije predstavljena je u tabeli koja sledi. Hiperhidracija Hiperhidracija predstavlja pozitivan bilans vode. Uzorci mogu biti u povećanom unosu ili ĉešĉe smanjenom odavanju telesnih teĉnosti (bubreţne i kardiovaskularne bolesti koje smanjuju perfuziju bubrega krvlju), a u uslovima kada se zadrţava samo voda govorimo o intoksikaciji vodom. Kao posledica hiperhidracije raste zapremina teĉnosti u ekstracelularnom delu, koja u zavisnosti od osmolarnosti moţe izazvati i odreċene promene intracelularno. Porast zapremine teĉnosti dovodi do hipertenzije i nastanka generalizovanih edema. Patofiziologija edema biće posebno opisana. Definicija, uzroci i etiopatogeneza razliĉitih vrsta hiperhidracije predstavljena je u tabeli koja sledi. 44

45 Vrste dehidracije Izotoniĉna dehidracija Hipertonijska dehidracija Hipotonijska dehidracija Glavna karakteristika ili dehidracija ekstracelularnog prostora je okarakterisana jednakim gubitkom teĉnosti i elektrolita, sa oĉuvanom normalnom koncentracijom natrijuma u plazmi nastaje usled primarnog gubitka vode Ili dehidracija ekstracelularnog prostora zbog primarnog gubitka soli Uzroci i mehanizmi gubitka vode i elektrolita putem gastrointestinalnog trakta ( povraćanje i prolivi), ozlede mekih tkiva (opekotine), zapaljenski procesi, peritonitisi i opstruktivne bolesti creva U termalnom stresu: Deficit vode Pojaĉan gubitak vode kondukcijom preko pluća Restrikcija vode ţivotinjama sa dijabetesom Dugotrajni proliv i povraćanje Hroniĉna bubreţna insuficijencija Poliuriĉna faza akutne bubr. insufic. Nedostatak mineralokortikoida Efekat na ekstracelularni prostor Dehidracija i smanjenje volumena Hipertonija Hipovolemija Kompenzatorno Voda iz ICP ide u ECP Hipotonija Hipervolemija Efekat na intracelularni prostor Bez promena Intracelularna dehidracija jer voda ide u hiperosmolarni ECT Intracelularna hiperhidracija te voda iz hipoosmolarne ECP ide u ICP Tabela 3. Vrste i svojstva dehidratacije 45

46 Vrste hiperhidracije Izotoniĉna hiperhidracija Hertonijska hiperhidracija Hipotonijska hiperhidracija Glavna karakteristika Karakteriše se zadrţavanjem vode u organizmu bez poremećaja osmolarnosti ekstracelularne teĉnosti. Zadrţavanje Na dovodi do povećanja osmolarnosti u ECT, pa poslediĉno i do povećanja volumena ECT, zbog teĉnosti koja dolazi iz ICT. Zadrţavanje vode uz povećanje volumena ECT i smanjenja osmolarnosti, pa teĉnost ide u ICT, dovodeći do celularne hiperhidratacije Uzroci i mehanizmi Oligurijska faza akutne bubreţne insuficijencije Hroniĉna bubreţna insuficijencija PREOPTEREĆENJE NATRIJUMOM Povećan unos hranom Napajanje morskom vodom Lekovi bogati Na Hipertoniĉne infuzije Na Infuzija bikarbonata REAPSORPCIJA SOLI Hiperadrenokorticizam RETENCIJA SOLI Uznapredovala hroniĉ. bubr. insufic. Primarni aldosteronizam Hiperkorticizam Akutna bubreţna insuficijencija sa anurijom (gde i infuzija moţe dati simptome intoksikacije) Nefrotski sindrom Dekompenzovana faza srĉane insuficijencije Efekat na ekstracelularni prostor Hipehidracija i povećanje volumena Hipervolemija i hiperosmolarnost Hipervolemija i hipoosmolarnost Efekat na intracelularni prostor Nema uticaja Dehidracija jer voda iz ICT prelazi u ECT Edem Tabela 4. Vrste i svojstva hiperhidratacije 46

47 Poremećaj metabolizma natrijuma u funkciji poremećaja metabolizma teĉnosti Natrijum i njegove soli hlorida i bikarbonata ĉine osmotski skelet ekstraćelijskog prostora, pa je neophodno etipatogenski objasniti vezu poremećaja metabolizma natrijuma i teĉnosti. Poremećaj bilansa natrijume je skoro uvek udruţen sa poremećajem bilansa ekstracelularne teĉnosti. Manjak natrijuma (hiponatriemija) Gubitak natrijuma iz organizma dovodi do dehidracije sa preteţnim gubitkom soli, kada dolazi do smanjenja ekstraćelijskog volumena. Uzroci ovog poremećaja su oboljenja bubrega sa gubitkom soli, osmotska diureza, terapija diureticima, adrenalna insuficijencija, povraćanje, dijareja, kod peritonitisa, pankreatitisa i ileusa. U ovim sluĉajevima se dijagnostikuje prava hiponatriemija. Hiponatriemija moţe da nastane i kao posledica razblaţenja natrijuma u ekstracelularnoj teĉnosti, kada postoji diluciona hiponatriemija.rekli smo da natriemija reprezentuje osmolarnost, pa manjak natrijuma znaĉi hipoosmolarnost. MeĊutim u odreċenim okolnostima moţe postojati hiponatrijemija sa normalnom osmolarnošću. Kod diabetes mellitusa raste koncentracija glukoze koja je osmoaktivna, koja ne moţe ući u ćeliju i povećava osmolarnost ekstracelularne teĉnosti, pa se voda kreće iz ćelija u intersticijum dovodeći do dilucije. Kod razliĉitih hiperlipidemija i hiperproteinemija (tumori) takoċe dolazi do izlaska vode iz ćelija, zbog osmoaktivnosti proteina i lipida uz diluciju natrijuma. Višak natrijuma (hipernatriemija) se dešava kod hiperhidracije sa zadrţavanjem soli koja dovodi do porasta zapremine ekstraćelijske teĉnosti i srvara generalizovane edeme. Ovakvo stanje se javlja kod srĉane insuficijencije, nefrotskog sindroma, kod ciroze jetre i svim stanjima gde postoji smanjena ekstrakcija soli putem bubrega. Povećan nekontrolisan unos soli uz smanjeno odavanje moţe biti uzrok primarne hipernatriemije. Hipo i hipernatremija dovode do neuroloških simptoma kao posledica promene hidratacije ćelija mozga. Slika 15. Uticaj zapremine i osmolarnosti na raspodelu teĉnosti i oblik eritrocita 47

48 3.2.PATOFIZIOLOGIJA EDEMA Edem predstavlja prekomerno nakupljanje teĉnosti u meċućelijskom prostoru. Povećanje intersticijalne teĉnosti za preko 10% u odnosu na normalnu vrednosti dovodi do kliniĉki vidljivih edema. Fiziologija razmene teĉnosti na nivou mikrocirkulacije Edemi nastaju kada postoji problem u fiziologiji razmene teĉnosti na nivou mikrocirkulacije. Postoje 4 faktora koja odreċuju kretanje teĉnosti u mikocirkulaciji: kapilarni pritisak, pritisak meċućelijske teĉnosti, koloidoosmotski ili onkotski pritisak plazme i koloidoosmotski ili onkotski pritisak meċućelijske teĉnosti. Iz arterijskog dela kapilara teĉnost se filtrira u meċućelijski prostor (što omogućuje nizak pritisak i onkotski pritisak meċućelijske teĉnosti), a ovom procesu se suprostavlja koloidoosmotski pritisak krvi. Sila koja potiskuje teĉnost iz kapilara kroz kapilarnu membranu naziva se filtracioni pritisak. Razmena teĉnosti na nivou mikocirkulacije postojaće ukoliko postoji ravnoteţa izmeċu sila koje doprinose nastanku filtracije i reapsorpcije teĉnosti i ova ravnoteţa se zove Starlinogva ravnoteţa. Limfni sistem igra znaĉajnu ulogu u regulaciji cirkulacije telesnih teĉnosti. Naime, zapremina krvi u venskom delu krvotoka je neznatno manji od zapremine u arterijskom, jer se deo teĉnosti reapsorbuje preko limfnog sistema. Patofiziologija edema i klasifikacija Na osnovu iznetog zkljuĉujemo da edem moţe nastati kao posledica: povišenja hidrostatskog pritiska krvi (hemodinamski tip edema), sniţenja onkotskog pritiska krvne plazme (onkodinamski tip edema), povećanje propustljivosti endotela kapilara (angiomuralni tip edema i opstrukcija limfnih puteva (limfodinamski tip edema). Hemodinamski tip edema Ovaj tip edema nastaje u svim okolnostima kada dolazi do povećanja krvnog pritiska. Najĉešći uzroci za to su smanjenje lumena krvnog suda trombom, smanjenje usled iflamatornih procesa u krvnom sudu ili pritiskanje krvnog suda od strne nekog tumora ili okolnih patoloških procesa. Kao posledica pritiska na vene dolazi do staze krvi i hipoksije kapilarne membrane koja pojaĉano poĉinje da propušta vodu. U graviditetu gravidni uterus moţe znaĉajno da izvrši pritisak na ilijaĉne vene kada dolazi do edema zadnjih ekstremiteta. Torzija kolona kod konja ili torzija ţeluca kod pasa dovodi do brzog zatvaranja vena, koje po svojoj prirodi imaju tanak zid. Sa druge strane arterije imaju mnogo deblji zid pa se kroz njih protok krvi i dalje odvija, kada dolazi do staze krvi usled nemogućnosti oticanja i hiperemije zida digestivnih organa. Onkodinamski tip edema Ovaj tip edema nastaje kao posledica smanjene sinteze ili pojaĉanog gubitka albumina. Albumin je belanĉevina krvne plazme koji obezbeċuje gotovo 2/3 onkotskog pritiska. Smanjena sinteza albumina nastaje kod smanjenog unosa hranljivih mateija i proteina u hrani (tada govorimo o nutritivnom edemu) ili kao posledica smanjene sinteze usled oboljenja jetre u kojoj se dešava sinteza proteina. Povećan gubita albumina dešava se kod bolesti 48

49 creva sa gubitkom proteina, oboljenja bubrega sa gubitkom proteina, kod opekotina većeg stepena ali i kod razliĉitih hroniĉnih krvarenja i gubitka krvi u oganizmu. Angiomuralni tip edema Ovaj tip edema nastaje kao posledica povećane propustljivosti kapilara krvnih sudova, koja nastaje kao poslediva inflamacije i delovanja proinflamatornih medijatora, kada povećana propustljivst zida krvnog suda omogućuje da leukociti odrade svoje fiziološke zadatke u meċućelijskom prostoru. Mnogi toksini dovode do angiomuralnog tipa edema povećavajući propustljivost kapilara. Limfodinamski tip edema Ova vrsta edema nastaje kao posledica opstrukcije limfnih putova. Tipiĉan primer ovog edema je elefantijaza izazvana parazitom Wulcheria bancrofti koja izaziva inflamatornu opstrukciju limfnih puteva, kada se javljaju jaki edemi na ekstremitetima koji se zovu slonovksa noga. Limfodinamski edemi su gotovo uvek lokalnog karaktera. Kliniĉki znaĉajni edemi Pored podele po mehanizmu nastanke, edemi se dele i prema organu koji je izazvao edem. Tako postoji srĉani edem, edem u bolestima bubrega i plućni edem. Srĉani edem Srĉani edem nastaje kao posledica srĉane slabosti, kada opada minutni volumen srca i dolazi do pada krvnog pritiska. Organizma tada aktivira kompenzatorne mehanizme kako bi oĉuvao minutni volumen srca i ishranu tkiva krvlju. Tada dolazi do aktivacije simpatokusa sa vazokonstrikcijom. Smanjen volumen krvi uz pad minutnog volumena srca i vazokonstrikciju dovodi do smanjenog protak krvi kroz bubrege. Smanjen protok krvi kroz bubrege aktivira sistem renin-angiotenzin-aldosteron. Tada se zadrţavaju veće koliĉine natrijumm, koji je osmotski aktivan, kada raste zapremina teĉnosti. Kao posledica slabosti srca razvija se ili emed pluća ili sistemski edem. Edem u bolestima bubrega edem u bolestimqa bubrega nastaje kao posledica gubitka albumina u okviru nefrotskog sindroma. Bubreţni edemi su kliniĉki najvidljiviji u onim regijama tela gde je vrlo nizak pritisak teĉnosti kao što je periorbitalna regija. Kao posledica gubitka albumina, smanjuje se onkotski pritisak krvi kada teĉnost prelazi u meċućelijski prostor. Ovakvo stanje dovodi do smanjenja zapremine krvi kada se aktivira renin-angiotenzin-aldosteron sistem, pa se pospešuje reapsorpcija natrijuma koja povlaĉi za sobom vodu. Ovo dodatno pogoršava stanje i sve zajedno rezultira povećanem edema. Kod nefritisa dolazi do retencije vode sa hipervolemijom i hipertenzijom. Plućni edem Plućni edem podrazumeva sakupljenje teĉnosti u plućnim alveilama i/ili u intersticijumu. On moţe biti kardiogeni, koji nstaje koa posledica slabosti leve polovine srca. Ovaj tip edema je najĉešće intersticijalni. TakoĊe edem pluća moţe biti nekardiogene prirode, kada dolazi do oštećenja kapilara alveola pluća i kada nastaje alveolarni edem. Većina plućnih toksina deluje na ovaj naĉin, a ovaj vid edema će nastati i kod upale pluća. Razvoj inflamatorne reakcije dovodi do povećanja propustljivosti zida kapilara alveola, kada nastaju promene u intersticijumu koje vrlo brzo dovode do promena u alveolama. Kao posledica edema alveola nastaje smanjenje surfaktanta alveola, što umanjuje njihovu elastiĉnost i funkcionalnost. Kada zapaljenski eksudat doċe u kontakt sa vazduhom u alveolama dolazi do koagulacije i denaturacije proteina, kada se stvara tanki sloj membrane od ovakvih proteina koji dodatno pogoršavaju stanje, što se moţe završiti uginućem. Posledice edema Posledice edema zavise od njegovog intenziteta, duţine trajanja i organa koji je zahvaćen. Jak i dugotrajno prisutan edem dovodi do lokalnih poremećaja u cirkulaciji i samim tim do poremećaja u oksigenaciji i ishrani tkiva i njegovog konaĉnog oštećenja. Generalizovani edem subkutanog vezivnog tkiva zove se anasakra. Interesantno je napomenuti da kod prisustva edema moramo proveriti hidriranost ţivotinje, jer je moguće da je ţivotinja u dehidrataciji, obzirom da teĉnost iz edema ne ulazi u metabolizma tĉnosti u organizmu. 49

50 Transudat i eksudat - Lokalni edem u peritonealnoj šupljini nazive se hydrops ascites, hydrotorax je edem u pleuralnoj šupljini, a hydropericardium je edem u perikardijumu. U ovim šupljinama,kao i u šupljinama zglobova prirodno se nalazi mala koliĉina teĉnosti, koja podmazuje listove ovojnica odnosno elemente zgloba, omogućuje njihovu pokretljivost, smanjuje trenje itd. MeĊutim, u patofiziološkim uslovima moţe doći do povećanog nakupljanja teĉnosti koji se naziva transudat ili eksudat. Eksudat je najĉešće inflamatornog porekla i moţe biti serozni, mukozni, seromukozni, gnojni ili krvavi. Transudat najĉešće nastaje kao posledica narušavanja Starlingove ravnoteţe, najĉešće bez inflamatornih promena. Razlike u transudatu i eksudatu date su u tabeli koja sledi: TRANSUDAT Vodenast bez prisustva delova tkiva Bistar bez mirisa Bozbojan ili svetloţute boje Specifiĉna masa manja od 1,015 Manje od 2,5% proteina (25 g/l) Alkalan Ne koaguliše Nema bakterija Samo nekoliko mezotelnih ć. ili eritr. Mali sadrţaj enzima Nema seromucina Nema zapaljenja EKSUDAT Gust, kremast, sa delovima tkiva Zamućen neprijatnog mirisa Beo, crven, ţut ili zelen Specifiĉna masa 1,018 i viša Više od 3% proteina (30g/l) Kiseo Koaguliše Obiĉno sadrţi bakterije Mnogo eritrocita i leukocita Visok sadrţaj enzima Ima seromucina (Rivalt-test je poz.) Prati zapaljenje Tabela 5. Diferencijalna dijagnoza transudata i eksudata Slika 16. Nastanak transudata i eksudata 50

51 Akutni abdomen i pregled abdominalnog punktata Akutni abdomen (abdomen acutum) predstavlja nastanak abdominalnih tegoba, praćenih bolom koje zahtevaju hitno leĉenje. Ovde spadaju sva akutna patološka stanja u abdomenu bilo da su oboljenja abdominalnih organa ili zapaljenski procesi u abdominalnoj duplji. Akutni abdomen postoji ukoliko je bol: naglo nastao ili se naglo pojaĉao, ne prolazi spontano, praćen naglim ili postupnim pogoršanjem opšteg stanja, u vezi sa bilo kakvom povredom. Kod akutnog abdomena vrši se pregled abdominalnog punktata. Nastanak eksudata i transudata dešava se kao posledica povećane permeabilnosti krvnih sudova, oštećenja krvnih sudova, oštećenja unutrašnjih organa i povećanog pritiska u limfotoku. Njihova povezanost vidi se na slici ispod. U zavisnosti od fiziĉko-hemijskih karakteristika i tipa punktata moguće je izvršiti diferencijalnu dijagnozu akutnog abdomena. Za više detalja pogledati tabele. Slika 17. Patofiziologija eksudata i transudata u akutnom abdomenu i kod poremećaja u grudnom košu 51

52 Tabela 6. Uzroci transudata i eksudata u akutnom abdomenu 52

53 Tabela 7. Diferencijalna dijagnostika transudata i eksudata u akutnom abdomenu 53

54 3.3.PATOFIZIOLOGIJA POREMEĆAJA ACIDOBAZNE RAVNOTEŢE Odrţavanje stalne koncentracije vodonikovih jona (ph) naziva se izohidrija i predstavlja znaĉajan pokazatelj unutrašnje homeostaze ili izstrukture organizma. Koliĉina vodonikovih jona u organizmu se izraţava kao negativni dekadni logaritam koncentracije vodonikovih jona, koji se naziva potentio hydrogeni ili ph. Regulacija izohidrije Stalnost koncentracije vodonikovih jona odvija se pomoću ekstracelularnih i intracelularnih puferskih sistema oganizma, pomoću respiratornih organa (koji kontroliše koncentraciju ugljen dioksida u organizmu) i preko bubrega koji vrši ekskreciju vodonikovih jona. Puferi su konjugovane baze sposobne da neutrališu veće koliĉine vodonikovih jona bez znaĉajne promene koncentracije istih u telesnim teĉnostima. Ekstracelularni puferi su bikarbontni i fosfatni pufer kao i proteini krvne plazme. Intracelularni puferi su proteini, fosfati i hemoglobin eritrocita. U metaboliĉkim procesima organizma u tkivima nastaju velike koliĉine ugljendioksida. Ugljendioksid difunduje kroz membrane eritrocita i vezuje se za vodu pod dejstvom karboanhidraze, stvarajući ugljenu kiselinu koja spontano disosuje na jon vodonika i bikarbonatni jon. Jon vodonika se neutrališe hemoglobinom, a bikarbonat izlazi iz eritrocita. Ovi eritrociti u plućima oksigenišu i oslobaċaju vodonikove jone, koji se ponovo vezuju za bikarbonate koji ulaze u eritrocit. Tada nastaje ugljena kiselina koja se razlaţe na ugljendioksid i vodu, a ugljendioksid izlazi izdahnutim vazduhom. Ukoliko se ugljendioksid ne moţe u dovoljnoj meri eliminisati preko pluća dolazi do stanja hiperkapnije (povećanje parcijalnog pritiska ugljendioksida u krvi), kada se ugljendioskid diseosuje u eritrocitima, ali se stvara višak vodonikovih jona koji utiĉe na sniţenje ph krvi. Povećano zadrţavanje ugljendioksida uz retenciju vodonikovih jona dovodi do aktivacije bubrega, koji mogu izluĉivati veću koliĉinu vodonikovih jona i koji se u mokraći neutrališu pomoću amonijaĉnog ili fosfatnog pufera. Vodonikovi joni se sekretuju preko vodonik-atp-azne pumpe, dok se reapsopcija bikarbonata vrši preko protonske pumpe (natrijum/vodonik antiport sistem). Poremećaji acidobazne ravnoteţe Razlikujemo dva osnovna poremećaja acidobazne ravnoteţe i to su acidoza i alkaloza. Acidoza, se karakteriše povećanim stvaranjem jona vodonika (ili smanjenom koliĉinom alkalija). Alkaloza, se karakteriše smanjenjem koncentracije vodonikovih jona (ili povećanom koliĉinom alkalija), Smanjenje ph arterijske krvi ispod 7,35 naziva se acidemija, dok se povećanje ph iznad 7,45 naziva alkalemija. Acidoza moţe postojati i bez acidemije, kao i alkaloza bez alkalemije. Vrednost ph krvi (plazme,seruma) zavisi od odnosa koncentracije bikarbonata (HCO3 ) i ugljen dioksida (H2CO3), a ne od njihove apsolutne 54

55 koncentracije. Sve dok je ovaj odnos 20 :1 elektrohemijska reakcija krvi ostaje u fiziološkim granicama (ph 7,35-7,45).Kada se odnos bikarbonata i ugljendioksida menja u korist kiseline javlja se nekompenzovana acidoza, a promena u korist baza (HCO3-) je nekompenzovana alkaloza. Ukoliko ph krvi bude van fizioloških granica ţivotinja ne mora da ugine, mada ph krvi ispod 7,0 dovodi do acidozne kome i uginuća zbog paralize centra za disanje, a povećanje ph iznad 7,8 dovodi do mišićne tetanije. Nastanak tetanije je vezan jer proteini plazme pri ovom ph krvi u većoj meri disosuju kao kiseline (slobodne karboksilne grupe otpuštaju H+) koje vezuju jonski kalcijum iz krvi, smanjujući njegovu koncentraciju u serumu.hipokalcemija izaziva povećanje neuromišićne razdraţljivosti i tetaniju. Acidoza i alkaloza mogu biti respiratorne ili metaboliĉke prirode. Metaboliĉka acidoza nastaje usled nakupljasnja kiselih produkata metabolizma (bubreţna insuficijencija, hipoaldosteronizam), povećanog stvaranja kiselih produkata (dijabetiĉna ketoacidoza, laktoacidoza usled šoka i tkivne hipoksije, trovanja kiselim lekovima ili preparatima kao što je antifriz ili manitol) ili usled gubitka potencijalnih baza (gubitak bikarbonata putem dijareja, bubreţni gubitak bikarbonata kod insuficijencije bubrega i tubularne acidoze). Osnovni kliniĉki laboratorijski nalaz je sniţena vrednost ph i smanjena koncentracija bukarbonata, dok parcijalni pritisak ugljendoksida sniţen ĉime respiratorni sistem kompenzuje nastalu acidozu povećanjem plućne ventilacije kako bi se saĉuvala homeostaza. Respiratorna acidoza nastaje zbog poremećaja u disanju, kada postoji problem oslobaċanja ugljendioksida iz organizma. Tada raste parcijalni pritisak ugljendioksida, a vrednost ph krvi opada. Kao kompenzacija javlja se retencija bikrbonata i tu kompenzaciju vrše bubrezi. MeĊutim, renalni mehanizma je sporiji i potrebno je nekada nekoliko dana da bi se pokrenuo, tako da glavnu odbranu od hiperkapnije vrše ćelijski puferi i belanĉevine krvi. Kompenzacija akutne respiratnorne acidoze je zato dosta sloţena, dok se kod hroniĉne resporatorne acidoze retencija bikarbonata i odavanje viška vodonikovih jona odvija mnogo bolje. U ranoj fazi respiratornih bolesti dešava se da nisu svi regioni pluća jednako zahvaćeni, pa postoje regioni koji su bolje ventilisani, a slabije prokrvljeni ili obrnuto, pa se stvara utisak normalne respiratorne ventilacije, što dodatno zbunjuje u proceni statusa pacijenta. Metaboliĉka alkaloza nastaje kao posledica povećanog gubitka vodonikovih jona ili kao posledica retencije bikarbonata. Povećani gubitak vodonikovih jona dešava se kod dugotrajnog I oblinog povraćanja zbog izbacivanja velike koliĉine ţeludaĉnog soka. TakoĊe, na nivou bubrega mogu da nastanu povećani guvici vodonikovih jona kod hiperalodsteronizma, kada povišen nivo aldosterona pojaĉano reapsorbuje natrijum koji za sobom povlaĉi bicarbonate. TakoĊe, postojanje Kušingovor sindroma dovodi do retencije bikarbonata u bubrezima jer jer glukokortikoidi u izvesnoj meri pokazuju mineralokortikoidnu aktivnost. Hipoparatireoidizam moţe na nivou bubrega da smanji retenciju bikarbonata. Povećana retecnija bikarbonata, kao drugi mehanizam mogu nastati kod unosa baznih lekova, kao i transfuzija krvi i davanje rastvora bogatih anjonima moţe brzo da stvori stanje metaboliĉke alkaloze. Pored navedenih uzroka, postoje I relativni poremećaji koji mogu dati sliku metaboliĉke alakloze i to su: a) kod hipokalemije ekstracelularnog prostora izlazi kalijum iz ćelija, kada zbog odrţavanja elektroneutralnosti ulaze joni vodonika u ćeliju, pa se dešava alkaloza ekstracelularnog prostora sa acidozom intracelularnog dela; b) stanje dehidracije moţe da dovede do relativne hiperbikarbonemije usled smanjenja volumena ekstracelularne teĉnosti. Kod terapije alkaloze, dakle, nije nuţno koristiti lekove koji će direktno delovati na ph vrednost, već se moţe vršiti aplikacija kalijuma ili izvršiti rehidracija organizma, koji mogu pomoći i postoći valjan efekat. Respiratorna alkaloza se karakteriše padom parcijalnog pritiska ugljendiokisa u krvi usled pojaĉanog odavalja ugljendioksida (hiperventilacija). Tada se javlja povećana ph vrednost 55

56 arterijske krvi i smanjenje koncentracije bikarbonata plazme. Glavnu kompenzaciju ovde preuzimaju bubrezi,ali je za pokretanje ovih mehanizama potrebno vreme. Uzorci respiratorne alakloze su razliĉita plućna oboljenja (plućna atelektaza, embolija i intersticijalna pneumonija), oboljenja mozga i hipermetaboliĉka stanja (groznica, anemija, tireotoksikoza). Mešoviti poremećaji su oni poremećaji kod kojih postoji istovremeno više primarnih uzroka poremećaja acidobazne ravnoteţe. Procena ovih poremećaja se vrši analizom anjonskog procepa, odnosno analizom odnosa natrijuma i hlorida. Na mešovite procese treba posumnjati kada postoji normalan ph uz poremećaj acidobaznog statusa, ph se kreće u suprotnom pravcu od oĉekivanog, ako se vrednosti koncentracije bikarbonata i parcijalnog pritiska ugljendioskida kreću u suprotnom pravcu (jer se uvek kreću u istom pravcu). Ukoliko je parcijalni pritisak ugljendioksida povišen, a koncentracija bikarbonata sniţena koegzistiraju respiratorna i metaboliĉka acidoza. U sluĉaju da je parcjalni pritisak ugljendioksida sniţen, a koncentracija bikarbonata povišena, koegzistiraju respiratorna i metaboliĉka alkaloza. Posledice poremećaja acidobazne ravnoteţe Poremećaj acidobaznog statusa za sobom povlaĉi odreċene sistemske promene koje se pre svega mogu videti kroz promene u krvotoku. U toku acidoze dolazi do: smanjenja kontraktilnosti srĉanog mišića, smanjenja afiniteta hemoglobina prema kiseoniku, do inhibicije glukolize i inhibicije sinteze DNK (zbog povećanja koncentracije jona vodonika), vazokonstrikcije u plućnom krvotoku i vazodilatacije u sistemskoj cirkulaciji, vazodilatacije krvnih sudova u mozgu, pojave proširenja venskih sudova mreţnjaĉe i edem papaile, na šta se nadovezuje glavobolja, kod ljudi i primata, pospanost i stupor sve do padanja ţivotinje u komu. U toku alkaloze dolazi do: vazodilatacije u plućnom i vazokonstrikcije u sistemskom krvotoku, smanjenja se minutnog volumena srca, sniţen je koronarni i moţdani protok krvi, smanjenja koncentracije kalcijuma i kalijuma u krvnom serumu i povećanja afiniteta hemoglobina prema kiseoniku. Slika 18. Kompenzatorni mehanizmi u odrţavanju acidobazne ravnoteţe 56

57 Laboratorijski parametri acidobazne ravnoteţe Da bi procenili acidnobazni status i njegove poremećaje neophodno je poznavati sledeće parametre: ph vrednost arterijske krvi koja iznosi 7,35-7,45 (proseĉno 7,4); parcijalni pritisak ugljen dioksida (pco2) u arterijskoj krvi iznosi 5,3 kpa, sa varijacijama od 4,7-6,0 kpa; standarni bikarbonat (SB) koji je pokazatelj koncentracije jona u standardnim uslovima (pco2=5,3 kpa; tºc=38ºc; potpuna zasićenost krvi kiseonikom).normalna vrednost standardnog bikarbonata je 24mM, sa varijacijama od 21-25mM; puferske baze (BB-engl.buffer base) krvi ili plazme predstavlja zbir anjona puferskih sistema, uglavnom bikarbonata i proteina krvi, koja je potpuno zasićena kiseonikom.one su pokazatelj puferskog kapaciteta svih metaboliĉkih puferskih sistema i kada je koncentracija proteina u krvi 72 g/l vrednost puferskih baza iznosi 42 mm; bazni višak (BE-engl.base excess) je promena koliĉine puferskih baza u odnosu na normalnu vrednost puferskih baza pune krvi; u fiziološkim uslovima bazni višak moţe da varira od +2,5 do -2,5 mm; anjonski procep (AG-engl. anion gap ) je razlika izmeċu zbira koncentracije Na+ i K+, sa jedne strane, i zbira koncentracije hlorida i bikarbonata sa druge strane. Kalijum treba izostaviti iz raĉunjanja anjonskog procepa, jer ima uticaj na njegovu vrednost te formula glasi: AG=[Na+] -([Cl-] + [HCO3-]). Vrednost anjonskog procepa ukayuje na tzv. nemerljive jone koji se u fiziološkim uslovima sastoje od negativno naelektrisanih molekula proteina. Kod ţivotinja fiziološka vrednost anjonskog procepa iznosi mm. Anjonski procep je smanjen kod povećanja katjonski proteina, hipoalbuminemije i porasta koncentracije hlorida, dok njegova vrednost raste kod prisustva metaboliĉke acidoze usled dijabetesa, ketoze, anaerobne razgradnje, uremije i trovanja kiselim lekovima. Diferencijalno dijagnostiĉki pokazatelji u razliĉitim poremećajima dati su u šemama koje slede. Slika 19. Anjonski procep 57

58 Tabela 8. Diferencijalna dijagnostika acidoze i alkaloze Slika 20. Procena acidobaznog statusa na osnovu vrednosti ph i HCO 3-58

59 3.4.PATOFIZIOLOGIJA POREMEĆAJA METABOLIZMA MINERALA Poremećaj bilansa Ca, P i Mg kod preţivara Metabolizam minerala u peripartalnom periodu znaĉajno je izmenjen, a od posebnog patofiziološkog znaĉaja je ispitivanje koncentracije kalcijuma (Ca), magnezijuma (Mg) i fosfora (P). Koncentracija Ca kod krava iznosi mmol/l, a u peripartalnom periodu kod krava dolazi do opadanja koncentracije kalcijuma. Opadanje kalcemije nastaje zbog povećane pasaţe ovog jona u mleko. Da bi se obezbedila dovoljna koncentracija kalcijuma vrši se njegova mobilizacija iz kostiju, što je regulisano delovanjem paratireoidnih hormona (PTH). TakoĊe, delovanjem vitamina D pojaĉava se apsorpcija Ca iz intestinalnog trakta i smanjuje njegov gubitak kroz bubrege. MeĊutim, mnogi faktori utiĉu na homeostazu kalcijuma: alkaloza dovodi do smanjenje osetljivosti koštanog tkiva na PTH., hipomagnezemija koja redukuje odgovor PTH na hipokalcemiju i redukuje senzitivnost tkiva na PTH, hiperfosfatemija inhibira delovanje D vitamina. U periodu zasušenosti pribegava se davanju magnezijumovih soli i hrane koja ima nisku katjonsko-anjonsku razliku (eng., Dietary cation anion difference - DCAD), što omogućuje acidifikaciju krvi i brzu mobilizaciju kalcijuma po partusu. Izraĉunavanje DCAD (meq/kg suve materije hrane) se vrši na osnovu formule (Na+K)-(Cl+S), izraţen u miliekvivalentima; a koriguje se dodavanjem anjonskih soli (Ca, Mg i amonijumske sulfatne i hloridne soli, kao i HCl). DCAD vrednost je kod zasušenih krava negativna, dok kod krava u laktaciji mora biti pozitivna, pa se anjonske soli ne daju ovoj proizvodnoj kategoriji. Magnezijum je znaĉajan intracelularni kofaktor mnogih enzimskih reakcija, dok kao ekstracelularni ima funkciju u odrţavanju impulsa u nervima mišićima i u metabolizmu kostiju. Koncentracija Mg se kreće izmeċu 0.75 i 1 mmol/l. U mleku je koncentracija Mg oko pet puta veća i ako ga nema dovoljno u hrani organizam brzo ulazi u stanje hipomagnezemije. Apsorpcija Mg zavisi od njegovog unosa u hrani i postignute koncenrtacije u rumenu. Unošenje magnezijuma i njegova reapsorpcija u bubrezima se lako odrţavaju kod goveda, a povećana reapsorpcija Mg iz bubreţnih tubula biva aktivirana pomoću PTH tek kada je koncentracija Mg niţa od 0.74 mmol/l. Ako je koncentracija Mg ispod 0.8 mmol/l kod krava 12 sati posle partusa moguć je nastanak hipomagnezemije uz hipokalcemiju, što kasnije negativno utiĉe na zdravlje i produktivnost krava (mleĉna groznica sa komplikacijama). Fosfor koji se odreċuje u krvi je zapravo deo neorganskih fosfata, a koncentracija fosfora je od mmol/l. Tokom hipokalcemije raste koncentracija PTH koja povećava ekskreciju fosfora, pa su hipokalcemiĉne krave ĉesto i hipofosfatemiĉne. Fosfor ima znaĉajnu ulogu u regulisanju brojnih metaboliĉkih reakcija, a glavnu ulogu u metabolizmu ugljienih hidrata, preko formiranja heksozafosfata, 59

60 adenozinfosfata i kreatinfosfata, zatim u metabolizmu masti, preko intermedijarnog formiranja lecitina, znaĉajan je konstituent fosfolipida, prisutan je u nukleoproteinima hromatinske i fosfoproteinima (kazein) a pomaţe i u reguliranju acido-bazne ravnoteţe. Hipokalcemija, hipomagnezemija i hipofosfatemija imaju veliki kliniĉki znaĉaj u peripartalnom periodu. Hipokalcemija (manje od 2 mmol/l) i hipomagnezemija dovode do mleĉne groznice, koja se odlikuje najpre hipersenzibilnošću, a ubrzo atakcijom i paralizom, uz prestanak preţivanja i razvoj hipotermije. Oboljenje se kod krava javlja najĉešće u prvih 24h posle teljenja. Hipokalcemija se dovodi u vezu sa mastitisom i metritisom, zbog znaĉaja kalcijuma u funkcionisanju imunoloških ćelija. Sniţena kalcemija dovodi do smetnji u funkcionisanju glatke muskulature digestivnih organa, pa se kod krava dešava dislokacija sirišta. Koncentracija kalcijuma ispod 1,8 mmol/l je znaĉajan prediktivni faktor za rano iskljuĉivanje krava iz proizvodnje. Za ispitivanje relacije izmeċu peripartalnog metaboliĉkog stresa i hipokalcemije treba napomenuti da hipokalcemija spreĉava sekreciju insulina i iskorišćavanje glukoze u perifernom tkivu. Ovakvo stanje povećava lipidnu mobilizaciju i pojaĉava metaboliĉki stres. Hipomagnezemija kod krava dovodi do razvoja tetaniĉnih grĉeva, poznatijih kao pašta tetanija, koji nastaju kao posledica nedovoljnog unošenja Mg putem zelene trave. Kliniĉki simptomi se mogu videti kada je koncentracija Mg ispod 0.5 mmol/l, a postoji i hipokalcemija. Smanjen unos hrane i promene u proizvodnji mleka se vide kada je koncentracija Mg ispod 0.8 mmol/l. Hipofosfatemija prati mnoge poremećaje u peripartalnom periodu krava. Koncentracija fosfora znaĉajno utiĉe na odgovor krava na terapiju tokom mleĉne groznice tako da hipofosfatemija (koncentracija P niţa od 0.9 mmol/l) umanjuje terapeutski efekat. Kod mnogih krava koncentracija fosfora moţe biti u suboptimalnim koncentracijama mmol/l, što moţe uticati na glukolizu i funkcionalni status eritrocita, pa se javlja hemoglobinurija. Insulin zavisno smanjenivanje koncentracije neorganskog fosfora nastaje kao posledica ulaska glukoze u glukolitiĉke puteve perifernih tkiva, koja za sobom povlaĉi i fosfor, što je regulisano preko insulin-zavisne ekspresije gena za Na/P kotransporter. Kod ketotiĉnih krava koncetracija neorganskog fosfora je niţa. Hipokalcemija moţe biti veliki problem u ranoj laktaciji. Opadanje koncentracije kalcijuma i anorganskog fosfora u krvi nastaje usled njihovog gubitka preko kolostruma, odnosno mleka, a organizam nije sposoban da ih u većoj meri resorbuje iz creva i da ih mobiliše iz kosti, da bi nadoknadio nastali gubitak. Nagli gubitak kalcijuma je takav da se mlekom gubi sa svakim litrom mleka 1 do 1,5 g kalcijuma, a u kolostrumu 1 do 2 g a fosfora 0,8 do 1,2 g, odnosno 0,9 do 1,8 g. Nedovoljna resorpcija kalcijuma iz digestivnog trakta sa starošću krava opada. Dok je iskoristljivost u starosti od 2 godine oko 36 posto, kod starijih krava ona iznosi oko 22 posto. Hranjenje ţivotinja u visokom graviditetu sa previše kalcijuma u odnosu na fosfor deluje inhibitorno na resorpciju kalcijuma. Pored toga, nedovoljnost vitamina D takoċe doprinosi negativnom bilansu kalcijuma. Hrana bogata katjoninma (K, Na, Ca, Mg) a siromašna anjonima (Cl, SO4, PO4) dovodi do alkaloze kvi pa nema resorpcije Ca i P. Hipomagnezimijemija usporava resorpciju Ca u crevima. Smanjivanje resorpcije potenciraju i poremećaji digestivnog trakta u vreme partusa (smanjen apetit, smanjena motorika buraga, proliv u vreme telenja). TakoĊe nastaje deficit hormonskih receptora (parathormon) u ciljnim tkivima (creva, kosti, bubrezi), pa je smanjera resorpcija iz creva i mobilizacija iz kostiju Ca i P. Na nedovoljnu mobilizaciju kalcijuma iz skeleta utiĉe i raspoloţiva koliĉina koštane mase koja kod mladih ţivotinja iznosi 5 do 20 posto, a kod starijih 2,5 posto. Ishrana hranivima prebogatim Ca i P 3 do 4 nedelje pre teljenja onemogućavaju pravilnu homeostazu Ca i P posle teljenja. Postoje i druge 60

61 hipoteze koje kaţu da bolest nastaje usled smanjenog luĉenja parathormona usled negativnog bilansa vitamina D, zatim smanjenog koliĉnika kalcijuma i fosfora u hrani, nemogućnosti resorpcije kalcijuma iz hrane, nemogućnosti mobilizacije kalcijuma iz kostiju, hipofosforemije i hipomagnezijemije. Veliki gubici kalcijuma u organizmu ţivotinja nastaju tokom graviditeta, zbog razvoja skeleta i usled proizvodnje kolostruma. Iz tog razloga oboljenje se najĉešće i javlja u prvim danima nakon poroċaja. U krvi obolelih ţivotinja nalazi se smanjena koncetracija kalcijuma za 30 do 60 posto i fosfora, dok je koncetracija magnezijuma povećana. Normalna koncetracija kalcijuma u serumu je 2.2 do 2.9 mmol/l, a kod kliniĉki vidljive hipokalcemije iznosi <1.9 mmol/l. Niska koncetracija kalcijuma u krvi ometa mišićne funkcije u celom telu i dovodi do poremećaja razdraţljivosti nervnog sistema, izaziva opštu slabost i, na kraju, otkazivanje rada srca. Krave i ovce koje će oboleti od puerperalne pareze imaju negativan bilans kalcijuma 15 dana pred poroċaj. Za vreme i nekoliko ĉasova posle partusa nastaje fiziološko opadanje koncentracije kalcijuma na 1,7 do 2,1 mmol/1 i anorganskog fosfora na 1 do 1,6 mmol/1 (fiziološke vrednosti 2,1 do 3 mmol/1, odnosno 1,6 do 2,3 mmol/1). Ovaj niţi nivo kalcemije i fosfatemije odrţava se najviše 1 do 2 dana. Intenzitet pada vrednosti povećava se sa starošću ţivotinja. U vreme teljenja koncentracija magnezijuma se ne menja. Pareza nastaje kada se kalcemija spusti ispod vrednosti od 1,7 mmol/1, fosfatemija odrţi na istom nivou ili opadne, a magnezijemija poveća ili neznatno smanji. Hipokalcemija sa normalnom ili povećanom magnezijemijom dovodi do pareze glatke i popreĉno pragaste muskulature. Ovakvo stanje ima za posledicu pad krvnog pritiska, smanjenu motoriku digestivnog trakta, parezu mišića i nesposobnost stajanja ţivotinje. Dok je normalan odnos Ca:Mg oko 5,6 kod puerperalnc pareze odnos se smanjuje na oko 2, što dovodi skoro do nekrotiĉnog delovanja na centralni nervni sistem i poremećaj svesti. U sluĉaju kada magnezijum opada u krvi, mogu se kod paretiĉne ţivotinje pojaviti znaci drhtanja, trzanja, pa i grĉeva, tako da se stanje pribliţava stanju tetanije, odnosno, odnos Ca:P poveća se, ĉak, do 14,6. To je jedan od razloga da se u terapiji puerperalne pareze, pored kalcijuma, koristi i magnezijum. Pad fosfatemije usmerava parezu u njenu atipiĉnu formu. Metaboliĉka alkaloza je predispozicija za nastanak mleĉne groznice. Metaboliĉka alkaloza smanjuje odgovor organizma na PTH. Studije in vitro nalaţu da je konformacija receptora za PTH promenjena tokom metaboliĉke alkaloze, ostavljajući tkiva manje osetljivim na PTH. Smanjenje odgovora koštanog tkiva na prisustvo PTH smanjuje efikasno korišćenje Ca iz teĉnosti koštanih kanalića, nekada se odnosi na osteocitnu osteolizu, i smanjuje aktivnost osteoklasta. Nemogućnost bubrega da odgovore na PTH rezultuje smanjenjem reapsorpcije Ca iz glomerularnog filtrata. Još vaţnije, bubrezi gube sposobnost konvertovanja 1,25-hidroksivitamina D u 1,25-dihidroksivitamin D. Dakle, normalna apsorpcija Ca iz intestinalnog tralta bi pomogla vraćanju koncentracije Ca u normalu, ali ona ne moţe biti izvršena. Metaboliĉka alkaloza je najvećim delom rezultat ishrane koja se svodi na viši nivo katjona (Ca, natrijuma (Na), kalijuma i magnezijuma), nego anjona (hlor (Cl), sulfati (SO 4 ) i fosfati (PO 4 ). Jednostavnije reĉeno, razlike u elektriĉnom naboju ĉestica koje se nalaze u telesnim teĉnostima, kod ţivotinja hranjenim sa više katjona, idu u prilog pozitivnom naelektrisanju, dok se smanjuje negativno naelektrisanjeanjoni. Da bi se ovo kompenzovalo i vratila elektroneutralnost pozitivno naelektrisani hidrogen jon (H + ) u krvi se iz nje otpušta, rezultujući porastom ph krvi. Dodavanje u ishranu više anjona rezultuje vezivanjem hidrogen jona u krvi i opadanjem ph. Pored klasiĉne hipokalcemije i puerperalne pareze, koja se moţe uspešno terapeutirati aplikacijom kalcijuma postoji i atipiĉna pareza ĉije je nastajanje kompleksno, a odgovor na terapiju je veoma slab. Leţanje krava posle teljenja je patološko stanje, posebno kod visoko produktivnih mleĉnih ţivotinja, kod koga više ili manje gube sposobnost da se same podignu, pa 61

62 dugotrajno ili trajno leţe. Leţanje moţe da bude sa, ili bez, poremećaja senzorijuma. Kod ovaca i koza se vrlo retko pojavljuje. Uzroci oboljenja su brojni. Kod poremećaja senzorijuma obiĉno krava boluje od tipiĉne puerperalne pareze, puerperalne jetrene kome, ketoze, perakutnih, ili akutnih, genitalnih infekcija, teške upale vimena, teških infektivnih bolesti, intoksikacija. Kod oĉuvanog senzorijuma, uzrok je najĉešće u poremećaju mineralnog metabolizma, a potom traumatska oboljenja kostiju, nerava, mišića. Poremećaj metabolizma kalcijuma i fosfora je takav da i posle infuzije kalcijuma kod ţivotinja se u krvi odrţava ili recidivira nizak sadrţaj anorganskog fosfora, uz neznatno smanjenje kalcijuma. Stoga je uspeh leĉenja preparatima kalcijuma prolazan ili neefikasan. Obolele krave izgubile su u litru mleka proseĉno mmol/1 ispitivanih minerala više nego zdrave krave, a naroĉito fosfor i natrijum. Razlika izmedu tipiĉne i atipiĉne puerperalne pareze je i u sadrţaju kalcijuma, fosfora i magnezijuma u krvnom serumu. Kod tipiĉne pareze veći je pad koncentracije kalcijuma i blagi porast megnezijuma, a kod atipiĉne pareze manji pad koncentracije kalcijuma i magnezijuma, a izraziti pad anorganskog fosfora, a ponekad i opadanje kalijuma. UtvrĊeno je da u vreme teljenja koncentracija kalijuma u krvnom serumu opadne od 4,6 do 6,4 mmol/1 na 2,5 do 4,6 mmol/1. Neki sluĉajevi povezuju se sa stanjem hipoproteinemije nastale usled nedovoljnog unošenja proteina sa hranom u visokom graviditetu i/ili postojanjem jake proteinurije. Bolest nastaje odmah ili 2-3 dana posle teljenja. Apetit je nešto smanjen, ali senzorijum oĉuvan. Trijas je nejĉešće nepromenjen. Zadnji deo tela je paretiĉan, ţivotinje leţe u sterno-abdominalnom poloţaju, pokušavaju da se podignu same ili uz pomoć ĉoveka, zauzimaju i pseći sedeći stav. Pojedine ţivotinje se neznatno podignu na zadnje noge, ali nisu u stanju da ih isprave i naglo vrate svom telesnom masom u leţeći poloţaj. Neke ţivotinje više leţe u postranom poloţaju, a pri podizanju dodirivaju goniĉem ili prisilno sporo postavljaju u sterno-abdominalni poloţaj. Ispitivanjem mišićnog senzibiliteta moţe se naći njihovo smanjenje, reċe prestanak osetljivosti. U nekih ţivotinja smanjen je tonus muskulature, posebno muskulature zadnjih nogu. Leţanjem na nepodobnoj prostirci duţe vreme mogu se pojaviti dekubitalna oštećenja koţe i rane, što stvara opasnost gnojnih infekcija. Nesigurnost kod ustajanja dovodi ĉesto do klizanja i padanja ţivotinja, pri ĉemu moţe da doċe do povreda ili otkidanja sisa, delimiĉnog ili potpunog prsnuća mišića i odvajanja tetiva (mm. adductores, m. gastrocnemius), luksacije zglobova (kuk, koleno), pa i do preloma (karlica, butna kost). Moguće su, usled leţanja, pareza ili paralize n.fibularis ili. n. radialis. Bolest traje do dve nedelje, a neuspeh terapije zahteva ekonomsko iskorišcavanje ţivotinje. Ostali poremećaji u vezi sa hipokalcemijom Deficit kalcijuma koji se odlikuje nastankom tetanije javlja se i kod drugih ţivotinjskih vrsta. Tako se moţe javiti tetanija kod prasadi izazvana hipokalcemijom, koja je nastala kao posledica teškog deficit vitamina D, kod srednjih i manjih rasa pasa moţe se javiti eklampsija kod kuja prilikom dojenja, a drugi ĉest uzrok hipokalcemije kod pasa je bubreţna insuficijencija. Trovanje etilen-glikolom ĉesto dovodi do hipokalcemije, jer ova materija za sebe vezuje kalcijum. 62

63 Slika 21. Etiopatogeneza hipokalcemije kod krava u ranoj laktaciji Slika 22. Adaptacioni procesi kod smanjenja kalcijuma u krvnom serumu 63

64 Opšti principi metabolizma mikroelemenata i elemenata u tragu Mada mnogi detalji o funkciji elemenata u tragu nisu još uvek razjašnjeni, neke opšte karakteristike su dobro poznate. To su: a) amplifikacija dejstva, b) specifiĉnost, c) homeostaza i d) interakcija. a) Dejstvo veoma malih koliĉina elemenata u tragu je neophodno za optimalno funkcionisanje celog organizma. Nedostatak malih koliĉina nekog elementa u tragu (npr. gvoţċa) rezultira pojavom oboljenja (npr. anemija), disproporcionalno koliĉini elementa u manjku. Osnova amplifikacije je u tome da su elementi u tragu konstituenti ili reaguju sa enzimima i hormonima koji regulišu metabolizam daleko većih koliĉina supstrata. b) Elementi u tragu su specifiĉni u svojoj in vivo funkciji i ne mogu se zameniti hemijski sliĉnim elementima. Esencijalni element u tragu interreaguje sa atomima koji su donori elektrona npr. N, S ili O. Tip interakcije zavisi od konfiguracionih prioriteta i vrste veze. Neki elementi u tragu su stabilni u više valentnih stanja (npr. Fe, Cu, Mo) što im omogućava oksido-redukcionu funkciju, dok su drugi stabilni samo u jednom valentnom stanju (npr. Zn 2+, Ni 2+ ) usled ĉega je njihova funkcija više vezana za konformaciju ili vezivanje za supstrat. Specifiĉnost potenciraju i specifiĉni proteini, bilo da se radi o transportnim proteinima ili proteinima za deponovanje. Takvi proteini su npr. transferin i feritin za gvoţċe, albumin i 2 -makroglobulin za cink, transmangan za mangan i nikloplazmin za nikl. Ovi proteini prepoznaju i vezuju specifiĉne metale, transportuju ih ili skladište na specifiĉnim mestima u organizmu. c) Homeostatska regulacija elemenata u tragu obuhvata apsorpciju, skladištenje i ekskreciju. Brzina apsorpcije elemenata u tragu generalno opada sa povećanjem koncentracije u intestinalnom lumenu. Apsorpcija se odvija mehanizmom aktivnog transporta uz specifiĉne transportere za metale, a mehanizam povratne sprege postoji za cink i bakar. Proteini koji sluţe za skladištenje kao što su metalotionein i feritin su znaĉajni u regulaciji cinka, bakra i gvoţċa, zbog njihove sposobnosti da puferuju višak slobodnih metala. Najveći broj elemenata u tragu se eliminiše putem fecesa. Ekskrecija putem fecesa reflektuje dijetarni unos, homeostatske regulatorne mehanizme, kao što su gastrointestinalna apsorpcija i endogena sekrecija metala u intestinum. Relativno mala koliĉina elemenata se ekskretuje urinom. Gubitci elemenata u tragu drugim putevima, kao što su dlaka, deksvamacija ćelija koţe i znojenje su minorni. d) Prevelika koliĉina jednog elementa u tragu, moţe da interferira sa metaboliĉkom iskoristljivošću drugog elementa koji je prisutan u normalnim ili marginalnim koncentracijama. Tako npr. dodatak velikih koliĉina cinka u hrani, interferira sa intestinalnom apsorpcijom bakra, što rezultira deficijencijom bakra uprkos normalnoj koliĉini unetog. Interakcije koje ukljuĉuju toksiĉne elemente su npr. povećane retencije kadmijuma i olova povezane sa deficijencijom gvoţċa i protektivan efekat selena od intoksikacije kadmijumom i ţivom. Poremećaj bilansa natrijuma Natrijum je jon znaĉajan u procesu odrţavanja izojonije celog organizma. On ima znaĉajnu ulogu u odrţavanju bioelektriĉne nadraţljivosti, a zbog velike uloge NaK pumpe prilikom aktivnosg transporta ima nezamenljivu ulogu u transport glukoze i aminokiselina kroz ćelijsku membranu. Zajedno sa natrijumom najĉešće se razmatra i hlor. On svoje fiziološke uloge obavlja u ćelijama i u telesnim teĉnostima (ţeludaĉni sok). Hlor ima veoma znaĉajnu ulogu u razmeni gasova, kada se u krvi zamenjuje sa bikarbonatima. 64

65 Deficit natrijuma dovodi do povećanja hematokrita i pokretanja niza aktivnosti u cilju zaštite natriemije a to su: povećan apsorpcija Na iz creva, povećanje koncentracije aldosterona uz povećanje reapsorpcije u bubrezima. Koncentracija Na u krvi ne opada dugo tokom deficit, ali u terminalnoj fazi javlja se izlazak velike koliĉine kalijuma iz ćelija koji moţe da ugrozi sve vitalne funkcije organizma, uz dalji pad osmotskog pritiska. Deficit Na se rešava aplikacijom natrijuma kroz fiziološki rastvor ili davanje vode i soli ad libitum. Višak Na najĉešće postoji kao problem onda kada nema dovoljno vode. Však natrijuma u bolestima bubrega moţe dovesti do hipertenzije zbog retencije teĉnosti. Deficit hlora se izuzetno retko dešava, a višak hlora moţe dovesti do acidoze. Poremećaj bilansa kalijuma Kalijum je glavni intracelularni katjon i ima fiziološke uloge sliĉne natrijumu u telesnim teĉnostima. On reguliše osmotski pritisak, uĉestvuje u radu NaK pumpe, stvara potencijal membrane, katalizator je brojnih enzima. Deficit kalijuma dovodi do povećanog ulaska Na intracelularno, poremećaja glatkih mišića i neuromišićne funkcije (bradikardija zbog oštećenja Purkinijevih vlakana), poremećaj u ţeludaĉnoj sekreciji, pad proizvodnje mleka, poremećaj tolerancije prema ugljenim hidratima. Višak kalijuma nastaje kada se nekoliko puta poveća koncentracija kalijuma u vanćelijskom prostoru. OSnovni problem koji se javlja je ĉinjenica da kalijm deluje antagonistiĉki na kalcijma, pa moţe dovesti do mopemećaja koji se dešavaju u hipokalcemiji. Slika 23. Natrijum-kalijumska pumpa Poremećaj bilansa gvoţċa GvoţĊe je element koji igra znaĉajnu ulogu u oksido-redukcionim procesima, pa kao takav ima nezamenljivu ulogu u razmeni kiseonika. Ova uloga gvoţċa se zasniva na njegovoj reaktivnosti i lakoći prolaska iz fero (Fe 2+ ) u feri (Fe 3+ ) oblik. Jonsko gvoţċe je katalizator u procesu predvaranja molekulskog kiseonika u slobodni kiseonik odnosno kiseoniĉke radikale, pa na ovaj naĉin gvoţċe ispoljava svoju toksiĉnost. Zbog jake reaktivnosti organizam je razvio sistem apsorpcije i metabolizma gvoţċa koji zapoĉinje od apsorpcije, gde u crevima postoji sistem mukoznog bloka koji onemogućuje ulaz viška gvoţċa, zatim postojanje protein 65

66 ceruloplazmina koji reguliše promenu oksidacionog stanja gvoţċa, dok je transport gvţċa do ćelija regulisan putem protein transferina. GvoţĊe se ĉuva u jetri i slezini u obliku rastvorljivog feritina i nerastvorljivog hemosiderina. MeĊutim, gotovo 2/3 gvoţċa se nalazi u eritrocitima kao sastavni deo hemoglobina. Deficit gvoţċa se najĉešće javlja kod novoroċenih jedinki kao posledica ishrane majĉinim mlekom koje je siromaĉno gvoţċem i kao posledica intenzivnog rasta. Tada se kod mladih ţivotinja razvija anemija usled deficit gvoţċa, a opada opšta imunološka otpornost i problem u respiraciji. Ovaj problem je izraţen kod prasadi, a opisan je i kod drugih ţivotinjskih vrsta (telad, ţdrebad). Kod prasadi se u okviru redovnih procedura treći dan po roċenju aplikuje gvoţċe. Kao posledica deficit gvoţċa javljaju se poremećaji u funkciji enzima koji sadrţe gvoţċe, pa tako opada proizvodnja ATPa, koji je znaĉajan za rad organizma. Slabija enzimska razgradnja serotonina dovodi do njegovog povećanja, što ima za posledicu povećanu razdraţljivost. Deficit gvoţċa dovodi do smanjenja funkcije polimorfonukelara, a dolazi i do smanjene funckije epitela creva i pada apsorpcije hranljivih materija. Anemije usled deficita gvoţċa javljaju se i tokom hroniĉnih bolesti. Slika 24. Metabolizma gvoţċa Poremećaj bilansa bakra Bakar ima znaĉajnu ulogu u homeostazi gvoţċa tokom rane eritropoeze. Veza izmeċu metabolizma bakra i gvoţċa je ceruloplazmin, za koji je bakar vezan. Bakar je funkcionalna komponenta enzima superoksid dizmutaze, kao i drugih oksidaza. 66

67 Deficit bakra dovodi do pada produktivnih i reproduktivnih svojstava, smanjen porast, promene na vuni ovaca, ataksije novoroċenĉadi i dr. Kod ovaca nastaju degenerativne promene u CNSu u vidu simetriĉne demijelinizacije. Kod prasadi se javlja hipetrofija i zastoj miokarda. Kod viška bakra opada koncentracija hemoglobina, a moţe ispoljiti i direktno toksiĉno dejstvo u organima u kojima se taloţi. Molibden i sulfati smanjuju koncentraciju i toksiĉni efekat bakra. Poremećaj bilansa joda Deficit joda je veliki problem koji je detaljno ispitivan u humanoj populaciji, a ta ispitivanja su rezultirala obaveznim jodiranjem kuhinjske soli. Jod je mikroelement znaĉajan za funkcionisanje štitaste ţlezde. Jodne pumpe na štitastoj ţlezdi efikasno preuzimaju jodide iz krvi i koncentrišu ih u lumen folikula tireoidee, a ovaj process stimuliše TSH. U lumenu folikula jodid oksidiše u jod, koji se vezuje za tirozin koji je u sastavu tireoglobulina. Daljim spajanjem molekula nastaju T3 i T4. Deficit joda u svojoj ranoj fazi ogleda se u padu koncentracije joda u štitnoj ţlezdi, pa se dešava neravnoteţa izmešu hemijskih formi joda i povećava se sinteza T3 naspram T4. Poslediĉno u krvi opada T4, dok se vrednost T3 ne menja. Kompenzatorno dolazi do porasta koncentracije TSH u krvi. Posle poĉetnog stadijuma razvijaju se prepoznatljivi, klasiĉni simptomi deficit joda u vidu hiperplazije štitaste ţlezde koja se naziva struma. Struma se javlja kod dugotrajnog deficit, dok kratkotrajni sezonski deficit mogu dovesti do uginuća pre svega mladunaca zbog poremećene termogeneze, degeneracije mozga, poremećaja u CNSu, miksedema i drugo. Kod odraslih ţivotinja dolazi do poremećaja u metabolizmu masti, pa se kod krava uranoj laktaciji kada postoji niţa koncentracija tireoidnih hormona javlja masna jetra. Pored ovoga kod razliĉitih ţivotinjskih vrsta zabeleţeni su sluĉajevi smanjene spermatogeneze, promene u polnom ciklusu kao i pad produktivnosti. Slika 25. Stvaranje tireoidnih hormona 67

68 Poremećaj bilansa selena Selen je esencijalan element za funkcionisanje kako humanog tako i animalnog organizma. Ulazi u sastav glutation peroksidaze i jodotironin dejodinaze. U tkivima Se je prisutan u dva oblika: selenocistein i selenometionin. Selenometionin se ne moţe sintetisati u organizmu i mora se unositi hranom. Selenometionin se smatra neregulisanim depoom selena, koji po potrebi obezbeċuje organizam selenom. Selenocistein je analog cisteina, koji se prepoznaje kao 21. aminokiselina kodirana DNK. Ovaj biološki aktivan oblik Se je jasno regulisan. Sreće se i kod prokariota i kod eukariota, u aktivnom centru enzima ukljuĉenih u oksido-redukcione reakcije. Selenocistein se koristi u procesu sinteze proteina u ribozomima. Selen štiti organizam od oksidativnog stresa i ukljuĉen je u sintezu i metabolizam tireoidnih hormona. Identifikovano je više selenoproteina koji imaju odreċene funkcije u organizmu. Oni ukljuĉuju ĉetiri razliĉite glutation peroksidaze, 3 razliĉite jodotironin peroksidaze i tireodoksin reduktaze. Glutation peroksidaza katalizuje razgradnju vodonik peroksida, fosfolipid hidroperoksida i drugih slobodnih hidroperoksida. Eritrocitna glutation peroksidaza sadrţi 4 atoma Se u obliku selenocisteina koji su esencijalni za njenu biološku aktivnost. Tokom dugotrajne deficijencije Se tkiva pokazuju smanjenu aktivnost glutation peroksidaze. Smatra se da tireodoksin reduktaza ima imunološko dejstvo. Glavni dijetarni oblik Se su selenoaminokiseline. Selenometionin potiĉe iz biljaka, a selenocistein je ţivotinjskog porekla. Selen je funkcionalna komponenta najmanje dvadesetpet razliĉitih proteina. U tim proteinima sumpor je zamenjen selenom, što omogućava proteinima da doniraju hdrogen i pri tome uĉestvuju u procesima redukcije. Selenoproteini i enzimi jodotironin dejodinaza koji uĉestvuje u regulisanju metabolazma, glutation peroksidaza i tireodoksin reduktaza su glavne komponente antioksidansnog i imunološkog sistema. Jedna od sigurnih funkcija ustanovljenih za selena je da je kofaktor enzimu glutation peroksidaza, koji se nalazi 70% u ćelijskom citosolu i 30% u mitohondrijalnom matriks. Enzim, glutation peroksidaza je odgovoran za procese katalizacije i u uklanjanju hidrogen peroksida i redukovanih oblika drugih peroksida iz tkiva, što predstavlja esencijalni proces imunološkog sistema. Glutation peroksidazi je neophodan selena kao kofaktor za njegovu aktivnost. Pri povećanju nivoa selena iznad potrebnih za aktivnost glutation peroksidaze, ovaj enzim pokazuje efekat platoa, tako da više koncetracije selena ne dovode do daljeg povećanja aktivnosti glutation peroksidaze. Selen je jedan od esencijalnih mikroelementata koji ima pozitivan efekat na rast, fertilitet i zdravlje ţivotinja. Uloga selena je da predstavlja sastavni deo enzima glutation peroksidaze koji ima za zadatak da blokira štetno dejstvo hidrogen peroksida i lipidnih hidroperoksida. Enzim glutation peroksidaza je veoma bitan deo celularnog antioksidativnog sistema, koji je rastvorljiv u vodi, što znaĉi da se nalazi u citosolu ćelije i da ga nema u ćelijskoj membrani. Glutation perksidaza je veoma bitna komponenta celularnog odbrambenog sisitema. Funkcija ovog sistema kao i same glutation peroksidaze je u odbrani ćelije od oksidativnog oštećenje slobodnim radikalima. Jedan primer oksidativnog oštećenja ćelije slobodnim radikalima, je raekcija belih krvnih zranaca krvi (leukociti) i bakterijske invazije u vimenu krava. Kada bakterije prodru u vime tada dolazi do borbe izmeċu leukocita i bakterija. Peroksidi i druge štetne materije stvaraju leukociti da bi uništili bakterijsku ćeliju i samim tim celu bakteriju. Nekontrolisano stvaranje peroksida je vrlo štetno za zdrave ćelije i zdravo tkivo mleĉne ţlezde. Selen je neophodan kao pomoć leukocitima da redukuju perokside koji su stvoreni i da ih prevedu u bezbedne materije i zatim utiĉu na unišetenje invadiranih patogena. Selen ima znaĉajnu ulogu u pravilnom funkcionisanju imunološkog odgovora. Neutrofilni granulociti kod ţivotinja sa deficitom selena imaju manju sposobnost intracelularne fagocitoze. 68

69 Mišićna distrofija teladi ili poznatija kao bolest belog mesa je opisana pre više od šest decenija i u osnovi ovog oboljenja je deficit selena i vitamina E. Taĉnije glavni razlog nastanka mišićne distrofije je insuficijencija enzima glutation peroksidaza. Insuficijencija ovog enzima ne dovodi samo do promena na skeletnoj muskulaturi već se promene uoĉavaju i na srĉanoj muskulaturi u vidu nekroze. Deficit selena moţe u ekstrmnim uslovima da dovede do smrti ţivotinje. Pored navedenog postoje i brojni drugi poremećaji zdravlja koji nastaju kao posledica deficita selena: smanjena plodnost ţivotinja, zaostajanje posteljice kod krava, cistiĉni ovarijumi, bolest dudolikog srca i hepatosis dietetica kod svinja, nutritivna distrofija pnakreasa kod ţivine i eksudativna dijateza i generalizovana mišićna slabost ţdrebadi. Suficit selena moţe biti veoma opasan i opisan je kod ljudi. U akutnom trovanju selenom karakteristiĉno je povećano isparavanje metabolita selena kroz pluća, kada se javlja karakteristiĉan miris na beli luk. Subakutna selenoza se odlikuje nervnim poremećajima, a hroniĉna selenoza moţe dovesti do promena na koţi u vidu opadanja dlake i opadanje roţine kopita odnosno papaka. Višak selena indukuje stvaranje velike koliĉine slobodnih radikala, što indukuje oskidativni stress i veliki broj poremećaja. Slika 26. Metabolizam selena 69

70 Poremećaj bilansa cinka Cink je esencijalni element za biljke, ţivotinje i ĉoveka. Danas je poznato više od 200 enzima u razliĉitim biljnim i ţivotinjskim vrstama, kao i u organizmu ljudi za ĉije funkcionisanje je vaţan cink. On ima znaĉajnu ulogu u sintezi nukleinskih kiselina. Uĉestvujući u specifiĉnim enzimskim reakcijama olakšava iskorišćavanje aminokiselina i fosfora i neophodan je za aktivnost DNK- i RNK- polimeraze. Cink je esencijalna komponenta mnogim enzimima koji uĉestvuju u sintezi DNA i RNA. TakoĊe, cink ulazi i u sastav enzima koji spreĉava aktivnost slobodnim radikalima, cink ima znaĉajnu ulogu i u imunološkom odgvoru organizma i ulogu u oĉuvanju intergiteta koţe. Metaboliĉka funkcija cinka je zasnovana na tome da je on esencijalna komponenta mnogih metaloenzima ukljuĉenih u praktiĉno sve aspekte metabolizma. Cink je integralni deo skoro 300 enzima. Znaĉajni enzimi koji sadrţe cink su karbo-anhidraza, alkalna fosfataza, RNK i DNK polimeraze, timidin kinaza, karboksipeptidaze i alkohol dehidrogenaza. Cinkovi atomi su integralni, ĉvrsto vezani deo metaloproteinske molekule, a ĉesto su ukljuĉeni u aktivni centar. TakoĊe doprinose konformacionoj i strukturnoj stabilnosti mnogih metaloenzima. Osim toga, cink stabilizuje strukture proteina i nukleinskih kiselina, odrţava integritet subcelularnih organela, uĉestvuje u procesima transporta i ima znaĉajnu ulogu u odrţavanju imuniteta. Oko 20-30% hranom unetog cinka se resorbuje i to najvećim delom u duodenumu i proksimalnom jejunumu. Resorpcija cinka se podjednako odvija procesima pasivne difuzije i aktivnim transportom. Jedan deo resorbovanog cinka se brzo transportuje kroz ćelije mukoze, a drugi deo se zadrţava u mukozi iz koje se polako oslobaċa u toku narednih nekoliko ĉasova. U transportu cinka kroz crevnu mukozu znaĉajnu ulogu ima metalotionen, protein citosola male molekulske mase. Koncentracija metalotionena u jetri i citosolu crevne mukoze se brzo menja i proporcionalno sa promenom sadrţaja cinka u obroku. Na resorpciju cinka utiĉu brojni faktori kao što su rastvorljivost cinka u digestivnom traktu, vrsta i kategorija ţivotinje, sastav hrane i najvaţniji je sadrţaj cinka u obroku. Cink se u plazmi transportuje najvećim delom vezan za albumin (60 70%) i 2 -makroglobulin (30 40%) uz malu koliĉinu vezanu za transferin i slobodne aminokiseline, dok se cink najvećim delom ekskretuje fecesom. Pankreasnim sokom izluĉi se oko 25% ukupno ekskretovanog cinka. Ukupan sadrţaj cinka u organizmu je pod uticajem jake homeostatske regulacije. Koliĉina cinka izluĉena fecesom je proporcionalna unosu hranom i koliĉinom cinka u organizmu. Mehanizmi homeostatske kontrole mikroelemenata su kompleksni, a glavni putevi ili naĉini su promene u stepenu resorpcije iz obroka, eskreciji urinom, fecesom i mlekom, kao i deponovanju u neškodljivim formama iz kojih se mikroelement moţe mobilisati u sluĉaju nedostatka. Sadrţaj cinka moţe da se poveća znaĉajno unošenje visokih koliĉina cinka u hrani, odnosno moţe da se smanji u izvesnom stepenu pri deficitu u pankreasu, polnim ţlezdama muţjaka, dlaci, kostima i krvnoj plazmi, dok je u pojedinim tkivima (mišići i mozak) koncentracija cinka uvek konstantna. Deficit cinka se javlja u cidu parakeratoze kod svinja, koje su ujedno i najosetljivija kategorija ţivotinja. Parakeratoza predstavlja zadebljanje i hiperkeratinizaciju sluznice jednjaka. Kod piladi se javlja dermatitis sa lošim operjavanjem. Ispitivanja kod mleĉnih krava su pokatala da cink ima znaĉajnu ulogu u oĉuvanju integriteta sluznice papilarnog duktusa mleĉne ţlezde, a deficit cinka moţe dovesti do porasta broja somatskih ćelija i razvoja mastitisa. 70

71 Slika 27. Apsorpcija i transport cinka Poremećaj bilansa kobalta i vitamina B12 Kobalt je esencijalni sastojak vitamina B12. Vitamin B12 sintetišu mikroorganizmi u digestivnom traktu ţivotinja, a neophodan je uos dovoljne koliĉine kobalta. U ţelucu se vitamin B12 vezuje za protein R, da bi se pod dejstvom tripsina ovaj kompleks razgradio u duodenumu. Kod insuficijencije pankreasa dolazi do pada stvaranja tripsina pa samim tim opada i apsorpcija vitamina B12, što rezultira deficijentnim stanjem u ovom vitaminu. Poremećaj bilansa kobalta i vitamina B12 ogledaju se pre svega u promenama na eritrocitima. Višak kobalta dovodi do inhibicije enzima citohrom oksidaza i sukcinat dehidrogenaza što za posledicu ima pojavu policitemije. Deficit kobalta i vitamina B12. Deficit kobalta dovodi do nastanka megaloblasne anemije. MeĊutim zbog uĉešća vitamina B12 u Krebsovo ciklusu kod preţivara i u procesu resinteze ghlukoze, deficit moţe da se ogleda i u smanjenom apetitu i nastanku masne jetre kod ove vrste ţivotinja. Slika 28. Struktura vitamina B12 sa naznaĉenim kobaltom Co 71

72 Poremećaj bilansa fluora Povećan unos i suficit fluora pokazuju patofiziološki znaĉaj. Fluor u višku vrši inhibiciju delovanja velikog broja enzima, kada ţivotinje, posebno mlaċe kategorije, ulaze u inapetencu i kaheksiju, a promene se javljaju na kostima i zubima. Poremećaj bilansa hroma Hrom je znaĉajan microelement koji je bitan za odrţavanje konfirmacije RNK. On ima veliku ulogu u odrţavanju tolerancije na glukozu, pa deficit hroma dovodi do razvoja insulinske rezistencije i stanja koja liĉe na dijabetes. Ovaj efekat hrom ispoljava tako što ulazi u sastav oligopeptida Apo-hromodulina koji pomaţe delovanje insulin povećavajući senzitivnost tkiva na insulin, ĉime se reguliše glikemija. Slika 29. Veza izmeċu hroma i senzitivnosti na insulin 72

73 3.5.PATOFIZIOLOGIJA POREMEĆAJA METABOLIZMA UGLJENIH HIDRATA Glukoza je znaĉajan izvor energije za ćelije organizma. Ćelije kao što su neuroni, eritrociti, ćelije mreţnjaĉe i germinativnog epitela gonada koriste iskljuĉivo glukozu kao izvor energije. Odrţavanje glikemije je jedan od znaĉajnih parametara homeostaze, pa se kaţe da je izoglikemija vaţan pokazatelj stalnosti organizma. Manjak glukoze povlaĉi za sobom ĉitav niz metaboliĉkih promena, kako bi se energija nadomestila iz drugih izvora u organizmu. Višak glukoze deponuje se u ćelijama, naroĉito mišića i jetre. Glukoza sluţi kao prekursor za sintezu razliĉitih jedinjena i to pre svega masnih kiselina, aminokiselina i glikoproteina. Glukoza ima i druge znaĉajne uloge u procesu odrţavanja homeostaze. Naime, zbog male molekusle mase i velike osmotske aktivnosti glukoza je znaĉajan faktor u odrţavanju osmolarnosti ekstracelularne teĉnosti. Poremećaji u metabolizmu glukoze su hipoglikemija i hiperglikemija. Hipoglikemija nastaje kao posledica smanjenog unosa hrane i negativnog energetskog bilansa kod ţivotinja. Smatra se da hipoglikemija postoji ako je koncentracija glukoze ispod 3,6 mmol/l za nepreţivare, odnosno 2,2 mmol/l za preţivare. Znaĉajan pad glikemije dovodi do promena i razdraţljivosti nervnih ćelija i do kome. Kao posledica hipoglikemije dolazi do smanjenje sekrecije insulina, a kao posledica ovakvog stresnog stanja organizam aktivira sve druge hormone koji su kontraregulatorni insulinu kako bi se povećala koncentracija glukoze. Tako epinefrin i norepinefrin deluju na hepatocite i stimulišu razlaganje glikogena kako bi se stvorio dovoljan pul glukoze. Glukagon inhibira sintezu glikogena i podstiĉe glikolizu i glukoneogenezu. Glukokortikosteroidi su povišeni kada hipoglikemija traje više sati, a ovi hormoni pokazuju suprotno dejstvo od insulina na ćelijskom nivou. Hipoglikemija je poznata kod krava u ranoj laktaciji (što će biti opisano u poglavlju Poremećaj metabolizma ugljenih hidrata i masti preţivara), kao i kod prasadi na sisi. U oba sluĉaja postoji smanjen unos hrane u odnosu na realne potrebe i negativni energetski bilans kao okidaĉ. Hipoglikemija prasadi moţe nastati kao posledica mastitisa krmaĉe kada prasad ne unose dovoljno hrane. Pored navedenog, neadekvatno niska temperatura u prasilištu dovodi do znaĉajnog trošenja energije i iscrpljivanja rezervi glikogena kod prasadi pa se javlja hipoglikemija. Prasad u prvim danima ţivota imaju slabo razvijen sistem glukoneogeneze. TakoĊe, prasad povećavaju svoju telesnu masu veoma brzo posle prašenja, pa im je potreban optimalan dotok energije. Interesantno je napomenuti da je ĉest simptom hipoglikemije proliv, pa u ovim sluĉajevima treba pored terapije antibioticima, kako bi se spreĉila disbioza creva aplikovati peroralno i glukozu. Hiperglikemija Povišenje koncentracije šećera u krvi dešava se prirodno posle obroka (postprandijalno) ili u okviru akutne stresne reakcije. Postprandijalna hiperglikemija dva sata po 73

74 obroku nestaje zbog aktiviranja kompenzatornih mehanizama. Povišene vrednosti glukoze postoje i kod metaboliĉkog sindroma, kada nastaje kompleks poremećaja metabolizma ugljenih hidrata i masti. Višag lukoze u krvi se pod dejstvom insulina deponuje u jetru u vidu glikogena. Kada se popune depoi glikogena u hepatocitima, višak glukoze se razlaţe, uz obrazovanje piruvata, koji ima razliĉite metaboliĉke sudbine. On moţe u oksidativnoj dekarboksilaciji da preċe u acetil-koa, koji se koristi za sintezu masnih kiselina de novo. Sintetisane masne kiseline hepatociti ugraċuju u lipoproteine (VLDL) koji ih prenose do depoa u masnom tkivu. Tu insulin stimuliše njihovo deponovanje u obliku triglicerida. Višak masti nataloţen u masnom tkivu, dovodi do pojave gojaznosti. Porast glikemije iznad fizioloških granica izaziva osmotsku diurezu, povećanje osmolarnosti krvi i dehidriraciju tkiva. Nedostatak cirkulišućeg insulina usled disfunkcije endokrinog pankreasa dovodi do poremećaja u metabolizmu ugljenih hidrata, masti i proteina i razvoja diabetes mellitus-a koji je praćen hiperglikemijom. Tipiĉno oboljenje koje je praćeno hiperglikemijom je šećerna bolest (diabetes mellitus). Šećerna bolest se javlja kao: insulin zavisni diabetes (tip I) i insulin nezavisni dijabetes (tip II). Insulin zavisni dijabetes nastaje kao posledica smanjene produkcije insulina, koja se dešava kao posledica: uroċene hipoplazije pankreasa (autozomna recesivna mutacija), gubitak beta ćelija (kod akutne ili hroniĉne upale pankreasa), imunološki posredovanog razaranja ćelija pankreasa i idiopatski (nepoznata etiologija). Kod dijabetesa postoji hipeglikemija koja je trajna (>10 mmol/l). Kliniĉki se dijabetes odlikuje 3P znacima: polidipsija, poliurija, polifagija. Polidipsija nasjtaje kao posledica ćelijse dehidratacije, jer se povećava koncentracija glukoze u intesrticijumu, što povećava osmokoncentraciju ekstraćelijske teĉnosti, kada teĉnost poslediĉno izlazi iz ćelija. Zbog prolaska glukoze kroz gromelure i tubule i njene izraţene osmotske aktivnosti dolazi do dodatnog povlaĉenja vode iz organizma kada se javlja poliurija, a ovakvo stanje dodatno potencira dehidraciju. Nedovoljan ulaz hranljivih materija dovodi do signaliziranja centru za sitost, kada ţivotinje povećano unose hranu. MeĊutim, zbog prilagoċavanja metabolizma i korišćenja masti kao izvora energije moţe doći do lipolize i progresivnog mršavljenja ţivotinje u dijabetesu. Povećano metabolisanje masti dovodi stvaranja ketonskih tela, koja se ograniĉeno mogu metabolisati, kada dolazi do ketoacidoze. Kao posledica dijabetesa dolazi do epileptioformnih napada, jer nema glukoze u ćeljama. Višak ekstracelularne glukoze dovodi do oštećenja krvnih sudova i angiopatija pre svega u bubrezima, a dolazi i do oštećenja perifernih nerava (mada su ovi nalazi ĉešći kod ljudi). Interesantno je da tokom dijabetesa dolazi do katarakte, jer je oĉno soĉivo insuli nezavisno, pa soĉivo apsotbuje višak glukoze, koji metaboliše u sorbitol, a on dovodi do hipertonije i zadrţavanja vode u soĉivu. Dalje, diabetes moţe da pokrene i slabi inflamatorni odgovor organizma. Dijabetes mellitus tip II je insulin nezavisni dijabetes, što znaĉi da uprkos prisustvu dovoljne koleĉine insulina u krvotoku nema dovoljnog ulaska glukoze u ćelije. Ovakvo stanje ima brojne uzroke, a samo po sebi moţe biti uvod u dijabetes tipa I. Dijabetes tipa II u svojoj osnovi ima postojanje insulinske rezistencije organizma. Insulinska rezistencija predstavlja stanje u kome je smanjen biološki efekat insulina, kada kompenzatorno moţe doći do povećanja njegove koncentracije. Insulinska rezistencija se karakteriše smanjenim odgovorom insulina na glukozu tj. smanjenom funkcijom beta ćelija pankreasa (eng., insulin hyporesponsiveness) i/ili smanjenom osetljivošću glukoze na insulin tj. smanjenim ulaskom glukoze u tkivo pod dejstvom insulina (eng., insulin sensitivity). Sa aspekta receptora insulinska rezistencija moţe biti prereceptorska (smanjena sekrecija i/ili povećana degradacija insulina), receptorska (smanjen broj receptora i/ili smanjen njihov afinitet za vezivanje insulina) i postreceptorska (defekt u ćelijskoj signalizaciji i translokaciji transportera za glukozu). Uzroci insulinske rezistencije su mnogobrojni: gojaznost i povišena koncentracija masnih kiselina u krvotoku, delovanje polnih 74

75 hormona (kod polnog ciklusa ţenki, posebno kuja uticaj progesterona moţe doprineti dijabetesu tipa II), delovanje glukokortikoida (kod Kušingove bolesti), delovanje somatotropnog hormona (kod akromegalije i gigantizma). Gojaznost je takoċe znaĉajan faktor rizika za pojavu dijabetesa kod maĉaka, pasa i ljudi. Dijabetes melitus tipa II kod ugojenih ţivotinja moţe da nastane usled smanjenog broja insulinskih receptora ili zbog njihovog oštećenja, što dovodi do hiperinsulinemije i smanjenog iskorišcavanja glukoze. Insulinska rezistencija je dobro izuĉena kod krava u ranoj laktaciji što će biti opisano u poglavlju koje se odnosi na poremećaj metabolizma ugljenih hidrata i masti kod preţivara. Iako dijabetes tipa II moţe dugo trajati, imati prolazne simptome, on moţe da se znaĉajno iskomplikuje i dovede do dijabetesa tipa I, zbog iscrpljivanja rezervi insulina, a dalja patogeneza je ista kao kod dijabetesa tipa I. Tip 1 (insulin zavisni tip djabetesa) Tip 2 (insulin nezavisni tip dijabetesa) Uzroci nastanka cirkulišući insulin praktiĉno odsutan, glukagon je povišen i β -ćelije pankreasa ne mogu da odgovore ni na jedan stimulus. tri glavna ciljna tkiva na insulin (jetra, mišići i masno tkivo) ne mogu da apsorbuju hranljive sastojke iz svojih depoa oslobaċaju glukozu, aminokiseline i masne kiseline u krvotok Smanjena osetljivost na insulin dve osnovne grupe pacijenata sa tipom 2 dijabetesa: gojazni i negojazni tip. Simptomi povećana diureza, noćno mokrenje, ţeċ, zamagljenje vida, gubitak teţine (uprkos normalnom ili povećanom apetitu), umor, slabost, posturalna hipotenzija i u zavisnosti kako je bolest nastupila i kliniĉka slika će biti ili maksimalno ili minimalno izraţena podmukli poĉetak bolesti moţe biti asimtomatski godinama, posebno kod gojaznih osoba gde se bolest najĉešće otkriva sluĉajno Negojazni pacijenti sa blagom formom dijabetesa nemaju karakteristiĉan fizikalni nalaz u vreme otkrivanja dijabetesa Tabela 9. Uzroci i simptomi dijabetesa tipa I i II 75

76 Slika 30. PrilagoĊavanje na hipoglikemiju i hiperglikemiju Slika 31. Odnos insulina, insulinskih receptora, nosaĉa za glukozu GLUT4 kod zdravih jedinki i obolelih od dijabetesa tipa I i II 76

77 Glukozurija Glukozurija je pojava povećane ekskrecije glukoze putem urina. Koncentracija glukoze u glomerularnom filtratu jednaka je koncentraciji u arterijskoj plazmi. Pod normalnim uslovima, glukoza se skoro potpuno reapsorbuje u tubulima i vraća u cirkulaciju. Vaţno je napomenuti da ustanjima u kojima se znatno smanjuje brzina glomerularne fitracije (oštećenje glomerula u dijabetesu, dehidratacija, šok) koliĉina glukoze koja dospe u tubule moţe da bude normalna uprkos visokoj koncentraciji u plazmi, pa da se zbog toga glukozurija ne javi iako je nivo glukoze u krvi iznad bubreţnog praga. Kapacitet tubula da reapsorbuje glukozu, tj. koliĉina glukoze koja moţe da se reapsorbuje u jedinici vremena, ograniĉen je, pa pojava abnormalnih koliĉina glukoze u urinu moţe da bude posledica:1) povećanja koliĉine glukoze koja dospeva u tubule u jedin. vremena (koliĉina glukoze koja dospeva u tubule u minutu jednaka je proizvodu izmeċu minutnog volumena glomerularnog filtrata i koncentracije glukoze u filtratu, tj. arterijskoj plazmi. Glukozurija ovog tipa je uvek posledica povećanja koncentracije glukoze u krvi iznad tzv. bubreţnog praga ). 2) smanjenja kapaciteta tubula za reapsorpciju glukoze (reapsorpcija glukoze u tubulima se odvija mehanizmom aktivnog transporta, pa razni poremećaji funkcije ovog transportnog mehanizma mogu dovesti do sniţenja bubreţnog praga ) Uzroci glukozurije bez hiperglikemije: Renalna glukozurija posledica naslednog defekta u transportnom mehanizmu u tubulima; Fankonijev sindrom obimni poremećaj funkcije tubula, poremećaj reapsorpcije glukoze je udruţen sa poremećajem reapsorpcije aminokiselina, organskih kiselina i fosfata; Alimentarna glukozurija posle uzimanja većih koliĉina šećera, posledica sniţenja bubreţnog praga ili ubrzane apsorpcije; Glomerulonefritis i nefroza usled degenerativnih promena u bubreţnom epitelu; Nepodnošljivost glukoze i galaktoze poremećaj transporta u tubulima i tankom crevu, javlja se i malapsorpcija glukoze i galaktoze. Uzroci hiperglikemijeske glukozurije: diabetes mellitus kod teškog diabeta ili povremeno kod blaţeg oblika bolesti, obiĉno posle obroka bogatog ugljenim hidratima; hipertiroidizam kod 25-35% pacijenata kao posledica povećane brzine apsorpcije glukoze ili poremećaja tolerancije glukoze; hiperfunkcija nadbubreţne ţlezde kod Kušingovog sindroma i feohromocitoma; hiperpituitarizam povremeno kod 25-40% pacijenata sa akromegalijom; glukozurija u trudnoći kod 25%, u kasnijem graviditetu Glikogenoze Glikogenoze su grupa uroċenih poremećaja kod kojih dolazi do akumulacije glikogena ili srodnih jedinjenja u raznim organima: jetri, bubrezima, srcu, mišićima. Ova oboljenja su prouzrokovana deficijencijom nekog od enzima koji uĉestvuje u sintezi ili razlaganju glikona. U zavisnosti od vrste materijala koji se nagomilava, mesta akumulacije i enzima ĉijim su deficitom prouzrokovane, glikogenoze se dele na: Tip 1 (von Gerkeova bolast), Tip 2 (Pompeova bolest), Tip 3 (graniĉna dekstrinoza), Tip 4 (amilopektinoza), Tip 5 (Mek Ardleova bolest), Tip 6 (Hersova bolest) i dr. 77

78 3.6.PATOFIZIOLOGIJA POREMEĆAJA METABOLIZMA MASTI Masti ili lipidi su biomolekuli, koji su veoma heterogeni i koji ulaze u morfološku osnovu organizma, ali imaju i brojne aktivne fiziološke uloge. Oni su nerastvorljivi u vodi i ĉine lipidni dvosloj ćelijske membrane, a sa druge strane imaju znaĉajnu ulogu u ĉuvanju metaboliĉke energetske rezerve organizma, imaju znaĉajnu ulogu kao enzimski kofaktori, zatim u fiziologiji hormona (holesterol kod steroidnih hormona i delovanja vitamina D) i intracelularnih glasnika. Lipidi se mogu podeliti na razliĉite naĉine, a sa kliniĉkog aspekta dele se na: masne kiseline, sterole (holesterol) i acilglicerole (trigliceridi). Varenje i metabolizam lipida Prilikom varenja masti iz hrane dešava se njihova emulgacija (razbijanje krupnijih masnih agreegata na sitnije kapljice). Potom se molekuli triglicerida enzimski razgraċuju do monoglicerida i masnih kiselina. Znaĉajnu ulogu u ovom procesu imaju soli ţuĉnih kiselina i pankreasna lipaza. Delovanje enzima omogućuje formiranje fluksa masnih kiselina. Masne kiseline i monogliceridi ulaze u enterocite. U enterocitima se dešava resiteza triglicerida. Trigliceridi se pakuju u Glodţijevom aparatu zajedno sa holesterolom, fosfolipidima i apoproteinima u ĉestice zvane hilomikroni. Hilomikroni ne ulaze direktno u kapilarni krvotok već se putem egzocitoze prenose u limfne sudove crevnih resica. Limfa zaobilazi jetru i putem ductus-a thoracicus-a dospeva u periferne kapilare mišićnog, masnog i pluĉnog tkiva. Pod dejstvom lipoprotein lipaze endotelnih ćelija hilomikroni hidrolizuju, pa masne kiseline oksidišu u mišićima ili se deponuju u masnom tkivu. Potom ostaci hilomikrona odlaze u jetru gde se metabolišu. Hilomikroni su transportni oblici lipida iz egzognog metabolizma lipida. Hilomikroni se stvaraju u tankom crevu iz triglicerida, veoma malih koliĉina holesterola i fosfolipida, kao i od apoproteina sintetisanih u enterocitima. Imaju kratak poluţivot, od petnaestak minuta, i predstavljaju transportni oblik egzogenih lipida. Obzirom da su lipidi nerastvorljivi u vodi, oni se kroz organizam transportuju kao makromolekularni kompleksi zvani lipoproteini. Masne kiseline se transportuju vezane za albumine. Slobodne masne kiseline su vezane za serum albumine i u toku gladovanja 25-50% energije dobija se iz njih. Lipoproteini vrlo niske gustine VLDL (Very Low Density Lipoprotein) predstavljaju transportni oblik triglicerida iz jetre u ekstrahepatiĉna tkiva. Mehanizam formiranja VLDL je veoma sliĉan obrazovanju hilomikrona u enterocitima (jetra i crevo su jedina tkiva koja sekretuju masti u obliku ĉestica). VLDL se stalno stvaraju u jetri. Sadrţe velike koliĉine triglicerida sintetisanih u jetri, malo holesterola, fosfolipida i apoproteine B, C i E klase. Iz jetre dospevaju u krv i katabolišu se pod dejstvom lipoprotein lipaze. Lipoproteini niske gustine LDL (Low Density Lipoprotein) nastaju intravaskularnim razlaganjem VLDL. Bogati su holesterolom i apoproteinima B klase. Njihov katabolizam se 78

79 odigrava u mnogim tkivima, ĉije ćelije imaju specifiĉne LDL-receptore: fibroblasti, glatka mišićna vlakna, adipociti, endotelne ćelije i dr. Lipoproteini velike gustine HDL (High Density Lipoprotein) se sintetišu u jetri, bogati su proteinima, a u toku svoga nastajanja primaju apoprotein A iz hilomikrona. Njihova osnovna uloga je odstranjivanje holesterola iz perifernih tkiva i njegovo vraćanje u jetru. Ova vrsta lipoproteina ima zaštitni efekat protiv ateroskleroze. TakoĊe postoje i lipoproteini srednje gustine IDL (Intermediary density lipoproteins). Glavne karakteristike lipoproteina pasa i maĉaka date su u tabeli. Apoproteini su proteini koji ulaze u sastav lipoproteina i imaju više uloga: ĉine sastavni deo lipoproteina, kofaktori su za lipoproteinsku lipazu i lecitin-holesterol acil transferazu, oni su ligandi za kontakte sa receptorima u tkivima. Uloga apolipoproteina data je u tabeli. Lipoprotein lipaza (LPL) je enzim koji je vezan za endotel kapilara perifernih tkiva, koji ima ulogu u katabolizmu triglicerida hilomikrona i VLDL. Apolipoprotein Lipoprotein Glavna metaboliĉka funkcija Apo AI Apo AII Apo IV HDL, Hilomikroni HDL, Hilomikroni HDL Hilomikroni Strukturni, Aktivator LCAT (lecitinholesterol aciltranferaza) Nepoznato Nepoznato Apo B48 Hilomikroni Sekrecija hilomikrona od intestinalne mukoze do lakteala Apo B100 VLDL, IDL, LDL Sekretovanje VLDL u jetri, strukturni Apo CI Hilomikroni, VLDL, IDL, HDL Nepoznato Apo CII Hilomikroni, Aktivator lipoproteinske lipaze VLDL, IDL, HDL Apo CIII Hilomikroni, Inhibitor lipoproteinske lipaze VLDL, IDL, HDL Apo E Hilomikroni, VLDL, IDL, HDL Olakšava apsorcpiju hilomikronskih ostataka Apo (a) Lipoprotein a Nepoznato Tabela 10. Apolipoproteini, njihov sastav i glavna uloga kod ljudi 79

80 Lipoproteini Glavni lipidi Glavni Veliĉina Gustina (g/ml) apolipoproteini (nm) Hilomikroni Trigliceridi B, C <0,96 hrane VLDL Endogeni B, C, E ,93-1,006 trigliceridi LDL Fosfolipidi, B ,019-1,087 Holsterol estri HDL1 (samo Fosfolipidi, A, C, E ,025-1,100 psi) Holsterol estri HDL2 Fosfolipidi A, C, E ,063-1,100 HDL3 Fosfolipidi A, C 5-9 1,100-1,210 Tabela 11. Karakteristike najvaţnijih lipoproteina pasa i maĉaka Slika 32. Transportni oblici lipida i njihovi receptori 80

81 Poremećaji u metabolizmu masti nastaju kao sniţenje koncentracije lipida ili povišenje koncentracije lipida u krvi. Malsapsorpcija masti sa hipolipidemijom se dešava kao posledica nedostatka ţuĉnih kiselina (ţuĉno kamenje, ekstrahepatiĉni ikterus, tumori i drugi faktori koji inhibišu luĉenje ţuĉi), insuficijnecija pankreasa (pankreatitis, insuficijencija egzokrinog pankreasa) ili kao posledica poremećaja transporta kroz creva, kao posledica inflamatornih poremećaja u crevima, kada postoje problemi u ćelijskoj membrani enterocita. Postoje i drugi uzroci hipolipoproteinemije. Tako kod povećanja endogene sinteze lipida u jetri smanjuje se transport i oslobaċanje lipida, kada dolazi do nastanka masne jetre, a u krvotoku postoji sniţena koncentracija holesterola i triglicerida. Prilikom oslobaċanja velike koliĉine pankreasne lipaze u krvotok moţe doći do znaĉajnog smanjenja koncentracije lipida u krvi. Hiperlipidemija/hiperlipoproteinemija nastaje kao posledica unosa hrane ili mobilizacije lipida pod dejstvom hormona. Hiperlipidemija moţe nastati kao postprandijalna, koja je fiziološka. Ishrana sa obiljem ugljenih hidrata stimuliše lipogenezu, dok gladovanje ili unošenje veće koliĉine masti smanjuje stepen sinteze masnih kiselina. Znaĉajan uticaj na porast lipogeneze ima aktivnost enzima lipoprotein-lipaze, koji se nalazi na površini endotela krvnih kapilara u perifernim tkivima (izuzev u mozgu i jetri) koji razgraċuje trigliceride hilomikrona i VLDL, omogućavajući njihovo iskorišćavanje u adipocitima. Insulin je jedini anaboliĉki hormon koji stimuliše proizvodnju masnog tkva. Insulin destimuliše de novo sintezu masnih kiselina i istovremeno smanjuje stepen mobilizacije lipida. Niacin deluje antilipolitiĉki i stimuliše lipogenezu. Hormoni koji imaju dejstvo suprotno insulinu (antiinsulinski hormoni) stimulišu lipolizu i mobilizacija masti. Lipolitiĉki hormoni su: epinefrin i norepinefrin, glukagon, ACTH, kortikosteroidi, hormon rasta, tireoidni hormoni. Lipolitiĉki hormoni aktiviraju intracelulamu hormon-senzitivnu lipazu u adipocitima koja hidrolizuje molekule triglicerida. U toku stresa, dolazi do porasta koncentracije FFA u krvnoj plazmi. Hiperlipidemija kod pasa i maĉaka najĉešće podrazumeva porast koncentracije holesterola i triglicerida u krvotoku,a u zavisnosti od primarnog uzroka oboljenja, ovakva stanja mogu nastati kao posledica prmena u produkciji i metabolizmu transportnih lipoproteina. U tabeli koja sledi dato je uporedno ispitivanje uzroka hiperlipoproteinemije, lipida koji su povišeni i klase lipoproteina koja je zahvaćena. 81

82 Vrsta defekta Uzrok defekta Povišeni lipidi Primarni Primarni defekti Triglicerid poremećaji triglicerida Primarni defekti Holesterol holesterola Kombinovani defekti Trigliceridi i holesterol Sekundarni Pankreatitis Trigliceridi, poremećaji moţda holesterol Hipotiroidizam Trigliceridi, holesterol Hiperadrenokorticizam Trigliceridi, holesterol Diabetes mellitus Trigliceridi, Nefropatija sa gubitkom proteina Holestaza Gojaznost Ishrana bogata mastima holesterol Holesterol, moţda trigliceridi Holesterol, trigliceridi Trigliceridi, holesterol Trigliceridi, holesterol Povišeni lipoproteini VLDL, hilomikroni HDL (VLDL i LDL) HDL1, LDL VLDL, hilomikroni, LDL, HDL1 HDL1, VLDL, LDL, VLDL, LDL VLDL Nepoznato LDL VLDL, LDL, HDL HDL1 Tabela 12. Glavni primarni i sekundarni poremećaji lipida i lipoproteina kod pasa Metabolizam lipida i ugljenih hidrata u organizmu domaćih ţivotinja su tesno povezani. Poremećaj u metabolizmu ugljenih hidrata se ĉesto udruţuje sa promenama u metabolizmu lipida. Smanjenje koliĉine glukoze koja sluţi za energetske potrebe ćelija ĉesto prate sledeće promene u metabolizmu masti: hiperlipidemija, koja nastaje zbog primarnog porasta koncentracije slobodnih masnih kiselina (SMK) (eng. free fatty acid, FFA) i sekundarnog povećanja sinteze, odnosna oslobadanja TG iz zdrave jetre, povećanje beta-oksidacije masnih kiselina, povećanje ketogeneze, smanjenje lipogeneze. Ovi procesi su posebno vidljivi kod dijabetesa, kada nastaje dijabetiĉna ketoacidoza. Metabolizam lipida je u tesnoj vezi sa inflamatornim odgovorom tkiva. Poznato je da u uslovima unosa veće koliĉine hrane bogate mastima, pre svega u holesterolu, dolazi do blokiranja LDL receptora na hepatocitima, pa se LDL ĉestice nagomilavaju u krvi. Periferni monociti fagocituju LDL partikule i migriraju u subendotel arterija, u kojima se diferentuju u zrele makrofage, transformišući se u penušave ćelije pod dejstvom slobodnih radikala, kada se razvija arteroskleroza i inflamacija. Kod mleĉnih krava je procenjen inflamatorni odgovor nakon teljenja na osnovu nivoa albumina, vitamina A i ukupnog holesterola (lipoproteinski indeks). Niţe vrednosti holesterola znaĉe veće zamašćenje jetre i kod takvih krava postoji veća koncentracija inflamatornih medijatora. 82

83 Gojaznost Gojaznost nastaje kao posledica pozitivnog energetskog bilansa, kada se višak energije taloţi u vidu masnog tkiva, pa poslediĉno dolazi do promena u telesnoj graċi, biohemijskim poremećajima i raznim simptomima i znacima. U osnovi nastanka gojaznosti leţi povećan unos hrane i smanjeno trošenje energenata. MeĊutim, kako se ovi procesi kod nekih jedinki dešavaju intenzivnije, a kod nekih sporije, potraţen je zajedniĉki mehanizma za nastanak gojaznosti. Tako su sa otkrićem leptina, grelina i adipokina poĉela izuĉavanja o patofiziološkim mehanizmima nastanka gojaznosti. Za leptin i grelin se smatralo da su komplementarni po tome kako utiĉu na apetit, pri ĉemu se grelin proizvodi tako što se putem ţeluca prilagoċava kratkoroĉna kontrola apetita (npr. jesti kada je ţeludac prazan i prestati kada je ţeludac pun). Masno tkivo proizvodi leptin kako bi signaliziralo skladištenje masti u telu, a posrednik je i za dugoroĉnu kontrolu apetita (npr. jesti više kada su zalihe masti niske i jesti manje kada su zalihe masti visoke). Iako davanje leptina moţe da bude delotvorno za malu podgrupu gojaznih pojedinaca kojima nedostaje leptin, za većinu gojaznih pojedinaca se smatra da imaju leptinsku rezistenciju i kod njih su pronaċeni visoki nivoi leptina. Za ovu rezistenciju se smatralo da delimiĉno objašnjava zašto se davanje leptina nije pokazalo efikasnim pri smanjivanju apetita kod većine gojaznih ljudi. Leptin i grelin koji se proizvode periferno, svojim delovanjem na centralni nervni sistem kontrolišu apetit. Oni konkretno, kao i drugi hormoni koji su vezani za apetit deluju na hipotalamus, podruĉje mozga koje je od suštinske vaţnosti za regulisanje unosa hrane i trošenja energije. Postoji nekoliko krugova u okviru hipotalamusa koji doprinose njegovoj ulozi u integrisanju apetita, putanja melanokortina je jedna od najbolje shvaćenih. Krug poĉinje sa podruĉjem hipotalamusa, arkuatnim jezgrom, koje vodi do lateralnog hipotalamusa (LH) i ventromedijalnog hipotalamusa (VMH), centara mozga za glad i sitost. Arkuatno jezgro sadrţi dve razliĉite grupe neurona. Prva grupa svrstava zajednon europeptid Y (NPY) i peptid vezan za aguti (AgRP) i ima stimulativni uticaj na LH i inhibitorni uticaj na VMH. Druga grupa grupa svrstava zajedno pro-opiomelanokortin (POMC) i transkript koji reguliše kokain i amfetamin (CART) i ima stimulativni uticaj na VMH, a inhibitorni na LH. Shodno tome, NPY/AgRP neuroni stimulišu glad i spreĉavaju sitost, dok POMC/CART neuroni podstiĉu sitost i spreĉavaju glad. Leptin delimiĉno reguliše obe grupe neurona arkuatnog jezgra. Leptin spreĉava grupu NPY/AgRP dok podstiĉe grupu POMC/CART. Dakle, nedostatak signaliziranja leptina, ili putem nedostatka leptina ili putem leptinske rezistencije, vodi do preteranog unošenja hrane i moţe da bude odgovoran za neke genetske kao i steĉene oblike gojaznosti. Posledice gojaznosti su razliĉite, a najĉešće su diplipidemije, hiperlpidemije, šećerna bolest, oštećenje krvnih sudova, povećano opterećenje zglobova i papaka/kopita, kao i brojne bihejvioralne promene. U poslednje vreme se ispituje direktno delovanje masnih kiselina na razliĉite biološke procese, pa je dokazano da visoka koncentracija masnih kiselina koje se oslobaċaju dovodi do imunosupresije, oksidativnog opterećenja i inflamacije, što su znaci lipotoksiĉnosti. Poznato je da povećanje koncentracije masnih kiselina u razlliĉitim tkivima dovodi do njihove povećane oksidacije što za posledicu ima smanjen proliferativni kapacitet tkiva, povećanu mutagenezu, steatozu tkiva i smanju osetljivost na insulin, što dodatno ugroţava tkivo, a sve navedeno su znaci lipotoksiĉnosti. Zbog razvoja insulinske rezistencije dolazi do razvoja hiperglikemije, koja dalje ispoljava sliĉne toksiĉne efekte kao lipidi, pa se govori o glukotoksiĉnosti. 83

84 Slika 33. Patofiziologija gojaznosti Slika 34. Razvoj lipotoksiĉnosti i glikotoksiĉnosti 84

85 Promene u metabolizmu masti kod negativnog energetskog bilansa i gladovanja Prilikom gladovanja dolazi do procesa koji je sprat lipogenezi i gojasnosti, a to je proces lipolize. Tokom negatvnog energetskog bilansa dolazi do povećanog odavanja lipida iz depoa kako bi se zadovoljile energetske potrebe organizma. Ovom procesu pomaţe porast koncentracije glukagona i kortizola, a pad insulina koji je jedini pravi lipogeni hormon. Msne kiseline odlaze u krvotok, a iz krvotoka u jetru, gde se formiraju ketonska tela koja se koriste za energetske potrebe organizma. Tokom gladovanja kortizo pomaţe procese glukoneogeneze u jetri. Opšta metaboliĉka adaptacija krava u periodu oko teljenja je izuzetno dobar model za razumevanje negativnog energetskog bilansa i gladovanja, što je opisano u posebnom poglavlju ovog udţbenika. Slika 35. Metaboliĉki tokovi u gladovanju 85

86 3.7.PATOFIZIOLOGIJA POREMEĆAJA METABOLIZMA PROTEINA Danas postoje tehniĉke mogućnosti za ispitivanje svih faza metabolizma kod eksperimentalnih ţivotinja pa ĉak do izvesnog stepena i kod ljudi.kada govorimo o metabolizmu neke materije onda mislimo na njenu sudbinu u organizmu poĉev od unošenja ili sinteze do ekskrecije ili razgradnje.u organizmu ţivotinje, ćelije za potrebe organizma sintetišu proteine, kako bi zadovoljile svoje metaboliĉke i gradivne potrebe, a pojedini tipovi ćelija sintetišu i sekretorne proteine. Proteini se u ćelijama razgraċuju pomoću lizozomalnih enzima ili enzima citoplazme, a njihova sinteza se odvija na ribozomima. Najbolji uvid u metabolizam proteina se moţe steći odreċivanjem bilansa azota i kinetiĉkim praćenjem proteina i aminokiselina.odnos anabolizma i katabolizma proteina kvantitativno predstavlja azotnu ravnoteţu. Zdrava ţivotinja se koristeći obilnu i raznovrsnu ishranu nalazi u azotnoj ravnoteţi, u stanju u kome je koliĉina azota, koja se svakodnevno unosi putem hrane, u ravnoteţi sa koliĉinom azota koji se izluĉi u obliku ureje i drugih azotnih jedinjenja u mokraći, znoju i fecesu. U odreċenim uslovima organizam moţe biti u stanju, bilo negativne, bilo pozitivne azotne ravnoteţe. Kada u organizmu sinteza proteina dominira nad razlaganjem, kaţemo da je azotna ravnoteţa pozitivna, a negativna je kada kataboliĉki procesi i gubitak proteina premašuju anaboliĉke procese. Koliĉina proteina,neophodna organizmu za odrţavanje azotne ravnoteţe, zavisi od starosti ţivotinje, stanja organizma, reproduktivnih karakteristika, biološke vrednosti proteina hrane i ukupne energetske vrednosti hrane. Ishrana monogastriĉnih ţivotinja mora da sadrţi punovredne proteine, koji sadrţe sve esencijalne aminokiseline u potrebnim koliĉinama. Kod pojave niske biološke vrednosti proteina, ţivotinji treba promeniti vrstu proteinskog hraniva. Ako se smanji energetska vrednost hrane, organizam ţivotinje će veći deo svojih energetskih potreba zadovoljavati razlaganjem aminokiselina, što znaĉi da energetski deficit u hrani povećava potrebu za proteinima. Manjak proteina u organizmu se javlja kada je sinteza manja od gubitka, znaĉi u stanjima negativne azotne ravnoteţe. Smanjena sinteza proteina moţe biti posledica smanjene koliĉine proteina hrane (gladovanje, proteinska malnutricija), gubitka proteina (kod krvarenja, oštećenja koţe većeg stepena, oboljenja bubrega, ascitesa, sindroma malresorpcije itd.) ili usled kataboliĉkih gubitaka (kod sistemskih infekcija i malignih procesa), kada je njihovo razlaganje veće od sinteze. Manjak proteina se razvija postepeno i teško ga je uoĉiti. On se uoĉava tek nakon napredovanja ove pojave, kada dolazi do poremećaja funkcije i strukture ćelija i tkiva. Zbog metaboliĉkih karakteristika, proteini se ne gube iz svih tkiva u podjednakom stepenu. Mišićni proteini su veoma stabilni i poluţivot im iznosi oko 10 dana, dok je poluţivot proteina jetre oko 9 dana. Zbog gubitka proteina mišića smanjuje se njihova masa uz pojavu mišićne slabosti. Gubitak proteina koštanog tkiva remeti njegovu homeostazu, pri ĉemu se smanjuje koštana masa i razvija se osteoporoza. 86

87 Poremećaji proteina plazme Proteini plazme se u najvećoj meri sisntetišu u jetri, a u manjoj meri u imunokompetentnim ćelijama.u imunokompetentnim ćelijama se sintetišu imunoglobulini. Proteini plazme imaju nutritivnu funkciju, odrţavaju koloid-osmotski pritisak, transportnu ulogu, ulogu u metabolizmu proteina i odrţavanju acidobazne ravnoteţe. Za prouĉavanje poremećaja proteina plazme znaĉajno je da znamo da se fiziološka koncentracija proteina plazme - euproteinemija kreće se od g/l (u proseku 70 g/l).ova vrednost zavisi od nekoliko faktora a pre svega od vrste ţivotinje, starosti, pasmine, godišnjeg doba, proizvodnih karakteristika, ishrane i bilansa ishrane.ona zavisi i od koncentracije hormona koji podstiĉu anabolizam i katabolizam ovih jedinjenja i od stanja hepatocita i plazma ćelija, koje sintetišu najveći deo proteina krvi. Proteini plazme su raznorodna grupa supstanci u odnosu na sastav (vrstu,broj i redosled aminokiselina), fiziĉke osobine i biološku funkciju.elektroforezom se grupišu pojedine frakcije proteina odnosno proteini koji imaju sliĉne elektroforetske karakteristike.tokom elektroforeze proteina plazme na papiru se izdvaja 5 frakcija: albumini, α1-globulini, α2-globulini, β- globulini i γ-globulini. U osnovne proteine plazme se ubrajaju: albumini, globulini i fibrinogen. Krvni serum sadrţi sve proteine plazme sem fibrinogena i faktora koagulacije V i VIII koji se troše tokom formiranja koaguluma. Albumini i veći deo globulina alfa i beta globulini se sintetišu u jetri. Imunoglobuline ili antitela sekretuju plazma ćelije u mnogim tkivima, posebno u limfatiĉnim organima. Imunoglobulini su na osnovu karakteristika teških lanaca podeljeni u pet klasa: IgA, IgG, IgM, IgD, i IgE. Većina njih je neophodna za odbranu od infekcije mikroorganizmima. Oni ĉine 35-50% od ukupne koncentracije proteina u serumu kod ţivotinja. Zbog svoje zastupljenosti i relativno male molekulske mase, oni ĉine 75% koloidosmotske aktivnosti plazme.sluţe kao transportni proteini za normalne sastojke krvi, kao što su slobodne masne kiseline i bilirubin i za egzogene supstance, kao što su lekovi i neka jedinjenja koja se koriste u dijagnostiĉke svrhe (bromsulfalein). Globulini se po svojoj elektroforetskoj pokretljivosti, dele u 3 glavne frakcije: α, β i γ. Odnos koncentracija albumina i globulina u krvi je albuminsko-globulinski koliĉnik (A/G). Ostaje nepromenjen ako se i koncentracija albumina i koncentracija globulina menjaju u istom pravcu, a menja se ako preovlada promena vrednosti jedne od frakcija.kod infekcija, se povećava propustljivost krvnih sudova koja dovodi do pada koncentracije alburnina, dok koncentracija globulina ostaje nepromenjena. Kod hroniĉnih bolesti koncentracija albumina se ne menja, ali se povećava globulinska frakcija koja dovodi do pada koncentracije albumina te se menja i globulinska frakcija što dovodi i do promene vrednosti ovog koliĉnika. Znaĉajnu grupu proteina krvne plazme ĉine faktori ili ĉinioci koagulacije, koji su kako smo već naveli, neophodni za obrazovanje stabilnog ugruška. Od svih faktora koagulacije kvantitativno je najzastupljeniji fibrinogen koji ĉini osnovu krvnog ugruška. U plazmi ima i drugih proteina, kao što su enzimi i njihovi inhibitori, specifiĉni transportni protemi, kao sto su transferini za gvoţde i ceruloplazmini za bakar, proteini komplementa i mnogi drugi. Lipidi plazme, trigliceridi, fosfolipidi, holesterol, i masne kiseline se raznose krvlju kao kompleksi sa proteinima i poznati su pod imenom lipoproteini. U normalnim fiziološkim uslovima postoje odstupanja od fiziološke vrednosti proteinemije, koja su vezana za starost, ishranu, proizvodne karakteristike jedinki itd. Poremećaji proteina plazme mogu da budu kvantitativni(hiperproteinemije i hipoproteinemije) i kvalitativni (disproteinemije i paraproteinemije),a mogu da zahvate samo pojedine proteine plazme. 87

88 Kvantitativni poremećaji proteina plazme U razliĉitim patološkim stanjima koncentracija proteina u krvi moţe biti u većoj ili manjoj meri povećana (hiperproteinemija) ili smanjena (hipoprotememija). Ova dva poremećaja se ubrajaju u kvantitativne poremećaje proteina. Hiperproteinemija je stanje u kojima je koncentracija plazme veća od 80g/l. Ona moţe biti relativna i apsolutna. Relativna hiperproteinemija nastaje u stanjima dehidracije i smanjenog volumena plazme, u kojima se smanjuje koliĉina vode u telu i nastaje hemokoncentracija i relativno povećanje koncentracije pojedinih supstanci u krvi.zbog toga odreċivanje koncentracije ukupnih belanĉevina moţe pomoći pri oceni stanja telesnih teĉnosti.ekstracelularne belanĉevine imaju velike molekule i stoga se zadrţavaju uglavnom u krvnim sudovima.relativne hiperproteinemije nastaju usled povraćanja, proliva, poliurija i krvarenja. Gubltik vode dovodi do proporcionalnog povećanja koncentracije svih plazmatskih proteina, pa odnos AlG ostaje nepromenjen. Apsolutna hiperproteinemija oznaĉava apsolutno povećanje koncentracije proteina u krvi, i predstavljaju retku pojavu.one ne nastaju zbog povećanja koliĉine albumina već do povišene koncentracije ukupnih proteina obiĉno nastaje zbog povećanja koncentracije jedne ili više frakcija imunoglobulina.sreće se zbog povećane sinteze imunoglobulina, u hroniĉnim autoimunim bolestima- sistemskom lupusu eritematozusu, hroniĉnim zapaljenjima, cirozi jetre ili sarkoidozi, a naroĉito veliku hiperproteinemiju izazivaju paraproteinemije, zbog produkcije paraproteina.javlja se i kod plazmacitoma a karakteriše ih hipergamaglobulinemija i neznatno smanjena koncentracija albumina. Hipoproteinemija je stanje u kome je koncentracija proteina u plazmi manja od 60g/l.smanjena koncentracija ukupnih proteina u plazmi.kao i hiperproteinemija krvi moţe biti: relativna, kod povećanja volumena plazme, kada je povećana koliĉina vode u kojoj su belanĉevine rastvorene i apsolutna, pri smanjenju proteina plazme, kada je znatno sniţena koliĉina neke od belanĉevina.hipoproteinemije najĉešće nastaju zbog gubitka pojedinih frakcija proteina plazme i zato su praćene disproteinemijama.mogu biti prouzrokovane jednim ili istovremenim postojanjem više poremećaja. Relativna hipoproteinemija je retka kod ţivotinja, javlja se kada postoji višak vode u plazmi pa su promenjene samo koncentracije, a ne i apsolutne koliĉine belanĉevina. Ovo stanje se javlja kod prekomerne hidratacije u trudnoći i kod hiperhidracije u oligurijskoj fazi akutne bubreţne insuficijencije. Apsolutna hipoproteinemija je ĉešća kod ţivotinja, a nastaje zbog smanjenog unošenja proteina hranom, bilo da je u pitanju kvantitativno smanjen unos hrane ili kvalitativno smanjen a koliĉina proteina u hrani.moţe nastati zbog: smanjene sinteze belanĉevina, povećanog katabolizma belanĉevina i gubitka proteina izvan organizma ili njihovim prelaskom iz plazme u druga tkiva ili telesne šupljine. Apsolutna hipoproteinemija nastaje u stanju pothranjenosti,smanjenog unošenja proteina hranom, poremećaja varenja i resorpcije, gubitka proteina kod: krvarenja, teških eksudativnih oboljenja koţe, opekotina koje zahvataju velike površine koţe, oboljenja bubrega, ascitesa, enteropatija praćenih gubitkom proteina itd., kataboliĉkih gubitaka kod infekcija i malignih procesa, insuficijencije jetre koja dovodi do smanjene sinteze albumina, fibrinogena, protrombina, VII, IX i X faktora koagulacije krvi i insuficijencije pankreasa. Smanjenje koncentracije proteina u krvi se javlja tek kada se izgubi znatna koliĉina telesnih proteina. Sniţenje koncentracije krvnih protema od 1 g/l nastaje posle gubitka 30 g tkivnih proteina. 88

89 Dugotrajna hipoproteinemija praćena je obrazovanjem edema, poremećajem hemostaze, povećanom osetljivošću na infektivne bolesti, mršavljenjem ţivotinje i poremećajem transporta svih supstanci koje se vezuju za proteine plazme i tako dopremaju ciljnim eelijama. Nedostatak imunoglobulina dovodi do teških recidivirajućih piogenih infekcija. Kvalitativni poremećaji proteina plazme U ovu gurpu poremećaja spadaju : disproteinemije, paraproteinemije i selektivne promene proteina plazme. Disproteinemije su poremećaji metabolizma proteina u kojima je narušen relativni ili apsolutni odnos izmeċu pojedinih proteinskih frakcija krvne plazme, a ukupna koliĉina proteina u krvi moţe da ostane u fiziološkim granicama, da bude smanjena ili reċe povećana.primer disproteinemije je poremećaj odnosa pojedinih frakcija serumskih proteina u toku zapaljenja.tokom zapaljenja nastaju nespecifiĉne promene u sastavu pojedinih frakcija proteina, a proteini ĉija se koncentracija u zapaljenju menja nazivaju se reaktanti akutne faze.promene u koncentraciji reaktanata akutne faze narušavaju odnos izmeċu pojedinih proteinskih frakcija, naime narušava se odnod albuminske i globulinske frakcije, što rezultira smanjenim A/G odnosom U disproteinemije se ubrajaju: hipoalbuminemija, hiperalbuminemija, hiperglobulinemija, hipogama-globulinemija, hiperfibrinogenemija, hipofibrinogenemija, hipokomplementenemija i paraproteinemija. Hipoalbuminemija je smanjenje koncentracije albumina u krvi.uzroci nastanka hipoalbuminemije su identiĉni uzrocima koji su navedeni kao uzroci sniţene koncentracije ukupnih belanĉevina. Javlja se kod kvalitativnog i kvantitativnog smanjenog unosa proteina hranom, kod hroniĉnih oboljenja jetre, akutne inflamacije, poremećaja resorpcije aminokiselina u digestivnom traktu ili kod insuficijencije egzokrinog parikreasa. Ubrzani gubitak albumina sreće se kod nefrotskog sindroma, krvarenja, teških eksudativnih oboljenja koţe, opekotina, nastanka ascitesa. Ako se albumini selektivno gube ili im se smanjuje koncentracija usled oboljenja bubrega ili kod hepatiĉne insuficijencije, A/G odnos će biti nizak. MeĊutim, ukoliko postoji i prateći gubitak globulina (krvarenja, eksudacija, enteropatije praćene gubitkom proteina, nefrotski sindrom) ili poremećaj u njihovoj sintezi, moţe se razviti panhipoproteinemija sa nepromenjenim A/G koliĉnikom. Hiperalbuminemija je povećanje koncentracije albumina u krvi. Porast moţe da se javi kod dehidracije organizma, a istovremeno je praćen i porastom koncentracije globulina. Hiperalbuminemija, koja bi nastala usled pojaĉane sinteze albumina u jetri, nije registrovana kod ţivotinja. Hiperglobulinemija je povećanje globulinske frakcije krvi.najĉešće se sreću u praksi jer se u ovim frakcijama nalaze proteini ĉija se koliĉina povećava pri zapaljenskoj reakciji. Imunoglubulini mogu da prouzrokuju znaĉajan porast koncentracije globulina. Kod hroniĉnih zapaljenja povećana je koncentracija gama globulina. Povećanje nivoa imunoglobulina je povezano sa hroniĉnom antigenom stimulacijom koja se dešava u toku inflamatornih oboljenja i imunih bolesti. Hipergamaglobulinemija javlja se i kod TBC-e, kala-azara, ciroze jetre, bakterijskih endokarditisa. Hiperalfaglobulinemija, porast - α globulinske frakcije, je povezan sa akutnom i hroniĉnom inflamacijom, aseptiĉnoj nekrozi, nakon operacija, oštećenjem jetre, parazitskim infekcijama, stresnim odgovorom, malignim tumorima i nefrotskim sindromom. Kod akutnih zapaljenskih procesa javlja se smanjenje koncentracije albumina, a povećanje α l i α 2 89

90 globulinske frakcije, zbog ubrzane sinteze proteina akutne faze, koji se nalaze u α l i α 2 elektroforetskoj zoni. Hiperbetaglobulinemija, porast koncentracije β -globulina ograniĉen je samo na nekoliko stanja: moţe da se javi kod akutnog oštećenja jetre i hroniĉne sideropenijske anemije, usled hipertransferinemije. Kod hiperglobulinemije AlG odnos je smanjen zato što koncentracija albumina ostaje normalna ili blago smanjena. Hipogamaglobulinemija spada u grupu imunih poremećaja. Moţe biti primarna (nasledna), kao što je kombinovana T i B ćelijska imunodeficijencija kod ţdrebadi arapskih konja i crnih danskih goveda ili sekundarna (steĉena), kao posledica loše ishrane. Kod mladunaca, kao posledica neuzimanja kolostruma, moţe da se javi prolazna agamaglobulinemija. Pod navedenim uslovima, koncentracija globulina se selektivno sniţava, a A/G koliĉnik se povećava. Druge bolesti, koje karakteriše deficijencija imunoglobulina su: selektivni deficit IgM, opisan kod pasa i pilića, i selektivna IgA deficijencija, opisana kod pasa. Kako su koncentracije IgA i IgM i normalno veoma niske, njihovo odsustvo retko uzrokuje hipoglobulinemiju. Kada se globulini izgube sa albuminima u toku krvarenja, eksudativnih procesa i enteropatija praćenih gubitkom proteina ili ako im se koncentracija smanji istovremeno sa albuminskom zbog loše ishrane, lošeg varenja ili poremećene apsorpcije, AlG odnos će ostati nepromenjen.kod mijeloma praćenih hiperprodukcijom imunoglobulina A i M klase velike molekulske mase javlja se sindrom hiperviskoznosti krvi. Povećanje viskoznosti krvi dovodi do povećanog otpora u cirkulaciji, hipoksije, insuficijencije organa, lezija u retini i ĉesto zbog vazokonstrikcije u plućnom krvotoku dolazi do hipertrofije desnog srca. Hiperfibrinogenemija je povećanje koncentracije fibrinogena u krvi do koga obiĉno dolazi kod inflamatornih ili neoplastiĉnih oboljenja. Javlja se i u bolestima raznih sistema i organa koje karakteriše zapaljenski i nekrotiĉni proces, jer je fibrinogen jedan od najvaţnijih pozitivnih reaktanata akutne faze zapaljenske reakcije. Hipofibrinogenemija je smanjena koncentracija fibrinogena u krvi.nastaje zbog smanjenja sinteze ili brţe potrošnje, odnosno povećane razgradnje ove belanĉevine. Ona je opisana kao nasledni poremećaj kod pasa Svetog Bernarda i kao steĉeni poremećaj kod oboljenja jetre, a javlja se i kod diseminovanih intravaskularnih koagulacija (DIK).Moţe biti uroċena ili steĉena a uroċene uvek nastajumehanizmom smanjene sinteze. Hipokomplementemija je smanjenje nivoa komplementa u krvi i opisana je u sluĉajevima formiranja velikog broja imunih kompleksa, a kao nasledni poremećaj javlja se kod finskih landras ovaca. Paraproteinemija Paraproteinemija je pojava prisustva paraproteina u krvi. Paraproteini su monoklonski imunoglobulin ili slobodni, laki lanci imunoglobulina, koji nastaju klonskom prolijeracijom plazma ćelija. Paraproteini se javljaju kod multiplih mijeloma, B ćelijskih limfoma, B ćelijske hroniĉne limfocitne leukemije, kod monoklonskih i poliklonskih gamapatija i kod bolesti lakih lanaca.u krvi se pojavljuju u velikim koliĉinamaprvobitno se smatralo da paraproteine proizvode samo maligne ćelije, ali danas je utvrċeno da proliferacija klona plazmocita ne mora uvek da bude maligne prirode. Ĉesto se kod mijeloma ili plazmocitoma u krvi i mokraći mogu naći i paraproteini koji se zovu Bens-Dţonsovi proteini. Ĉine ih slobodni laki lanci imunogiobulina, κ i λ ili pak njihovi fragmenti. Oni se javljaju u cirkulaciji u sluĉajevima kada se laki lanci sintetišu u većoj koliĉini u odnosu na teške lance. Molekulska masa im je od kd, tako da lako prolaze kroz glomerulsku membranu i izluĉuju se mokraćom. Taloţe se i u tkivima i dovode do amiloidoze. U grupu paraproteinemija se ubraja i krioglobulinemija.relativno je ĉest poremećaj 90

91 sinteze imunoglobulina koji prati razne bolesti u kojima se sintetišu patološki imunoglobulini kojise taloţe na temperaturama niţim od 37ºC pa se nazivaju krioglobulini.krioglobulinemija obiĉno ne uzrokuje poremećaje a ponekad se ispoljava kao hiperviskozni sindrom. Paraproteini proizvedeni u limfoproliferativnim poremećajima mogu, teorijski, da prekriju cirkulišuće trombocite i da tako maskiraju njihove receptore, remeteći njihovu adhezivnost i sposobnost agregacije, što sve vodi u trombopatiju. Slika 36. Denzitogram kod elektroforeze proteina Poremećaji metabolizma ostalih protida Ciklus sinteze ureje i njegovi poremećaji - Omitinski ciklus sinteze ureje odigrava se u jetri i u njemu se toksiĉni amonijak pretvara u manje toksiĉnu ureju. Tako nastala ureja izluĉuje se bubrezima. Amonijak se stvara prvenstveno u debelom crevu bakterijskim razgraċivanjem amina, aminokiselina i purinskih baza, a u rumenu nastaje bakterijskim razlaganjem proteina, neproteinskog azota i endogene ureje. U tkivima se amonijak stvara dezaminacijom aminokiselina. Deo osloboċenog amonijaka u rumenu se ponovo koristi za sintezu bakterijskih proteina a neiskorišćeni amonijak se transportuje portalnom krvlju do hepatocita u kojima se detoksikuje u manje toksiĉnu ureju. Amonijak, stvoren u digestivnom traktu lako difunduje kroz crevnu sluznicu i dospeva u portalni krvotok odlazeći u jetru. U hepatocitima, jedan deo amonijaka izbegne hepatiĉni metabolizam i ulazi u sistemsku cirkulaciju, gde ga druga tkiva, ukljuĉujući bubrege, mišice, mozak i crevo, detoksikuju obrazujući glutamin. Poremećaj detoksikacije amonijaka moţe da se javi kod oštećenja funkcije jetre, smanjene aktivnosti enzima ornitinskog ciklusa sinteze ureje ili nedostatka njegovih supstrata, tako da je priliv amonijaka u jetru poremećen. Povećanje koncentracije amonijaka u krvi opisano je kod pasa sa deficitom argininosukcinat sintetaze, enzima omitinskog ciklusa sinteze ureje i kod maĉaka sa ishranom koja je deficitama u argininu, koji je jedan od od osnovnih supstrata u ciklusu sinteze ureje. Povećanje koncentracije amonijaka u cirkulaciji moţe da izazove metaboliĉku alkalozu ili hepatiĉku encefalopatiju, a u sluĉajevima kada koncentracija amonijaka postane visoka, moţe da bude i potencijalno fatalna dovodeći do kome i uginuća ţivotinje, usled razvoja edema mozga. 91

92 Slika 37. Produkcija amonijaka i ciklus uree kod zdrave (levo) i bolesne jetre (desno) Poremećaji metabolizma aminokiselina - Biohemijski poremećaji u metabolizmu aminokiselina nastaju usled deficita kofaktora i enzima potrebnih za njihovo razlaganje. Karakterišu se povećanom koncentracijom pojedinih aminokiselina ili njihovih metabolita u krvi i u mokraći Fenilketonurija (PKU) je uroċeni poremećaj metabolizma, autozomno recesivno nasledna mutacija na 12.hromozomu, koji nastaje kao posledica deficita hidroksilaze fenilalanina, odnosno nemogućnost organizma da u jetri enzimski prevede fenilalanin u tirozin. Tirozin se u organizmu koristi u procesu sinteze proteina, melanina i tiroksina, kao i kateholamina u mozgu i srţi nadbubreţne ţlezde. Nedostatak hidroksilaze fenilalanina dovodi do akumulacije fenilalanina u serumu i kao posledica toga, urinom se izluĉuju nefiziološki metaboliti, oznaĉeni kao fenilne kiseline (fenilacetat, fenillaktat, fenilpiruvat). Fenilpiruvat (fenilketon) daje urinu karakteristiĉni ustajali miris i po njoj je poremećaj dobio ime. Zbog visokih koncentracija fenilalanina u krvi ova aminokiselina dospeva u mozak, što doprinosi neuropatološkom procesu koji se razvija u fenilketonuriji. Dolazi do poremećaja u razvoju CNSa, sa poremećenom mijelinizacijom, cistiĉnom degeneracijom sive i bele mase, i poremećaja u kortikalnim slojevima. Naţalost, oštećenja mozga se dešavaju pre nego što se metaboliti mogu detektovati u urinu i traju se sve dok je nivo fenilalanina visok. Kliniĉke manifestacije povezane sa oštećenjem CNS-a idu od blagih do ozbiljnih poremećaja ponašanja, sklonosti prema samopovredivanju i neuroloških napada. Deficit fenilalanin hidroksilaze, doprinosi još jednom zajedniĉkom simptomu kod fenilketonurije: sve obolele jedinke imaju svetlu dlaku i oĉi. To se javlja zato što je hidroksilacija tirozina, prva reakcija u metaboliĉkom putu sinteze pigmenta melanina, blokirana visokim koncentracijama fenilalanina. Leĉenje fenilketonurije sastoji se u ograniĉenju unosa fenilalanina hranom da bi se odrţao njegov netoksiĉni nivo. Tirozinemije su retke autozomno recesivne bolesti, koje nastaju usled nedostatka ili smanjene aktivnosti enzima koji su ukljuĉeni u metabolizam tirozina, a praćene su akumulacijom 92

93 ekskrecijom tirozina i njegovih metabolita. Nedostatak tirozin aminotransferaze dovodi do tzv. okulokutane ili tirozinemije tipa II, koja se karakteriše oĉnim i koţnim lezijama imentalnim zaostajanjem. Tip I ili hepatorenalna tirozinemija, je teţi poremećaj, praćen degenerativnim promenama u jetri, rahitisom, renotubularnom disfunkcijom i polineuropatijom, a izazvana je deficitom hidrolaze fumarilacetoacetata. Akumulacija fumarilacetoacetata i maleilacetata, koji su prenosioci alkil grupa, moţe da dovede do alkilacije molekula DNK, njegovih promena i nastanka tumora. Albinizam je nasledni poremećaj metabolizma koji se karakteriše smanjenom proizvodnjom melanina. To je ĉesto difuzan poremećaj i ukljuĉuje ĉitavu koţu, oĉi i dlaku. Pojava albinizma je povezana sa metabolizmom fenilalanina. U klasiĉnim sluĉajevima albinosi ne mogu da konvertuju tirozin u 3,4-dihidroksifenilalanin (DOPA), koji je bitan prekursor u biosintezi melanina, usled nedostatka tirozinaze. Ćelije koje proizvode melanin su prisutne u normalnom broju, ali ne mogu da proizvode melanin. Nedostatak pigmenta u koţi ĉini da su albinosi osetljivi na sunĉevo svetlo, sa većim rizikom od karcinoma koţe i razvoja opekotina, dok nedostatak pigmenta u oĉima moţe dovesti do straha od svetlosti (fotofobije). Alkaptonurija je prva bolest koja je prva opisana kao uroċena greška metabolizma aminokiselina u kojoj se zbog enzimskog defekta u metabolizmu tirozina stvara alkapton od koga mokraća dobija crnu boju, kod skoro i ne postoji.jedinke sa nedostatkom oksidaze homogentizinske kiseline izbacuju urinom skoro sav, hranom uneti tirozin, kao bezbojnu homogentizinsku kiselinu. Ona autooksidiše u odgovarajuće hinone, koji se polimerizuju dajući intenzivnu tamnu boju mokraći. U ranim godinama ţivota taman urin je jedini pokazatelj ovog stanja. Homogentizinska kiselina lagano oksiduje u pigmente koji se deponuju u kostima, vezivnom tkivu i drugim organima (okronoza). Smatra se da je ovaj proces odgovoran i za nastanak artritisa, posebno kod muškaraca. Bolest javorovog sirupa ili nedostatak dehidrogenaze razgranatih α-ketokiselina Nedostatak enzima dehidrogenaze razgranatih a-ketokiselina (engi. branched chain ketoacid dehydrogenase, BCKDH, poznata i kao α - ketoizovalerijat dehidrogenaza) je nasledna autozomno recesivna bolest. Dehidrogenaza razgranatih α -ketokiselina je multienzimski kompleks, koji jako podseća na kompleks piruvat dehidrogenaze i α -ketoglutarat dehidrogenaze. U pitanju je redak genetski deficit koji se naziva i bolešeu javorovog sirupa, jer se razgranate α - ketokiseline izluĉuju mokraćom, dajući joj miris javorovog sirupa (engi. maple syrup urine disease). Telad sa ovom bolešću mogu biti mrtvoroċena. ŢivoroĊena telad je normalna pri rodenju i razvija znake bolesti u uzrastu od 1-3 dana. Bolest se javlja prvenstveno kod polhereford, hereford i pol šorthorn goveda, ali je moguee da se javi i kod drugih rasa. Usled nedostatka dehidrogenaze razgranatih a-ketokiselina dolazi do njihove akumulacije (valina, leucina i izoleucina). Kliniĉki znaci ovog metaboliĉkog poremećaja su bezvoljnost, leţanje, tremor, tetaniĉni grĉevi i opistotonus, olinjala dlaka, slepilo i hipertermija. Kod neke teladi koja se drţe u stojecem poloţaju dolazi do razvoja tetaniĉne paralize, dok se kod druge javlja facijalna paraliza. Posle toga sledi komatozno stanje i smrt koja nastupa posle ĉasa. Urin ovih ţivotinja miri še na izgoreli šećer Javorov sirup). Bolest je fatalna ukoliko se brzo ne prede na ishranu koja je siromašna razgranatim amino kiselinama. Nasledna citrulinemija Nasledna citrulinemija je autozomno recesivna bolest goveda. Bolesna telad je normalna pri roċenju, ali razvija znake bolesti u prvoj nedelji ţivota i uginjava za 6-12 ĉasova posle prvih znakova bolesti. Kliniĉki znaci bolesti su depresija, kompulsivno 93

94 kretanje, slepilo, tremor, hipertermija, leţanje, opistotonus i grĉevi. Najverovatniji uzrok nastanka poremećaja je deficit argininosukcinat sintetaze. Nivo citrulina u krvi je puta viši od fiziološkog, a njegovo odredivanje se moţe koristiti za otkrivanje heterozigota. Prenatalna dijagnoza se ostvaruje pregledom ćelijskih kultura dobijenih iz amnionske teĉnosti. 94

95 3.8.PATOFIZIOLOGIJA POREMEĆAJA METABOLIZMA UGLJENIH HIDRATA I MASTI KOD PREŢIVARA Kod krava u peripartalnom periodu, tj.periodu oko teljenja dolazi do znaĉajnih promena u metabolizmu ugljenih hidrata masti i proteina kako bi se krave prilagodile na laktaciju koja im predstoji. Ove adaptacije nastaju kao posledica delovanja negativnog energetskog bilansa, poroċajnog stresa i povećanja proizvodnje mleka. Ove promene mogu dovesti do znaĉajnog poremećaja zdravlja. Zbog toga je potrebno sagledati mehanizme adaptacije kod preţivara, ĉiji se patofiziološki model moţe primeniti i na ostale vrste. Adaptacija u metabolizmu masti Metabolizam masti kod preţivara se razlikuje od metabolizma kod nepreţivara. Naime, prirodna hrana preţivara sadrţi manji procenat masti, ali zbog unete velike mase, koliĉina masti nije zanemarljiva. Zatim, zahvaljujući specifiĉnim aktivnostima mikroorganizama buraga dolazi do hidrogenizacije nezasićenih masnih kiselina, tako da je masno tkivo preţivara uglavnom sastavljeno od zasićenih masnih kiselina. TakoĊe, sasvim malo masnih kiselina se resorbuje preko creva u obliku hilomikrona putem limfe, dok se najveći deo resorbuje u obliku niţih masnih kiselina kroz sluzokoţu buraga. Sirćetna kiselina, a u manjem stepenu i buterna su primarni supstrati za sintezu masnih kiselina kod preţivara, odnosno da ulogu koju ima glukoza u lipogenezi kod nepreţivara pripada acetatu kod preţivara. Kod preţivara postoje dva vaţna puta za ulazak slobodnih masnih kiselina u cirkulaciju. Jedan je preko hilomikrona kao rezultat resorpcije triglicerida iz hrane, a drugi razgradnjom triglicerida u jetri i masnom tkivu. Masne kiseline koje se koriste za sintezu jetrinih triglicerida potiĉu u manjoj meri iz endogene sinteze u jetri iz acetil-co-a, a u većem delu iz preuzetih slobodnih masnih kiselina iz cirkulacije koje uglavnom nastaju lipolizom iz masnog tkiva. U periodu zasušenja kod krava acetat se koristi za sintezu masnih kiselina u masnom tkivu, a u toku laktacije najveći potrošaĉ acetata je mleĉna ţlezda u kojoj on predstavlja osnovni supstrat za sintezu mleĉne masti. Slobodne masne kiseline su u cirkulaciji u kompleksu sa albuminima i predstavljaju alfalipoproteinsku frakciju. U krvnoj plazmi goveda postoji 12 slobodnih masnih kiselina od kojih su palmitinska, stearinska, oleinska i linoleinska zastupljene u najvećem procentu. Osim toga, ustanovljeno je kod preţivara, koji daleko ĉešće uzimaju hranu u toku dana, da hranljive supstance stalno pritiĉu iz digestivnog trakta pa je zbog toga koncentracija slobodnih masnih kiselina u krvi relativno niska i na konstantnom nivou. Slobodne masne kiseline su vrlo vaţan sastojak krvne plazme u procesu lipomobilizacije u peripartalnom periodu kod krava. Razlog velike varijabilnosti njihove koncentracije u krvi su njihov vrlo kratak poluţivot od svega 2 do 3 minuta. Stoga se smatra da su slobodne masne kiseline metaboliĉki najaktivniji sastojak masti u organizmu. UtvrĊeno je da je koncentracija slobodnih masnih kiselina u krvi skoro dvostruko 95

96 veća kod krava u laktaciji nego u toku zasušenja, dok je koncentracija triglicerida u krvi obrnuta. Kod mleĉnih krava dolazi do znaĉajnog porasta koncentracija ukupnih lipida i slobodnih masnih kiselina u krvi u poslednjoj nedelji graviditeta, a naroĉito u prvim nedeljama laktacije. Kasnije tokom laktacije njihova koncentracija postepeno opada kako laktacija napreduje. Kod visoko-mleĉnih krava u periodu posle teljenja nastaje negativni bilans energije pa dolazi do generalizovane mobilizacije masti iz telesnih depoa usled povećane proizvodnje mleka i smanjenog apetita. Zbog toga se telesne rezerve masti koriste da se nadomesti nastali energetski deficit u tom periodu. UtvrĊeno je da je stepen mobilizacije slobodnih masnih kiselina znaĉajno veći kod gojaznih krava, odnosno kod onih ţivotinja koje su se tokom graviditeta hranile velikim koliĉinama koncentrovanih hraniva, pogotovo ako im period zasušenja traje duţe od dva meseca. Mobilizacija slobodnih masnih kiselina otpoĉinje na nekoliko dana pre teljenja, kada ţivotinje slabije konzumiraju hranu ili na poĉetku laktacije kada konzumiranje hrane ne zadovoljava narasle energetske potrebe organizma zbog proizvodnje velikih koliĉina mleka. U periodu oko teljenja u metabolizmu masti kod mleĉnih krava dešavaju se najburnije promene. U poslednjim danima graviditeta povećava se stepen lipolize koji dostiţe maksimum posle teljenja (2 do 3 dana) i na tom visokom nivou se odrţava tokom prvih nekoliko nedelja laktacije. MeĊutim, utvrċeno je da porast mobilizacije masnih kiselina iz depoa moţe da nastane i na 2 do 3 nedelje pre partusa, pogotovo ako se kravama ne daje dovoljno hrane u poslednjim danima graviditeta. Smatra se da je pojaĉana lipoliza indukovana ne samo energetskim deficitom u tom periodu nego i promenama u hormonalnom statusu pre teljenja. U osnovi ovog procesa se nalazi hidroliza triglicerida u masnom tkivu. Ovaj sloţen proces se odvija pod kontrolom lipolitiĉkih hormona, pri ĉemu se aktivira c-amp, a potom i enzim senzitivna lipoprotein-lipaza. Na osnovu merenja protoka palmitinske kiseline u venskoj krvi krava neposredno posle poroċaja utvrċeno je da se iz telesnih rezervi dnevno mobiliše i do 2,9 kg masti. Najbolji pokazatelj povećane mobilizacije masti iz depoa su povišeni nivoi slobodnih masnih kiselina koje se kao neesterifikovane prenose vezane za albumine krvi do drugih tkiva. Neesterifikovane masne kiseline mogu da se metabolišu u svim tkivima osim u mozgu i testisima kod muţjaka. Najveći deo metabolizma masnih kiselina se odvija u jetri, gde one mogu uĉestvovati u sledećim metaboliĉkim procesima: potpuna oksidacija masnih kiselina do CO 2 i H 2 O; delimiĉna oksidacija masnih kiselina do acetil-co-a i sinteza ketonskih tela; resinteza (reesterifikacija) masnih kiselina u trigliceride i njihov transport iz jetre sa VLDL-frakcijom lipoproteina; resinteza triglicerida i njihovo zadrţavanje u jetri sa mogućnošću nastanka masne infiltracije ćelija jetre. Jetra, kako za vreme gladovanja tako i u stanju normalne ishrane ţivotinja, ima sposobnost da iz krvi ekstrahuje oko 30 posto slobodnih masnih kiselina. Pri tome se najveća koliĉina zadrţanih masnih kiselina u jetri esterifikuje u trigliceride i fosfolipide, ili se razlaţe procesom β-oksidacije do acetil-co-a. Masne kiseline se dalje oksidišu u jetri do CO 2 i H 2 O ili ketonskih tela, a mogu da budu transportovane iz jetre krvlju preko vene hepatis u obliku lipoproteina vrlo male gustine (VLDL) i drugih frakcija lipoproteina. Zbog toga se moţe smatrati da koncetracija slobodnih masnih kiselina u krvi istovremeno predstavlja pokazatelj intenziteta lipolize u masnom tkivu i korišćenja masnih kiselina od strane jetre i ostalih tkiva. Kod mleĉnih krava ĉesto dolazi do nagle i pojaĉane mobilizacije masti iz telesnih depoa u peripartalnom periodu, što moţe da dovede do narušavanja energetske ravnoteţe i metaboliĉke aktivnosti jetre. Kao posledica toga nastaje povećana sinteza triglicerida kao i njihovo zadrţavanje u hepatocitima. Uporedo sa tim intenzivira se proces ketogeneze, pošto su slobodne masne kiseline osnovni supstrat od kojih se stvaraju ketonska tela i trigliceridi jetre. Zbog toga se kod visokomleĉnih krava u periodu posle teljenja, vrlo ĉesto pojavljuju metaboliĉka oboljenja kao što su masna jetra i ketoza. Sama ĉinjenica da su pojava ketoze i masne infiltracije i degeneracije ćelija 96

97 jetre usko povezane sa povećanom koncentracijom slobodnih masnih kiselina u krvi, ukazuje na veliku ulogu ovih kiselina u nastanku metaboliĉkih poremećaja u peripartalnom periodu kod mleĉnih krava. U organizmu preţivara jetra i masno tkivo imaju najvaţniju ulogu u metabolizmu triglicerida. Smatra se da jetra ima centralnu ulogu u metabolizmu masti, pošto je direktno povezana sa resorpcijom masti (portalni krvotok) i u njoj se sintetišu osnovne frakcije masti: masne kiseline, holesterol, fosfolipidi, trigliceridi i lipoproteini. Subkutano masno tkivo predstavlja najznaĉajniji depo triglicerida u organizmu i utvrċeno je da je ono metaboliĉki veoma aktivno. Naime, deponovani trigliceridi u masnom tkivu stalno podleţu procesu lipolize i reesterifikacije (lipogeneze). Mnogi od nutricionih, metaboliĉkih i hormonalnih faktora regulišu metabolizam masnog tkiva i deluju kako na proces lipolize, tako i lipogeneze. Od balansa ova dva procesa, zavise koliĉine triglicerida u masnom tkivu, odnosno koncentracija slobodnih masnih kiselina u krvnoj plazmi. Pošto nivoi slobodnih masnih kiselina u krvi imaju najveći uticaj na metabolizam drugih tkiva, a naroĉito jetre i mišića, faktori koji utiĉu na masno tkivo i regulišu koncentraciju slobodnih masnih kiselina u krvi deluju indirektno i na ostala tkiva. Pošto se masti ne rastvaraju u krvi one se transportuju do drugih tkiva vezane za proteine krvne plazme (apoproteini). Da bi se metabolizam masti odvijao neometano potrebno je da u krvi postoji odgovarajući "pool" transportnih lipoproteinskih sistema koji omogućavaju transport hidrofobnih molekula masti kroz vodenu sredinu krvne plazme. Lipoproteini se sintetišu od apoproteina i lipida u cisternama agranulisanog i granulisanog retikuluma i Goldţijevoj zoni hepatocita. Zbog male zastupljenosti hilomikrona u krvnoj plazmi kod preţivara, glavni transportni sistem za trigliceride od enterocita do jetre, kao i od jetre do ekstrahepatiĉkih tkiva, predstavlja VLDL frakcija lipoproteina. Trigliceridi su najviše procentualno zastupljeni u VLDL frakciji, pa je uloga jetre u sintezi ove frakcije od velike vaţnosti za metabolizam triglicerida. Ukupni lipidi normalno ĉine oko 5 posto od ukupne mase jetre krava. U zdravoj jetri 75 posto masti ĉine fosfolipidi, a ostatak su najĉešće trigliceridi. Iako je sinteza triglicerida u jetri vrlo aktivna procesom esterifikacije slobodnih masnih kiselina koje potiĉu iz masnog tkiva, koliĉina triglicerida u jetri je mala, pošto VLDL frakcijom lipoproteina vrlo efikasno mogu da se transportuju novosintetizovani trigliceridi iz jetre, a koji se koriste u metaboliĉke svrhe drugih tkiva. Smatra se da se trigliceridi u normalnim uslovima ne akumuliraju u jetri pošto se iz jetre transportuju istom brzinom kojom se i sintetišu. Zbog toga je uloga jetre u sintezi lipoproteina odluĉujuća za normalno funkcionisanje metabolizma masti u organizmu. Prema nekim podacima kod krava je ograniĉena sposobnost ćelija jetre da sintetiše VLDL frakciju lipoproteina, pa zbog toga postoji velika opasnost da se kod njih nakupe trigliceridi u jetri i tako nastane masna infiltracija i degeneracija hepatocita. TakoĊe je kod goveda utvrċeno, da je za vreme gladovanja sposobnost sekrecije VLDL frakcije lipoproteina jetre znaĉajno smanjena. Kod krava kod kojih je nastala jetrina lipidoza, smanjeno je otpuštanje triglicerida iz jetre i zbog toga je koncentracija lipoproteina bogatih trigliceridima u krvnom serumu veoma niska. Do smanjenja sinteze lipoproteinskih frakcija u jetri moţe doći i usled nedostatka metionina, donatora metil grupa, koji je jedan od osnovnih prekurzora u sintezi lipoproteina. To moţe da bude jedan od razloga nakupljanja triglicerida u hepatocitima, ĉak i pri normalnoj sintezi i prilivu masnih kiselina u jetri. Kod krava pri optimalnoj telesnoj kondiciji mast je prisutna u jetri pribliţno oko dve nedelje pre teljenja, raste na pribliţno 20% na jednu nedelju posle teljenja i opada polako na normalni nivo, manje od 5%, 26 nedelja posle teljenja. Ove promene u jetri krava su funkcionalne i reverzibilne i odnose se na metaboliĉke zahteve organizma za vreme kasnog graviditeta i rane laktacije. Veliki zahtevi u energiji kod visoko-mleĉnih krava pojavljuju se 97

98 odmah nakon teljenja, što rezultira znaĉajnim rastom mobilizacije masti iz telesnih rezervi, uglavnom iz potkoţnog tkiva u cirkulaciju, a odatle masti se uglavnom transportuju u jetru, mišiće i bubrege. Osnovna karakteristika mobilizacije masti u organizmu je povećana koncentracija slobodnih masnih kiselina u krvi. To rezultira rastom jetrine lipogeneze, opadanjem sadrţaja glikogena u jetri i neadekvatnim transportom lipoproteina iz jetre. Najveći procenat masti u jetri tada je u obliku triglicerida (95%), što je posledica ograniĉenog kapaciteta jetre preţivara da sintetiše lipoproteine male gustine. Suprotno tome koncentracije fosfolipida u jetri se naglo smanjuju, što još više ograniĉava sintezu lipoproteina, a rezultat toga je nastanak masne infiltracije i degeneracije hepatocita. Slobodne više masne kiseline krvi su glavni izvor masnih kiselina koje se koriste za sintezu triglicerida u jetri i lipoproteinske komplekse krvne plazme. U periodima mobilizacije masti, jetra preuzima i esterifikuje povećane koliĉine slobodnih masnih kiselina. MeĊutim, sinteza lipoproteina nije srazmerna prilivu slobodnih masnih kiselina i zbog toga dolazi do nagomilavanja novosintetisanih triglicerida u hepatocitima, pa tako nastaje masna jetra. To znaĉi, da pri velikom prilivu slobodnih masnih kiselina u jetru u vreme pojaĉane lipomobilizacije, jetra nije u stanju da izmetaboliše slobodne masne kiseline do krajnjih produkata metabolizma (CO 2 i H 2 O) ili da ih reesterifikovane transportuje iz jetre pomoću VLDL frakcije lipoproteina, tako da se novosintetisovani trigliceridi zadrţavaju u jetri. Zbog toga se velike koliĉine stvorenog acetil-co-a, procesom β-oksidacije upotrebljavaju za intenzivnu produkciju ketonskih tela. To su osnovni razlozi zbog kojih kod visoko-produktivnih mleĉnih krava posle partusa nastaju poremećaji u metabolizmu masti u jetri i kao posledica toga masna jetra i ketoza. Od dinamiĉke ravnoteţe metabolizma triglicerida u masnom tkivu, odnosno od procesa razgradnje do glicerola i masnih kiselina, kao i njihove ponovne reesterifikacije i uske povezanosti sa njihovim metabolizmom u jetri i otklanjanje iz jetre pomoću VLDL frakcije lipoproteina, u mnogome zavisi pravilno odvijanje metabolizma masti. Gotovo sve ćelije koje sadrţe jedro sposobne su da sintetišu holesterol. To se naroĉito odnosi na ćelije jetre, kore nadbubrega, creva, koţe, testisa i aorte. Za razliku od ĉoveka, kod koga je sinteza holesterola u crevima vrlo znaĉajna, kod ţivotinja se najveće koliĉine holesterola sintetišu u jetri. Holesterol je tipiĉan proizvod ţivotinjskog metabolizma, a kod biljojeda koji hranom unose vrlo malo holesterola, jetra predstavlja centralni organ sinteze ovog jedinjenja. Acetil -CoA je izvor svih ugljenikovih atoma u holesterolu, a utvrċeno je da kod preţivara u najvećem procentu potiĉe od acetata nastalog razlaganjem hrane u buragu. Holesterol je osnovni prekurzor ţuĉnih kiselina, ali od holesterola se sintetiše 5 klasa steroidnih hormona: progesteron, hormoni kore nadbubreţne ţlezde, hormoni folikula jajnika i hormoni testisa. Nakon sinteze u hepatocitima holesterol se prenosi u krv u obliku lipoproteina. Najveći deo holesterola nalazi se u LDL frakciji (β-lipoproteini) koji nastaju iz VLDL frakcije. MeĊutim, u uslovima u kojima je VLDL frakcija više zastupljena, proporcija holesterola u ovoj frakciji se povećava. Koncentracija LDL frakcije holesterola je u krvnom serumu krava niska. TakoĊe, u uslovima kada dolazi do povećanja koncentracije slobodnih masnih kiselina u krvi dolazi i do povećane sinteze i oslobaċanja VLDL frakcije iz jetre. Smatra se da je 80 do 90% holesterola u obliku estara sa višim masnim kiselinama, a ostali manji deo je u obliku slobodnog holesterola. Eliminacija holesterola se vrši posle njegove konverzije u ţuĉne kiseline i preko ţuĉi izluĉuje se fecesom, a samo mali deo je u obliku neutralnih steroida. UtvrĊeno je da kada se sadrţaj holesterola u hrani povećava za 2%, endogena produkcija u jetri opadne za 10 do 30%. Pošto se osnovna sinteza holesterola odvija u jetri, do poremećaja u sintezi nastaje kod krava sa oštećenom funkcijom jetre. Opadanje koncentracije holesterola u krvi u peripartalnom periodu kod visoko-mleĉnih krava koje imaju izraţen 98

99 energetski deficit. Tako su utvrċene znaĉajno niţe koncentracije holesterola u krvi kod krava sa masnom jetrom odmah nakon poroċaja, što jasno ukazuje da pri oštećenju hepatocita opada i njihova sposobnost da sintetišu holesterol. Kod visoko-mleĉnih krava dolazi do znaĉajnog smanjenja koncentracije holesterola u krvi u peripartalnom periodu u odnosu na vrednosti utvrċene 2 do 3 meseca pre partusa, odnosno 1 do 2 meseca posle partusa. Ove promene su naroĉito izraţene kod ţivotinja gde je utvrċena masna infiltracija i degeneracija ćelija jetre. Smatra se da kod krava sa visokom koncentracijom ukupnog holesterola u krvi pre teljenja, postoji mala verovatnoća da u periodu posle teljenja obole od ketoze ili drugih poremećaja metabolizma masti. Uloga holesterola u metabolizmu kod preţivara je vrlo vaţna, pošto ţivotinje hranom unose male koliĉine holesterola. Zbog toga se svaka promena u funkciji jetre direktno odraţava na sintezu i metabolizam holesterola, kao i njegovih derivata, a naroĉito steroidnih hormona (glukokortikosteroidi i polni hormoni). Adaptacija u metabolizmu ugljenih hidrata Metabolizam ugljenih hidrata kod preţivara je specifiĉan u odnosu na metabolizam ugljenih hidata kod monogastriĉnih ţivotinja. Centralno mesto u metabolizmu ugljenih hidrata ima glukoza, kao i glikogen koji se nalazi deponovan u jetri i skeletnoj muskulaturi. U ranoj laktaciji potrebe mleĉne ţlezde za glukozom su uvek veće nego što ima raspoloţive glukoze. Ovaj disbalans dovodi do negativnog energetskog i ugljeno-hidratnog bilansa, smanjivanja rezervi glikogena u jetri, odnosno povećanja mobilizacije masti iz telesnih depoa i ketogeneze u jetri. Iako preţivari putem hrane uzimaju velike koliĉine ugljenih hidrata, koncentracija glukoze u krvi je uvek niţa u odnosu na monogastriĉne ţivotinje. Kod preţivara se neznatna koliĉina ugljenih hidrata resorbuje iz digestivnog trakta u obliku glukoze. Po nekim autorima, koliĉina resorbovane glukoze iznosi oko 12% i moţe da zadovolji do 10% ukupnih potreba organizma za glukozom. Preostali, veći deo potreba u glukozi, preţivari nadoknaċuju procesom glukoneogeneze u jetri, a delimiĉno i u bubrezima. Otuda, odrţavanje glikemije procesom glukoneogeneze u jetri ima prvenstven fiziološki znaĉaj kod preţivara. Naime, hepatociti su specijalizovane ćelije u kojima su razvijeni specifiĉni enzimski sistemi koji su sposobni da konvertuju mnogobrojna jedinjenja koja nisu ugljeni hidrati, u glukozu, odnosno da ih koriste za potrebe glukoneogeneze. Ovaj proces je veoma vaţan, obzirom da se najveći deo potreba za glukozom (90%) kod preţivara obezbeċuje iz glukogenoplastiĉnih jedinjenja. Smatra se da su propionat, glukogenoplastiĉne amino-kiseline, glicerol, laktat i piruvat najznaĉajniji prekurzori za sintezu glukoze, odnosno glikogena u jetri. U jetri se odvijaju glavni putevi glukoneogeneze, a u suštini predstavljaju obrnuti put glukolize. Na to ukazuje i ĉinjenica da je glukolitiĉka aktivnost vrlo niska u jetri, kada je proces glukoneogeneze veoma aktivan. Smatra se da sinteza glukoze u jetri pokriva najveći deo potreba u glukozi kod preţivara i da je pri tom najveći stepen korišćenja utvrċen kod krava u visokom graviditetu i tokom laktacije, kada su potrebe za glukozom i najizraţenije. U literaturi se navodi da je kod krava u ranom periodu zasušenja koliĉina proizvedene glukoze u jetri 0,8 kg na dan, a u vreme obilne laktacije i do 3 kg na dan. Pri dovoljnoj koliĉini glukogenoplastiĉnih prekurzora i pri maksimalnoj glukoneogenetskoj sposobnosti ćelija jetre mogu da se obezbede optimalne koliĉine glukoze za potrebe mleĉne ţlezde. MeĊutim, pri intenzivnoj mobilizaciji masti iz telesnih depoa i njihovog povećanog priliva u jetru, naroĉito na poĉetku laktacije, dolazi do poremećaja funkcije jetre, što vrlo ĉesto dovodi do poremećaja u metabolizmu ugljenih hidrata i masti. Posledica takvog stanja je nakupljanje masti u parenhimu jetre i razvoj masne infiltracije i degeneracije hepatocita, što se nepovoljno odraţava na funkcije jetre, a naroĉito njenu glukoneogenetsku sposobnost. Ovi podaci jasno ukazuju da je kod preţivara uloga jetre vrlo znaĉajna u regulaciji metabolizma 99

100 ugljenih hidrata, naroĉito u periodima kada su zahtevi za glukozom najizraţeniji. To je osnovni razlog, što su za ispitivanje sposobnosti jetre da zadovolji potrebe metabolizma uvedeni testovi, koji treba da pokaţu njenu sposobnost da koristi glukogenoplastiĉne prekurzore za sintezu glukoze. Test opterećenja propionatom je uveden na osnovu poznate ĉinjenice da je propionat osnovni prekurzor za sintezu glukoze kod preţivara, a da je jetra glavni organ glukoneogeneze i metabolizma propionata. Prilikom i.v. aplikacije rastvora natrijum-propionata kod zdravih krava u jetri dolazi do brze konverzije propionata u glukozu, što se manifestuje znaĉajnim povećanjem koncentracije glukoze u krvi. Ovi podaci jasno ukazuju da je funkcija jetre kod zdravih krava oĉuvana u pogledu njene sposobnosti za sintezu glukoze. Nasuprot ovome, kod krava koje su obolele od ketoze i masne jetre ili su podvrgnute gladovanju, posle i.v. aplikacije rastvora propionata utvrċene su znaĉajno niţe koncentracije glukoze u krvi u odnosu na zdrave ţivotinje, pa postoji opravdano mišljenje da je kod ovih ţivotinja smanjena glukoneogenetska sposobnost ćelija jetre. Proces glukoneogeneze u jetri regulišu mnogobrojni faktori u organizmu. UtvrĊeno je da kvalitet i kvantitet ishrane predstavlja vaţan faktor u regulaciji procesa glukoneogeneze u jetri. Ipak, smatra se da hormoni koji regulišu proces glukoneogeneze mogu da imaju odluĉujuću ulogu, kako za vreme gladovanja, tako i u uslovima normalnog hranjenja ţivotinja. Glukagon i kortizol su najvaţniji hormoni koji mogu da ubrzaju proces glukoneogeneze, jer povećavaju aktivnost i koliĉinu jetrinih enzima odgovornih za sintezu glukoze. Kada deluju zajedno njihovi uticaji u procesu glukoneogeneze se sumiraju. Njihova uloga je u obezbeċivanju prekurzora iz endogenih izvora, kao i uticaj na enzime glukoneogeneze, da bi se u što većoj meri iskoristili prekurzori, kako iz hrane, tako i iz telesnih rezervi. TakoĊe je stanovljeno da pri infuziji insulina i glukoze dolazi do neznatnog pada konverzije propionata u glukozu (5 do10%), ali pri tome se smanjuje korišćenje drugih prekurzora za potrebe glukoneogeneze, naroĉito amino-kiselina (30 do 50%). Pored uloge koju ima u sintezi glukoze, u jetri se sintetiše i glikogen (glikogen-sinteza), koji predstavlja jedini depo ugljenih hidrata u organizmu. Zapravo, osnovna uloga glikogena deponovanog u jetri jeste da prema potrebama odrţava optimalan nivo glukoze u krvi. U hepatocitima se nalazi u obliku granula, koje se sastoje od pojedinaĉnih zrnaca (beta-ćelije) i zrnaca u obliku grozdova ili rozeta (alfa-ćelije). Koliĉina glikogena u jetri zavisi pre svega od ishrane i u fiziološkim uslovima ĉesto je podvrgnuta promenama. Naime, kada se goveda obilno hrane, jetra moţe da sadrţi glikogen i do 6% svoje mase, a u uslovima gladovanja, jetrine ćelije ostaju skoro potpuno bez glikogena. TakoĊe, utvrċeno je kod mleĉnih krava koje su na poĉetku laktacije, a naroĉito kod onih koje su obolele od ketoze ili masne jetre, da dolazi veoma brzo do nestanka glikogena iz hepatocita, a da se u isto vreme povećava koliĉina masti, kao i broj lizozoma. Smatra se da je naglo opadanje koliĉine glikogena u hepatocitima kod visoko-mleĉnih krava u peripartalnom periodu posledica povećanog nakupljanja masti u hepatocitima, kao i povećanih potreba organizma krava za glukozom od strane mleĉne ţlezde. Uloga metabolizma ugljenih hidrata (glukoneogeneza i glikogeneza) u oĉuvanju zdravlja kod mleĉnih krava je izuzetno velika, naroĉito u periodima visokog graviditeta i maksimalne laktacije, kada dolazi do povećanih metaboliĉkih opterećenja u organizmu i kada su potrebe za glukozom najveće. Naime, ukoliko se glukoneogenezom ne mogu da zadovolje potrebe za glukozom, kao i kada su ispraţnjene rezerve glikogena u jetri, vrlo ĉesto dolazi do poremećaja metabolizma ugljenih hidrata u organizmu, što dovodi do hipoglikemije, ketonemije i ketonurije. Ketoza - Ketoza krava je kompleksan poremećaj metabolizma masti i ugljenih hidrata koja se odlikuje negativnim energetskim bilansom, padom koncentracije glukoze u krvi i glikogena u jetri, intenziviranjem metabolizma masti i procesa ketogeneze u jetri. Ketoza se 100

101 obiĉno pojavljuje kod visoko-mleĉnih krava u periodu odmah nakon teljenja i u vezi je sa masnom jetrom i gijaznošću krava (ketoza tipa 2), kao i za vreme maksimalne laktacije, kada se ne unosi dovoljno hrane prema proizvodnji melka (ketoza tipa1). Stanje sliĉno ketozi se javlja kod ovaca pred kraj graviditeta i poĉetkom laktacije kod ovaca i naziva se graviditetna toksemija sa apatijom i nervnom slabošću. Pojava ketoze najĉešća je u puerperijumu i za vreme maksimalne laktacije, odnosno kada su povećane potrebe organizma za glukozom zbog sinteze laktoze u mleĉnoj ţlezdi Najveće potrebe mleĉne ţlezde za glukozom zabeleţene su kod sveţe oteljenih krava i kod krava u laktaciji sa proizvodnjom od 30 litara mleka dnevno. Pored ovoga, treba napomenuti da mleĉna ţlezda koristi glukozu iz krvi u istom obimu i kad postoji stanje hipoglikemije. Organizam pokušava da odrţi glikemiju u fiziološkim granicama intenziviranjem metaboliĉkih procesa, u nastojanju da potrebe u glukozi zadovolji procesom glukoneogeneze u jetri. Ovaj proces zahteva dovoljnu koliĉinu raspoloţivih glukogenoplastiĉnih prekurzora, saĉuvanu funkciju jetre i besprekornu aktivnost neuroendokrinog sistema. Pošto jetra ima centralnu ulogu u metaboliĉkim procesima, a posebno u metabolizmu ugljenih hidrata i masti, disfunkcija jetre u tom pogledu dovodi do pojave kliniĉkih simptoma bolesti. Dobro je poznato da za pravilno odvijanje metabolizma u ćelijama jetre mora da postoji raspoloţiva glukoza, da bi se obezbedila dovoljna koliĉina oksalacetata, koji omogućava potpunu razgradnju acetil-coa, zatim aktiviranje sirćetne kiseline, što kod preţivara dosta zavisi od procesa glukoneogeneze u jetri. Oksalacetat ima dvojnu ulogu u intermedijalnom metabolizmu i predstavlja raskršće puteva nekih metaboliĉkih procesa. U sintezi glukoze, oksalacetat je ukljuĉen u metabolizmu svih prekurzora, osim glicerola. U metabolizmu masti utiĉe u definitivnoj razgradnji acetil-coa nastalog iz slobodnih masnih kiselina. Ukoliko nema dovoljno oksalacetata, višak acetil-coa se pretvara u ketonska tela. Ĉinjenica da koncentracija oksalacetata opada u ketozi, sigurno je jedno od objašnjenja povećane ketogeneze u jetri. Smatra se da je relativno nizak nivo oksalacetata u jetri, uslovljen njegovom nedovoljnom proizvodnjom iz propionata, amino-kiselina i laktata, vrlo znaĉajan faktor u nastanku hipoglikemije i ketoze krava. Dakle, interakcija izmeċu glukogenoplastiĉnih i energetskih prekurzora ima kljuĉnu ulogu u oĉuvanju metaboliĉke ravnoteţe u poslednjoj fazi graviditeta i na poĉetku laktacije. Ćelije jetre u kontinuitetu treba da se snabdevaju optimalnim koliĉinama glukogenoplastiĉnim jedinjenjima. To obezbeċuje pravilan promet masti i energije, bez nakupljanja triglicerida u hepatocitima i stvaranje ketonskih tela. Na poĉetku laktacije kod mleĉnih krava usled aktivnosti mleĉne ţlezde nastaje negativan energetski bilans, što za posledicu ima naglu i nekontrolisanu lipomobilizaciju iz telesnih depoa. Ćelije jetre ne mogu da izmetabolišu ogromne koliĉine prispelih slobodnih masnih kiselina usled smanjene sinteze glukoze (oksalacetat) iz glukogeneoplastiĉnih jedinjenja, što dovodi do usmeravanje metaboliĉkih puteva ka nekontrolisanoj sintezi ketonskih tela. UtvrĊeno je da za vreme kliniĉke ketoze glukoneogenetski kapacitet jetre opada znaĉajno u odnosu na zdrave ţivotinje, a takoċe sadrţaj glikogena u jetri opada do najniţih vrednosti, nekada i na dve nedelje pre nego što će se pojaviti kliniĉki simptomi ketoze. Neosporno je da hormoni koji regulišu metaboliĉke procese, a naroĉito oni koji regulišu proces glukoneogeneze u jetri i koji na poĉetku laktacije obezbeċuju mleĉnu ţlezdu sa dovoljnom koliĉinom prekurzora za sintezu sastojaka mleka imaju znaĉajnu ulogu u etiopatogenezi ketoze krava. Naime, potrebe mleĉne ţlezde u ovom fiziološkom periodu imaju prioritet, ĉak i u sluĉaju manifestne ketoze. Ove ĉinjenice jasno ukazuju na znaĉaj mehanizama koji su odgovorni za regulaciju metabolizma u vreme njegovog najvećeg opterećenja. Smatra se da u ovom pogledu prvostepenu ulogu imaju glukokortikosteroidi, odnosno adrenokortikalni sistem, na šta ukazuje 101

102 ĉinjenica da je kod krava sa niţom proizvodnjom mleka odnos izmeċu kortizola i kortikosterona 1.5:1, dok je kod krava sa vrhunskom proizvodnjom taj odnos 4:1, pa i više. Osim toga, u uslovima visoke proizvodnje mleka dnevne varijacije kortizola prate promene koncentracija glukoze i aceto-acetata u krvi. Stoga je sasvim opravdano gledište da neadekvatna aktivnost ovog regulativnog mehanizma u uslovima visokog metaboliĉkog opterećenja predstavlja jedan od primarnih ĉinilaca u patogenezi ketoze mleĉnih krava. MeĊutim, ostaje otvoreno pitanje da li je slabost funkcija nadbubreţnih ţlezda neposredan uzrok ovog poremećaja ili je njena aktivnost posledica nedovoljne stimulacije ACTH. Ovo saznanje jasno istiĉe ĉinjenicu da je nivo aktivnosti osovine hipotalamusadenohipofiza-kora nadbubrega u periodu rane laktacije pod izuzetnim naporima kako bi se zadovoljile potrebe mleĉne ţlezde. Pretpostavlja se da nivo ACTH nije uvek adekvatan metaboliĉkim potrebama ţivotinja. Ovaj nesklad je najvišen ispoljen u puerperijumu, odnosno kada nivo glukoze u krvi pokazuje najveću varijabilnost i kada je pojavljivanje ketoze najuĉestalije.to je i period kada se nalaze najniţe vrednosti kortizola u krvi. Pri niskom nivou kortizola u krvi, koncentracija aceto-acetata raste, a glikemija dostiţe najniţe vrednosti. Ova zavisnost se javlja i posle puerperijuma, s tim što koncentracija kortizola u krvi postepeno raste, a uporedo sa tim se povećava glikemija, dok se koncentracija ketonskih tela sniţava. Ovi podaci jasno ukazuju da promene koncentracije kortizola znaĉajno utiĉu na metabolizam masti i ugljenih hidrata, odnosno intenzitet glukoneogeneze i ketogeneze u jetri. To znaĉi da odvijanje procesa glukoneogeneze, kao i ostalih tokova metabolizma, zavise od nivoa aktivnosti kore nadbubreţnih ţlezda, odnosno koliĉine glukogeneoplastiĉnih prekurzora koja je neophodna da bi se zadovoljive metaboliĉke potrebe mleĉne ţlezde. Veliki broj autora je dokazao da privremeni hipokorticizam ima znaĉajnu ulogu u etiologiji ketoze, i srodnih metaboliĉkih poremećaja (masna jetra) kod krava. Razlozi za to su visoki resorptivni kapacitet alveolarnih epitelnih ćelija mleĉne ţlezde za glukokortikosteroide (Schwalm i Tucker, 1978), centralna uloga ovih hormona u stvaranju mleka, kao i njihova uloga u glukoneogenezi i podizanju koncentracije glukoze u krvi. Obzirom da u laktaciji najveće potrebe u glukozi nameće mleĉna ţlezda, jasno je da to predstavlja znaĉajan ĉinilac u nastanku hipoglikemije i hiperketonemije. Utrošak glukoze prati neadekvatno snabdevanje glukogeneoplastiĉnim prekurzorima i odgovoran je za ceo niz dogaċaja u ketoznom stanju. Oĉigledno je da je u puerperijumu izraţena homeoretska aktivnost hormona u odnosu na homeostatsku. Ovo saznanje jasno istiĉe ĉinjenicu da je nivo aktivnosti osovine adenohipofiza-hipotalamus-kora nadbubrega u periodu rane laktacije pod izuzetnim naporom kako bi se zadovoljile potrebe mleĉne ţlezde. Pretpostavlja se da nivo ACTH nije uvek adekvatan metaboliĉkim potrebama organizma ţivotinja. Ovaj nesklad je najviše izraţen u puerperijumu, odnosno u vreme kada nivo kortizola u krvi pokazuje najveću varijabilnost i kada je pojavljivanje ketoze najuĉestalije. To je i period kada se nalaze i najniţe vrednosti kortizola u krvi. Usled niskih vrednosti kortizola u krvi ketoznih krava i smanjenog stepena glukoneogeneze u jetri, preparati kortikosteroida se sa velikim uspehom koriste u terapiji ketoze. U tretmanu ketoze, glukokortikosteroidi imaju najveći efekat na metabolizam ugljenih hidrata, posebno na glukoneogenezu. Njihova je uloga u obezbeċenju prekurzora iz endogenih izvora i uticaju na aktivnost enzima glukoneogeneze, kako bi se u što većoj meri koristili prekurzori, kako iz hrane tako i iz telesnih rezervi. Pored toga glukokortikosteroidi pojaĉavaju dejstvo nekih hormona na metaboliĉke procese u ciljnim tkivima (permisivno dejstvo), a pre svega na glukoneogenezu (primarni hormon glukagon). Glukokortikosteroidi utiĉu i na povećanje rezervi glikogena u jetri (primarni hormon insulin), koje su inaĉe kod krava obolelih od ketoze znaĉajno istrošene. Za deksametazon je 102

103 ustanovljeno da najbolje rezultate u leĉenju ketoze daje kada se kombinuje sa infuzijom rastvora glukoze.tako se postiţu najbolji rezultati, i retko kada posle završene terapije nastaju recidivi. Slobodne masne kiseline iz krvi i to uglavnom one sa 16 do 18 ugljenikovih atoma glavni su izvori za sintezu ketonskih tela u jetri kod preţivara. UtvrĊeno je da se najveće koliĉine viših masnih kiselina mobilišu iz telesnih depoa kod mleĉnih krava u peripartalnom periodu, odnosno kada je prisutan negativni energetski bilans usled povećanih potreba za energijom od strane ploda i mleĉne ţlezde. To bi moglo ukazati na odluĉujuću ulogu ovih kiselina u etiopatogenezi ketoze na samom poĉetku laktacije. Kod krava metabolizam masnih kiselina treba da se odvija bez nakupljanja intermedijalnih produkata u jetri i u takvim uslovima ona ne predstavlja znaĉajniji izvor ketonskih tela. Tada je koncentracija ketonskih tela u krvi niska i ona potiĉu uglavnom od metabolizma buterne kiseline. U organizmu se ketonska tela oksidišu ili koriste u mleĉnoj ţlezdi za sintezu masnih kiselina. Naime, ketonska tela mogu da imaju i prednost u korišćenju kao izvor energije u ekstrahepatiĉnim tkivima, u odnosu na glukozu i slobodne masne kiseline. MeĊutim, na poĉetku laktacije pri stanju hipoglikemije i kod povećane mobilizacije masnih kiselina, koncentracija ketonskih tela se povećava preko fiziološke granice i ţivotinje pokazuju kliniĉke znake bolesti. Tada se najveći deo prispelih masnih kiselina u jetri preţivara pretvara u ketonska tela. Ostali deo masnih kiselina koji ne podleţe procesu ketogeneze, akumulira se u hepatocitima u obliku triglicerida, što u kasnijoj fazi bolesti uslovljava ireverzibilne promene u ćelijama ovog organa. U nastajanju ovih poremećaja u metabolizmu slobodnih masnih kiselina u jetri, znaĉajnu ulogu mogu da imaju intenzitet mobilizacije masnih kiselina iz masnog tkiva (primarni faktor) i koliĉina raspoloţivih ugljenih hidrata odnosno glukogenoplastiĉnih prekurzora u jetri (jetreni faktor). Iscrpljene rezerve glikogena u jetri smanjuju kapacitet ovih organa da esterifikuju prispele masne kiseline ili da sintetišu nove iz nastalog acetil-coa. Ako ovome dodamo i uslovljen deficit oksalacetata u jetrinim ćelijama, a sa tim u vezi i mogućnost nedovoljne oksidacije slobodnih masnih kiselina u Krebsovom ciklusu, tada je veza izmeċu povećane mobilizacije masnih kiselina i smanjene koliĉine ugljenih hidrata i njihovih prekurzora u jetri u etiopatogenezi ketoze vrlo jasna. Kod krava obolelih od ketoze utvrċena je visoko znaĉajna negativna korelacija izmeċu koncentracije glukoze u krvi i koncentracija slobodnih masnih kiselina, ukupnih lipida i ketonskih tela. To praktiĉno znaĉi da se pri hipoglikemiji povećava koncentracija slobodnih masnih kiselina proporcionalno smanjenju koncentracije glukoze u krvi. Sama ĉinjenica da je mobilizacija slobodnih masnih kiselina u puerperalnom periodu intenzivna kod krava, intenzivira se i sinteza ketonskih tela kao posledica nepotpunog sagorevanja masnih kiselina u ćelijama jetre. Na osnovu iznetog moţe se reći da ketoza kod visoko-mleĉnih krava predstavlja sloţen poremećaj metabolizma ugljenih hidrata i masti, koga odlikuje povećana mobilizacija slobodnih masnih kiselina iz telesnih depoa, hipoglikemija, praţnjenje rezervi glikogena u hepatocitima, smanjena glukoneogenetska aktivnost i intenziviranje procesa ketogeneze u jetri. Oĉito je da u peripartalnom periodu, a naroĉito na poĉetku laktacije, regulatorni mehanizmi tako usmeravaju metaboliĉke procese da dominiraju lipoliza u masnom tkivu i glukoneogeneza, ketogeneza i lipogeneza u jetri. Neposredo pre, a naroĉito posle teljenja, u uslovima negativnog energetskog bilansa i nagle i nekontrolisane lipomobilizacije, veoma su niske koncentracije insulina u krvi, pa samim tim izostaje lipogeni uticaj insulina na masno tkivo, a primarnu ulogu preuzimaju lipolitiĉki hormoni (kateholamini, hormoni rasta, glukagon) koji stimulišu lipomobilizaciju iz telesnih depoa i ketogenezu u jetri. Naime, kod visoko-mleĉnih krava poĉetkom i tokom maksimalne laktacije u cirkulaciji se nalaze visoke koncentracije hormona rasta i relativno niske koncentracije insulina, IGF-I, leptina, kortizola i tireoidnih 103

104 hormona. Na taj naĉin se omogućava korišćenje telesnih rezervi i stavlja organizmu na raspolaganje velika koliĉina energetsih prekurzora. Izmenjeni hormonalni status na poĉetku laktacije ujedno predstavlja i predispoziciju za nastajanje metaboliĉkih oboljenja, naroĉito ketoze i masne jetre, pošto homeoretski mehanizmi postaju dominantniji u odnosu na homeostatske mehanizme kod mleĉnih krava na poĉetku laktacije. U peripartalnom periodu u krvi krava nastaju znaĉajne promene u koncentraciji insulina. Insulin je jedan od najvaţnijih anaboliĉkih hormona. Pored njegove uloge u regulisanju metabolizma ugljenih hidrata, u masnom tkivu stimuliše procese lipogeneze. Koncentracije insulina u krvi se sniţavaju u toku teljenja i u ranoj fazi laktacije. Pošto se insulinemija smanjuje pri kraju graviditeta i dostiţe najniţi nivo u prvim danima laktacije, smanjuje se i inhibitatorni uticaj na proces lipolize. Kao posledica niske koncentracije insulina u krvi naglo se povećava koncentracija slobodnih masnih kiselina u krvi, odnosno intenzivira se lipoliza u masnom tkivu, odnosno mobilizacija masti i ketogeneza u jetri. TakoĊe, u peripartalnom periodu kod preţivara je izmenjen lipolitiĉki odgovor masnog tkiva na delovanje adrenergiĉnih medijatora i prirodnih kateholamina. Naime, stepen lipolize se povećava u peripartalnom periodu kod krava usled veće osetljivosti adipocita na dejstvo specifiĉnih β-adrenergiĉnih sredstava. To potvrċuje i nalaz izraţenog povećanja broja β-adrenergiĉnih receptora na adipocitima goveda u peripartalnom periodu. Naime, u peripartalnom periodu kod mleĉnih krava se povećavaju aktivnosti lipolitiĉkih hormona, odnosno koncentracije hormona rasta i prolaktina se povećavaju, insulinemija se smanjuje, dok se koncentracija glukagona bitno ne menja. Prolaktin deluje direktno na mleĉnu ţlezdu i jetru, ali ne utiĉe na metabolizam u masnom tkivu. Hormon rasta deluje direktno na masno tkivo i jetru, i preko IGF-I, ĉiju sintezu stimuliše, deluje i na mleĉnu ţlezdu. B-ćelije endokrinog pankreasa postaju manje osetljive na insulotropno dejstvo mnogobrojnih jedinjenja, zbog ĉega se insulinemija znaĉajno smanjuje na poĉetku laktacije, pa se tako stvaraju povoljni uslovi za intenziviranje glukoneogeneze u jetri. U masnom tkivu, pod dejstvom hormona rasta povećava se broj β-adrenergiĉnih receptora, što omogućava veći lipolitiĉki uticaj kateholamina na masno tkivo. Pri širokom rasponu odnosa izmeċu koncentracija hormona rasta i insulina u krvi, koji se vrlo ĉesto javlja kod mleĉnih krava na poĉetku laktacije, nastaje intenzivna mobilizacija masti iz telesnih depoa i ne retko ketoza i masna infiltracija i degeneracija hepatocita razliĉitog stepena. Dobro je poznato da hormon rasta stimuliše lipolitiĉke procese u telesnim depoima kod mleĉnih krava i povećava koliĉinu energetskih prekurzora za produkciju mleka. Visoka koncentracije hormona rasta i vrlo niske vrednosti koncentracije insulina u krvi vrlo su ĉesto utvrċene u puerperijumu kod krava sa visokom proizvodnjom mleka, odnosno kod krava kod kojih je dijagnostikovana ketoza. Patološku fiziologiju ketoze mleĉnih krava treba razmatrati u kontekstu kompleksnih neuroendokrinih mehanizama koji su odgovorni za nastajanje masne jetre, pogotovu što se danas smatra da se ova patološka stanja pojavljuju udruţeno u peripartalnom periodu, najĉešće kao posledica stanja negativnog bilansa energije i nekontrolisane lipomobilizacije u ranoj fazi laktacije. Masna jetra - U peripartalnom periodu kod mleĉnih krava se ĉesto pojavljuje masna infiltracija i degeneracija ćelija jetre (slika 35). Naime, prisustvo prekomerne koliĉine masti u jetri je ĉest nalaz kod preţivara za vreme kasnog graviditeta i na poĉetku laktacije. Kod mleĉnih rasa krava u periodu oko teljenja, umerena masna infiltracija jetre se smatra skoro normalnim stanjem. Poslednjih godina kliniĉki znaĉaj masne jetre u peripartalnom periodu krava je dobio na znaĉaju zbog veze izmeċu umanjene funkcije jetre i povećane sklonosti za nastajanje mnogobrojnih bolesti u tom periodu. Tu se pre svega misli na puerperalnu parezu, ketozu, 104

105 poremećaj fertiliteta, puerperalnu jetrinu komu, povećanu osetljivost na infekcije, endometritis, mastitis i zadrţavanje posteljice. Postoje tri razliĉita naziva koja se koriste u literaturi u vezi sa masnom infiltracijom i degeneracijom ćelija jetre i peripartalnih bolesti: masna jetra, poroċajni sindrom i sindrom debelih (masnih) krava. Kod pojedinih ţivotinja nastaje teţak oblik zamašćenja jetre (Steatosis hepatic gravis), komatozno stanje i uginuće (Coma hepaticum). U struĉnoj literature ovo patološko stanje je poznato kao sindrom masne jetre ili gravidetna toksemija. Skoro uvek oboljevaju dobro uhranjene, ugojene krave u poslednjim danima graviditeta ili neposredno pre teljenja. Pre partusa ili neposredno posle, ugojene krave su daleko podloţnije nastajanju metaboliĉkih poremećaja kod kojih centralni i najvaţniji problem predstavlja masna infiltracija i degeneracija hepatocita. Kod jetrine kome ovaj proces difuzno zahvata sve hepatocite, pa kao posledica toga potpuno otkazuju funkcije jetre, nastaje koma i ţivotinja uginjava. U poslednje vreme, od strane velikog broja nauĉnih radnika sve više se istiĉe znaĉaj hormona u nastanku masne jetre krava. Hormoni koji su ukljuĉeni u regulisanje prometa energije, a to znaĉi i prometa masti, mogu da imaju znaĉaj u etiopatogenezi ovog veoma kompleksnog poremećaja metabolizma organskih materija. Poznato je da na poĉetku laktacije, kod krava sa visokom proizvodnjom mleka, postoji negativan bilans energije, jer iz alimentarnih izvora ne mogu da se obezbede neophodne koliĉine energije. Naime, dobro je poznato da u etiopatogenezi masne jetre i ketoze kod mleĉnih krava, veliki znaĉaj imaju slobodne masne kiseline koje se mobilišu u velikim koliĉinama za vreme rane laktacije pri negativnom bilansu energije i dospevaju u jetru gde se katabolišu ili esterifikuju i koriste za sintezu triglicerida. Neposredno pre partusa, kod krava dolazi do promena hormonalnog statusa koga karakteriše porast koncentracija hormona u krvi koji ispoljavaju lipolitiĉko delovanje (kateholamini, kortizol i hormon rasta) i koji mogu da iniciraju lipomobilizaciju i porast slobodnih masnih kiselina u krvi i pre pojave energetskog deficita. Hormon rasta se suprostavlja delovanju insulina na metabolizam glukoze. Kod krava na poĉetku laktacije koncentracija ovog hormona se povećava, a najviše kod krava koje proizvode najviše mleka. Upravo zbog naglašenog delovanja ovog hormona na metabolizam masti, on moţe da uzrokuje zamašćene jetre. Zbog toga se aktivnost hormona rasta ĉesto procenjuje uporedo sa kretanjem nivoa insulinemije, jer se pretpostavlja da od odnosa koncentracije insulina i hormona rasta u krvi u velikoj meri zavisi kontrola korišćenja energetskih prekurzora. Pouzdano je utvrċeno da hormon rasta, pored toga što stimuliše lipolizu, istovremeno smanjuje i ekstramamarno korišćenje glukoze i amino-kiselina na raĉun povećanog korišćenja masnih kiselina iz telesnih depoa. To bi moglo da znaĉi da se velike koliĉine slobodnih masnih kiselina preusmeravaju za energetske svrhe drugih tkiva, a naroĉito jetre, što bi moglo da utiĉe na nastanak masne jetre. Koncentracija kortizola raste naglo neposredno pre i za vreme partusa, što se smatra posledicom stresa usled teljenja kod mleĉnih krava i prilagoċavanja neuro-endokrinog sistema uslovima povećanih metaboliĉkih opterećenja. S druge strane visoke koncentracije kortizola u periodu pre teljenja pospešuju lipomobilizaciju i pojaĉavaju fiziološke efekte skoro svih lipolitiĉkih hormona. Nakon teljenja koncentracije glukokortikosteroida u krvi naglo opadaju, što je naroĉito izraţeno kod krava koje su obolele od ketoze. Postoji opravdano gledište da je neadekvatna aktivnost kore nadbubreţne ţlezde u uslovima visokih metaboliĉkih opterećenja u peripartalnom periodu jedan od uzroka nastanka ketoze i masne jetre. Sama ĉinjenica da glukokortikosteroidi utiĉu na procese glukoneogeneze u jetri, kao i na sintezu glikogena ukazuje, da u uslovima povećane mobilizacije masti i niske aktivnosti kortizola u krvi u periodu rane 105

106 laktacije, zbog nedostatka glukoze-oksalacetata, jetra nije u mogućnosti da obezbedi optimalni metabolizam prispelih slobodnih masnih kiselina iz telesnih depoa. Kao posledica toga, dolazi do intenziviranja ketogeneze i nagomilavanja velikih koliĉina triglicerida u hepatocitima. Kod ugojenih krava aktivnost kore nadbubreţnih ţlezda ne ispoljava u potrebnoj meri, obzirom da se koncentracije kortizola u krvi ovih ţivotinja znaĉajno ne menjaju u periodu oko teljenja. Podaci ovog autora potvrċuju ranije izneto gledište da je teţak oblik steatoze jetre ĉest nalaz kod hipofunkcije kore nadbubreţnih ţlezda.u skladu sa ovim su i podaci drugih autora koji su ukazali da hipofunkcija kore nadbubreţne ţlezde ima primarnu ulogu u etiopatogenezi ketoze i masne jetre kod krava na samom poĉetku laktacije. Kod krava sa izraţenom hipofunkcijom kore nadbubreţne ţlezde u prvim nedeljama laktacije je u velikom broju sluĉajeva utvrċena ketoza i masna infiltracija i degeneracija ćelija jetre. Kod ovih ţivotinja je utvrċeno znaĉajno povećanje koncentracije aceto-acetata u krvi, kao i smanjenje koncentracije glukoze u krvi, znaĉajno više gube u telesnoj masi i kod njih je izraţena mobilizacija masti iz telesnih depoa u odnosu na ţivotinje kod kojih su utvrċene optimalne koncentracije glukokortikosteroida u krvi na poĉetku laktacije. Autori smatraju da hipofunkcija kore nadbubreţne ţlezde kod mleĉnih krava na samom poĉetku laktacije predstavlja znaĉajan predisponirajući faktor u nastanku ketoze i masne infiltracije i degeneracije ćelija jetre. Metabolizam slobodnih masnih kiselina mobilisanih iz telesnih depoa je pod kontrolom sistema insulin-glukagon. Neposredno posle teljenja dešava se pad bazalnih vrednosti insulina u krvnoj plazmi, bez znaĉajnih promena koncentracija glukagona. Insulin stimuliše sintezu triglicerida u hepatocitima, ali isto tako spreĉava proces lipolize u masnom tkivu i sintezu glukoze u ćelijama jetre, što su znaĉajni preduslovi za normalno odvijanje lipogeneze u hepatocitima. Kod nekih ţivotinja postoji neosetljivost prema insulinu, pa je stoga više naglašen uticaj glukagona za koga je poznato da stimuliše glukoneogenezu, ali istovremeno ima stimulativni uticaj na procese ketogeneze. Glukagon stimuliše mobilizaciju glukoze iz depoa glikogena. Zbog neosetljivosti prema insulinu, proces lipolize se odvija daleko intenzivnije nego što su stvarne potrebe organizma i što je kapacitet hepatocita za metabolizam slobodnih masnih kiselina. To moţe biti neposredni povod za nastanak masne infiltracije i degeneracije hepatocita, odnosno zamašćenje jetre, uz smanjenje inteziteta glukoneogeneze. Vrlo znaĉajna je uloga i insulina u patogenezi metaboliĉkih oboljenja u postpartalnom periodu. Naime insulin je hormon koji ima izrazito anaboliĉno delovanje i visoke koncentracije insulina u krvi u periodu zasušenja mogu da prouzrokuju povećanje telesne mase krava odnosno da one budu gojazne u vreme partusa, što je jedan od predisponirajućih faktora u patogenezi masne jetre. To se naroĉito dešava kada se krave u zasušenju hrane velikim koliĉinama koncentrovane hrane i kada im se u predţelucima povećava sinteza propionske kiseline. Mnoga ispitivanja su pokazala da propionska kiselina stimuliše luĉenje insulina iz B-ćelija endokrinog pankreasa i da je u tome uloga propionata znatno veća nego glukoze i amino-kiselina. To bi znaĉilo da pri povećanoj koncentraciji propionske kiseline u sistemskoj cirkulaciji dolazi i do povećanog oslobaċanja insulina iz B-ćelija pankreasa, što za posledicu moţe imati uspostavljanje visoke insulinemije, koja se pozitivno odraţava na povećanje telesne mase, a negativno na produkciju mleka. Posle teljenja, kod gojaznih krava nastupa mobilizacija masti u mnogo većem stepenu nego što su potrebe mleĉne ţlezde za proizvodnjom mleka i kod tih ţivotinja nastaje masna jetra teškog stepena (više od 40 posto masti) sa vrlo ĉestim uginućima. Nakon teljenja dolazi do znaĉajnog pada u koncentraciji insulina u krvi mleĉnih krava, a naroĉito je izraţen pad insulina u krvi kod krava koje su obolele od ketoze ili kod kojih je utvrċena masna jetra. Naime, niske koncentracije insulina u vreme posle partusa mogu da budu uzrok pojaĉane lipolize u masnom tkivu, odnosno dovode do povećane mobilizacije masnih 106

107 kiselina, što ima za posledicu nastanak masne infiltracije i degeneracije hepatocita. Niske koncentracije insulina u krvi, pri niskoj koncentraciji glukoze u krvi, imaju za posledicu pojaĉanu lipolizu u masnom tkivu, ketogenezu u jetri i zadrţavanje triglicerida u jetri. Posebno je u ovom procesu vaţan odnos izmeċu hormona rasta i insulina. Kod širokog raspona odnosa izmeċu koncentracija hormona rasta i insulina, koji se vrlo ĉesto dogaċa na poĉetku laktacije, postoje sve pogodnosti da nastupi izraţena mobilizacija masti i da kod krava nastane masna jetra. Ovakav odnos, visoke koncentracije hormona rasta i vrlo niske koncentracije insulina u krvi, pojavljuje se vrlo ĉesto kod krava sa visokom proizvodnjom mleka, odnosno kod krava kod kojih je u puerperijumu naroĉito izraţen energetski deficit. S druge strane, u jetri se pri jako niskoj insulinemiji i visokim nivoima hormona rasta smanjuje stvaranje IGF-I (insulinu sliĉan faktor rasta I). Na taj naĉin skoro prestaje anaboliĉka aktivnost hormona rasta, ali se u punoj meri ispoljava njegovo kataboliĉko delovanje na masno tkivo. Smanjivanje koncentracije insulina i povećanje koncentracije lipolitiĉkih hormona u krvi, kao što su kortizol, kateholamini, hormon rasta, placentarni laktogen i prolaktin u peripartalnom periodu mogu biti ukljuĉeni u nastanku masne jetre. U poslednje vreme posebno mesto u nastanku metaboliĉkih oboljenja kod krava u peripartalnom periodu daje se hormonima tireoideje (T 3 i T 4 ). Naime utvrċene su znaĉajno niţe koncentracije hormona tireoideje u krvi krava u periodu oko teljenja. Naroĉito je izraţen pad koncentracije trijodtironina i to neposredno pre partusa. Smatra se da relativno niţi nivoi trijodtironina i tiroksina u krvi mogu biti posledica ispoljavanja razlika u energetskom metabolizmu izmeċu visoko-produktivnih i nisko-produktivnih krava. Niţe vrednosti trijodtironina i tiroksina u krvi visoko-produktivnih krava omogućavaju korišćenje telesnih rezervi i njihovo preusmeravanje za visoku proizvodnju mleka. Ĉinjenica da visoko-produktivne krave ĉešće oboljevaju od ketoze i masne jetre ukazuje da bi tireoidni hormoni imali vaţnu ulogu u etiopatogenezi ovih metaboliĉkih oboljenja. Smatra se da masna jetra nastaje kao posledica ihibicije tipa I jetrine 5-dejodinaza aktivnosti od strane pojedinih slobodnih masnih kiselina koje se mobilišu iz telesnih depoa na poĉetku laktacije. Hipotireoidni status je utvrċen kod mleĉnih krava sa masnom jetrom na poĉetku laktacije koju uzrokuje ili je posledica smanjene jetrine 5- dejodinaza aktivnosti ili sekrecije tireoidnih hormona u mleko. Naime, utvrċeno je da postoji obrnuta proporcija izmeċu koncentracija tireoidnih hormona u krvi i u mleku, odnosno najniţe vrednosti trijodtironina i tiroksina u krvi su utvrċene kada su njihove vrednosti povećane u kolostrumu krava. Povećani nivoi tireoidnih hormona u cirkulaciji, odnosno povećana aktivnost štitaste ţlezde su nepovoljne u periodima nesigurnog snabdevanja krava energijom, kao što je sluĉaj na poĉetku laktacije. U skladu sa tim je i ĉinjenica, da su vrlo niske vrednosti tireoidnih hormona u krvi utvrċene kod krava koje su obolele od postpartalne jetrine kome koju karakteriše difuzna masna degeneracija ćelija jetre. Izgleda da i visoke koncentracije estrogena u krvi krava uoĉi partusa mogu da imaju znaĉajnu ulogu u nastanku masne jetre. Dokazano je da ovi hormoni kod krava stimulišu proces reesterifikacije slobodnih masnih kiselina u ćelijama jetre i na taj naĉin doprinose da se sintetišu mnogo veće koliĉine triglicerida, nego što su transportne aktivnosti ćelija jetre. Kao posledica toga u hepatocitima se nakupljaju trigliceridi i dovode do njihove masne infiltracije i degeneracije. U poĉetku ove promene zahvataju samo ćelije u centralnim delovima reţnjića, a kasnije proces moţe da se širi i zahvata skoro sve hepatocite. Zbog otkazivanja njihovih funkcija nastaje komatozno stanje i uginuće ţivotinje. Na osnovu koncentracija hormona u krvi kod krava sa vrlo teškim stepenom masne jetre, odnosno sa difuznim zamašćenjem jetre u poreċenju sa vrednostima dobijenih kod zdravih krava, moţe da se tvrdi da hormonalni status krava kod masne jetre karakteriše veoma nizak nivo 107

108 trijodtironina, tiroksina, insulina, leptina, IGF-I i kortizola u krvi. Insulinska rezistencija - Rezistencija na insulin u peripartalnom periodu je neophodna kako bi vime, kao organ u kom upotreba glukoze nije zavisna od insulina, dobilo dovoljno hranljivih materija i energije za zapoĉinjanje laktacije. Fenomen insulinske rezistencije najjaĉe je izraţen posle partusa. Odgovor insulina na glukozu je sniţen, dok je klirens glukoze veći u postpartalnom periodu, u odnosu na prepartalni. Tokom laktacije mleĉna ţlezda krava vrši ekspresiju insulin nezavisnih transportera za glukozu, koja je tri puta veća u odnosu na zasušene krave. Ovi receptori su naċeni u masnom tkivu kod krava u kasnoj laktaciji i zasušenju, ali ne i kod krava u piku laktacije. PobuĊivanje insulin senzitivnih receptora u skeletnim mišićima i masnom tkivu ne menja se sa napredovanjem laktacije ili zasušenog period. Iako je odgovor insulina na glukozu redukovan, senzitivnost perifernog tkiva na insulin je nepromenjena, ali je naċen veći klirens insulina u sredini laktacije u odnosu na zasušene krave. Pored navedenog redukovana je i senzitivnost tkiva na insulin, kako je naċeno u jednoj studiji gde je korišćen hiperinsulinemiĉni-euglikemijski model. Malnutricija i smanjen unos hrane redukuju sekreciju insulina i njegov odgovor posle aplikacije glukoze. Krave koje su redukovano hranjene pokazuju niţi odgovor insulina posle aplikacije glukoze ĉak dve nedelje posle partusa u odnosu na krave hranjene ad libidum. Hranljivi sastojci, posebno masti mogu uticati na stepen insulinske rezistencije. Tako kratkotrajna hiperlipidemija izazvana intravenskom aplikacijom sterilnog loja povećava bazalnu koncentraciju glukoze i insulina uz umanjen klirens glukoze posle testa opterećenja. MeĊutim, odreċene masne kiseline (iz ulja lanenog semena) mogle bi biti od koristi u poboljšanju osetljivosti na insulin i poboljšanju antilipolitiĉkog efekta insulina u masnom tkivu. Visokoenergetska hrana u periodu pre teljenja kod krava smanjuje eksresiju gena za insulinske receptore u masnom tkivu tokom postpartalnog perioda.genska predispozicija i produktivnost krava su znaĉajan faktor koji utiĉe na nastanak insulinske rezistencije. Visoko selekcionisane krave i krave koje proizvode veće koliĉine mleka pokazuju znaĉajno veću insulinsku rezistenciju, sa sporijim vraćanjem glukoze na poĉetni nivo posle intravenskog opterećenja glukozom. Efekti insulinske rezistencije zavise od toga da li je jedno ili više tkiva rezistentno na insulin u datom momentu, pri tome se misli pre svega na masno tkivo, mišićno tkivo i tkivo jetre. Kada se radi o masnom tkivu insulinska rezistencija dovodi do smanjenja lipogeneze i povećanja lipolize. U peripartalnom periodu znaĉajno raste koncentracija NEFA u krvi kao posledica lipidne mobilizacije. Povišena koncentracija NEFA je u vezi sa sniţenom osetljivošću masnog tkiva na insulin kod krava koje nisu u laktaciji ili sa smanjenim klirensom glukoze i insulina posle opterećenja glukozom kod mleĉnih krava. Visok nivo koncentracije NEFA inhibira insulinom stimulisanu upotrbu glukoze u skeletnim mišićima i vrši supresiju glukogenolize u jetri. Na modelu laboratorijskih miševa pokazan je direktan štetan uticaj NEFA na beta ćelije pankreasa. Kada se radi o mišićnom tkivu poznato je da insulin vrši supresiju proteinskog katabolizma, dok deficit insulina dovodi upravo do proteinskog katabolizma kako bi se aminokiseline koristile za glukoneogenezu. U insulinskoj rezistenciji sinteza glikogena u mišićima je smanjena zbog smanjene intracelularne translokacije glukoze. Doza insulina potrebna da poveća anabolizam proteina mnogo je veća od doze koja štiti od katabolizma postojećih proteina, te moţemo reći da insulin prevashodno ima protektivni efekat. U jetri se glukoza iskorišćava preko insulin nezavisnih receptora, ali je prisustvo insulina potrebno da omogući kljuĉne metaboliĉke procese. Pod uticajem insulina stimuliše se proces sinteze glikogena, inhibira se glukoneogeneza i stvaranje ketonskih tela, a mitogeni efekat insulina (i hormona rasta) se oslikava u produkciji IGF-I. U uslovima kada postoji deficit insulina, kao što je gladovanje, navedeni procesi mogu biti ravnomerno pogoċeni. MeĊutim, kada postoji insulinska rezistencija te promene nisu uvek ujednaĉene. Na primer: rezistencija na insulin kod gladovanja dovodi do 108

109 povećanja intenziteta glukoneogeneze usled deficijencije insulina, ali kod klasiĉne rezistencije kada kompenzatorno raste koncentracija insulina potencira se njegovo mitogeno dejtvo na hepatocite i tada raste koncetracija IGF-I. Poremećaj metabolizma lipoproteina je znaĉajan pokazatelj insulinske rezistencije hepatocita. Povećan dotok NEFA uz redukovani katabolizam VLDL u adipocitima dovodi do porasta akumulacije triglicerida u hepatocitima. Dotok proinflamatornih citokina iz liziranog masnog tkiva tokom insulinske rezistencije stimuliše hepatocite na proizvodnju proteina akutne faze. Telesna graċa krava je znaĉajan faktor u nastajanju insulinske rezistencije. Krave sa većom telesnom kondicijom kao i gojazne krave razvijaju izraţeniju insulinsku rezistenciju u peripartalnom periodu. Ovo se moţe objasniti ĉinjenicom da gojazne krave oslobaċaju veću koncentraciju NEFA iz masnih depoa u periodu posle teljenja, što korelira sa oslobaċanje TNF- α. 109

110 4.HEMATOLOŠKI I IMUNOLOŠKI POREMEĆAJI 110

111 4.1.PATOFIZIOLOGIJA POREMEĆAJA HEMATOPOEZE Krv predstavlja teĉno tkivo, koje u organizmu cirkuliše putem zatvoreniog sistema krvnih sudova a koje donosi u tkiva hranljive materije i O2, a odnosi produkte katabolizma.u sastav krvi ulaze ćelije koje su meċusobno morfološki i funkcionalno razliĉite i koje su završile svoj razvoj.postoji izuzetak, a to su neke subpopulacije limfocita i makrofaga, koje pak nisu završile svoj razvoj.pri razmatranju patofiziologije krvi treba istaći da ona ne predstavlja samo promene na ćelijama krvi u kvantitativnom i kvalitativnom smislu, jer postoje promene u ćelijama krvi koje su izazvane poremećajima hematopoeze i /ili drugih fizioloških sistema. Pravilno razmatranje svih patofizioloških pojava na ćelijama krvi prevashodno zahteva dobro poznavanje matiĉnog odeljka hematopoeze a potom eritropoezu i morfološke karakteristike eritrocita. Hematopoeza predstavlja proces stvaranja zrelih elemenata krvi. Procesom hematopoeze se stvaraju uobliĉeni elementi (sve krvne loze) krvi ili ćelije krvi. Hematopoeza se u uslovima kada postoji fiziološka ravnoteţa odvija u kostnoj srţi kod odraslih ljudi i ţivotinja, izuzev kod glodara, kojima je slezina aktivni organ hematopoeze u toku celog ţivotnog perioda. U organizmu svake jedinke se tokom ţivota svakodnevno razlaţe oko 1% eritrocita, leukocita i trombocita. Ove ćelije se zamenjuju novim, mladim ćelijama. Regenerativni potencijal hematopoeznog aparata se sastoji od matiĉnih ćelija hematopoeze (MĆH), koje imaju ogroman proliferativni potencijal, iako su u ukupnom sadrţaju ćelija kostne srţi nalaze u malom broju.mćh su u zavisnosti od potreba organizma, u mogućnosti da stvore preko niza razvojnih stadijuma velike koliĉine zrelih ćelija krvi. U hematopoeznom sistemu postoje ĉetiri razliĉite populacije ćelija, koje imaju razliĉitu funkcionalnost, a to su: primitivne pluripotentne MĆH, ćelije progenitori, pluripotentni i opredeljeni, ćelije prekursori i zrele ćelije krvi. Primitivne pluripotentne MĆH još uvek nisu dovoljno izuĉene a dokazano im je prisustvo u šezdesetim godinama XX veka.imaju sledeće osobine: samoobnova je sposobnost matiĉne ćelije da se deli bez diferenciranja, te stvara identiĉne ćerke ćelije i da tako odrţava sopstvenu populaciju, veliki proliferativni kapacitet i diferencijaciju koji im omogućava da jedna nediferentovana matiĉna ćelija tokom proliferacije daje više generacija ćelija razliĉitih stadijuma zrelosti, dok se ne diferentuju do ogromnog broja zrelih ćelija. MĆH se diferenciraju u pluripotentne progenitore koji daju sve ćelijske loze, ali imaju ograniĉenu mogućnost samoobnove. Pluripotentni progenitori se dalje diferentuju u pluripotentne mijeloidne progenitore i pluripotentne limfoidne progenitore.od pluripotentnih mijeloidnih progenitora nastaju opredeljeni progenitori za eritrocite, megakariocite, granulocite i monocite. Pluripotentni limfoidni progenitori se diferenciraju u T i B limfocite i NK ćelije(engl. Natural Killer Cel). Primitivne pluripotentne MĆH su dokazane u krvi u drugoj polovini XX veka i od tada pa do 111

112 danas još uvek nisu dovoljno ispitane, ali ih karakterišu sledeće osobine: samoobnova ili sposobnost matiĉne ćelije za deobu bez diferenciranja, kao i mogućnost da stvara identiĉne ćerke ćelije i na taj naĉin odrţava sopstvenu populaciju, proliferativni kapacitet, koji je veliki i omogućava da jedna nediferentovana matiĉna ćelijatokom proliferacije daje više generacija ćelija razliĉitih stadijuma zrelosti i diferencijaciju da se diferencirajuju do ogromnog broja zrelih ćelija. Ove ćelije se u toku ove faze hematopoeze diferenciraju u pluripotentne progenitore. Pluripotentni progenitori imaju sposobnost da stvore sve ćelijske loze, ali im je ograniĉena mogućnost za samoobnovu. U daljem toku hematopoeze, oni se difereciraju u pluripotentne mijeloidne progenitore i pluripotentne limfoidne progenitore.od pluripotentnih mijeloidnih progenitora nastaju opredeljeni progenitori za Erci, megakariocite, granulocite i monocite, dok se pluripotentni limfoidni progenitori diferenciraju u T i B limfocite i NK ćelije(engl. Natural Killer Cells). Progenitorske ćelije tokom diferencijacije gube visoki proliferativni potencijal i multipotentnost. Stepenom diferencijacije ove ćelije gube sposobnost samoobnove, opada im proliferativni potencijal, a proces diferencijacije se ograniĉava na dve ili samo jednu ćelijsku lozu.osnovna i primarna funkcija ovih ćelija je mogućnost stvaranja brojne populacije ćelija iz kojih će po potrebi moći da nastane veliki broj zrelih ćelija. Ukupna populacija MĆH i progenitora ĉini manje od 5% svih ćelija kosne srţi. Ćelije prekursori nastaju u sledećoj fazi hematopoeze. Ove ćelije se mogu meċusobno razlikovati, iako još uvek nisu zrele ćelije krvi, ali su morfološki karakteristiĉne za pojedine ćelijske loze. One obuhvataju više od 95% populacije hematopoetskih ćelija kostne srţi.prekursorske ćelije imaju sposobnost deobe i sazrevanja. U toku procesa sazrevanja ćelija prekursora ćelije svih krvnih loza imaju sliĉne osobine, koje se ogledaju u smanjenju veliĉine ćelija,smanjenju odnosa jedro citoplazma, nestanku jedarca i kondenzovanju hromatina. Za pojedine loze postoje karakteristiĉne druge promene: kod neutrofilnih granulocita se modifikuje jedro, kod eritrocita se gubi odnosno nestaje jedro i kod megakariocita se javlja endomitoza. Posmatrajući faze hematopoeze, treba istaći da se sve faze odvijaju u kostnoj srţi, te da u krv prelaze samo zrele ćelije. Poslednje odredište i krajni cilj za erirocite i trombocite je krv, a za leukocite je krv samo prolazna etapa do njihovog prelaska u tkiva, gde obavljaju svoju funkciju. U toku svih faza hematopoeze brzina nastanka pojedinih zrelih ćelija je regulisana akutnim potrebama za odreċenim zrelim ćelijama. Tako da ukoliko postoje potrebe za pojedine zrele ćelije krvi dolazi do pojave da matiĉne ćelije hematopoeze i progenitori iz G0 preċu u G1 fazu ćelijskog ciklusa, zatim da ćelije progenitori i prekursori ubrzano proċu kroz ćelijski ciklus, te da se javi smanjenje broja ćelija koje nestaju apoptozom i dolazi do pojave skraćenja vremena nastanka zrelih krvnih ćelija.matiĉne ćelije hematopoeze su sposobne da u povoljnoj sredini in vivo, regenerišu celokupnu hematopoezu kako kod ljudi, tako i kod ţivotinja Ova biološka osobina matiĉnih ćelija omogućava da se odvija praksa eksperimentalne i kliniĉke transplantacije primitivnih matiĉnih ćelija. Mikrosredina hematopoeze za odvijanje procesa hematopoeze, kao što je pomenuto, pored matiĉnih ćelija hematopoeze ima veliki znaĉaj.u njen sastav ulaze akcesorne ćelije kostne srţi, a to su: makrofagi, fibroblasti, limfociti, adventicijalne ćelije i endotelne ćelije.navedene ćelije su rasporeċene u trodimenzionalne strukture, takozvane niše. U okolinu u kojoj se nalaze luĉe razne regulatorne faktore koji spadaju u citokine, za koje postoji podele na stimulatorne i inhibitorne..citokini su poznati kao faktori rasta, faktori koji stimulišu kolonije- CSF(engl.-Colony Stimulating Factors), interleukini, inflamatorni proteini, itd. Pored akcesornih ćelija i citokina znaĉajnu ulogu u regulaciji primitivnih matiĉnih ćelija hematopoeze imaju i 112

113 adhezivni molekuli, proteini meċućelijskog matriksa i eritropoetin.eritropoetin se luĉi na drugimudaljenim mestima u organizmu, a deluje na kostnu srţ.on deluje kao hormontako što stimuliše eritropoezu. U procesu hematopoeze moţe doći do razliĉitih poremećaja i to u bilo kom delu procesa.moţe doći do poremećajamatiĉnih ćelija i ćelija progenitora hematopoeze, do poremećaja mikrosredine hematopoezei do poremećajafaktora koji regulišu hematopoezu. Slika 38. Hematopoeza (K.Lofsness, University of Minnesota) Eritropoeza i promena oblika eritrocita Eritron je anatomsko-funkcionalna jedinica eritropoeze i ĉini kompletnu ćelijsku populaciju od progenitora opredeljenih za eritrocitnu lozu, do zrelih eritrocita koji cirkulišu u krvi.u meduli eritrona se nalaze ćelije opredeljeni progenitori (BFU-E Burst Forming Unit Erythroid i CFU-E-Colony Forming Unit Erythroid) i prekursori, u koje se ubrajaju razliĉite vrste eritroblasta, koje su morfološki prepoznatljive ćelije eritrocitne loze u aktivnoj proliferaciji.eritrocitni progenitori ĉine celinu u kojoj se BFU-E se diferentuju i stvaraju se CFU- E. U stadijumu BFU-E zapoĉinje ekspresija receptora za eritropoetin i ove ćelije poseduju oko 100u odnosu na jednu ćeliju dok prelaskom ovih ćelija u CFU-E njihov broj u odnosu na jednu ćeliju raste na receptora po ćeliji.procese proliferacije, diferencijacije i maturacije eritrocitnih progenitora i prekursora stimulišu brojni citokini, od koji nekoliko navodimo: Stem Cell Factor (SCF), interleukin 3 (IL-3), GM-CSF (engl.granulocyte/monocyte-colony Stimulating factor), interleukin-9 (IL-9) i eritropoetin (Epo).Za proces eritrocitopoeze je 113

114 neophodno i gvoţċe, kao sastojak molekula hema, koji je sastavni deo hemoglobina (Hb). GvoţĊe kao sastavni deo molekula hema, dolazi preko proteina transferina, ĉiji se receptori nalaze u malom broju ćelija BFU-E. Broj receptora za transferin, raste na CFU-E i eritrocitnim prekursorima odnosno eritroblastima u razliĉitim stadijumima zrelosti, a kod retikulocita se smanjuje. Eritropoeza u fiziološkim uslovima predstavlja ravnoteţu izmeċu stimulatora i inhibitora tog procesa. U patofiziološkim stanjima identifikovano je nekoliko inhibitora eritropoeze:faktor transformacije rasta β(tgf-β),trombocitni factor-4(engl.pletelet faktor-4) i makrofagni inflamatorni protein 1-α(MIP1-α). Eritropoetin (Epo) je glikoprotein molekulske mase 30,4 kda, koji predstavlja najkarakteristeristiĉniji i najvaţniji humoralni regulator eritropoeze. Stvara se u jetri u toku fetalnog razvoja, a kod odraslih organizama u intersticijalnim peritubularnim ćelijama bubrega.u stanju fiziološke ravnoteţe se u malim koncentracijama sintetiše u jetri, ali ovaj deo se znatno pojaĉava ukoliko doċe do poremećaja bubrega u toku renalne insuficijencije i teške hipoksije. Oksigenacija tkiva je osnovni fiziološki faktor koji reguliše sintezu eritropoetina. Pri pojavi hipoksije aktivira se senzor na nivou bubrega koji nakon 1-2 sata, dovodi do povećanja broja ćelija, koje stvaraju Epo i povećavaju njegove koncentracije u sistemskoj cirkulaciji. Slika 39. Uloga eritropoetina i gvoţċa u eritropoezi TakoĊe,u regulaciji sinteze eritropoetina uĉestvuju i neki citokini, kao što je IL-6 koji je pozitivni stimulator sinteze eritropoetina, dok su negativni stimulatori sinteze eritropoetina, odnosno inhibitori sinteze eritropoetina, IL-1,TNF-α i TGF-β.Eritropoetin stimuliše eritropoezu na više naĉina, ali najvaţniji efekat je spreĉavanje apoptoze na nivou CFU-E i proeritroblasta, što dovodi do preţivljavanja ovih ćelija i ekspanzije eritropoeze. Eritropoetin stimuliše proliferaciju, diferentovanje i sazrevanje eritrocitnih progenitora i prekursora.do povećanja sinteze eritropoetina će doći, pomoću ćelije koje stvaraju eritropoetin a nisu oštećene, smanjenjem parcijalnog pritiska kiseonika u krvi, koje detektuje bubreţni senzor. Eritrocitni prekursori nastaju iz CFU-E, morfološki su prepoznatljivi, proliferišu i sazrevaju uz povećanje koliĉine hemoglobina u njima.u odeljku prekursora se nalaze proeritroblasti i eritroblasti (bazofilni, polihromatofilni, acidofilni) koji se u fiziološkom stanju nalaze samo u kostnoj srţi i retikulociti kojih ima i u kosnoj srţi i u cirkulaciji, u zavisnosti od vrste ţivotinje. 114

115 Pošto su Erci dominantne ćelije krvi,njihova homeostaza zahteva veliku rezervu prekursora pa zato na eritroblaste otpada ĉetvrtina ukupnog sadrţaja kosne srţi odraslih ţivotinja.nakon prelaska koncentracije Hb iznad 80% u eritroblastu (acidofilnom), on prestaje da proliferiše, kroz kapilarne sinuse endotela kosne srţi prelazi u krv, izbacuje jedro i tada nastaje retikulocit. Retikulociti Retikulociti su ćelije mladih eritrocita.ove ćelije poseduju neznatne koliĉine mitohondrija, ribozoma i informacione i ribozomalne RNK za sintezu hemoglobina.naziv retikulociti su dobili po mreţi koju formiraju organele (reticulum-lat.mreţa).nakon izlaska iz kostne srţi retikulociti sintetišu preostali deo hemoglobina i dolaskom u slezinu oslobaċaju se citoplazmatskih organela. Slika 40. Retikulocit Proces sazrevanja retikulocita u eritrocite u cirkulaciji ili slezini traje izmeċu sati.na osnovu njihovog prisustva u cirkulaciji procenjuje se eritropoetska aktivnost kostne srţi, jer se oni kod većine vrsta oslobaċaju u cirkulaciju posle ubrzane hemolize i hipoksiĉnih stanja.broj retikulocita u krvi zavisi od duţine ţivota Erci.U fiziološkim uslovima retikulociti su u zavisnosti od vrste ţivotinje zasupljeni 0-2%. Kod konja se Erci iz kostne srţi otpuštaju u zrelom obliku, tako da ih nema u cirkulaciji. U uslovima ubrzane eritropoeze, posle akutnog gubitka krvi ili hemolitiĉkih anemija, retikulociti su odsutni ili su veoma redak nalaz u cirkulaciji.zato se kod konja punkcijom kostne srţi utvrċuje regenerativna anemija. Kod velikih preţivara retikulociti su u fiziološkim uslovima redak nalaz u perifernoj krvi ali kod akutnih,masivnih gubitaka krvi ili masivnog krvarenja dolazi do povećanja njihovog broja. Kod ovaca i koza retikulociti se u fiziološkim uslovima retko nalaze u perifernoj krvi ali im se posle akutnih krvarenja, broj povećava do 6%. Proces eritropoeze u kome dolazi do stvaranja zrelih Erci traje 7-8 dana.kod pasa, maĉaka, svinja i goveda u toku fiziološke eritropoeze, dnevno se proizvodi 6x10¹¹ erci, koji sadrţe oko 7g Hb, meċutim ukoliko doċe do masovnog krvarenja kod ţivotinja, moţe se proizvesti i do 6 puta 115

116 više eritrocita. Kod ovaca,koza i konja u sluĉajevima potreba, vrednosti proizvedenih eritrocita mogu da budu i dvostruko više. Ukoliko doċe do procesa ubrzane eritropoeza, tada ee broj retikulocita u poreċenju sa fiziološkim vrednostima retikulocita znatno povećava, kako u cirkulaciji tako i u kostnoj srţi a njihov broj zavisi i od vrste ţivotinja kod kojih se proces ubzane eritropoeze javlja. Kod anemija retikulocitoza ukazuje na gubitak krvi ili povećanu destrukciju eritrocita.ukoliko ne postoji anemija, pojava retikuloctoze ukazuje na smanjenu oksigenaciju krvi, ili na smanjenu tkivnu perfuziju. Zbog smanjene oksigenacije dolazi do hipoksije, koja povećava sekreciju eritropoetina, koji stimuliše eritropoezu. Kod pacijenata sa anemijom,postoji odsustvo retikuloze te dolazi do smanjenja sinteze eritropoetina, javlja se depresija kostne srţi, dolazi do nedovoljnog korišćenja gvoţċa te se javlja povećana, a praktiĉno neefikasna eritropoeza. Pri postojanju fiziološke ravnoteţe efikasnost eritrocitopoeze je oko 85-90%, što znaĉi da oko 10-15% ćelija ne dostiţe zrelost zbog greške u stvaranju, te dolazi domiranja ćelija. U sluĉaju anemija ovaj deo ćelija koji ne dostiţu zrelost u neefikasnoj eritropoezi, se povećava.tako kod eritropoetske porfirije goveda i trovanja olovom kod pasa nalazimo navedenu pojavu. Ćelije koje nastaju u pri povećanju neefikasneeritropoezekraće ili duţe vreme ostaju u kostnoj srţi te sestvara utisak hiperplazije crvene krvne loze. Morfološke karakteristike eritrocita Po morfološkim karakteristkama eritrociti sisara su bez jedra,imaju bikonkavni izgled, osim kod familije Camelidae kod koje su oni ovalni, bez centralnog udubljenja. Ptice, amfibije, reptili i ribe imaju eliptiĉne eritrocite. Eritrociti sisara su veliĉine od 4-9μm, u zavisnosti od vrste sisara a veliĉina im se odreċuje na osnovu srednje vrednosti njihove zapremine (MSV).U jedinici zapremine krvi, veći je broj eritrocita ukoliko su oni po veliĉini manji i obrnuto.od ţivotinjskih vrsta, najmanje eritrocite imaju ovce i koze. Slika 41. Normalni eritrociti 116

117 Slika 42. Nepromenjeni eritrocit elektronski mikroskop (orig.foto) Pojava promene veliĉine eritrocita je anizocitoza, a smanjenje veliĉine erci se naziva mikrocitoza, a javlja se u nutritivnim anemijama kao posledica deficita gvoţċa. Povećanje veliĉine eritrocita se naziva makrocitoza a javlja se u megaloblastnim anemijama kao posledica deficita kobalta. Pored promene veliĉine eritrociti mogu da menjaju i oblik.promena oblika eritrocita se naziva poikilocitoza, a posebno je izraţena kod mladih koza, a javlja se i kod odraslih angorskih koza. Slika 43. Promena oblika i veliĉine eritrocita 117

118 Poznato je da su eritrociti kamile eliptiĉnog oblika, dok su eritrociti jelena srpastog oblika i imaju naziv drepanociti. Slika 44. Drepanociti Eritrociti kupastog oblika sa centralnim udubljenjem su stomatociti (lat.stoma-usta), a javljaju se kod aljaskih malamut pasa. Slika 45. Stomatocit Akantociti su eritrociti, koji imaju bodlje, a kodociti su eritrociti u obliku šlema. Kodociti se javljaju kod povećanog nalaza holesterola i fosfolipida u plazminoj membrani eritrocita. Slika 46. Akantociti 118

119 Dakriociti su eritrociti u obliku suze i nastaju zbog nemogućnosti membrane eritrocita da uspostavi predhodni oblik, nakon njihovog prolaska kroz uske krvne sudove. Veoma ĉesto se mogu da se pojave i kao artefakti na ivicama krvnih razmaza. Slika 47. Dakriociti Ehinociti se javljaju kao artefakti, a mogu da se jave i kod pasa sa limfomima i kod ţivotinjakoje boluju od glomerulonefritisa. Slika 48. Ehinociti Slika 49. Ehinocit elektronski mikroskop (orig.foto) 119

120 Šistociti su nepravilni eritrocitni delovi, a javljaju se usled mehaniĉkih trauma, koje nastaju tokom njihovog prolaska kroz cirkulaciju. Oni se javljaju kod diseminovane intravaskularne koagulacije (DIK), mikrovaskularnih angiopatskih hemolitiĉkih anemija i kod glomerulonefritisa. Slika 50. Šistociti Sferociti su loptastog oblika, javljaju se u naslednoj sferocitozi i kao posledica parcijalne eritrofagocitoze kod anemija imunog tipa. Za postavljanje pravilne dijagnoze veiki znaĉaj ima poznavanje normalnog i promenjenog izgleda eritrocita. Slika 51. Sferociti 120

121 Pojava promene boje eritrocita je anizohromija, koja je i pokazatelj promene koncentracije Hb u njima. Poznato ja da se u eritrocitima nalazi Hb koji prenosi kiseonik. Koncentracija Hb kod zdravih ţivotinja je usklaċena sa njihovim normalnim fiziološkim aktivnostima, ali ima mogućnost i da se prilagodi iznenadnim potrebama organizma.tako je koncentracija Hb veća kod pasa ( g/L), koji su aktivniji nego preţivari-goveda (80-140g/l) i maĉke, koji su manje aktivni. Pojava bledih eritrocita je hipohromija, a javlja se kod anemija usled deficita gvoţċa i bakra. Makrociti ili veliki eritrociti se javljaju kod megaloblastnih anemija a srednja vrednost koncentracije Hb po eritrocitu(mch ) je visoka, ali ne i srednja vrednost koncentracije Hb po zapremini erci ( MCHC ). Vek eritrocita je od dana i zavisi od ţivotinjske vrste i starosne kategorije. Mikrociti su mali eritrociti, ĉesto nastaju usled deficita gvoţċa u vidu anulocita-prstenasti eritrociti. Eritrociti kod kojih je hemoglobin grupisan u jednoj polovini ćelije koja je jako obojena, dok je druga potpuno rasvetljenja zovu se ekscetrociti Slika 52.Markociti i makrocit-ovalocit Slika 53. Mikrociti - anulociti 121

122 Slika 54. Ekscentrociti Leukopoeza i promene oglika leukocita U odraslom organizmu sisara granulociti nastaju u kostnoj srţi.poreklo ovih ćelija je od pluripotentnog mijeloidnog progenitora CFU-GEMM (engi. Colony Forming Unit Granulocyte Erythroid Megakariocyte Monocyte).Od njega nastaju progenitori opredeljeni za granulocitopoezu i limfopoezu odnosno za granulocitnu i monocitnu lozu (CFU-GM. Engl.. Colony Forming Unit - Granulocyte Monocyte), koji pod dejstvom specifiĉnih faktora rasta i citokina sazrevaju u oblike koji se nalaze u perifernoj krvi.cfu-gm daju monopotene progenitore (CFU-G, engl. Colony Forming Unit- Granulocyte i CFU-M, Colony Forming Unit- Monocyte).Od njih nastaju neutrofiini granulociti i monociti. Bazofilni i eozinofilni granulociti nastaju od posebnih progenitora (CFU-Eos, cngl. Colony Forming Unit - Eosinophil i CFU-Bos, engl. Colony Forming Unit - Basophil/) koji se "osamostaljuju" već posle CFU-GEMM. Od morfološki neprepoznatljivih progenitora koji su navedeni obrazuju se morfološki prepoznatijivi prekursori, koji se u kostnoj srţi dele u tri funkcionalna odeljka: 1.proliferativni (mitotski) odeljak u kome se u razvoju granulocitne loze javlja prva prepoznatljiva ćelija mijeloblast, iz koje u daljem procesu deobe i sazrevanja nastaje promijelocit a nakon njega i mijelocit.u stadijumu mijelocita su prisutne specifiĉne granule, te se razlikuju neutrofilni, eozinofilni i bazofilni mijelocit. U sledećem stadijumu razvoja,a to je metamijelocit prestaju deobe ćelija, as nastavlja se sazrevanjete iz metamijelocita nastaje štapasti granulocit i na kraju segmentirani granulocit. 2.zreli ili postmitotski odeljak: sadrţi sve ćelije od mijeloblasta do granulocita i 3. rezervni odeljak: u kome su granulociti deponovani u kostnoj srţi i koji su spremni da izaċu u cirkulaciju. Proces sazrevanja granulocita do zrelog granulocita u perifernoj krvi traje 10 dana,kada preċu u perifernu krv svi neutrofilni granulociti ne ulaze u cirkulaciju, polovina njih atheriše na endotel malih krvnih sudova formirajući marginalni rezervni odeljakiz koga prelaze u cirkulišući odelja pod dejstvom adrenalinaneutrofilni granulociti se u perifernoj krvi kratko zadrţavaju migriraju u tkiva gde im je vek trajanja oko 2-3 dana, a znatno je kraći ako postoji potreba za fagocitozom. Razvoj monocitne loze poĉinje iz zajedniĉkog prethodnika granulocitno monocitne loze CFU-GM, iz koga nastaje opredeljena matiĉna ćelija za monocite CFU-M, od koje nastaje promonocit u kostnoj srţi i monocit u perifernoj krvi.prelaskom monocita u tkiva nastaje 122

123 makrofag, koji prima specifiĉne karakteristike tkiva i organau kome se nalazi: Kupferove ćelije jetre, alveolarni makrofag, mikroglija mozgadendritiĉne ćelije limfnih ĉvorova i druge. Poremećaji u obliku ćelija najĉešće se odnose na nalaz velikog broja blastnih ćelija u krvotoku ili izmenjenih ćelija koje ukazuju na neku od leukoza odnosno leukemija. Ipak, kada se radi o blastnim ćelijama njihovo propoznavanje i tipizacija se vrše na osnovu specifiĉnih bojenja, jer se pojedine linije mogu razlikovati samo na osnovu razlike u enzimskoj aktivnosti. Slika 55. Šematski prikaz razmaza krvi kod normalnog nalaza (levo) i leukemiĉnog razmaza (desno) Slika 56. Akutna limfoblasna leukemija Slika 57. Akutna mijeloidna leukemija esteraza bojenje 123

124 Trombopoeza i promena oblika i distribucije trombocita Trombociti su diskoidne ćelije bez jezgra, promera 2-3 m. Cirkulišu u krvi 7-10 dana, kada ih makrofagi odstrane. Nastaju u koštanoj srţi fragmentiranjem citoplazme zrelih megakariocita, a iz jednog megakariocita nastaje trombocita. Njihovo nastajanje je pod kontrolom trombopoetina (TPO), hormona koji se uglavnom stvara u jetri i bubregu, ali i mnogih drugih citokina (IL-3, GM-CSF, SCF, IL-1, IL-11). Trombociti sisara potiĉu od citoplazme megakariocita, poliploidne hematopoetske ćelije koja nastaje iz pluripotentne matiĉne ćelije, zajedniĉke ishodišne ćelije za mijeloidnu i limfoidnu lozu. Iz mijeloidne matiĉne ćelije CFU-GEMM (engl. Colony Forming Unit Granulocyte-Erythroid-Monocyte-Macrophag; ćelijske jedinica koja stvara granulocitno-eritrocitno-monocitno-megakariocitne kolonije) stvaraju se najprije nezrele ćelije, a onda i zreli megakariociti. Primitivne megakariocitne kolonije BFU Meg (engl. Burst Forming Unit-Megacaryocites) usmerene su u megakariocitnu diferencijaciju i imaju veliki proliferacijski potencijal pa stvaraju megakariocita po ćelijii. Za rast kolonija vaţni su proliferacijski faktori (IL-3, GM-CSF, SCF, IL-1, a naroĉito IL- 11 i TPO). Kolonije CFU-Meg stvaraju diferenciranije ćelije megakariocitopoeze koje imaju manji proliferacijski potencijal (4-32 megakariocita). Prva morfološki prepoznatljiva ćelija megakariocitne loze je megakarioblast, koji ima veliko poliploidno jezgro i oskudnu citoplazmu koja prethodi promegakariocitu i megakariocitu. Na površini ćelija megakariocitne loze prisutan je specifiĉan staniĉni beleg CD41. CD-belezi su ćelijski antigeni na površini ćelija koji su zajedniĉki svakoj jedinki unutar iste vrste. Karakteristiĉni su za pojedinu ćelijsku lozu i za stupanj njene diferencijacije (zrelosti). Sazrijevanjem ćelija smanjuje se sposobnost proliferacije, ali se povećava sposobnost sinteze DNA bez deobe. Zato zreli megakariociti imaju mnogo veći volumen od ostalih ćelija u koštanoj srţi i otpuštaju u krvnu cirkulaciju veliki broj trombocita. Zreli megakariociti sadrţe trombocitni faktor 4 (PF4), von Willebrandov faktor (VWF), trombospondin i trombomodulin. Proces diferencijacije matiĉne ćelijee hematopoeze do nastanka zrelih trombocita traje oko 10 dana. Mladi trombociti nakon izlaska iz koštane srţi provedu oko 36 sati u slezini u kojoj se inaĉe i pohranjuje trećina nastalih trombocita. Za stvaranje trombocita vaţna su dva gena: NFE-2 gen ima glavnu ulogu u stvaranju trombocita, a TUBB1 ( 1-tubulin) ima ulogu u stvaranju protrombocita i odreċivanju diskoidnog oblika trombocita. Najvaţniji proliferacijski faktor koji reguliše trombocitopoezu je trombopoetin. Sintetiziraju ga jetra, bubreg, koštana srţ i slezina. Njegovu sintezu kontroliše THPO gen smješten na 3. hromosomu. Za odrţavanje normalne hematopoeze TPO je vezan na svoj receptor Mpl, pa je koncentracija slobodnog cirkulirajućeg TPO niska. U stanjima trombocitopenije dolazi do redukcije vezanja TPO na Mpl pa raste koncentracija slobodnog TPO u krvi i on deluje na ćelije koje sadrţe Mplreceptor, a to su megakariociti, trombociti i prethodne nezrele matiĉne CD34+ ćelije potiĉući njihovo sazrevanje. Za taj proces potrebni su i drugi faktori; IL-6, IL-11 i SCF koji takoċe stimulišu specifiĉne stadijume sazrevanja megakariocita, ali samo ako deluju sinergistiĉki sa TPO i IL-3. Postoje i citokini koji inhibiraju trombocitopoezu, kao što su PF4, interferoni i TGF-. Na razmazu krvi se moţe vidi veći broj promena u broju, distribuciji i morfologiji eritrocita. Tako kod trombocitoze postoje veliki broj trombocita u razmazu. Kao posledica delovanja in vitro efekata i antikoagulansa kao što je EDTA moţe se primetiti nagomilavanje trombocita u grozdove kao i satelitizam trombocita oko drugih ćelija, najĉešće leukocita. Mogu se videti i gigantski trombociti ili mali trombociti kod mijeloproliferativnih bolesti i leukemija. 124

125 Kada se radi o promeni boje trombocita mogu se uoĉiti sivi trombociti, koji nastaju kao jake degranulacije trombocita koja prati milejeloproliferativne bolesti. Slika 58. Razvoj megakariocitne loze Slika 59. Esencijalna trombocitemija sa velikim brojem trombocita u razmazu i grupisanjem trombocita u grozdove 125

126 Slika 60. Satelitizam trombocita Slika 61. Gigantski trombocit Slika 62. Sindrom sivih trombocita 126

127 Promene oblika i odnosa vrsta ćelija u kostnoj srţi Hematopoeza se odvija u koštanoj srţi i velik broj promena podrazumeva promene u morfologiji, broju i odnosu ćelija upravo u koštanoj srţi. U koštanoj srţi se moţe zapaziti aplazija ili hiperplazija ćelija. TakoĊe, moguće je na osnovu odnosu broja ćelija granulopoezne i eritropoezne loze utvrditi da li se radi o hipo- ili hiperplaziji neke od loza. Za dijagnozu kod sumnje na leukemiju se radi imunohemijskim bojenjem ćelija koštane srţi. 127

128 4.2.PATOFIZIOLOGIJA POREMEĆAJA CRVENE KRVNE LOZE Poremećaji broja eritrocita se mogu svrstati u dve grupe: 1) Anemije koje karakteriše smanjenje mase eritrocita ili koncentracije hemoglobina u krvi i 2) Policitemije (eritrocitoze) koje se karakterišu povećanjem hematokrita iznad fiziološke vrednosti. ANEMIJE Definicija i kompenzacioni mehanizmi Anemije se smatraju za najĉešće hematološke bolesti, kod kojih postoji smanjenje ukupne koliĉine cirkulišućeg hemoglobina u jedinici zapremine periferne krvi.predstavljaju stanja smanjene sposobnosti krvi za prenos kiseonika.u svakodnevnom radu se smatraju kao smanjenje broja eritrocita i/ili hemoglobina. Za dijagnostiku anemije nije uvek pouzdan pokazatelj samo broj eritrocita.taĉno smanjenje broja eritrocita odraţava anemiju, ali postoje anemije kod kojih je broj eritrocita normalan ili ĉak i povećan što je pojava kod sideropenijske anemije. Teţina anemije se procenjuje u zavisnosti od koncentracije hemoglobina, te se one dele na: lake anemije, kod kojih je koncentracija hemoglobina vrednosti od 100g/l, umerene anemije kod koji se koncentracija hemoglobina kreće u rasponu od g/l i teške anemije gde je vrednost koncentracije hemoglobina niţa od 80 g/l. Navedeni podaci se odnose na humanu populaciju, na ljude i od ţivotinjske populacije na pse. Za razliku od laboratorijskih nalaza vezanih za hemoglobin, kliniĉki znaci anemija zavise od teţine i uzroka nastanka, sa naglim ili postepenim poĉetkom.u anemijama koje nastaju naglo, kao što je anemija nakon gubljenja krvi, svi sastojci krvi se ravnomerno gube a kliniĉki se javljaju karakteristiĉni znaci za smanjenje volumena:kolaps, dispneja, tahikardija, slabo punjen periferni puls, sniţen krvni pritisak, izraţena periferna vazokonstrikcija i šok.u anemija sa postepenim nastankom kliniĉko ispoljavanje znaka zavisi od sposobnosti organizma da kompenzatornim mehanizmima smanji stepen hipoksije.u blagim anemijama simptomi se ispoljavaju u miru, a tokom fiziĉke aktivnosti dolazi do zamora, vrtoglavice a poĉetak moţe da bude praćen bledilom vidljivih sluznica, tahipneom odnosno ubrzanim disanjem ili dispneom odnosno oteţanim disanjem,.ako anemija progredira dolazi do lupanja i preskakanja srca, pojave angioznog bola, bolova i grĉeva u skeletnim mišićima, do pojave simptoma CNS-a, kao što su glavobolja, vrtoglavica, omaglica zujanje u ušima osetljivost na hladnoću i razdraţljivost. 128

129 Poremećaji koji nastaju u toku anemije su posledica poremećaja funkcije tkiva usled hipoksije i kompenzatornih mehanizama, koji nastoje da ublaţe hipoksiju.oni imaju za cilj da uklone ili smanje relativnu tkivnu hipoksiju, koja je posledica smanjenja kapaciteta krvi za transport kiseonika. Do smanjenja kapaciteta krvi za transport kiseonika, dovodi smanjenje koncentracije hemoglobina.u fiziološkim uslovima kapacitet kiseonika je 200 ml na ml krvi.smanjenje vrednosti hemoglobina, izaziva relativnu hipoksiju te se aktiviraju fiziološki kompenzatorni mehanizmi, koji imaju ulogu da smanje ili uklone tkivnu hipoksiju.ukoliko ne postoje patološka stanja na ovim sistemima prvo se ukljuĉuju akutni kompenzatorni mehanizmi. Akutni kompenzatorni mehanizmi su privremeni i omogućavaju funkcionisanje organizma, sve dok ne doċe do pojave brzog odgovora eritrona, a time i uklanjanja anemije. U organizmu dolazi do preraspodele krvi kao drugog kompenzatornog mehanizma, što omogućava da u uslovima hipoksije svi vitalni organi budu dobro snabdeveni krvlju. Kod anemiĉnih ţivotinja javlja se odgovor respiratornog centra za hipoksiju, pomoću koga dolazi do pojave povećanja plućne ventilacije, tako da se kod ţivotinja prvo javlja tahipnea a nakon toga i dispneja.iako se hemoglobin u eritrocitima potpuno oksigeniše, uz normalan pritisak kiseonika u alveolama i nepromenjenu plućnu ventilaciju pomoću ovog mehanizma, ne dolazi do poboljšanja opšteg stanja ţivotinje. Pomeranjem krive disocijacije hemoglobina smanjuje se afinitet hemoglobina prema kiseoniku, što omogućava otpuštanje veće koliĉine kiseonika u tkiva, naroĉito u kapilare tkiva. Takav mehanizam je omogućen zbog povećanja parcijalnog pritiska ugljen dioksida i smanjenog ph u tkivima, jer dolazi do većeg disosovanja kiseonika.najznaĉajniji ĉinilac koji doprinosi promeni afiniteta hemoglobina ka kiseoniku jepovećana koliĉina 2,3 difosfoglicerola u eritrocitu. Kardiovaskularni kompenzatorni mehanizmi podrazumevaju perifernu vazokonstrikciju i preraspodelu kirvotoka u vitalne organe, kao i povećanje minutnog volumena srca.naroĉito je znaĉajna vazokdilatacija krvnih sudova mozga i srca.ako se anemija javi kao posledica naglog gubljenja krvi, aktiviraju se i mehanizmi za nadoknadu smanjene zapremine krvi, cirkulišući volumen,te se u organizmu zadrţava teĉnost koja prelazi iz intersticijalnog u vaskularne prostore,dolazi do smanjenja glomerulske filtracije i povećanja tubulske resorpcije, na šta se nadovezuje povećana aktivnost sistema renin-angiotenzin-aldosteron. Pošto ovi mehanizmi ne mogu da povećaju broj eritrocita i koncentraciju hemoglobina u cirkulaciji, aktivira se povećano stvaranje eritropoetina, CFU-E i proeritroblasta i time se kompenzuje anemija.tada dolazi do normalizacije oksigenacije tkiva i viskoznosti krvi a istovremeno se iskljuĉuju kompenzatorni kardiovaskularni mehanizmi. Ako postoji poremećaj sisitema eritropoetin- eritropoeza, akutni kompenzatorni mehanizmi postaju hroniĉni, jer im relativna efikasnost vremenom opada zbog povećanog opterećenja srca, javlja se krug grešaka, circulus vitiosus koji izaziva insuficijenciju srĉanog mišića, razvoj plućne hipertenzije, kao i dalje poremećaje. Iz navedenog zakljuĉujemo da su najznaĉajniji kompenzatorni mehanizmi za korekciju anemije pomeranje krivulje disocijacije hemoglobina, prerasposela krvotoka, promene u radu kardiovaskularnog sistema i povećanje produkcije eritropoetina.aktivacija ovih mehanizama zavisi od uzroka i brzine nastanka anemije.kompenzacija je ĉesto dovoljna da obezbedi odgovarajuću oksigenaciju tkiva u mirovanju, a simptomi anemije se javljaju tek pri velikom fiziĉkom naporu kod ţivotinje. 129

130 Klasifikacija anemija Postoje razliĉite klasifikacije anemija, zbog razliĉitih mehanizama njihovog nastanka i njihove ranolikosti. U odnosu na veliĉinu eritrocita u perifernoj krvi, anemije se na normocitne, mikrocitne, i makrocitne, a u odnosu na proseĉan sadrţaj hemoglobina u eritrocitima, od ĉega zavisi intenzitet bojenja, delimo ih na normohromne hipohromne i hiperhromne. Na osnovu reakcije kosne srţi anemije se mogu podeliti na: regenerativne i neregenerativne. Na osnovu etiopatogeneze odnosno mehanizma njihovog nastanka anemije se dele po sledećoj klasifikaciji: Anemije usled smanjenog stvaranja eritrocita 1.Aplastiĉne anemije 2.Anemija koja prati bubreţnu insuficijenciju 3.Anemije usled deficita vitamina B12 i folne kiseline i 4.Anemije usled trovanja olovom Anemije usled smanjene sinteze hemoglobina 1.Anemije uzrokovane nedostatkom gvoţċa 2.Anemije koje prate hroniĉne bolesti Hemolitiĉke anemije 1.Eritrocitne hemolizne anemije Anemije nastale usled strukturnih i metaboliĉkih promena eritrocita, Eritropoetske porfirije: Kongenitalne eritropoetske porfirije Eritropoetske protoporfirije 2.Ekstraeritrocitne hemolizne anemije: Anemije imunog karaktera Anemije mehaniĉkog karaktera Anemije infektivnog karaktera Anemije toksiĉnog karaktera. Anemije van klasifikacije 1.Akutne posthemoragiĉne anemije 2.Akutne posthemoragiĉne anemije 130

131 Slika 63. Vrste anemija i etiologija Anemije usled smanjenog stvaranja eritrocita Ovoj grupi anemija pripadaju:aplastiĉne anemije,anemija koja prati bubreţnu insuficijenciju, anemije usled deficita vitamina B12 i folne kiseline i anemije usled trovanja olovom. Za aplastiĉne anemije i anemiju koja prati bubreţnu insuficijenciju su znaĉajne sledeće karakteristike:smanjen hematokrit,smanjen broj eritrocita i koncentracije hemoglobina, redukcija ili potpuno odsustvo retikulocita, odsustvo eritroblasta u kostnoj srţi i hemosideremija (javlja se usled neiskorišćavanja gvoţċa za sintezu hemoglobina). 1.Aplastiĉne anemije se javljaju kod svih vrsta domaćih ţivotinja a najĉešće kod pasa, maĉaka, ovaca i konja.uzroci pojave aplastiĉnih anemija kod ţivotinja su sledeći: nepoznate etiologije, ili idiopatske, infektivne nokse, najĉešće virusi, uticaj toksiĉnih materija i lekova (insekticidi,benzen,streptomicin,hloropromazin, estrogen,fenilbutazon,hloramfenikol,itd) sa ireverzibilnom i reverzibilnom supresijom u zavisnosti na osetljivost kostne srţi pojedinih ţivotinja koja je uglavnom individualna, ozraĉivanje organizma X-zracima, sa mogućim letalnim ishodom i poremećaji na nivou humoralne kontrole eritropoeze. Znaĉajna karakteristika u patogenezi hipoplastiĉnih i aplastiĉnih anemija je smanjenje broja funkcionalnih matiĉnih ćelija ili opredeljenih progenitora sve tri krvne loze, bez obzira na to koji je etiološki faktor uzrok njihovog nastanka. Aplastiĉnu anemiju praćenu pancitopenijom, izazivaju,virus maĉije leukoze (FeLV) i virus maĉije imunodeficijencije (FIV), usled imunske supresije hematopoeze.kod konja virus infektivne anemije, vrši selektivnu supresiju eritroidno opredeljenih progenitora BFU-E i CFU-E, u hroniĉnoj fazi bolesti. Ukoliko se maĉkama i psima, daje hloramfenikol u duţem vremenskom periodu, kod njih se javlja reverzibilna hipoplazija kostne srţi sa pojavom neregenerativne anemije.ova pojava je posledica smanjene aktivnosti enzima ferohelataze, koji ugraċuje gvoţċe u protoporfirinski prsten.pojedini lekovi deluju selektivno, na samo jednu ćelijsku lozu,dok drugi dovode do hipoplazije ili aplazije svih ćelijskih loza u kostnoj srţi, zbog 131

132 ĉega se javlja pancitopenija. Kod kuja i kobila se u terapiji ĉesto primenjuje estrogen, koji moţe da dovede do aplastiĉne anemije jer suprimira eritropoezu vrlo sloţenim mehanizmom.delovanjem estrogena dolazi do odloţenog sazrevanja eritrocita.pored njegovog dejstva na eritrocite on deluje i na sve mijeloidne progenitore pa se pored anemija kod ţivotinja javljaju i trombocitopenije i leukopenije, koje im ĉesto ugroţavaju ţivot. Tokom terapije ili akcidentalno, moţe da doċe do ozraĉivanje ţivotinja pri ĉemu se u fazi proliferacije, uništavaju matiĉne ćelije hematopoeze, te dolazi do hipoplazije i aplazije kostne srţi. Pri nastanku poremećaja humoralne kontrole eritropoeze vaţnu ulogu imaju promene mikrosredine kostne srţi, koje prati smanjeno luĉenje hematopoetskog faktora rasta i poremećaji ćelijskog kontakta, koji su znaĉajni za diferentovanje i sazrevanje hematopoetskih ćelija.za aplastiĉne anemije je karakteristiĉna smanjena celularnost kostne srţi i eritropoetska aktivnost. 2.Anemija koja prati bubreţnu insuficijenciju se javlja kod svih vrsta ţivotinja, a intenzitet anemije korelira sa stepenom bubreţne insuficijencije a povezana je sa najmanje ĉetiri etiološka faktora: nedovoljno stvaranje eritropoetina; skraćenje veka eritrocita, kao posledica retencije razgradnih produkata metabolizma, koji deluju kao ekstrakorpuskularni hemolizni ĉinioci, što dodatno doprinosi stepenu anemije. Hemoliza je blaga, a dijalizama se moţe normalizovati ţivotni vek eritrocita kod ţivotinja; hroniĉni gubitak krvi, odnosno gvoţċa, preko digestivnog trakta, kod uremiĉne trombocitopatije i inhibicija eritropoetske aktivnosti raznim inhibitorima, uremijskim toksinima na kostnu srţ,ĉija koncentracija raste u uremiĉnom sindromu (serumski lipoproteini,ribonukleaza, paratiroidni hormon, spermin). Kod ove anemije je osnovni etiološki faktor: nedovoljno stvaranje eritropoetina, a time i stvaranje eritroblasta.to dokazuje da tretmanom obolelih ţivotinja sa rekombinantnim (sintetisanim) eritropoetinom, dovodi do skoro kompletne korekcije anemije.ova anemija je normocitna i normohromna a razmaz periferne krvi pokazuje promene oblika eritrocita koji se javljaju u obliku ĉiĉka- ehinociti, akantocita, šistocita i u manjem broju se mogu naći fragmentisani eritrociti..u aspiratu kostne srţi nema znaĉajnijih promena, a ponekad se uoĉava redukcija eritropoeze i znaci medularne fibroze. 3.Anemije usled deficita vitamina B12 i folne kiseline se javljaju usled deficita kobalta (Co), i folne kiseline i karakterišu se: smanjenim stvaranjem erci, niskim brojem retikulocita i eritroblastnom hiperplazijom, što pokazuje biopsija kostne srţi. Ovu anemiju prouzrokuje izlazak velikog broja eritroblasta iz odeljka CFU-E, ĉija je proliferacija i maturacija poremećena, te oni izĉezavaju pre nego što postanu eritrociti.za ove poremećaje je karakteristiĉno da imaju najveću frakciju neefektivne eritropoeze. Kod domaćih ţivotinja nedostatak B12 je retka pojava i rezultat je deficita kobalta u hrani.javlja se kod goveda i ovaca, i to u podruĉjima gde u zemljištu nema dovoljnih koliĉina kobalta.ima hroniĉan tok, uz gubitak apetita, progresivno slabljenje ţivotinje, poremećaj rasta i prestanak uzimanja vode.kod mladih ţivotinja javlja se i demijelinizacija perifernih nerava. Ove promene su izraţenije kod mladih, nego kod starih ţivotinja, pri ĉemu su ovce osetljivije od goveda, dok konji u istim uslovima ne oboljevaju.vrednosti eritrocita mogu da padnu na broj od 3x10¹²/L,a koncentracija hemoglobina na 60g/L.Eritrociti mogu da budu uvećani, ali su zabeleţeni i sluĉajevi normohromnih i mikrocitnih anemija.anemija koja se javlja je praćena anizocitozom i poikilocitozom, a takoċe je ĉest nalaz neutropenija sa hipersegmentacijom. Kod velikih šnaucera, registrovan je nedostatak vitamina B12, kao nasledno, autozomno recesivno oboljenje.kliniĉki poremećaji se ispoljavaju hroniĉnom inapetencom (smanjenje apetita) i poremećajem rasta, u uzrastu od 6-12 nedelja starosti.ova anemija je praćena anizocitozom i poikilocitozom.u kostnoj srţi su naċenje megaloblastne promene.oboljenje se javlja usled nedostatka specifiĉnih receptora za kompleks kobalamin-uf (unutrašnji faktor) na epitelnim ćelijama sluznice ileuma.ovo je primer animalnog modela 132

133 anemije usled deficita receptora. Poremećaji koji jako podsećaju na deficit B12 i folne kiseline naċeni su kod minijaturnih pudlica.kod njih se javlja makrocitna anemija, sa povećanjem hematokrita iako je ukupan broj eritrocita nizak, a u perifernoj krvi su prisutni i hipersegmentovani neutrofili.u kostnoj srţi se nalazi veliki broj eritroblasta u razliĉitim stadijumima zrelosti. Kod pasa koji se hrane sirovim termiĉki nedovoljno obraċenim ribljim mesom u kome se nalazi riblji parazit Diphyllbothrium latum, javlja se mikrohromna, makrocitna anemija izazvana deficitom vitamina B12.Ova avitaminoza se javlja kao posledica povećane potrošnje ovog vitamina od strane parazita. Kod konja pri duţem stajskom drţanju, kod ishrane sa smanjenom koliĉinom folne kiseline, kao i kod gravidnih kobila, javljaju se anemije usled deficita folata. Javlja se makrocitna anemija, koja ne reaguje na oralne folate, ni u velikim dozama već na paranteralnu aplikaciju. Kod svinja deficit vitamina B12 dovodi do pojave mikrocitnih i normocitnih anemija, praćenih gubitkom apetita, smanjenjm rasta i nervnim simptomima. Kod ljudi, goveda i svinja anemija i nedostatak ovog vitamina izaziva promene na neuronima preko dva mehanizama: nedostatak kobalamina (koenzima metiltransferaze koji demetilacijom pretvara demetiltetrahidrofolnu kiselinu u aktivni oblik), dovodi do smanjene sinteze fosfolipida, posebno fosfatidil holina, koji ulazi u sastav membrana neurona i izaziva poremećaj metilacije osnovnih proteina mijelina i nedostatak adenozilkobalamina (koenzima metilmalonil-koa mutaze), onemogućava sintezu sukcinil-koa, što dovodi do nagomilavanja metilmalonata i propionata koji uĉestvuju u stvaranju izmenjenih i nefunkcionalnih lipida neurona. Kod ovog oblika anemije vaţan je deficit vitamina B12 (cijankobalamina), ĉija je funkcija tesno povezana sa ulogom folne kiseline, prenosiocem C1 grupa u metaboliĉkim procesima.pošto vitamin B12 uĉestvuje u reakciji demetilacije folata, pri ĉemu se aktivira folna kiselina, nedostatak ovog vitamina će indukovati i funkcionalni deficit folne kiseline ĉak i u uslovima njenog normalnog unošenja i resorpcije.folna kiselina kao koenzim timidilat sintetaze, uĉestvuje u sintezi deoksitimidilata odnosno DNK.Sindrom deficita se javlja ukoliko nema sinteze ili unosa folata, jer rezerve folata su male za razliku od vitamina B12. Megaloblastne anemije nastaju kao posledica deficita vitamina B12 i folne kiseline,i kod njih se javlja medularna eritroblastoliza i neefikasna eritropoeza usled poremećaja DNK.Postoji disproporcija na nivou eritroblasta izmeċu sinteze RNK i hemoglobina (normalno se odvijaju) i sinteze DNK (koja je usporena).zbog ovog disbalansa se javljaju veliki i veoma krhti eritroblasti, a oni koji uspeju da sazreju daju u velikom broju makrocite-megalocite. 4.Anemije usled trovanja olovom sejavljaju usled trovanja olovom, koja se javlja kod ţivotinja koje kroz hranu i vodu unose veće koliĉine olova u duţem vremenskom periodu.najosetljiviji su psi, manje osetljivi preţivari i konji, a svinje relativno rezistentne.u krvi se nalaze povišeni nivoi porfirina.ĉesto postoji veza izmeċu nedostatka gvoţċa i trovanja olovom.patofiziološki nedostatak gvoţċa povećava interstinalnu apsorpciju olova (zajedniĉki prenosilac u tankom crevu). Po teţini ova anemija moţe biti umerena i teška (hemoglobin ispod 50g/L), a zbog inhibicije sinteze hema, a po tipu je hipohromna i mikrocitna.u kostnoj srţi se dolazi do pojave eritroidne hiperplazija, sazrevanje eritrocita prekursora je defektno i oni išĉezavaju pre sazrevanja. Broj retikulocita je nizak i ne dostiţe vrednosti koje su srazmerne stepenu anemije. U razmazu krvi se pojavljuju bazofilne pege, koje su rezultat neobiĉnog grupisanja ribozoma, koje nastaje inhibicijom pirimidin 5 -nukleotidaze.ovaj enzim normalno razlaţe ribozomalnu RNK u retikulocitima. Biohemijski se javlja povećana koncentracija deltaaminolevulinske kiseline u urinu i nalaz olova u krvi (plombemija) a u urinu (plomburija). Olovo negativno utiĉe na eritropoezu na 2 naĉina: oštećuje membranu erci i Inhibira nekoliko enzima koji uĉestvuju u sintezi hema:dehidrataza δ-aminolevulinske kiseline, ALA-sintetaze, 133

134 koproporfirinogen oksidaze i ferofosfataze. Ove inhibicije smanjuju sintezu hemoglobina i dovode do nagomilavanja meċuproizvoda sinteze hema. Anemije usled smanjene sinteze hemoglobina Ovoj grupi anemija pripadaju: Anemije uzrokovane nedostatkom gvoţċa i Anemije koje prate hroniĉne bolesti. Kod ovih anemija dolazi do defekta u sintezi hemoglobina, te normalnom ili visokom broju eritrocita odgovara mala koliĉina hemoglobina.eritrociti su mali (mikrocitna anemija), jer male koliĉine unutar ćelijskog hemoglobina omogućavaju dodatne deobe eritroblasta, koje dovode do smanjenja volumena ćelija. Kao poremećaj u sintezi hema ili globinskih lanaca javlja se smanjena koliĉina hemoglobina u eritrocitima. Kod ţivotinja do danas, nisu dijagnostikovani poremećaji sinteze globinskih lanaca. Anemije uzrokovane nedostatkom gvoţċa - Ova vrsta anemije se zbog uzroka njihovog nastanka zove sideropenijska anemija.retke su kod odraslih domaćih ţivotinja i karakterišu ih: hroniĉni gubitak krvi, smanjena resorpcija gvoţċa i neadekvatno unošenje gvoţċa. Hroniĉna krvarenja dovode do negativne koncentracije gvoţċa, pa ĉak iako je unos adekvatan.ovaj poremećaj se najĉešće javlja kod gastrointestinalnih lezija, poremećaja koagulacije i teških trombocitopenija, a poznato je da i paraziti mogu izazvati hroniĉan gubitak krvi i anemiju. Smanjena resorpcija gvoţċa nastaje u stanjima ahlorhidrije ili hipohlorhidrije, što se dešava kod atrofiĉnog gastritisa, totalne ili parcijalne gasterektomije.oslobaċanje hema iz hemoglobina, mioglobina i drugih hem proteina omogućava kisela sredina ţeluca, te osloboċeni hem dospeva do sluznice duodenuma, gde se resorbuje bez uĉešća nosaĉa.kisela sredina ţeluca, omogućava da se neorgansko gvoţċe iz hrane vezuje za mucine sluznice.gvoţċe vezano za mucine je rastvorljivo i resorbuje se pomoću specifiĉnih receptora u sluznici duodenuma. Kod povećanih potreba za gvoţċem u sluĉajevima rasta, graviteta i rekonvalescije, kod mladunaca u periodu rasta, moţe se javiti sideropenijska anemija, ali je najizraţenija kod prasadi sisanĉadi, koja se gaje na ĉvrstim (betonskim) podlogama. Kliniĉki vidljiva anemija se javlja, kada organizam potroši ćelijske rezerve gvoţċa.nakon uspostavljanja negativnog bilansa izmeċu unosa i potrošnje gvoţċa, poĉinje korišćenje gvoţċa deponovano u feritinskim rezervama.organizam nastavlja normalno da sintetiše feroproteine kao što su hemoglobin,mioglobin ribonukleotid reduktaza, citohromi, katalaza, peroksidaza i veliki broj drugih enzima, koji kao kofaktor sadrţe gvoţċe.kada se rezerve potroše, gvoţċe preuzima od transferina i ukljuĉuje sintezu hema odnosno hemoglobina, na raĉun drugih proteina, kao što su enzimi, koji sadrţe gvoţċe i na taj naĉin se odrţavakonstantno stvaranje hemoglobina.razvoju anemije prethodi tkivna hiposideroza a u sindromu nedostatka gvoţċa moţe se uoĉiti: hipoferitinemija, hiposideremija, hipertransferinemija i nezasićen transferin. U dovoljno izraţenoj sideropenijskoj anemoji, vrlo ĉesto su zahvaćena i ostala tkiva te kliniĉka slika pokazuje lako lomljive nokte, papke, jezik sa atrofiĉnim papilama, promene na sluznicama, koţi, srĉanoj i telesnoj muskulaturi. Ova anemija koja nastaje usled nedovoljnog unošenja gvoţċa se javlja kod svih mladunaca u periodu sisanja, a najĉešće kod prasadi, jer se prasad se raċaju sa malim rezervama gvoţċa (od mg), te ako ih poredimo sa mladuncima svih domaćih ţivotinja najbrţe rastu i mogu da udvostruĉe telesnu masu tokom prve nedelje ţivota i mleko krmaĉe je siromašno sa gvoţċem i sadrţaj gvoţċa je 1,1 mg/l. Ove ţivotinje zaostaju u rastu, slabi im imuni sistem, te su podloţne infekcijama, od kojih se najĉešće javljaju pneumonije i enteritisi., Bez obzira na etiologiju sideropenijske anemije su hipohromno-mikrocitnog tipa, a zbog smanjene eritropoeze zbog onemogućene sinteze 134

135 hemoglobina za ovu su anemiju karakteristiĉni hipohromni mikrociti, kod kojih je samo periferija eritrocita obojena u vidu tankog prstena i takve ćelije se nazivaju anulociti. Po teţini ove anemije mogu biti blage, srednje i teške. Blage sideropenijske anemije kod prasadi imaju normalan ili skoro normalan broj eritrocita, a kod teških sluĉajeva broj eritrocita je izuzetno nizak i moţe da padne na 2x10¹²/L.Koncentracija hemoglobina se sniţava, proporcionalna je izraţenosti nedostatka gvoţċa i kreće se od 20-90g/L.Prasad su anemiĉna ako je koncentracija hemoglobina ispod 90g/L. U kostnoj srţi se pojavljuje nalaz eritroblastne hiperplazije sa usporenom sintezom hemoglobina odnosno neefektivna eritropoeza.specifiĉnim bojenjem pomoću Pruskog plavog detekcija gvoţċa pokazuje odsustvo hemosiderinskog gvoţċa. Znaci akutne sideropenijske anemije su teško disanje i spazmatiĉno pokretanje dijafragmatskih mišića tokom fiziĉke aktivnosti a hroniĉne sideropenijske anemije usled deficita gvoţċe kod prasića su slab rast,tupoglavost, blede sluznice, izborana koţa i gruba dlaka. Prevencija pojave anemije se vrši drţanjem prasadi na zemljanoj podlozi, da bi mogli da riju i sa zemljom unose gvoţċe.ukoliko s ipak drţe prasad na betonu, parenteralno im treba dati preparate gvoţċa u prvim danima ţivota a spontani oporavak prasadi nastupa posle perioda sisanja, davanjem hrane prilagoċene njihovom uzrastu. Kod svinja smanjena koncentracija bakra, moţe da izazove mikrocitnu, hipohromnu anemiju, koja podseća na sideropenijsku anemiju, a ona je rezistentna na primenu gvoţċa.ova anemija nastaje jer je bakar neophodan za homeostazu gvoţċa u organizmu i leĉi sa preparatima bakra. Sideropenijska anemija se kod teladi javlja kao posledica poremećaja intrauterinog transporta gvoţċa sa majke na fetus. Anemije koje prate hroniĉne bolesti - Ove anemije su ĉeste kao prateći nalaz u većini hroniĉnih infektivnih, upalnih neinfektivnih bolesti, kod teških bolesti malignih bolesti.pored sideropenijske predstavlja najĉešći tip anemija, koja obiĉno nije naroĉito izraţena a koncentracija hemoglobina, kod pasa retko pada ispod 80-90g/L.To je normocitna ili mikrocitna, hipohromna anemija umerenog intenziteta, sa normalnim ili lako smanjenim brojem retikulocita. U kostnoj srţi nalaz ukazuje na smanjen obim eritropoeze, a u makrofagima je uoĉljiva akumulacija hemosiderina, a koncentracija serumskog gvoţċa je umereno smanjena. Tri su osnovna patofiziološka mehanizma nastanka anemije hroniĉne bolesti koje su uglavnom istovremeno prisutni: poremećaj metabolizma gvoţċa odnosno smanjeno dopremanje gvoţċa u eritron, skraćen vek eritrocita odnosno inhibicija eritropoetske aktivnosti i relativna eritropoetinska insuficijencija odnosno relativna insuficijencija kostne srţi,zbog nemogućnosti povećanja proizvodnje eritrocita koja bi kompenzovala pojaĉanu razgradnju. Svi ovi poremećaji odnosno mehanizmi nastanka anemija su u direktnoj vezi i nastaju pod dejstvom i sa stvaranjem proinflamatornih citokina IFN-γ, IL-1,IL-6 i TNF-ά, ĉijim dejstvom dolazi do poremećaja homeostaze gvoţċa.u stanju fiziološke ravnoteţe organizma, 80% gvoţċa je vezano za hemoglobin. Uklanjanjem ostarelih erci iz cirkulacije, gvoţċe dospeva u ćelije monocitno/makrofagnog sistema (jetra,slezina i kostna srţ) odatle se transportuje u kostnu srţ, te ga eritrociti ponovo koriste za sintezu hemoglobina. U toku hroniĉnih inflamatornih bolesti, pod dejstvom citokina, gvoţċe ostaje u ćelijama monocitno-makrofagnog sistema (hemosiderin u makrofagima) i njegova koncentracija u plazmi opada.smanjuje se dopremanje gvoţċa, eritroblastima i drugim ćelijama organizma. Koncentracija gvoţċa u citoplazmi se sniţava i zbog dejstva hepcidina koji se stvara u jetri, pod dejstvom proinflamatornog citokina IL-6.Povišen nivo hepcidina deluje na epitelne ćelije tankog creva tako što za posledicu ima smanjenje resorpcije gvoţċa kao i poremećaj preuzimanja gvoţċa iz depoa. On deluje i na makrofage smanjujući otpuštanje gvoţċa.uklanjanje gvoţċa iz cirkulacije ima biološki smisao jer smanjenjem koncentracije gvoţċa smanjuje se proliferacija mikroorganizama i ćelija tumora. 135

136 Slika 64. Anemija kod hroniĉnih bolesti Hemolitiĉke anemije Nastaju usled skraćenog ţivotnog veka eritrocita, koji je kod goveda skraćen na 27 dana. U sluĉaju patološke razgradnja eritrocita ne dolazi do smanjenja broja eritrocita, ali je kompenzovana ubrzanom eritropoezom, a anemija se javlja kada kostna srţ više ne moţe da nadoknadi pojaĉano razaranje eritrocita. U nalazu kostne srţi je vidljiva hiperplazija ćelija eritrocitne loze, a u perifernoj krvi je vidljiva retikulocitoza.zbog pojaĉane razgradnje eritrocita ove vrste anemije su praćene ikterusom kao i hiperplazijom kostne srţi sa izraţenom retikulocitozom.kod ove anemije se normalno odvija stvaranje eritroblasta, eritrocita i sinteza hemoglobina.pri pojavi ove anemije,u njenoj poĉetnoj fazi, ona je normohromna i normocitna, dok kasnije zbog povećanja broja retikulocita većeg volumena od zrelih eritrocita, ona postaje makrocitna. Uzroci patološke hemolize mogu biti uslovljeni razliĉitim patogenetskim mehanizmima te razlikujemo dva grupe:1.eritrocitne hemolizne anemije-kod kojih je hemoliza nastala promenama u samim eritrocitima; 2.Ekstraeritrocitne hemolizne anemije- kod kojih je hemoliza uzrokovana spoljašnjim dejstvom na eritrocite todnosno ekstrakorpuskularnim ĉiniocima. Po uzrocima nastanka ove dve vrste anemija se dalje dele na: Eritrocitne hemolizne anemije (anemije nastale usled strukturnih i metaboliĉkih promena erci, eritropoetske porfirije: kongenitalne eritropoetske porfirije i eritropoetske protoporfirije) i Ekstraeritrocitne hemolizne anemije (imunog karaktera, mehaniĉkog karaktera, infektivnog karaktera i toksiĉnog karaktera). Hemoliza erci moţe biti: intravaskularna i ekstravaskularna. Intravaskularnu hemolizu karakteriše hemoglobin osloboċen iz eritrocita, koji boji plazmu bledo crveno ili crveno a stanje 136

137 se naziva hemoglobinemija.slobodni hemoglobin se vezuje za haptoglobin, a nastale komplekse uklanjaju ćelije monocitno/makrofagnog sistema, zbog ĉega kod hemolitiĉkih kriza dolazi do smanjenja koncentracije haptoglobina kod velikih i malih preţivara.jedan deo slobodnog hemoglobina se oksidiše u methemoglobin, koji disosuje i oslobaċa hematin, koji se vezuje za hemopeksin a otklanja se u makrofagima jetre.pojava ţutice kod ovih anemija je vezana za katabolizam hema u ćelijama monocitno/maakrofagnog sistema.višak hemoglobina disosuje na dimerne i monomerne subjedinice i izluĉuje se bubrezima, u vidu hemoglobinurije.ćelije proksimalnih tubula mogu delimiĉno da reapsorbuju hemoglobin iz primarne mokraće, pri ĉemu se gvoţċe osloboċeno iz hema deponuje u ćelijama bubreţnih tubula i dovodi do hemohromatoze.ostatak hemoglobina se eliminiše iz organizma mokraćom. Ekstravaskularna hemoliza se odvija van krvnih sudova (u ćelijama monocitno/makrofagnog sistema kostne srţi, slezini i u Kupferovim ćelijama jetre) a posledica su oštećenja plazmine membrane eritrocita (sferociti,heinzova tela,i dr).oštećene eritrocite fagocituju makrofagi slezine, jetre i kostne srţi uz pojavu anemije i ikterusa, ali izostaju hemoglobinemija, hemoglobinurija i ostale intravaskularne promene.ove anemije su normocitne i normohromne a ĉesto praćene izraţenom retikulocitozom, a obzirom na velike retikulocite moţe se manifestovati i kao makrocitna. Eritrocitne hemolizne anemije Nasledna stomatocitoza - Spada u eritrocitne intravaskularne hemolitiĉke anemije i javlja se kod malamut pasa.prvi hemolitiĉki poremećaji se javljaju kod štenaca starih dve nedelje.promene su u membrani eritrocita,nepoznatog porekla,a predpostavka je da promenom Na+/K+-ATP-azne pumpe dolazi do povećanja intracelularnog natrijuma i vode i umerenog smanjenja koncentracije kalijuma.anemija se odlikuje nalazom stomatocita, a ţivotni vek eritrocita je skraćen, javlja se hiperplazija kostne srţi i povećan promet gvoţċa.ova vrsta anemije nije jaka ali je praćena makrocitozom i smanjenjem koncentracije hemoglobina. Hemolizne enzimopatske anemije - Uzroci pojedinih anemija kod ţivotinja još uvek nisu jasni.opisana je porodiĉna hemolitiĉka anemija kod bezenji pasa, biglova i terijera, nastala kao posledica deficita piruvat kinaze(enzim koji pretvara fosfoenol piruvat uz generisanje ATP-a.)To je autozomno recesivno oboljenje javlja se kod pasa starih od šest meseci do tri godineverovatno je nedostatak ATP-a uzrok patoloških promena u membrani koje prouzrokuju lizu.ova anemija ide od lakog do teškog oblika, a karakteriše je trajno prisustvo makrocitno-hipohromnih eritrocita i veoma izraţena retikulocitoza. Eritropoetske porfirije mogu da se svrstavaju u dve grupe: kongenitalne eritropoetske porfirije i eritropoetske protoporfirije. Kongenitalne eritropoetska porfirija retka bolest, javlja se kod goveda (holštajn),svinja i maĉaka.iako su hemolitiĉke, zbog skraćenog veka eritrocita nastaju i iz poremećene sinteze hemoglobina, kao nasledni, autozomno recesivni poremećaj.poremećaj kod goveda nastaje usled nedostatka uroporfirinogena III kosintetaze, koji u toku sinteze stvara uroporfinogen III. Poremećaj je u svim ćelijama a najizraţeniji je u ćelijama eritropoeze.zbog nemogućnosti sinteze dovoljne koliĉine protoporfirina III za sintezu hema, akumuliraju se nefunkcionalni uroporfinogeni i koproporfinogeni tipa I u kostima, zubima, tkivima i organima.nefunkcionalni porfirinogeni koji su akumulirani u tkivima oksidišu u porfirine.oni zbog svoje rastvorljivosti u mastima oštećuju plazminu membranu eritrocita, te izazivaju hemolizu.kod obolelih goveda, ţivotni vek eritrocita je skraćen, ĉak na 27 dana (normalno je 150), a opšte stanje i stepen anemije zavisi od deponovanih porfirina i izlaganja jedinki 137

138 direktnom dejstvu sunĉevih zraka.posle izlaska ţivotinja na pašu anemija se pogoršava i praćena je anizocitozom, poikilocitozom, pojavom bazofilnih granula u eritrocitima i retikulocitozom.porfirini se taloţe u koţi i javlja se dermatitis.kosti su slabe i dolazi do spontanih fraktura.rast ţivotinja je usporen, a zubi su crvenkasto-braon boje, po ĉemu je bolest i dobila ime bolest ruţiĉastih zuba.ukoliko se ţivotinje zaštite od sunca mogu da ţive godinama bez većih problema. Ova bolest se javlja i kod svinja i maĉaka, sa karakteristikama anemija, praćena ruziĉastim prebojavanjem zuba, kostiju i tkiva.pigment fluorescira pod dejstvom UV zraka.anemija je makrocitna, hipohromna a u zavisnosti od teţine se javljaju anizocitoza,poikilocitoza, retikulocitoza i povećan broj eritrocita sa ostacima jedra takozvanim Hovel Dţolijeva telašca.u nekim sluĉajevima ove anemije mogu biti fatalne, naroĉito kod maĉaka. Eritropoetske protoporfirije se javljaju kod pojedinih rasa goveda kao recesivno nasledni, moţda i polno vezani, naċeni samo kod ţenki.nastaju usled deficita ili smanjene aktivnosti ferohelataze,enzima koji katalizuje ugraċivanje gvoţċa u molekul protoporfirina zbog ĉega izostaje ili se smanjuje sinteza hema.razlikuju se od kongenitalnih porfirija jer u mokraći nema porfirina, izostaje anemija i prebojavanje kostiju i zuba.kliniĉka manifestacija je fotosenzitivni dermatitis, a odlaganje porfirina u jetri moţe da ima kao posledicu insuficijenciju hepatocita. Ekstraeritrocitne hemolizne anemije Anemije imunog karaktera nastaju aktiviranjem imunog mehanizma, koji dovodi do hemolize.u zavisnosti od porekla antitela mogu biti autoimune ili izoimune.izoimuna hemoliza je skoro uvek akutna a autoimuna moţe biti akutna (reċe) i hroniĉna. Slika 65. Fagocitovani eritrocit - Znak imunološke anemije Transfuzija nekompatibilne krvi Izoimune hemolizne anemije Predstavlja neonatalnu izoelektrolizu ili hemolitiĉnu bolest novoroċenih mladunaca, kod teladi, prasadi, mladunaca mula, a retko kod maĉića i kuĉića. Mladunci se javljaju zdravi a liza nastaje nekoliko sati posle uzimanja kolostruma. Kod ţdrebadi senzibilizacija majke eritrocitima ploda, ako je ţdrebe krvne grupe oca, moţe da nastane kada doċe do mešanja krvi majke i ploda: 138

139 u toku graviditeta zbog oštećenja placente ili u toku partusa. Hemolitiĉke bolesti nastaju kod teladi u sluĉaju vakcinacije krava krvnim vakcinama protiv anaplazmi i babezija. Kod prasadi su zabeleĉeni postvakcinacioni sluĉajevi hemolitiĉnih anemija.nastaju ako gravidna krmaĉa primi vakcinu protiv salmoneloze. Autoimune hemolizne anemije Najĉešće se javljaju kod pasa, konja i maĉaka, a reċe u goveda.klasifikuju se na osnovu uzroĉnika i prema toplotnoj reaktivnosti stvorenih autoantitela. Mogu biti primarne idiopatske bez poznate etiologije i sekundarne, koje se javljaju kod virusnih, bakterijskih i parazitskih infekcija, nekih hroniĉnih inflamatornih procesa,terapije lekovima i autoimunih procesa. Postoji nekoliko objašnjenja za pojavu stvaranja autoantitela. Jedno od njih govori da kod infekcija, antitela koja su usmerena na antigene infektivnog agensa mogu unakrsno da reaguju sa eritrocitnim antigenima. Drugo objašnjenje govori o promeni u antigenskoj strukturi plazmine membrane eritrocita, jer se pojedini lekovi ili njihovi metaboliti, kao hapteni vezuju za proteine membrane eritrocita. Na taj naĉin oni modifikuju eritrocitne antigene tako da oni nisu prepoznatljivi (strani) za imunokompetentne ćelije, te ih one u neizmenjenom stanju ne prepoznaju kao strane. Treće objašnjenje govori da virusne i bakterijske infekcije mogu da indukuju prolazne promene u imunoregulaciji tako što uništavaju supresorske T ćelije, neophodne za regulaciju imunog odgovora.zbog toga, kod ţivotinja dolazi do promena imunog statusa i nastanka autoantitela, IgG i IgM klase, koji kao opsonini dovode do lize eritrocita, ili aktivacijom komplementa ili pospešivanjem fagocitoze.vek eritrocita je u oba sluĉaja skraćen. Kod autoimunih anemija razlikujemo pojavu dve vrste antitela: hladna antitela reaguju na temperaturi do 32 º C i topla antitela koja reaguju na temperaturi od 37 º C.Stvorena antitela pripadaju imunoglobulinima klase M i G.Najĉeće se javljaju autoimune hemolizne anemije sa toplim antitelima (IgG). Autoimune hemolizne anemije su makrocitne i hipohromne sa retikulocitozom, brojnim sferocitima i eritrocitnim inkluzijama. Kada postoje antitela na eritrocite u raymayu kvi se mogu naći aglutinirani eritrociti, kao posebna poremećaj distribucije eritrocita na razmazu. Slika 66. Aglutinirani eritrociti 139

140 Anemije nastale usled mehaniĉkih oštećenja Ove anemije su prateća pojava raznih bakterijskih i virusnih bolesti praćenih mikroangiopatijama.u malim krvnim sudovima tada dolazi do nakupljnja fibrinskih naslaga i suţavanja njihovog promera.zbog protoka krvi, eritrociti udaraju u fibrinske niti i veoma teško prolaze kroz suţen lumen krvnih sudova.zbog oštećenja eritrocitne membrane, dolazi do njene fragmentacije i pojave poikilocitoze (šistociti, eritociti sa bodljama, mikrosferociti) i lize.ove anemije mogu da se jave i kod konja posle trke.minutni volumen se kod njih u toku pripreme za trku povećava više od pet puta.u toku trke se i pore periferne vazodilatacije, srednji arterijski pritisak poveća više od 50%.Nakon trke kod treniranih konja pritisak vrlo brzo dolazi u normalne granice.ove velike oscilacije pritiska dovode do mehaniĉkih oštećenjamembrane eritrocita i pojave hemolitiĉke anemije. Kao posledica delovanja hiperbariĉnog kiseonika dešava se hemoliza eritrocita sa rupturom eritrocitne membrane. Rezultati originalnih istraţivanja prikazani su na sledećim slikama. Slika 67. Ruptura eritrocita kod hiperbariĉne oksigenacije skening mikroskopija (orig.foto) Slika 68. Ruptura eritrocita kod hiperbariĉne oksigenacije transmisiona mikroskopija (orig.foto) 140

141 Anemije infektivnog karaktera Ove anemije mogu biti izazvane parazitima,bakterijama i virusima.razaranje eritrocita moţe nastati imunim mehanizmima(fagocitoza u slezini i kostnoj srţi),lizom nastalih sferocita i lizom zbog oštećenja membrane plazme. Anaplazmoza je parazitska bolest goveda, ovaca i koza izazvana anaplazmama (A.marginale, A.centrale, A.ovis).Izazivaju je intraeritrocitni organizmi.anemija se javlja kao posledica fagocitoze eritrocita u slezini i kostnoj srţi, uz pojavu ikterusa, bez hemoglobinemijei hemoglobinurije.stepen anemije nije u srazmeri sa stepenom parazitske infekcije, jer jedan deo hemolize izazivaju imuni mehanizmi, jer dolazi i do razgradnje eritrocita u kojima nema parazita. Hemolitiĉke anemije kod goveda,pasa i konja mogu da izazovu i paraziti iz familije Babesia (B.bovis, B.bigemina, B.ovis,B.equi, B.caballi, B.canis). Razvojem parazita u eritrocitu dolazi do razgradnje eritrocita i pojave hemoglobinemije.ove parazite mogu da uklone makrofagi slezine svojom pitting off funkcijom stvarajući male, osetljive sferocite, koji su skloni lizi. Anemija je regenerativna, makrocitno-hipohromna, praćena ikterusom. Hemobartoneloza je oboljenje, koje izazivaju paraziti roda Hemobartonella (H.canis, H.bovis, H.felis). Paraziti su priĉvršćeni na spoljnu membranu eritrocita a bolest se javlja kod maĉaka, pasa i goveda.anemija nastaje kao posledica eritrofagocitoze u slezini, jetri i kostnoj srţi. Sliĉnog izgleda su i paraziti iz roda Eperythrozoon, koji izazivaju anemiju goveda,ovaca, koza i svinja (E.wenyoni).Oni su priljubljeni uz membranu eritrocita, a kod jakih infekcija se nalaze i slobodni u cirkulaciji.kod ovaca i koza anemija je posledica intravaskularne hemolize, a delimiĉno je i rezultat eritrofagocitoze. Kod ovaca, i goveda bakterija Clostridium novy tip D izaziva bacilarnu hemoglobinuriju, bolest koju karakteriše iznenadni poĉetak,febra, anoreksija, hemoliza i hemoglobinurija.mikroorganizam sekretuje β toksin, fosfolipazu C, koja razlaţe fosfatidilholin ćelijskih membrana eritrocita, javlja se intravaskularna hemoliza a ovaj mikroorganizam ima i hepatotoksiĉni efekat. U anemije infektivnog karaktera se ubraja i infektivna hemolitiĉka anemija konja ĉiji je prouzrokovaĉ Lenti virus koji pripada familiji Retro virusa.bolest je poznata u celom svetu a anemija koja nastaje kod inficiranih konja usled imune hemolize ili smanjene eritropoeze.kod ţivotinja su u akutnoj fazi naċeni eritrociti opsonizovani imunoglobulinima i delovima komplementa.u hroniĉnom obliku bolestidominira selektivna supresija eritroidnih progenitora, BFU-E i CFU-E koja dovodi do smanjenja broja eritrocita.ova anemija je normocitno normohromna,umerena ili izraţena, praćena bilirubinemijom. Anemije toksiĉnog karaktera Hemolitiĉke anemije kod goveda, ovaca, konja, pasa i maĉaka mogu biti izazvane razliĉitim hemijskim supstancama kao što su fenotijazin,fenilhidrazin, cefalosporini, metilensko plavo, bakar i drugi. Ove supstance uzrokuju oksidaciju slobodnih SH grupa globinskih lanaca, pri ĉemu se hemoglobin denaturiše i spaja sa membranom. Ovi agregati oksidativno denaturisanog hemoglobina se nazivaju Hainzova telašca. Poznato je da se veoma sliĉna denaturacija dešava i tokom infekcija pod dejstvom slobodnih radikala kiseonika iz makrofaga.kada se Hainzova telašca veţu za membranu eritrocita ona postaje osetljivija, pri ĉemu prilikom prolaska eritrocita 141

142 kroz mikrocirkulaciju dolazi do njenog oštećenja.na ovaj naĉin oštećene eritrocite razgraċuju ćelije monocitno/makrofagnog sistema. Jedan deo ovih telašaca otklanjaju fagociti u slezini, pri ĉemu se obrazuju veoma krhti i ostljivi sferociti koji su veoma neotporni na mehaniĉki uticaj i koji su veoma skloni lizi. Heinzova telašca se mogu naći iu cirkulaciji ukoliko su jake oksidativne reakcije. Nalaz ovih telašaca u perifernoj krvi maĉaka je normalna pojava, zbog njihovog povećanog stvaranja kao i usled njihovog smanjenog uklanjanja. Pojava povećanog broja ovih telašaca kod maĉaka su posledica većeg broja SH grupa u molekulu hemoglobina maĉaka u odnosu na druge ţivotinjske vrste. Do smanjenog uklanjanja ovih telašaca dolazi usled smanjene fagocitne funkcije slezine. Veliki broj eritrocita sa Heinzovim telašcimauklanjaju ćelije monocitno/makrofagnog sistema, dolazi do izostanka hemoglobinemije, hemoglobinurijr i pada koncentracije haptoglobina. Neke biljke kao stoĉni kelj i divlji luk ukoliko se konzumiraju u velikim koliĉinama izazivaju kod preţivara i konja hemolitiĉne anemije i obrazuju Heinzova telašca, koja imaju drugaĉiju patogenezu. Anemije van klasifikacije:posthemoragijske anemije Ove anemije nastaju kao posledica gubljenja krvi. Dele se na : akutne posthemoragijske anemije nastaju iznenadnim i masivnim krvarenjem koje traje nekoliko sati, i hroniĉne posthemoragijske anemije nastaju kontinuiranim krvarenjem sa gubljenjem manjih koliĉina krvi u duţem vremenskom periodu. Akutne posthemoragijske anemije - Posledica su akutnih krvarenja, spoljašnjih i unutrašnjih, nastalih lezijom krvnog suda.spoljašnja akutna krvarenja su posledica fiziĉkih trauma,a unutrašnja razliĉitih stanja.(ulkusna erozija krvnih sudova u gastrointestinumu, tumora, poremećaja koagulacije, prisustva velikog broja parazita (ankilostomijaza, kokcidioza, hemonhus) i drugih. Kod hemoragijskih anemija pri akutnom gubitku krvi razlikujemo sledeće uzroke: traumu i hiruške intervencije, koagulacione poremećaje (trovanje varfarinom, dikumarolom, DIK), jake trombocitopenije i parazitske infekcije(hemonhus, kokcidije, ankilostome). Kod hemoragijskih anemija pri hroniĉnom gubitku krvi razlikujemo sledeće uzroke: gastrointestinalne lezije(neoplazme, ulkusi), poremećaje koagulacije(deficit vitamina K i protrombina, hemofilije),trombocitopenije i parazite (buve, hemonhus, kokcidije). Posthemoragijska anemija je normocitna normohromna anemija, ĉije kliniĉko ispoljavanje zavisi od brzine nastanka i koliĉine izgubljene krvi. Organizam podnosi redukciju sopstvene mase erci na 50% od fizioloških vrednosti, ako se odvija za 24h i duţe. Suprotno tome, 1/3 od ukupne zapremine eritrocita, ako je izgubljena za kratko vreme, moţe da dovede do smrti ţivotinje. Posthemoragijska anemija je praćena proteinemijom. Glavni pokazatelji odgovora na akutno gubljenje krvi su anemija,hipoproteinemija i retikulocitoza. Hroniĉne posthemoragijske anemije - Ove anemije su kod ţivotinja posledica pojave parazita, ali i tumora gastrointestinalnog trakta, poremećaja koagulacije i trombocitopenije.nastaju zbog gubitka krv iiz vaskulnog prostora i slabog obrazovanja eritrocita jer se kontinuirano gubi gvoţċe.razvija se hipohromna, mikrocitna anemija, praćena hipoproteinemijom a hroniĉan gubitak krvi(okultno krvarenje iz digestivnog trakta, dugotrajna mikrohematurija) kliniĉki se manifestuje tek kada se smanje rezerve gvoţċa u organizmu i nastane sideropenijska anemija. 142

143 POLICITEMIJE Policitemija ili eritrocitoza je uvećanja totalnog volumena eritrocita. Deli se na: relativnu (pseudopolicitemiju) i apsolutnu. Relativne policitemije nastaju usled:stresa, kod ovaca i konja, kontrahuje se slezina i izbacuje erci u cirkulaciju i izraţene dehidracije bilo koje etiologije, zbog koje se smanjuje plazmatski volumen, a zbog hemokoncentracije dolazi do relativnog povećanja koncentracije hemoglobina i broja eritrocita. Apsolutne policitemije karakteriše nepromenjen plazmatski volumen (PCV). Svaka vrednost PCV veća od 60% ukazuje na policitemiju, bilo relativnu ili apsolutnu,a vrednost PCV iznad 70% ukazuje na apsolutnu policitemiju. Karakteristika policitemija je povećanje viskoznosti krvi, usporeni tok, smanjena koncentracija oksigenisanog hemoglobina. i povećana koncentracija deoksigenisanog hemoglobina. Kada koncentracija deoksigenisanog hemoglobina preċe 50g/L, javlja se cijanoza, a zbog povećane viskoznosti krvi javlja se povećan otpor u plućnom krvotoku, uz pojavu dilatacije desne komore. Apsolutne policitemije se po patogenezi mogu svrstatiu tri grupe: polycytemia rubra vera(polycitemia vera) ili prava(primitivna) policitemija, sekundarna policitemija i paraneoplastiĉna forma. Polycytemia vera je hroniĉna mijeloproliferativna bolest koju karakteriše hiperprodukcija eritrocita, kai i drugih krvnih loza, leukocita i trombocita.uzrok njenog nastanka nije hipoksija i hipersekrecija eritropoetina, a zasićenje krvi kiseonikom je normalno a vrednosti eritropoetina u krvi su ili niske ili nemerljive.ovo oboljenje je retko kod ţivotinja, ali je opisano kod pasa, maĉaka i goveda. U kostnoj srţi obolelih ţivotinja postoje dve populacije eritropoetskih progenitora, neoplastiĉna i normalna.neoplastiĉna populacija ili neoplastiĉni klon proliferiše u odsustvu eritropoetina i umnoţava se na raĉun normalnog klona.ovaj klon ne podleţe mehanizmu negativne povratne sprege, kao normalni klon, te dovodi do umnoţavanja i širenja eritrona.povećanje dopremanja kiseonika raste do odreċene taĉke uz povećanje hematokrita, a onda opada zbog oteţane cirkulacije krvi i povećanja viskoznosti.hiperviskoznost krvi dovodi do ugroţavanja oksigenacije i rizika pojave tromba.trombo-embolijske epizode, najĉešće na nivou malih krvnih sudova i ekstremiteta su potvrde ove bolesti, a izraţene su ne samo povećanjem eritrocita i hematokrita već i veoma ĉestim povećanjem trombocita.patognomoniĉan nalaz za pravu primitivnu policitemiju je spontan rast kolonija iz BFU-E u kulturama, bez dodatka eritropoetina, što otkriva postojanje neoplasiĉnog klona. Sekundarna policitemija je bolest koja se najĉešće javlja od svih policitemija, i predstavlja odgovor eritrona na smanjenu tkivnu oksigenaciju, koju izazivaju: boravak na velikim nadmorskim visinama, izlasci na visinske pašnjake (nizak pritisak kiseonika u atmosferskom vazduhu), bronhopneumonije sa respiratornom insuficijencijom (emfizem,fibroza pluća, itd) neke kardiopatije i lokalni poremećaji kao što su suţenja renalnih arterija. Zasićenje arterijske krvi kiseonikom je redukovano, u bubrezima se stvara više Epo, dolazi do stimulacije eritropoeze i stvaranja većeg broja eritrocita. Znaĉajan nalaz kod sekundarnih eritrocitoza je povećana koncentracija eritropoetina u serumu. Ovaj nalaz iskljuĉuje pravu policitemiju. Sekundarna policitemija se javlja kod pasa, maĉaka,zeĉeva, goveda i konja. Paraneoplastiĉna policitemija pripada grupi sekundarnih policitemija, nastaje usled nekih benignih ili malignih tumora, koji autonomno luĉe eritropoetin, koji zbog takvog naĉina nastanka, ne podleţe uobiĉajenoj regulaciji. Benigni ili maligni tumori koji luĉe eritropoetin su:razne ciste,leomiomi, renalni karcinomi kod pasa, tumori nadbubreţne ţlezde, ovarijuma, hepatocelularni karcinomi kod konja i drugi. Autosomno stvoreni eritropoetin je stimulans 143

144 eritropoeze i uzrok nastanka policitemije. Do normalizacije eritropoeze dolazi ukoliko se tumor koji autonomno luĉi eritropoetin ukloni. Slika 69. Policitemija Postoji nekoliko kriterijuma za dijagnostiku policitemija. Hoffman-ov kriterijum podrazumeva da se policitemija moţe dijagnostikovati ukoliko postoje znaci ĉetiri od sedam navedenih kriterijuma: 1) povećana masa eritrocita; 2) normalna saturacija arterijske krvi kiseonikom u prisustvu eritrocitoze; 3) splenomegalija; 4) trombocitoza i/ili leukocitoza; 5) hipercelularna koštana srţ sa megakariocitnom hiperplazijom i odsustvom depoa Fe; 6) nizak nivo eritropoetina u prisustvu povećane mase eritrocita; 7) spontane eritroidne kolonije bez dodavanja Epo u kulturama ćelija koštane srţi. Pored ovih postoje i Roterdamski kriterijumi za policitemiju veru koji su prikazani u tabeli ispod teksta. Kriterijumi dijagnosike su sledeći: A1+A2+A3 javljaju se u ranom stadijumu p.v. (tzv. idiopatska eritrocitoza); A1+A2+A3+bilo šta iz grupe B, jasne su karakteristike policitemije vere; A3+B1 potvrda su esencijalne trombocitemije; A3+B3 i/ili B4 se nalaze u primarnim mijeloproliferativnim oboljenjima. A1 Povećana masa eritrocita B1 Trombocitoza A2 A3 Odsustvo uzroka sekundarne eritrocitoze (kliniĉki i laboratorijski) Histopatologija kostne srţi: a) Povećana celularnost, panmijeloza b) Povećan broj megakariocita sa hiperploidijom jedra i klasterima megakariocita c) Retikulinska vlakna B2 B3 B4 Povećan broj granulocita, uvećan APL skor, odsustvo temperature i znakova infekcije Splenomegalija na palpaciji ili na ultrazvuĉnom pregledu Eritroidne kolonije u odsustvu eritropoetina (spontane) Tabela 13. Roterdamski kriterijumi za dijagnostiku policitemije vere 144

145 4.3.PATOFIZIOLOGIJA POREMEĆAJA BELE KRVNE LOZE Belu krvnu lozu predstavljaju ćelije leukociti ili bela krvna zrnca, koje imaju znaĉajnu ulogu u imunom odgovoru organizma i dele se na: neutrofilne granulocite (neutrofili ili polimorfonukleari-pmn), eozinofilne granulocite (eozinofili, Eo), bazofilne granulocite (bazofili, Bas), limfocite i monocite. Pojedine vrsta belih krvnih ćelija ili leukocita kod domaćih ţivotinja su veoma razliĉite po procentu zastupljenosti. Tako veliki i mali preţivari, ţivina i odrasle svinje imaju limfatiĉnu krvnu sliku, u kojoj preovlaċuju limfociti, dok je dominantna ćelijska populacija u krvi konja, pasa, maĉaka i prasadi su neutrofilni granulociti. U tabeli su prikazani ukuban broj leukocita i diferencijalna bela loza kod razliĉitih ţivotinjskih vrsta i ĉoveka. Vrsta Ukupan broj leukocita / L (x 10 9 ) Procenat pojedinih vrsta leukocita (%) Neutrofili Eozinofili Bazofili Limfociti Monociti Ĉovek Konj Svinja Ovca Koza Pas Maĉka Kokoš Tabela 14. Diferencijalna bela loza kod razliĉitih vrsta ţivotinja i ĉoveka Leukocitoza je povećanje ukupnog broja leukocita krvi, neutrofilija je povećanje ukupnog broja neutrofilnih granulocita u krvi, eozillofilija je povećanje broja eozinofila u krvi,bazofilija je povećanje broja bazofila u krvi, monocitoza je povećanje broja monocita a limfocitoza je povećanje broja limfocitau krvi. Smanjenje ukupnog broja leukocita u krvi naziva se leukopenija, a smanjenje pojedinih kategorija leukocita: neutropenija, eozinopenija, limfopenija, bazopenija i monocitopenija. U odnosu na poreklo i ulogu u organizmuleukociti se dele u dve grupe:1.fagocite, koji obuhvataju granulocite i monocite-makrofage i 2.imunocite, koji obuhvataju limfocite i 145

146 plazmocite. Uloga fagocita je fagocitovanje, uklanjanje mikroorganizama, ostalih stranih antigena i ostataka oštećenih ćelija a uloga imunocita je u obezbeċivanju humoralnog i ćelijskog imuniteta. Poremećaji bele krvne loze se mogu podeliti u ĉetiri osnovne grupe: 1.kvantitativni poremećaji-povećanje ili smanjenje broja ćelija neke od leukocitnih loza u krvi, 2.kvalitativni poremećaji-ispoljavaju se oštećenjem njihove funkcije u odbrani organizma, 3.morfološke promene leukocita i 4.maligne bolesti leukocita. U velikom broju bolesti dolazi do promene broja leukocita, bilo da se povećava, kada nastaqju leukocitoze, u kojima je broj leukocita veći od 10x10 9, ili da se smanjuje kada govorimo o leukopenijama, koje karakteriše broj leukocita manji od 4x10 9.Poremećaj broja leukocita je obiĉno praćen iporemećajemnormalnog odnosa izmeċu pojedinih vrsta leukocita. Najĉešće su leukocitoza i leukopenija posledice kvantitativnih poremećaja neutrofilnih granulocita. Neutrotilni granulociti Neutrofilni granulociti ili neutrofili predstavljaju male diferentovane ćelije, veliĉine od μm, koje su izgubile sposobnost da se dele.imaju više ili manje segmentirano jedro, a u citoplazmi se nalaze tri vrste granula: azurofilne (primarne, lizozomi), specifiĉne (sekundarne) i tercijarne.broj neutrofilnih granulocita u krvi, zavisi od vrste ţivotinje, rase, starosti, pola, naĉina drţanja ţivotinje, a postoji i pojava individualnih varijacija njihovog broja. Slika 70. Neutrofil Azurofilne granule - Ove granule sadrţe brojne enzime koji imaju baktericidna svojstva, i mogu da uĉestvuju u razaranju tkiva u toku inflamacije.najvaţniji enzimi su: elastaza pripada grupi serin proteaza, razlaţe elastine vezivnog tkiva pluća, zidove velikih krvnih sudova i elastiĉne ligamente, katepsin G je neutralna proteaza, sliĉna himotripsinu, hidrolizuje proteoglikane i kolagene, lizozim se nalazi u specifiĉnim granulama i razlaţe proteoglikane bakterijskog zida.azurofilne granule, pored enzima, sadrţe katjonske proteine defensine, koji ubijaju veliki broj Gram pozitivnih i Gram negativnih bakterija, virusa i gljivica.vezuju se za membrane mikroorganizama, stvaraju pore i oštećujuju DNK a imaju i hemotaksiĉne osobine. Katjonski proteini su: laktoferin ima bakteriostatiĉko delovanje,vezuje gvoţde, potrebno mikrorganizmima za njihov rast, ima i baktericidno dejstvo, jer aktiviše lizozim. Pojaĉava adherenciju neutrofila i inhibiše granulopoezu a potreban je i za obrazovanje hidroksilnih radikala, kolagenaza iz specifiĉnih granula hidrolizuje kolagena vlakna i heparinaza razlaţe 146

147 heparin subendotelne bazalne membrane. Svojim delovanjem kolagenaza i heparinaza omogućavaju migraciju neutrofila kroz ekstracelularni matriks i izazivaju oštećenje tkiva u toku inflamatorne reakcije. Specifiĉne granule - Ove granule u svojim membranama imaju receptore za hemotaksiĉne peptide, opsonine i proteine matriksa: formil-metionil-leucil-fenilalanin (FMLP), C3b i C3bi i laminin. Posle aktivacije neutrofila ovi receptori odlaze do plazmine membrane, pojaĉavaju hemotaksiĉne i fagocitne aktivnosti neutrofila. Tercijalne granule - Ove granule se nalaze u citoplazmi neutrofila i nisu dovoljno su ispitane.sadrţe ţelatinazu koja je veoma sliĉna kolagenazi. U njhovoj membrani se nalaze membranski proteini koji uĉestvuju u adheziji. U neutrofilima su pored boktericidnih delovanja proteina koji ne zavise od prisustva kiseonika, prisutni i enzimski sistemi za ĉiju je aktivnost i stvaranje njihovih proizvoda, neophodno prisustvo kiseonika.u ove enzime se ubraja NADPHzavisna oksidaza i slobodni radikali kiseonika. Kada se aktiviraju neutrofili aktivira se i njihova membranska NADPH-zavisna oksidaza koja je veoma sloţen multienzimski kompleks, koja stvara visoko reaktivne metabolite kiseonika kao što su: superoksid anjon O2, OH-radikal i vodonik peroksid. Visoko reaktivni O2 radikal ima direktno baktericidno dejstvo. Aktivacija multienzimskog kompleksa NADPH-zavisne oksidaze i stvaranje slobodnih radikala kiseonika naziva se respiratorni prasak. U njemu uĉestvuje i mijeloperoksidaza koja u reakciji sa vodonik peroksidom i hloridima, stvara jak baktcricidni oksidans-hipohlornu kiselinu (HOCI). Enzimi neutrofila koji imaju lipolitiĉko dejstvo a to su fosfolipaza A i fosfolipaza A2 se nalaze u plazminoj membrani neutrofilnih granulocita.nakon aktivacije neutrofila, fosfolipaza A2 iz fosfolipida oslobaċa arahidonsku kiselinu, koja je prekursor za sintezu eikosanoida.u neutrofilima je intenzivnija sinteza leukotrijena nego prostangladina. Receptori na polimorfonuklearima - U ćelijsku membranu neutrofila ugraċen je veliki broj receptora: gvanin nukleotid vezujući protein, fosfolipaza C, adenil-ciklaza, protein kinaza C i druge komponente, neophodne za prenošenje signala posle vezivanja specifiĉnih liganda i koji obavljaju sloţenu aktivaciju neutrofila. Na plazminoj membrani neutrofila nalaze se i receptori za hemotaksine, koji indukuju prenošenje signala i obezbeċuju usmerenu orijentaciju i kretanje neutrofila. Na površini neutrofila se nalaze i receptori za IgG, C3b i C3bi. U sastavu membrane neutrofila nalaze se i β2 intcgrini i L-sekrektini. Proces sazrevanja neutrofila traje od 7-11 dana a nakon toga, oni ulaze u cirkulaciju, ostaju od 7 do 14 ĉasova, nakon ĉega prelaze u tkiva. Neutrofili se kada jednom iz krvi preċu u tkiva, više ne vraćaju u krvotok.kretanje neutrofila je jednosmerno. Izuzetak ĉine leukemiĉni neutrofili, koji recirkulišu.kada se neutrofili naċu u cirkulaciji, mogu da se rasporede u dva odeljka:cirkulišući odeljak u uţem smislu ĉine neutrofili koji se slobodno kreću kroz sistem krvnih sudova i marginalni odeljak ĉine neutrofili koji su smešteni duţ endotela krvnih kapilara i postkapilarnih venula.ovaj odeljak se nalazi u plućima i predelu splanhikusa, posebno slezini. Kod zdravih jedinki samo je polovina neutrofila slobodna u cirkulaciji, dok se ostatak nalazi u marginalnom odeljku koji, po potrebi, moţe veoma brzo da se mobiliše za vreme emotivnog stresa, fiziĉke aktivnosti, kod trauma i infekcija.na površini neaktiviranih neutrofila, u ovom odeljku nalaze se adhezivni molekuli L-selektini koji uĉestvuju u njihovom sporom kretanju kroz mikrocirkulaciju. Ţivot neutrofila kod zdravih, odraslih ţivotinja se odvija u kostnoj srţi, krvi i tkivima. Funkcija neutrofila - Glavna funkcija neutrofila je fagocitoza i ubijanje mikroorganizama, a pokazuju i citototoksiĉna dejstva protiv parazita i tumorskih ćelija, a takoċe mogu da izazovu i oštećenje tkiva. Ukoliko su aktivisani neutrofili luĉe brojne citokine, izmeċu ostalih i TNF i G- 147

148 CSF.Smatra se da uĉestvujui u procesu hemostaze, jer mogu da sintetišu tromboksan A2 i aktivišu plazminogen. Oni veoma kratko borave u cirkulaciji.privuĉeni hemotaksinima kao što su C5a, C567, kalikrein, FMLP, bakterijski proizvodi, LTB4, 5HETE, PAF, IL-8 i drugi, poĉinju usmereno kretanje prema oštećenom mestu.put prelaska neutrofila u tkivni matriks je sloţen. Oni se uz pomoć β2 integrina vezuju se za komplementarne adhezivne molekule na endotelnim ćelijama, ĉija se ekspresija pojaĉava pod delovanjem endotoksina i citokina.kroz proširene interendotelne prostore prolaze transendotelnom migracijom. Dolaskom neutrofila u zapaljenjsko podruĉje ili na mesto infekcije zapoĉinje proces fagocitoze.pri dodiru mikroorganizma sa plazminom membranom polimorfonukleara, membrana se uvlaĉi u citoplazmu, a njeni slobodni delovi, pseudopodije obavijaju biološki agens. U jednom trenutku, mikroorganizam se naċe u vakuoli (fagozomu), koja se ubrzo spaja sa lizozomom, pri ĉemu se obrazuje fagolizozom. Nakon obrazovanja fagolizozoma enzimi iz granula razaraju pojedine strukture mikroorganizama, mada su glavni uzrok smrti mikroorganizama slobodni radikali kiseonika ili lizozim. Neutrofili izruĉuju sadrţaj svojih granula u samo zapaljenjsko podruĉje, pri ĉemu se mikrookolina ĉisti od delova bazalnih membrana, mrtvih leukocita, kolagenih vlakana i drugog tkivnog detritusa. Slika 71. Neutrofilne granule, fagocitoza i enzimatske aktivnosti 148

149 Mehanizmi neutrofilije i neutropenije U krvi se broj neutrofila odnosi se samo na ćelije koje se slobodno kreću u cirkulaciji. Na broj neutrofila mogu da utiĉu:obim granulopoeze,prelazak ćelija iz kostne srţi u cirkulaciju, dinamiĉka ravnoteţa izmeċu depoa u cirkulaciji i marginalnog depoa, duţina trajanja njihovog ţivota u cirkulaciji i izlazak neutrofila u okolna tkiva. Povećanje broja neutrofilnih granulocita moţe da nastane zbog pojaĉanog stvaranja u kostnoj srţi, pojaĉanog proticanja neutrofila iz marginalnog depoa i smanjenje migracije tkiva.smanjen broj neutrofilnih granulocita nastaje usled smanjenog stvaranja i smanjenog otpuštanja neutrofila iz kostne srţi, skraćenog ţivota neutrofilau cirkulaciji, ubrzane migracije u tkiva i povećanje broja neutrofila u marginalnom depou. Navedene promene mogu da nastanu u raznim fiziološkim i patološkim uslovima a mogu da se ispolje kao akutni i hroniĉni poremećaji. Neutrofilija je povećanje broja neutrofila preko: 4,7x10 9 /L kod konja, 2,5x10 9 /L kod velikih preţivara, 6x10 9 /L kod svinja, 2,4x10 9 /L kod ovaca, 3,2x10 9 /L kod koza, 7,8x10 9 /L kod pasa i 7,4x10 9 /L kod maĉaka. Neutrofilije se po mehanizmu nastanka dele na:fiziološke, reaktivne i proliferativne, a po toku mogu biti akutne i hroniĉne. Fiziološka neutrofilija - Broj neutrofila moţe da se poveća u roku od nekoliko minuta za vreme fiziĉke aktivnosti ţivotinje i emotivnih stresova kao što su: strah, bol, transport, uzimanje uzoraka krvi, itd. Stres je posebno vaţan faktor koji dovodi do neutrofilije, što je posebno izraţeno kod svinja, pasa i maĉaka. Broj neutrotila moţe da se udvostruĉi usled povećanog luĉenja adrenalina, a posledica je njihove demarginacije. Naime, leukociti, koji su veoma slabo vezani za endotel krvnih sudova, lako prelaze iz marginalnog depoa u slobodno cirkulišući depo. Demarginacija se razlikuje od drugih oblika neutrofilija jer je istovremeno prati povećanje broja monocita i limfocita, a smanjenje broja eozinofila, u sluĉajevima kada je ţivotinja pod stresom luĉe se i kortikosteroidi, koji takoċe povećavaju broj cirkulišućih neutrofila. MeĊutim, dok adrenalin dovodi do skoro trenutnog povećanja broja neutrofila i broja limfocita, dejstvo kortizola nastupa tek posle nekoliko ĉasova, dovodeći do neutrofilije, limfopenije i eozinopenije, Fiziološka neutrofilija traje kratko. Reaktivna neutrofilija je sastavni deo akutnih i hroniĉnih zapaljenjskih procesa. Akutne reaktivne neutrofilije se javljaju kao odgovor na zapaljenjske reakcije i infekcije, posebno one koje su izazvane piogenim bakterijama.neutrofile iz kostne srţi mobilišu povećane koncentracije C5a, C5,6,7, G-CSF, TNF, IL l i IL-6. Neutrofiliju izazivaju i povišene koncentracije glukokortikoida, kao i endotoksini, prvenstveno zbog toga što ubrzavaju izlazak neutrotila iz rezervi u kostnoj srţi i iz marginalnih depoa, a smanjuju izlazak neutrofila iz cirkulacije.kod goveda se neutrofilni odgovor razlikuje od neutrofilnog odgovora kod konja, pasa i maĉaka.veliki preţivari imaju manji broj neutrofilnih prekurzorskih ćelija u odnosu na navedene ţivotinjske vrste i sam proces granulopoeze traje duţe. Zbog toga oni ne odgovaraju brzo na inflamatorne stimuluse, što sa dijagnostiĉkog stanovišta predstavlja smetnju, jer je potrebno više puta uzimati krv kako bi se videle promene u broju neutrofilnih granulocita. Ovce, za razliku od goveda, imaju veoma brz neutrofilni odgovor na sve infektivne agense. Kod svinja se u svim situacijama u kojima dolazi do razvoja teških stanja, kao što su: enzootska pneumonija, infektivni rinitis, purulentna bronhopneumonija, lokalne ili sistemske piogene infckcije, javlja neutrofilna reakcija sa skretanjem neutrofila ulevo i apsolutnim smanjcnjem broja limfocita i eozinofila. Kod purulentne bronhopneumonije ukupan broj leukocita moţe dostici vrednosti od 35xl0 9 /L, pa ĉak i 96x10 9 /L. 149

150 Uobiĉajeni hematološki odgovor kod hroniĉnih infekcija, kod goveda, obuhvata pojavu zrelih neutrofila i povećanje broja monocita u cirkulaciji, ali ĉak i tada u zavisnosti od teţine infckcije i duţine trajanja, ukupan broj leukocita moţe, i ne mora da bude promenjen. Uglavnom se promeni odnos neutrofili: limfociti, na raĉun smanjenja broja limfocita.neutrofilija ne izaziva nikakve kliniĉke znake, a ponekad, povećan broj polimorfonukleara moţe prolazno da zatvori lumen krvnih sudova i izazove ishemiju. Glavna uloga neutrofila je odbrana organizma, pa je neutrofilija najĉešće odgovor na razne infekcije ili zapaljenjske reakcije razliĉite etiologije. Proliferativna neutrofilija se najĉešće javlja u pasa sa neutrofilnom leukozom. U cirkulaciji se sreću zreli i nezreli oblici neutrofilnih granulocita, sa pojavom leukoznih infiltrata u tkivima. Neutropenija - Neutropenija je smanjenje broja neutrofilnih granulocita u krvi. Smanjen broj neutrofilnih granulocita je posledica njihovog manjeg ili neefikasnog stvaranja, kao i pojaĉanog izlaska iz cirkulacije. Moţe da se javi i zbog marginacije i izdvajanja neutrofila u plućnu cirkulaciju, a po toku i trajanju mogu biti akutne i hroniĉne. Akutne neutropenije najĉešće nastaju i razvijaju se usled brzog uklanjanja i razaranja neutrofila, što je posledica imunih oštećenja ili delovanja lekova, kao što su hloramfenikol, sulfonamidi, aminopirin, cefalosporini, karbomazepin i mnogi drugi koji mogu da suprimiraju kostnu srţ ili da razore, odnosno da oštete, neutrofile u reakcijama imunog tipa.moţe da se javi i kao posledica uvećanja slezine, koje je praćeno i smanjivanjem broja trombocita i eritrocita. Ovaj vid neutropenije sreće se kod hroniĉnih bolesti:tuberkuloza, bruceloza i kala-azar. Neutropenija moţe da se javi u toku akutnih i hroniĉnih bolesti najraznovrsnije etiologije. Jaka neutropenija izaziva pojaĉanu osetljivost organizma na infekcije, posebno one koje su izazvane oportunim mikroorganizmima prisutnim na koţi, nazofarinksu i u crevnoj flori. Neke virusne infekcije (FeLV, infektivni hepatitis, infektivna mononukleoza) izazivaju teške neutropenije zbog infekcije hematopoetskih opredeljenih matiĉnih ćelija. Infekcije virusne etiologije mogu da izazovu smanjenje broja neutrofila i zbog njihove pojaĉane adhezivnosti za oštećeni endotel krvnih sudova. Kod bakterijskih infekcija, neutropenija je, verovatno, posledica i pojaĉane adhezije i odlaţenja neutrofila u zapaljenjsko podruĉje. Ĉesto se pojavljuje i kod aplastiĉnih anemija, kada je smanjen broj pluripotentnih matiĉnih ćelija. Kvalitativni poremećaji neutrofila Za obavljanje zaštitne biološke funkcije neutrofila, neophodno je da se hemotaksa i fagocitoza nesmetano odvijaju. Poremećaji u funkciji neutrofila mogu da nastanu usled: nedostatka opsonina u cirkulaciji, promenjene baktericidne aktivnosti i promena u kretanju ovih ćelija, ĉime se slabi hemotaksiĉni odgovor. Nedostatak opsonina - Najznaĉajniji opsonini koji deluju sinergetski su imunoglobulini(ig) i komplement.deficit C3 faktora komplementa je nasledno, autozomno recesivno oboljenje koje prate teške piogene infekcije. Smanjena koncentracija Ig i C3 faktora komplementa, koji sluţe kao opsonini i olakšavaju fagocitozu, oteţava delovanje neutrofila, ali i monocita. Promenjena baktericidna aktivnost - Ĉedijak-Higaši sindrom ili lizozomalna bolest je retko autozonmo recesivno oboljenje koje se javlja kod goveda, persijskih maĉaka, belih tigrova, beţ miševa (bg) i ljudi, a karakteriše se obrazovanjem gigantskih granula u svim krvnim ćelijama koje sadrţe jedro. U Ĉedijak-Higaši sindromu, membrane svih ćelija krvi su mnogo teĉnije nego kod zdravih ţivotinja, tako da promenjena struktura membrane onemogućava njenu normalnu 150

151 aktivnost. Unutarćelijsko ubijanje fagocitovanih bakterija je inhibirano. Polimorfonukleari imaju smanjenu sposobnost adherencije i promenjen odgovor na hemotaksine. Proces sazrevanja neutrofila je poremećen, pa je neutropenija koja se javlja, posledica umiranja velikog broja neutrofilnih prethodnika u kostnoj srţi. Promene u kretanju - Deficit leukocita adhezivnih molelekula je veoma retko autozomno recesivno oboljenje, registrovano kod irskih setera i holštajn goveda. U krvi se nalazi veliki broj neutrofila, koji nisu u stanju da izaċu u tkiva, ĉak ni u prisustvu bakterija u organizmu, Kod obolelih ţivotinja dolazi do nedostatka funkcionalnih adhezivnih molekula, pa je onemogućena transendotelna migracija i odlazak u tkivo, da bi se obavila fagocitoza, Ţivotinje sa ovim genetskim defektom pate od povratnih bakterijskih i gljiviĉnih oboljenja. Kod razliĉitih vrsta ţivotinja postoje i poremećaji neutrofila, kod kojih je onemogućena polimerizacija proteina ćelijskog citoskeleta. Bolest je retka i smrtonosna. U normalnim uslovima neutrofili regauju na površinsku stimulaciju tako što polimerizuju aktinske mikrofilamente svog citoskeleta. Kod izmenjenih neutrofila sintetiše se protein koji spreĉava da se aktin polimerizuje zbog ĉega ovi polimorfonukleari nisu u stanju da odgovore na hemotaksiĉnu stimulaciju i ne mogu da obave fagocitozu. Eozinofilni granulociti Eozinofilni granulociti su ćelije koje imaju segmentirano jedro a veliĉinea im je 12 μm. Njihova citoplazma sadrţi velike granule koje se boje intenzivno crveno, kiselim bojamaeozinom. Postoje tri tipa granula: specifiĉne, primarne i lipidna tela. Specifiĉne granule su ovalnog oblika, sastavljene su iz centralnog, kristalnog dela, okruţenog matriksom. U središnjem delu se nalazi glavni bazni protein, a u okolnom matriksu su eozinofilni neurotoksin, katjonski protein i peroksidaza. Glavni bazni protein je citotoksiĉan za šizostome S. mansoni, S. haematobium, larve trihinele spiralis i velikog metilja.navedeni paraziti su opsonizovani antitelima imunoglobulinske G i E klase, koja aktiviraju komplement. Nakon vezivanja opsonina za eozinofile oslobaċa se glavni bazni protein koji ubija šizostome. Ovaj protein je toksiĉan i za epitelne ćelije respiratornog sistema i za pneumocite. Eozinofilni neurotoksin ima vrlo izraţene osobine ribonukleaze. Smatra se da nije toksiĉan za parazite i ćelije sisara. Pored ribonukleaznog dejstva jedino do sada poznata dejstvo je da oštećuje mijelinske neurone kod eksperimentalnih ţivotinja. Eozinofilni katjonski protein je toksiĉan za helminte, a izaziva i ćelijska oštećenja jer obrazuje transmembranske pore. Peroksidaza je toksiĉna za neke parazite, bakterije i pneumocite. Delovanje joj se pojaĉava ukoliko istovremeno deluje sa H202 i halidima. Primarne granule sadrţe Ĉarkot-Lejdenov kristalni protein, lizofosfolipazu, ĉija taĉna uloga,osim enzimske, nije još utvrċena. Lipidna tela su bogata arahidonskom kiselinom koja se nalazi u glicerofosfolipidima. tako da su veoma vaţna u stvaranju eikosanoida. Eozini sadrţe i izvestan broj granula u kojima se nalaze histaminaza, kisela fosfataza, arilsulfataza, kolagenaza, katalaza itd. Proces proliferacije i sazrevanja eozinofila traje oko 8 dana, u velikom broju sluĉajeva i manje. Poluţivot u cirkulaciji im je oko 18 h, posle ĉega ulaze u tkiva gde provode ostatak ţivota. Uklanjaju se apoptozom ili fagocitozom. Eozinofilni granulociti normalno ne recirkulišu, izuzev u sluĉajevima hipereozinofilije. 151

152 Kod eksperimentalnih ţivotinja postoje velike rezerve eozinofila u kostnoj srţi. Kod domaćih ţivotinja eozinofili u velikom broju mogu da se naċu i u tkivima (tanko crevo, pluća, koţa i materica). Odnos krv: tkivo iznosi 1:100 ili 1:500.Kao i ostali leukociti, i eozinofili na ćelijskoj membrani imaju receptore koji im omogućavaju komunikaciju sa drugim ćelijama i sredinom u kojoj se nalaze. Na njihovoj plazminoj membrani nalaze se adhezivni molekuli, Fc receptori i receptori za hemotaksine i druge rastvorljive materije.od adhezivnih molekula eozinofili imaju β1 integrine i β2 integrine (VLA molekule). β1 integrinima se vezuju za adhezivne molekule endotela (VCAM1) ili za ekstracelularne komponente matriksa kao što su: fibronektin, laminin, kolageni, itd. Eozinofili uspostavljaju slabe veze sa vaskularnim endotelom posredstvom adhezivnih molekula iz grupe selektina. Integrini β2 grupe omogućavaju eozinofilnim granulocitima da se ĉvrsto priljube za endotel krvnih sudova i da preċu u tkivo transendotelnom migracijom. Na membrani eozinofilnih granulocita na1aze se receptori za imunoglobuline G, D, E, A klase i receptori za C3b, FMLP, C5a, C3a, PAF, IL-S, IL-2, histamin, glukokorlikoide, eikosanoide itd. Iako funkcija eozinofila još uvek nije u potpunosti ispitana i definisana, smatra se da oni ubijaju larve parazita i uĉestvuju u alergijskim reakcijama, akutnoj inflamaciji i da imaju fagocitna svojstva.u eozinofilima je veoma izraţena aktivnost kompleksa NADPH-oksidaze, te oni vrlo intenzivno stvaraju slobodne radikale kiseonika.slobodni radikali kiseonika imaju baktericidno dejstvo, mada su kod eozinofila vaţniji za oštećenje parazita Eozinofilni katjonski protein uz uĉešće H 2 O 2 -halid kompleksa ubija opsonizovane parazitske larve. Pri ubijanju parazitskih larvi imunoglobulini G klase indukuju oslobaċanje katjonskog proteina, dok IgE oslobadaju peroksidazu. Ubijanje odraslih parazita, se najverovatnije odvija tako što eozinofilni granulociti procesom egzocitoze isprazne sadrţaj svojih granula na površinu njegovog tela. Slika 72. Eozinofil Poremećaji broja eozinofila Eozinofilija je povećanje broja eozinofila u cirkulaciji.javlja se kod alergijskih reakcija, helmintskih infestacija, naroĉito za vreme tkivne migracije u sluĉajevima askaridoze ili trihinoze. Kod svinja broj eozinofila se kod navedenih parazitskih bolesti povećava i dostiţe maksimalne vrednosti posle 2-3 nedelje od momenta zapoĉinjanja infekcije, a intenzitet eozinofilije i duţina trajanja zavise od teţine infcstacije. Kod goveda broj eozinofila raste u sluĉajevima parazitskih i alergijskih stanja, ali su promene u krvi privremene i ne mnogo uoĉljive, pa stoga nepouzdane. Samo ukoliko eozinofilija 152

153 traje dugo moţe se i kliniĉki potvrditi sumnja da je došlo do većeg oštećenja tkiva koja su bogata mastocitima. Kod konja koji se ĉesto izvode na pašu javljaju se mešane infekcije, koje stimulišu generalizovanu leukocitozu sa eozinofilijom, a ponekad i neutrofilijom. Parazitske infekcije konja sa Parascaris equorurn i Oxyuris equi sasvim malo menjaju krvnu sliku, osim ako nisu u pitanju teške infestacije. Kod ovaca broj eozinofila se ne menja ĉak ni kod teških parazitskih infestacija. Psi i maĉke odgovaraju jakom eozinofilijom na parazitske bolesti, bolesti koţe i alergijske reakcije. Eozinofilija nastaje pod uticajem IL-5 a luĉe ga T-ćelije i mastociti. Hemoatraktantno dejstvo na eozinofile imaju i ECF-A (Eosinofi1 Chemoattractant Factor A), LTB4, histamin i PAF. U sluĉajevima parazitskih bolesti, posledica je migracije larvi kroz tkiva, pri ĉemu se aktivišu mastociti, oslobaċajući hemotaksine. Ĉak i sami helminti luĉe hemotaksiĉne materije za eozinofile.u sluĉajevima alergijskih reakcija i parazitoza postoje izvesne sliĉnosti. To su zajedniĉke bolesti tkiva i organa koje u sebi sadrţe veliki broj mastocita. Eozinofilija nije pojava koja se ispoljava samo kod jedne bolesti, kao što je parazitoza ili alergijski odgovor.uvek se oĉekuje kod bolesti koje su praćene degranulacijom mastocita. Hipereozinofilni sindrom je grupa heterogenih oboljenja koju karakteriše trajna eozinofilija, sa eozinofilnom infiltracijom tkiva i poremećajem funkcije tkiva. U ovu grupu oboljenja spadaju eozinofilni enteritis, diseminovane eozinofilne infiltracije razliĉitih organa i tkiva i eozinofilna leukoza pasa i maĉaka. Eozinopenija je smanjenje broja eozinofilnih granulocita. Javlja se kod akutnih infekcija ili posle stresa, koji je praćen oslobaċanjcm epinefrina i glukokortikoida. Potpuno odsustvo eozinofila moţe da se javi kod aplazije kostne srţi izazvane lekovima. Bazofilni granulociti-bazofili i mastociti Bazofilni granulociti i mastociti su opisani zajedno, mada mastociti nisu krvne ćelije, ali imaju sliĉnosti i u biohemijskim i funkcionalnim osobinama, a najverovatnije imaju i isto poreklo. Bazofili nisu intenzivno ispitivani,kao druge ćelije krvi, jer se javljaju u malom broju u krvi i kostnoj srţi, što je razlog da se malo zna o njihovom nastanku, funkciji i ponašanju u bolestima, a sliĉna situacija je i sa mastocitima. Bazofilni granulociti vode poreklo iz opredeljene matiĉne ćelije CFU-Bas..Za njihovu proliferaciju i diferentovanje je neophodno prisustvo citokina GM-CSF (engl. Granulocyte Monocyt -Colony Stimulating Factor) i IL-3. Mastociti imaju isto poreklo, alise proces njihovog sazrevanja ne odvija u kostnoj srţi, već u vezivnom tkivu i seroznim šupljinama pod dejstvom IL-3, IL-4, IL-9, IL-l0 i c-kit liganda ili stem ćelijskog faktora, koji je za ovaj proces i najznaĉajniji. Samo mali broj mastocita sazreva u kostnoj srţi i u njoj boravi. Mastociti sazrevaju u periodu koji traje oko 7 dana, napušuju kostnu srţ i prelaze u cirkulaciju. U krvi borave nekoliko dana, zatimih privlaĉe hemotaksini i transendotelnom migracijom prelaze u okolna tkiva. Bazofili su sferne ćeiije, veliĉine od 5-7 μm, sa segmentiranim jedrom i ovalnim ili okruglim citopbzmatskim granulama. U histološkim preparatima tkiva, mastociti se pojavljuju kao okrugle ili duguljaste ćelije, koje nemaju segmentirano jedro. U njihovoj citoplazmi se nalaze brojne male granule i lipidna tela. Citoplazmatske granule bazofila i mastocita sadrţe proteoglikane, zbog kojih se obe vrste ovih ćelija boje baznim bojama. 153

154 Po svom anatomskom poloţaju i sastavu granula mastociti se dele na dve grupe: mastocite mukoze,nalaze se u sluznici ţeludaĉno-crevnog trakta i disajnih organa (MMC) i tipiĉne mastocite vezivnog tkiva, koji susmešteni u koţi, muskulaturi i submukozi ţeludaĉno-crevnog i respiratornog sistema (CTCM). Ove dve grupe ćelija mogu da se naċu zajedno samo u blizini laminae muscularis mucosae. U izvesnim okolnostima zreli masteciti mogu da proliferišu, za razliku od bazofila koji nemaju tu sposobnost. U granulama bazofila nalaze se histamin, hondroitin sulfati, elastaza, glavni bazni protein, Ĉarkot-Lejdenov kristalni protein, ECF-A itd Granule mastocita sadrţe histamin, heparin, neutralne proteaze kao što su: himaza i triptaza, ECF-A, kisele hidrolaze, katepsin-g itd.bazofili i mastociti su najvaţniji izvor histamina u organizmu. U mastocitima se posle sloţenog procesa aktiviranja sintetiše veliki broj jedinjenja veoma vaţnih za njihovo delovanje. U bazofilima su to IL-4 i LTC4, a u mastocitima TNF, LTB-4 i IL-8.Leukotrijen B4 i IL- 8 su znaĉajni hemotaksini za neutrofile, eozinofile i bazofile, a u mastocitima se stvaraju leukotrijeni i PAF.Na plazminoj membrani bazofila nalaze se receptori za IgG i IgE, IL-2, IL- 3,IL-4, IL-5, IL-8.c-kit ligand, β2 intcgrini, ICAM, CD44,itd. Bazofili i mastociti imaju znaĉajnu ulogu u reakcijama preosetljivosti, kada oslobaċaju medijatore degranulacijom, koju prati fuzija njihovih granula sa ćelijskom membranom, tako da ona nema citolitiĉki karakter.masovno oslobaċanje i sinteza novih medijatora, izaziva sve promene koje se javljaju u sluĉajevima bronhijalne astme, urtikarija, alergijskog rinitisa i u sluĉajevima anafilaktiĉne reakcije na lekove i druge antigene. Aktivaciju mastocita mogu da izazovu razni ĉinioci: otrov insekata, komponente komplementa (anafilatoksini). narkotici, radiokontrastni rastvori, peptidni hormoni, itd. Bazofili i mastociti znaĉajano doprinose nespecifiĉnoj otpornosti organizma na pojedine parazite. Glavni efektorski tip, od ove dve ćelijske populacije, zavisi od vrste parazita i mesta infekcije. Poznato je da kod ektoparazita bazofili imaju znaĉajnu odbrambenu funkciju. U alergijskim reakcijama i mastociti, i bazofili su odgovorni za IgE zavisne reakcije ranog i kasnog odgovora u koţi, gastrointestinalnom traktu i respiratomom sistemu. Slika 73. Bazofil 154

155 Poremećaj broja bazofila i mastocitoza Bazofilija se javlja kada je broj bazofila u cirkulaciji veći od fiziološkog. Bazofilija prolaznog karaktera se javlja kod anafilaktiĉnih reakcija i ĉesto je prati povećanje koncentracije imunoglobulia E klase. Bazofili odlaze u tkiva u kojima se morfološki i histohemijski razlikuju od mastocita. Broj bazofila se povećava kod ţivotinja obolelih od hroniĉnih sinuzitisa, ciroze jetre, policitemije, mijelofibroze, tuberkuloze, ulceroznog kolitisa, dijabetes melitusa. itd. Veoma izraţena bazofilija je najĉešće loš prognostiĉki znak brze faze hroniĉne mijeloidne leukemije. Bazofilopenija se veoma teško utvrduje, zbog normalno malog broja bazofila u krvi i njihovog cirkadijalnog ritma.najĉešće se javlja u urtikariji i anafilaksiji.ĉesto je udruţena sa eozinopenijom, što je uglavnom posledica pojaĉanog luĉenja glukokortikoida. Kod hipertireoidizma se javlja bazofilopenije, dok se kod miksedema javlja bazofilija. Mastocitoza odnosno povećan broj mastocita u tkivima dolazi, kao posledica pojaĉanog dotoka progenitora iz kostne srţi i zbog proliferacije u samim tkivima. Razlikujemo: 1.Reaktivnu mastocitozu koja predstavlja povećanje broja mastocita u tkivima koja su ukljuĉena u reakcije rane i kasne preosetljivosti.najĉešća stanja u kojima dolazi do povećanja broja mastocita su bronhijalna astma i urtikarije. Kod pacijenata obolelih od limfoproliferativnih bolesti, u koje se ubraja Hodţkinov limfom, limfni ĉvorovi su infiltrovani mastocitima. Sve promene koje se dešavaju u tkivu su posledica oslobaċanja postojećih, ili stvaranja novih medijatora, koji imaju veoma izraţena biološka svojstva: povećavaju propustljivost krvnih sudova, privlaĉe inflamatorne krvne ćelije, šire krvne sudove, izazivaju bronhospazme, hipotenziju, tahikardiju, a mogu da izazovu i šok. 2.Sistemsku mastocitozu oboljenje odraslih, pri ĉemu infiltracija mastocitima moţe da izazove limfadenopatije, hepatomegaliju, splenomegaliju, bolove u kostima i frakture. Bolest mogu da prate i teški gastrointestinalni poremećaji koji su praćeni prolivima, bolom u abdomenu i krvarenjima. Oboljenje moţe da bude asimptomatiĉno i blago, ali moţe da uzme i maligni tok. Retko se javlja kod domaćih ţivotinja. 3.Mastocitnu leukozu ili maligna mastocitoza koja je retko oboljenje pasa, maĉaka, svinja i goveda, kod koga su leukemiĉne mast ćelije agranulisane ili hipogranulisane. U kostnoj srţi se nalazi veliki broj mastocita koji ĉine do 90% ukupne ćelijske populacije. Dijagnoza se postavlja kada je broj atipiĉnih mastocita, ćelija sa bazofilnilnim metabromatskim granulama u krvi, veći od 10%. 4.Mastocitni sarkom jc veoma retko maligno oboljenje sa infiltracijom mastocita u svim tkivima.u cirkulaciji skoro sve ćelije krvi ĉine atipiĉni i nezreli mastociti. Monocitno-makrofagni sistem Monocilno-makrofagni (mononuklearno-fagocitni) sistem ĉine ćelije iz kostne srţi monoblasti i promonociti, krvni monociti i fiksni i pokretni makrofagi. Monociti nastaju u kostnoj srţi iz CFU-GM, kao i neutrofili i na njihovu proliferaciju i sazrevanje deluju GM-CSF, M-CSF (Monocyte-Colany Stimulating Factor), IL-3 i IL-11. Ćelije monocita su veliĉine od 12 do15 μm i imaju veliko ameboidno jedro, koje moţe biti razliĉitih oblika, ali je najĉešće bubreţasto i ekscentriĉno poloţeno. U citoplazmi se nalaze po veliĉini heterogene, granule. Jednu grupu ĉine nešto izmenjeni primarni lizozomi koji sadrţe kiselu fosfatazu, aril sulfatazu, lizozim, mijeloperoksidazu, ά glukuronidazu itd. Sadrţaj druge grupe granula za sada nije poznat.stvaranje monocita traje oko 26 h nakon poslednje deobe promonocita. Cirkulaciju napuštaju transendotelnom migracijom, privuĉeni hemotaksinima. Poluţivot monocita u krvi je od 8-70ĉasova.U sistemu krvnih sudova se nalaze kao slobodni monociti i u marginalnom depou, u odnosu 1:3,5. Po dospeću u tkivo transformišu 155

156 se u makrofage i dţinovske ćelije. Preobraţavanje monocita u makrofage prati povećanje ćelija (20-80 μm) i sadrţaja lizozoma, posebno njihovih hidrolitiĉkih enzima.na površini monocitamakrofaga se nalazi veliki broj receptora za imunoglobuline A, E i G klase, C3b, C3bi, C5a, Hl, H2, serotonin, glikokorlikoide, PGE2, LTB4, fibrinogen, heparin, fibronektin, laminin itd. Pored nabrojanih receptora na plazminoj membrani postoje β2 integrini i CD4 molekuli. Uloga i funkcije mononuklearnih fagocita su: fagocitoza i razaranje mikroorganizama, uklanjanje tkivnog detritusa i ostarelih ćelija, sekrecija medijatora i regulatora inf1amatornog odgovora, interakcija sa antigenima i limfocitima, koja omogućava nastajanje imunog odgovora, citotoksiĉnost, kao što je ubijanje nekih tumorskih ćelija i druge uloge specifiĉne za makrofage pojedinih tkiva. Za izvršenje svojih navedenih zadataka rasporeċeni su na svim mestima gde mogu da doċu u dodir sa infektivnim i drugim noksama. Nalaze se u mozgu (mikroglija ćelije), bubrezima (mezengijalni fagociti), plućima (alveolarni makrofagi), jetri (Kupferove ćelije), zglobnim šupljinama (sinovijalne A ćelije), slezini (makrofagi slezine), kostima (osteoklasti), kostnoj srţi (ćelije bolniĉarke) I na drugim mestima. Izvestan broj makrofaga, kao oni iz pluća i laminae propriae creva predstavljaju prvu odbranu od mikroorganizama. Ovu lokalnu odbranu pojaĉavaju monociti prispeli iz cirkulacije, privuĉeni hemotaksiĉnim komponentama kao što su: C5a, defensini neutrofila, monocitnohemotaksiĉni protein i bakterijski peptidi.tokom aktiviranja makrofaga, aktivira se i fosfolipaza A2 koja odvaja arahidonsku kiselinu od fosfolipida plazmine membrane. Ona je prekurzor za sintezu prostaglandina i leukotrijena. Istovremeno se aktivira i NADPH-oksidaza sistem. Monociti i makrofagi stvaraju slobodne radikale kiseonika, a monociti koji sadrţe i mijeloperoksidazu, stvaraju i hipohlornu kiselinu, i hloramine. Makrofagi ne mogu da hlorišu radikale kiseonika, jer u toku diferentovanja i sazrevanja izgubili peroksidazu. Navedeni radikali kiseonika su potencijalno toksiĉni.vodonik peroksid, koji je relativno stabilan, difuzibilni oksidant, uĉestvuje u ubijanju razliĉitih patogena, kao što su bakterije, protozoe i Candida albicans. Monociti/makrofagi sekretuju razliĉita jedinjenja kao što su: IL-l, TNF - alfa,interferoni,g-scf (Granulocyte-Colony Stimulating Factor), GM-CSF itd. Makrofagi sintetišu i prvih pet komponenti klasiĉnog puta komplementa, lizozim, plazminogen aktivator, elastazu, kolagenazu, kisele hidrolaze, proteine matriksa kao što je fibronektin, proteoglikane itd. Oni mogu da razloţe partikule u veoma širokom rasponu vrednosti ph a proces prati pojaĉano razlaganje glikoze. Inhibicija oksidativnog metabolizma utiĉe na smanjivanje efikasnosti fagocitne sposobnosti monocita/makrofaga. Makrofagima u alveolama je za odvijanje procesa fagocitozc neophodna aerobna proizvodnja: energije. Pinocitoza, proces sliĉan fagocitozi, u toku koga se razlaţu rastvorljivi molekuli, a ne ĉestice, smanjuje se ukoliko su blokirani aerobni procesi. Fagociti mogu da uspostave direktan kontakt sa bakterijama, ali su njihovo vezivanje i fagocitoza olakšani ako su bakterije opsonizovane. Opsonizaciju obavljaju specifiĉni I nespecifiĉni opsonini: komponente komplemcnta i imunogiobulina G i M klase. Na površini ćelijske membrane monocitno/makrofagne linije nalaze se specifiĉni receptori za navedene opsonine.iako monociti/makrofagi fagocituju pojedine mikrobe i uništavaju ih, postoje pojedini patogeni koji parazitiraju u makrofagima.u njima se razmnoţavaju Mycobacterium leprae, Mycobacterium tuberculosis i Hystoplasma capsulatum. Virus humane imunodeficijencije (HIV) inficira monocito/makrofage i replikuje se u njima. HIV moţe da postoji kao integrisani provirus u domaćinovoj DNK ili kao virion u makrofagima. 156

157 Sudbina monocita u nezapaljenjskim uslovima nije potpuno jasna. Jedan broj ovih ćelija se diferentuje u makrofage, dok se drugi deo razara na nepoznatirn mestima. Sudbina Šta se dogada ostalih makrofaga nije poznata. Promene broja monocita Monocitoza predstavlja povećanje broja monocita i uglavnom je znak infektivnih ili zapaljenjskih hroniĉnih procesa.apsolutni broj monocita kod monocitoza je veći od:0,38x109/l kod konja, 0,4x10 9 /L kod goveda; 0,6x10 9 /L kod svinja; 0,2x10 9 /L kod malih preţivara; 0,75x10 9 /L kod pasadi i 0,35x10 9 /L kod maĉaka. Monocitoze mogu biti benigne-reaktivna monocitoza i maligne, kao što su akutne i hroniĉne monocitne leukemije.monocitoza se javlja kod piroplazmoze, kala-azara, bruceloze, subakutnih bakterijskih endokarditisa itd. Tuberkuloza je bolest koju prati monocitoza, naroĉito zbog uloge monocita u obrazovanju granuloma. Trebalo bi istaći i to da broj monocita nije u korelaciji sa stadijumom i teţinom tuberkuloznog procesa kao što se to ranije mislilo. Izvesni virusi, posebno citomegalo virus, dovode do povećanja broja monocita. Monocitoza se javlja i kod kolagenih bolesti i gastrointestinalnih poremećaja.ona je znak infekcije, zapaljenjskih, imunskih i neoplastiĉnih poremećaja. Monocitopenija je poremećaj koji se retko javlja a nastaje u toku bolesti pluripotentnih matiĉnih ćelija. Prolazna monocitopenija nastaje posle davanja glukokortikoida. Zato, ţivotinje koje su tretirane ovim hormonima ĉešće oboljevaju od infekcija izazvanih oportunim mikroorganizmima. Limfociti Ove ćelije predstavljaju heterogenu grupu krvnih ćelija, koje meċusobno razlikuju po veliĉini i graċi. Okrugle su veliĉine 6-10 μm, iako se u krvnim razmazima nalaze i veliki limfociti, promera do 15 μm, sa jedrom ovalnog ili bubreţastog oblika. Postoje razlike izmeċu velikih i malih limfocita u odnosu na veliĉinu jedra prema citoplazmi i histološkom bojenju, tj. prisustvu ili odsustvu azurofilnih granula.primenom svetlosne mikroskopije i bojenjem po Gimzi razlikuju se dva navedena tipa limfatiĉnih ćelija: mali limfociti, koji imaju jedro, ali nemaju granule u citopiazmi i veliki granulisani limfociti (LGLs), koji imaju manje jedro i granule u citoplazmi. Slika 74. Limfociti 157

158 Kod domaćih ţivotinja broj limfocita zavisi od vrste ţivotinja, a broj LGLs iznosi oko 3 %od ukupne limfocitne populacije. Kao i drugi leukociti, i limfociti na svojoj ćelijskoj membrani imaju veliki broj molekula na osnovu kojih mogu da se definišu pojedini tipovi i podtipovi. Limfociti se stvaraju u kostnoj srţi iz pluripotentne matiĉne ćelije od koje nastaju ćelije svih krvnih loza. Matiĉna ćelija se diferentuje i iz nje nastaje i limfopoetiĉna roditeljska ćelija, od koje potiĉu razliĉite vrste T limfocita, B limfocita, veliki granulisani limfociti i najverovatnije dendritske ćelije, koje su visoko razvijene AP ćelije. Dendritske ćelije imaju veliki braj Fc receptora i adhezivnih molekula i MHC II klasu antigena.nalaze se u mnogim tkivima, ali ih u krvi ima manje od 0,1 %.Specijalizovane su za obradu i predaju antigena T ćelijama. Sazrevanje T ćelija se odvija u timusu. Proces njihove proliferacije, sazrevanja i diferentovanja odvija se pod uticajem citokina: IL-l, IL-2, IL-3, IL-4, IL-6, Il-7, e-kit liganda i drugih faktora mikrookoline, kao što su direktne fiziĉke interakcije sa timusnim epitelnim ćelijama i fibroblastima. T ćelije su znaĉajne u reakcijama pozne preosetljivosti i citotoksiĉnim reakcijama,i u sintezi i luĉenju citokina, koji regulišu imuni odgovor. B limfociti kod ţivine, sazrevaju u Fabriciusovoj kesi, a kod sisara u kostnoj srţi. Oni su prethodnici plazma ćelija. Rast i sazrevanje B limfocita iz B limfocitnih prekursora se odvija pod uticajem mikrookoline u kostnoj srţi. Prekursori B ćelija se preko svojih adhezivnih molekula vezuju za receptore ćelija strome kostne srţi ili za adhezivne molekule samog matriksa (VLA4/VCAM-I; VLA4/ICAM-l; VLA 4/fibronektin; VLA5/fibronektin). Duţina ţivota limfocita je razliĉita a najduţe ţive T ćelije i B ćelije pamćenja, dok preostale krvne limfocite ĉine ćelije koje kratko ţive.za razliku od granulocita i monocita limfociti imaju osobinu da recirkulišu. T ćelije (T limfociti) - Pomoću monoklonskih antitela T limfociti su klasifikovani u dva razliĉita podtipa: Th (helper) i Tc/s (cytotoxic/suppressor) ćelije.najveći broj Th i Tc/s ćelija pripadaju grupi malih limfocita i u citoplazmi imaju Galovo telo, koje ĉine primarni lizozomi i masne kapljice. Manji broj Th ćelija (do 10%) i Tc/s ćelija (do 30%) morfološki liĉe na velike granulisane limfocite. U membrani Th limfocita se nalaze glikoproteini oznaĉeni kao CD4 površinski antigeni (CD cluster of differentiation), a u membrani Tc/s ćelija prisutni su CD8 površinski molekuli. Glavni T ćelijski marker je T ćelijski antigeni receptor (TCR), koji je udruţen sa CD3 kompleksom. U membrani T limfocita nalaze se i adhezivni molekuli, koji pripadaju grupi β2 integrina. Th ćelije ĉine najbrojniju populaciju T limfocita a neophodne su za regulisanje imunog odgovora, luĉenjem velikog broja citokina, od kojih su najznaĉajniji: IL-2, 3,4, S, 6, 10, GM - CSF i interferon γ. Citotoksiĉni T limfociti se preko površinskih receptora vezuju za ciljne ćelije i pomoću glikoproteina perforina koje sekretuju, na membrani napadnute ćelije stvaraju pore, kroz koje ulaze voda i rastvori dovodeći do osmotske lize. Zato imaju naziv ćelije ubice, a imaju sposobnost da unište ćelije inficirane virusom, kao i maligne ćelije. O supresorskim T limfocitima se najmanje zna, ali se smatra da onisuprimiraju aktivnost i pomoćnih i citotoksiĉnih ćelija, iako je malo verovatno da predstavljaju posebnu ćelijsku populaciju. Oni verovatno kontrolišu pojaĉane imune reakcij, koje bi mogle da oštete organizam. Postoje podaci da i CD4 i CD8 T ćelije mogu da inhibiraju imuni odgovor, najverovatnije pomoću supresivnih citokina. B ćelije (B limfociti) - B limfociti ĉine 5-15% limfocita u cirkulaciji, a karakteriše ih prisustvo površinskih antigena u ćelijskoj membrani kao što su: CD9, CD10, CDI9, CD20, CD21, CD22 itd. Ne sadrţe veliki broj granula. U njihovoj citoplazmi se nalaze pojedinaĉni lizozomi, a u ćelijskoj membrani imaju imunoglobuline odreċene specifiĉnosti. Na površini najvećeg broja B ćelija nalaze se imunoglobulini M i D klase. Na površini B ćelija, sliĉno TCR kompleksu na T limfocitima, nalazi se B ćelijski receptorski kompleks (BCR). Kada antigeni ( T zavisni ili T nezavisni) doċu u dodir sa imunoglobulinskim receptorima na površini B limfocita, 158

159 ćelije se aktiviraju, proliferišu i diferentuju u funkcionalne plazmocite, koji tada sintetišu molekule imunoglobulina identiĉne onima koji se nalaze u ćelijskoj membrani roditeljskih B ćelija. Plazmociti, shodno svojim proizvodnim osobinama, imaju dobro razvijen granulisani endoplazmatski retikulum i Goldţi sistem. U toku sazrevanja B limfocita u plazmocite, gube se mnogi ćelijski antigeni, koji se uobiĉajeno nalaze na B ćelijama. NK ćelije - NK ćelije (prirodne ubice-engl natural killer) su morfološki sliĉne velikim granulisanim limfocitima (LGLs) i oznaĉavaju se kao ne-t, ne-b ili nulti limfoclti.nemaju ni TCR ni BCR anti genske receptore. Glavni markeri NK ćelija su CD16 (receptor za IgG) i CD56 (adhezivni molekul imunoglobulinske superfamilije).njihova aktivnost se povećava delovanjem IL-2 i INF- γ. T ćelije, koje morfološki podsećaju na LGLs i jedan broj Tc ćelija CD8, mogu da se aktiviraju pod dejstvom IL-2 i oznaĉavaju se kao LAK (ubice aktivirane limfokinimalymphokineokine activated killers). Sliĉno citotoksiĉnim T limfocirima, ove ćelije, sekretuju perforine koji osmotskom lizom razaraju ciljne ćelije, ubijaju maligno transformisane ćelije i ćelije koje su inficirane virusima.jedinke sa selektivnim deficitom NK ćelija osetijive su na povratne infekcije izazvane virusima. Poremećaj broja limfocita Limfocitoza - Predstavlja povećanje broja limfocita u perifernoj krvi, iznad: 4,7x10 9 /L kod pasa; 4x10 9 /L kod maĉaka; 3,5x10 9 /L) kod konja; 4,5x10 9 /L kod preţivara i 8,5xl0 9 /L kod svinja a nastaje zbog povećanog stvaranja ili poremećaja recirkulacije limfocita. Limfocitoze mogu biti primarne i sekundarne. Primarne limfocitoze su pojave kod kojih se povećava apsolutni broj limfocita kao posledica neoplastiĉnih proliferacija B, T i NK ćelija. Sekundarne ili reaktivne limfocitoze, nastaju kao posledica odgovora na virusne infekcije, dejstvo toksina, citokina, na stresna stanja, autoimune poremećaje i drugo. Jedan od najĉešćih oblika reaktivne limfocitoze je infektivna mononukleoza. To je oboljenje koje se javlja kod mladih, a izaziva ga najĉešee Epštajn-Barav virus (EBV). Bolest moţe da se javi u tri razliĉita oblika:faringealni, ţlezdani i tifoidni. Od nevirusnih uzroĉnika jedino Toxoplasma gondii izaziva infektivnu mononukleozu praćenu limfadenopatijom i groznicom koja ne mora da bude uvek prisutna. Akutna infektivna limfocitoza je zarazno oboljenje nepoznate etiologije, koje prati veliko povećanje broja limfocita od 20 do 30x109/L. Bolest protiĉe bez nekih specifiĉnih simptoma, ali mogu da se jave groznica i dijareja. Dominantnu limfocitnu populaciju ĉine T, NK i B ćelije. U toku stresa,traume,septiĉnog šoka,srĉanog infarkta,epileptiĉnog napada i dr,moţe doći do akutne limfocitoze. U navedenim sluĉajevima ona je, najverovatnije, posledica oslobaċanja adrenalina. Trajna limfocitoza (hroniĉna) se javlja kod autoimunskih bolesti, kancera, hroniĉnih zapaljenskih bolesti, kao što je sarkoidoza, kao i kod alergijskih reakcija kasne preosetljivosti. Limfocitopenija (limfopenija) - Predstavlja stanje akutnog ili hroniĉnog smanjenje broja limfocita u perifernoj krvi.nastaju bilo zbog smanjene produkcije limfocita ili poremećaja njihove recirkulacije.oko 80% limfocita periferne krvi pripada T limfocitima, u najvećem procentu ih ĉine Th CD4 ćelije, te se limfocitopenija najvećim delom odnosi na smanjenje broja T limfocita ćelija.mogu biti nasledne i steĉene. Nasledne se javljaju kod poremećaja pluripotentne matiĉne ćelije, dok se steĉene javljaju kod infektivnih bolesti.primarna kombinovana imunodifecijencija arapskih konja i crnih danskih goveda, praćena je adenovirusnim infekcijama i limfocitopenijom, kao i odsustvom nekoliko klasa imunoglobulina. Kod AIDS-a limfocitopenija nastaje usled destrukcije CD4 T ćelija koje su inficirane HIV-1 ili HIV-2.Smanjenje broja limfocita moţe da se javi i kod virusnih i kod bakterijskih bolesti kao što su TBC, bakterijska pneumonija, sepsa itd. Limfocitopenija se javlja i kod aplikacije 159

160 glukokortikoida koji dovode do apoptoze limfocita.primenom radio i hemoterapije kod malignih oboljenja, kod ljudi, smanjuje se broj limfocita usled njihovog razaranja.limfocitopenija moţe da se javi i kao posledica poremećaja u ishrani.smanjeno unošenje cinka, koji je neophodan za normalan razvoj T ćelija, izaziva limfocitopeniju. Patofiziologija leukoza domaćih ţivotinja Leukoza (leucosis) je maligno oboljenje sisara i ptica uslovljeno patološkim, atipiĉnim progresivnim bujanjem ćelija jedne ili više loza hematopoeznog tkiva.ovo oboljenje karakteriše blastna proliferacija krvnih ćelija i njihovih prethodnika u toku njihovog sazrevanja.kod ţivotinja se najĉešće javljaju kod: goveda, ţivine, maĉaka, pasa, a retko kod ovaca.bolest se najĉešće mladih ţivotinje a javlja se i kod starijih. Kao poznati etiološki ĉinioci su: virusi, hemijske kancerogene materije, jonizujuća zraĉenja, poremećaji metabolizma, genetski faktori i drugi za sada nepoznati ĉinioci. Najĉešći uzroĉnik leukoza je onkogeni virus familije Retroviridae (lat. retro natrag). Kod kokošaka, miša,maĉke, goveda i ovce dokazane su S partikule virusa. Pripadaju grupi RNA virusa a imaju virion veliĉine nm. Za ove viruse su karakteristiĉne 3 znaĉajne osobine:sporo razmnoţavanje i poslediĉno jako duga inkubacija, kao i naglašena sposobnost antigenog skretanja tzv. antigenic drift. Zbog ovih osobina inficirane jedinke nikada ne dolaze u fazu ozdravljenja, pošto se stalno menja antigenski sastav virusa.stvaranjem antitela, ona više ne reaguju sa antigenima novonastalih virusa, jer novi antigeni imaju nove antigenske osobine, napadaju RES i izazivaju bujanje ćelija ovog sistema a to su pre svega endotel krvnih sudova, histociti i ćelije retikuluma. Pod-porodica ove porodice virusa su Oncovirinae (lat. onco tumor) u koju spadaju: 1.Rod Oncovirus tip A; 2.Rod Oncovirus tip B, u koji se ubraja virus tumora mleĉne ţlezde mišice; 3.Rod Oncovirus tip tip C, u koji se ubrajaju:virus leukoze goveda- Bovine Leukosis Virus BLV (srodan HTVL), virus Maĉije leukemije i sarkoma, virus mišije leukemije i sarkoma, Humani T-Leukemija Virus (HTLV-1 i HTLV-2), virus kokošje leukemije i sarkoma i zmijski onkovirus; 4.Rod Oncovirus tip D, u koji se ubraja virus karcinoma mleĉne ţlezde majmunice. Prenošenje virusa se vrši horizontalnim putem preko pljuvaĉke,izmeta,urina, mleka nosnog sekreta i krvi.postoji i mogućnost vertikalnog, transovarijalnog naĉina prenošenja.inkubacija od momenta infekcije virusom moţe da traje u rzliĉitim vremenskim intervalima dug vremenski period, nedeljama, mesecima a ponekad i godinama. Sve dok se ne postavi dijagnoza leukoze, u organizmu postoji latentna infekcija, koja se moţe utvrditi pomoću seroloških testova, hematološkim pregledima i patomorfološkim ispitivanjem. Za sada ne postoje pouzdani dokazi o mogućnosti prenošenja virusa leukoze ţivotinja na ljude. Postoje nekoliko podela leukoza ţivotinja.jedna podela leukoza ţivotinja je izvršena po vrsti ćelija koje nastaju proliferacijom, druga podela je napravljena po toku leukoza a treća u odnosu na prisustvo proliferisanih ćelija krvotoka. Prema vrsti ćelija koje nastaju proliferacijom, leukoze se dele na: limfatiĉne (limfosarkomorfoza), mijeloidne, monocitne i eritremijske. Prema toku leukoze se dele na: akutne, subakutne i hroniĉne. U odnosu na prisustvo proliferisanih ćelija u krvotoku, razlikuju se: leukemiĉna i aleukemiĉna forma leukoza. Limfatiĉna leukoza se najĉešće javlja kod domaćih ţivotinja a mijeloidna leukoza se reċe javlja.limfatiĉnu limfozu karakterišu promene na limfnim ĉvorovima, slezini,timusu, kostnoj srţi i jetri, mada se javljaju i u sirištu, crevima, miokardu kod goveda i ovaca i u bubrezima kod maĉke.dolazi do difuznog povećanja limfnih ĉvoreva ili pojave ĉvorastih tumoroznih proliferata ili se javljaju oba oblika.promene su beliĉaste do sivocrvenkaste boje i imaju kašastu konzistenciju. Na preseku u uvećanim limfnim ĉvorevima su vidljive nekrotiĉne promene i 160

161 krvavljenja.pored ovih lokalizacija moguće su promene i u drugim organima.slezina je povećana sa jasno izraţenim limfnim folikulima i pojavom tumoroznih proliferata veliĉine zrna graška do pesnice.u timusu su prisutna masivna tumorska bujanja, koja ga u potpunosti proţimaju, sa promenama u medijastinalnim limfnim ĉvorovima i drugim organima.kostna srţ je ispunjena difuznim leukotiĉnim proliferatom a veoma retko se javljaju solitarni tumori.u jetri se, pored difuznih leukotiĉnih proliferata, nalaze i tumorske formacije.u bubrezima preovladava nalaz solitarnih tumorskih masa, izuzev kod maĉaka kod kojih je bubreţni korteks difuzno proţet tumorskim proliferatom.u sirištu i crevima pored difuzne forme ili ĉvornovitih leukoznih promena nastaju i ulceracije.srĉani mišić, zid desne pretkomore i komore, naroĉito kod goveda je leukozno promenjen.to su ĉvrsti beliĉasti tumori u miokardu, ili ĉvornovate formacije, koje štrĉe u lumen.oni su beliĉasto sive boje, neoštro ograniĉeni, ili u vidu ognjišta, a mikroskopski izgled podseća na o hijalinu degeneraciju mišića.dolazi i do pojave leukoze koţe sa difuznim zadebljanjima ili pojavom mnogobrojnih ĉvorova neoštro ograniĉenih. Leukoze domaćih ţivotinja su ozbiljan epizootiološki i ekonomski problem.ne mogu da se preveniraju i leĉe a ishod je uvek letalan.zbog dugog i nedefinisanog perioda inkubacije i skrivenosti, forenziĉka procena leukoza je kompleksna i oteţana. LEUKOZA GOVEDA Na osnovu etiologije, morfologije i epizootiologije leukoze goveda postoji podela na dva osnovna oblika i to enzootsku leukozu goveda i sporadiĉnu leukozu goveda. Enzootska leukoza goveda (Leucosa enzootica bovini, Enzootic bovine leukosis) je bolest odraslih goveda prouzrokovana virusom familije Rotroviridae, podfamilije Oncovirinae, tip C.Goveda mogu da budu inficirana virusom bovine leukoze u bilo kom uzrastu i u bilo kojoj fazi embrionalnog razvoja. U većini sluĉajeva javlja se supkliniĉka forma oboljenja.najveća frekvencija bolesti je kod goveda uzrasta od 2-3 godine.kod goveda uzrasta preko 3 godine razvija se limfocitoza u 30%sluĉajeva, a u manjem procentu limfosarkomatoza sa pojavom tumora u razliĉitim unutrašnjim organima.kasniji tok protiĉe u leukemiĉnom obliku. Limfocitoza ćelija tipa B perzistira dugo bez tumoroznih formacija. Rutinsku dijagnostiĉku metodu u cilju otkrivanja infekcije predstavljaju AGID i ELISA testovi. Oboljenje se suzbija na osnovu veterinarskog Zakona, a konkretne mere propisuje Pravilnik o merama za suzbijanje i iskorenjivanje enzootske leukoze goveda. Obavezno sprovoċenje dijagnostiĉkih ispitivanja u cilju njenog otkrivanja u zapatima goveda propisano je Programom mera zdravstvene zaštite ţivotinja u Srbiji.Nalazi se na listi B OIE-a. Infekcija se javlja prvenstveno horizontalnim putem-kontaktom, mlekom i drugim sekretima i insektima, koji bodu i mehaniĉki prenose virusi i hirurškim instrumentima. Vertikalna infekcija (dijaplacentarno), koja je nekad smatrana dominantnim naĉinom infekcije, danas se smatra drugorazrednim znaĉajem. Ekonomski gubici koji nastaju su posledice: iskljuĉivanja obolelih grla iz daljeg uzgoja i korišćenja; smanjenja mleĉnosti i od 50%; ponekad neupotrebljivosti mleka za ishranu ljudi kod leukoze vimena i zbog velikog broja ćelija u mleku; odbacivanja mesa zaklanih ţivotinja sa generalizovanim tumoroznim oblikom; zbog steriliteta; mogućnosti infekcije teladi tokom graviditeta obolelih krava; zbog uginuća obolelih grla i širenja leukoze u zapatu. Izvori zaraze, direktnim ili indirektnim putem, su obolele ţivotinje sa kliniĉki manifestnim znacima, ili latentno inficirane.vertikalna infekcija je preko obolele majke na potomstvo, preko placente i kolostruma a horizontalnim putem- sa ţivotinje na ţivotinju, ili posredstvom ljudi ili jatrogenim putem.virus se izluĉuje i širi putem krvi, sekretom rana, plodovim vodama, spermom, mokraćom i fecesom. 161

162 Leukoza moţe dugo vremena da bude skrivena ĉak do egzitusa.po nekim podacima inkubacija kontaktom u prirodnim uslovima iznosi 2 meseca.inokulacijom materijala leukoznih krava teladima, oboljenje je izazvano posle 2,5-14 godina.po nekim podacima period skrivenosti moţe da traje 2-60 meseci pa i više, odnosno najmanje 200 dana-7 godina.u eksperimentima vertikalnog prenošenja inkubacija je trajala dana.bolest traje dugo a tok je obiĉno subkliniĉki, a samo 70% inficiranih goveda ima perzistentnu limfocitozu, dok tumoroznu formu ima 0,1-10% inficiranih ţivotinja. Virus u ĉijoj je graċi jednostruki RNK lanac, detektuje se PCR metodom u perifernoj krvi i tumorima in situ a AGID i ELISA testom u krvnom serumu i mleku.identifikacija virusa je moguća i elektronskom mikroskopijom,tfa i RIA.Specifiĉna antitela se identifikuju serološkim analizama od 3-16 nedelja posle infekcije.rezultat je negativan 2-3 pre i posle teljenja.moguća su i nagla i neoĉekivana uginuća u 2/3 sluĉajeva.obolela goveda od tumorozne forme dugo ne ispolje znake poremećenog zdravstvenog stanja te se tek u završnoj fazi koja traje oko 14 dana jave gubitak apetita i mršavljenje.u 1/3 sluĉajeva koji su reċi kliniĉki tok bolesti je duţi od 14 dana.proseĉno vreme trajanja bolesti do uginuća je 7 godina.po pravilu se bolesna grla posle otkrića bolesti zbog neplodnosti, smanjenja mleĉnosti i mršavljenja privode klanju. Dijagnostika leukoza goveda - Od spoljašnjih vidljivih promena karakteristiĉne su uvećane ţlezde, veliĉine kokošijeg jajeta i pesnice, egzoftalmus sa zamućenom roţnjaĉom, njenim sasušenjem i nekrozom, kasnije panoftalmijom što ukazuje na dugi tok i skori egzitus. Na unutrašnjim organima promene se otkrivaju tek nakon smrti i klanja.limfni ĉvorovi su uvećani mase od 100 do 1500 grama, slezina je uvećana i do 18 kg, jetra mase do 25 kg sa tumoroznim proliferacijama sivo-beliĉaste boje slaninastog izgleda.sliĉne promene su i u bubrezima, a srce je uvećano u celosti sa promenama u celom miokardu.promene se nalaze i u sirištu i mleĉnim ţlezdama a takoċe i u materici i na cerviksu. Po Marshaku uĉešće promena u organima su sledeće: Limfni ĉvorovi 95%, srce 89%, bubrezi i ureteri 59%, abomazus 57%, uterus cerviks 51%, kiĉmena moţdina 49%, creva 46%, jetra 37%, slezina 27%, mokraćna bešika 21%, rumen, retikulum, omazus 19%, ţuĉna kesa 11%, pluća 8% i ovarijum i srţ nadbubrega 3%. Zbog nemogućnosti odreċivanja vremena trajanja bolesti po Pravilniku se sprovodi dvokratni serološki pregled krvi u razmaku od 3 meseca, te se tako utvrċuje da li je ţivotinja pre kupovine bila inficirana. Dijagnostiĉke metode za utvrċivanje leukoze su:1.identifikacija agensa, 2.Serološki testovi:agid, ELISA. Sporadiĉne forme leukoze goveda se javljaju u tri forme:teleća juvenilna, timusna i koţna.ispoljavaju se u akutnom, subakutnom ili hroniĉnom toku.najĉešće oboljevaju telad uzrasta oko 6 meseci i starija grla u uzrastu od 2,5-1 god. Etiologija bolesti još uvek nije razjašnjena. LEUKOZA ŢIVINE Predstavlja primarno, ireverzibilno, progresivno, ĉesto tumorozno sistemsko oboljenje MMS.Ćelijski proliferati potiĉu iz hematopoeznih organa, ali i iz drugih organa sa aktivnim mezenhimom. Leukoza/sarkoma kompleks pernate ţivine zauzima posebno mesto u odnosu na druge ţivotinje jer ima specifiĉnosti u vidu:eritroleukoza,osteopetroza i raznih vrsta tumorskih proliferata.pored kokošaka mogu da obole:ćurke,patke,guske,golubovi, galebovi, fazani i papagaji.kokoške obole posle 14 nedelje uzrasta a najĉešće posle polne zrelosti. Virus mijeloidne leukoze, eritroleukoze i sarkoma virusi sadrţe specifiĉne gene koji dovode do brze neoplastiĉne transformacije ćelija i razvoja tumora za nekoliko dana ili nedelja. Virus limfatiĉne leukoze dovodi do polagane transformacije ćelija, pa je za razvoj bolesti potrebno više nedelja i meseci. 162

163 Širenje bolesti u jednom jatu nastaje vertikalnim putem sa kokoške na potomstvo preko inficiranih jaja i horizontalnim naĉinom, direktnim i indirektnim kontaktom.u ovaj kompleks se ubrajaju limfoidna leukoza, mijeloidna leukoza, eritroleukoza, tumori vezivnog tkiva, hemangiomi (endoteliomi), neke vrste epitelnih tumora (hepatocarcinoma, adenocarcinoma pancreatis,thecoma,seminoma i dr.) Kod ţivine postoje tri oblika leukoze: limfoidna,mijeloidna i eritroleukoza.uzroĉnici su Retroviridae,avijarni tip C onkovirusa. Limfoidna leukoza(limfatiĉna leukoza,limfomatoza,visceralna limfomatoza).moţe da ima akutni i hroniĉni tok.deli se na dve podgrupe na osnovu veliĉine i izgleda limfoblasta: Leukoza matiĉnih ćelija (LMĆ) nastaje proliferacijom matiĉnih nediferentovanih B limfocita, prekurzorskih ćelija i ćelija hematopoeznog retikulskog tkiva. Prolimfoblastni, tip akutne leukoze s nediferentovanim ćelijama(stem cell leukoza, leukemija) je oblik kod koga se javljaju limfociti koji imaju izgled nezrelih ćelija sa obimnom citoplazmom.javlja se kao akutna a retko kao hroniĉna leukemija odnosno subleukemijska limfoidna leukoza matiĉnih ćelija a ĉešće kao limfoidna leukoza.znaci bolesti se javljaju krajem prve godine ţivota jedinki a uginuće se javlja 2-5 dana kasnije, posle pojave simptoma.leĉenje ne postoji.zaklana ţivina, nakon utvrċenih promena se ne koristi, a trup se uništava. Period inkubacije posle eksperimentalne infekcije prijemĉivih jednodnevnih pilića virusom limfoidne leukoze HPRS-103 J subgrupa, iznosi 2-5 nedelja, a u hroniĉnom toku bolesti znaci se javljaju najranije oko 150 dana posle eksperimentalne infekcije.spontana limfoidna leukoza, akutnog i hroniĉnog toka se javlja poĉetkom pronošenja i kasnije a bolest se retko javlja rano. Dijagnostika i procena trajanja - Akutni leukemijski oblik se ispoljava znacima opšte slabosti,slabim uzimanjem hrane ili anoreksijom, sa letalnim ishodom nakon nekoliko dana od pojave kliniĉkih znaka a kod hroniĉnog toka se javljaju znaci anemije i mršavljenja do kaheksije. Akutna i hroniĉna LMĆ ili limfoidna leukoza, ima karakteristiĉne patomorfološke promene u vidu proliferativnih neoplastiĉnih procesa.u jatu se povećava dnevni mortalitet, a ponekad se uoĉava uvećanje abdomena, opšta slabost, bledilo i zaprljanost kloake uratima.prve neoplastiĉne promene nastaju u pojedinim folikulima bursa Fabricii, bujanjem limfnih folikula,za koje se predpostavlja da su ciljne ćelije za neoplastiĉnu transformaciju.promene se javljaju i u jetri, slezini, bubrezima,srĉanom mišiću, gonadama, kostnoj srţi i drugim tkivima a izuzetno u plućima.promene su u vidu većih ĉvorova ili difuznog karaktera, ili kombinacija oba oblika. Tumori su glatki svetlucavi na preseku slaninastog izgleda, meke konzistencije, vlaţni, beliĉasti, svetlo ţute do zelene ili braon boje sa nekrotiĉnim ognjištima.struktura kostne srţi je izmenjena zbog nakupljanja proliferisanih limfoblasta i boja je izmenjena.ako je izraţen nodozni oblik leukoze organi mogu ali i ne moraju da budu uvećani.ako su promene difuzne organi su uvećani, jetra dostiţe masu od grama, slezina veliĉine oraha do jajeta, bubrezi obostrano povećani sivo-zelenkaste boje, srce uvećano a ovarijum tumoroidno-karfiolastog izgleda.testisi nekoliko puta uvećani kao i bursa Fabricii. Hematološki nalaz pokazuje povećan broj nediferentovanih matiĉnih ćelija, i promijeloblasta uz agranulocitozu, smanjenje vrednosi venskog hematokrita uz postojanje polihromazije i bazofilije sa mnoštvom eritroblasta. Dijagnoza se postavlja dokazivanjem prisustva limfocitnih ćelija, patohistološkim pregledom organa, kao i virusološkim i imunološkim ispitivanjima. Mijeloidna leukoza (ML).Ima leukemijski oblik, nastaje neoplastiĉnom proliferacijom mijeloblasta, poreklom iz ekstrakapilarnih ćelija retikuluma.oboljenje poĉinje proliferacijom mijeloidnih ćelija u kostnoj srţi a širi se u organe.izazivaju je virusi soja BAI-A, koji je defektan te ima viruse pomoćnike A i B podgrupe.infekcija prijemĉivih jednodnevnih pilića visokim dozama virusa za 5-6 dana izaziva specifiĉne promene u krvi i tokom 132 dana završava se letalno. Prvi znaci bolesti posle infekcije su apatija, nakostrešeno perje, proliv,anemija i usporen 163

164 rast. Javlja se trostruko uvećanje jetre i jednostruko slezine, koja je izrazito crveno-sive boje mramorastog izgleda, ĉvrste konzistencije.u difuzno povećanim bubrezima i kostnoj srţi nastaju analogne promene.patohistološki nalaz se odlikuje intravaskularnim i ekstravaskularnim nakupljanjem mileloblasta i promijelocita.u slezini se vidi hiperplazija folikula, kao i interfolikulske strome sa proliferisanim monocitnim ćelijama. Patohistološki nalaz u kostnoj srţi daje sliku hiperplazije mijebloblasta izmeċu eritrocitopoeznih sinusa gde se nalazi i proliferacija proeritroblasta. Mijeloidni elementi sadrţe pseudofilne i eozinofilne granule koje se nalaze u zrelim oblicima ćelija, odnosno u mijelocitima.mijeloblasti su manji od eritroblasta, citoplazma im je acidofilna a oblik uglast. Mijelocitomatoza predstavlja vid mijeloblastoze sliĉna mijeloidnoj leukozi ali se tumorski proliferati nalaze na kostima, na periostu, obiĉno gde se kost spaja sa hrskavicom. Promene nastaju primarno u kostnoj srţi iz dva tipa ćelija-hemocitoblasta i mijelocita.kasnije ovi proliferati prorastaju kostnu srţ i na površini periosta formiraju tumorske formacije. Tumorski proliferati se nalaze na rebrima,sternumu,dugim cevastim kostima,pljosnatim kostima, pljosnatim kostima glave.proliferati su nodularne i difuzne rasprostranjenosti ţuto-bele, mekotrošne konzistencije, simetriĉni na parnim kostima.sastoje se od nakupina mijelocita sa vrlo malo strome, odgovaraju mijelocitima iz kostne srţi.u citoplazmi se nalaze gusto zbijene acidofilne granule, koje se bojenjem po May-Grunwald-Gimsa metodom boje crveno. Eritroleukoza se javlja kao spontano oboljenje ţivine razliĉitog uzrasta, obiĉno kod pilića preko 3 meseca.karakteristika je neoplastiĉna,progresivna proliferacija eritropoeznih elemenataproeritroblasta i eritrogenija, odnosno nezrelih ćelijskih oblika koji se ubacuju u krvotok.ovo je iskuĉljivo intravaskularni oblik leukoze. Javlja se izrazita anemija, vodenaste krv koja slabo koaguliše, ascites i anasarka, a ponekad nastaje ruptura jetre i slezine sa poslediĉnim iskrvavljenjem. Jetra je uvećana i slezina, a boja organa je svetlo-crvena,tamno-crvena ili ljubiĉasta. Bubrezi su povećani, po površini kao i na jetri se zapaţaju ţuto-crvena ili ţuto-crvene boje, ţelatinoznog izgleda.ponekad išĉezavaju spongiozne gredice i dolazi do atrofije kompaktnih delova kosti. Kod anemiĉnog oblika eritroleukoze upadljiva je anemija, atrofija slezina, saćast izgled kostne srţi, a vidljive patološke promene su u drugom planu. Patohistološki nalaz u kostnoj srţi sinusi su ispunjeni eritroblastima i uoĉavaju se mala ostrvca mijeloidne aktivnosti. Karakteristiĉno je nagomilavanje eritroblasta i eritrogenija u sinusima i sunisuodnim kapilarima visceralnih organa-hemostaza, odnosno leukostaza.kao posledica ovih promena nastaje kompresivna atrofija parenhima, tako da se u jetri oko vene centralne našu nekroze usled anoreksije. Teško se razlikuje eritroleukoza od mijeblastoza. Kod mijeloblastoze jetra je bledocrvena, kostna srţ beliĉasta, a kod eritroleukoze su kostna srţ i jetra boje višnje.kod mijeloblastoze ćelije se nalaze intra-i ekstravaskularno, a kod eritroleukoze iskljuĉivo intravaskularno. Sojevi virusa RPL 12 i 42 su nedefeketni,a ES i R su defektni.kpod aplikovanja soja RPL 12, inkubacija iznosi dana a kod soja P iznosi 7-12 dana, ili Kod pilića se najranije 4 dana posle aplikovanja virusa razvije akutna eritrolekoza sa nezrelim atipiĉnim elementima eritrocitne loze.u ovim sluĉajevima ove elemente ĉine eritroblasti i eritoblasti. LEUKOZA MAĈAKA Ovu bolest izaziva maĉji virus leukoze, koji se razmnoţava u limfocitima, makrofagima tonzila, ţdrelu, regionalnim limfnim ĉvorovima i limfnom tkivu, te krvotokom dospeva u druge organe i tkiva.oboljevaju maĉke uzrasta izmeċu 2-5 godina i maĉke uzrasta 6-8 godina. Dijagnoza se postavlja primenom AGID i ELISA testa. Infekcija Fev se prenosi horizontalnim putem bilo direktnim kontaktom, ili indirektno, korišćenjem zajedniĉkog pribora za jelo i 164

165 higijenu.pljuvaĉka, krv i mokraća su osnovni rezervoar virusa.virus na sobnoj temperaturi preţivi 2 sata.bitan je blizak kontakt meċu ţivotinjama da bi se infekcija prenela.vertikalni put prenošenja je reċi u odnosu na horizontalnu transmisiju i opisuju se pojedinaĉni sluĉajevi. Moguća je i galaktogena infekcija.proseĉna starost kod FeV pozitivnih maĉaka oko 3 godina. Timusni i multicentriĉni oblik se sreće kod mlaċih ţivotinja od 2,4-3,8 god, dok neki navode 2 godine, a proseĉna starost uzrasta od 137 nedelja.veliki rizik za infekciju FeV postoji kod nekastriranih maĉaka. Najmanja uĉestalost leukoze zabeleţena je kod ovariektomisanih jedinki. Infekcija nastaje primarno oronazalnim putem pa se inicijalno umnoţavanje virusa odvija u lokalnom limfoepitelu farinksa ili tonzila.posle 2-14 dana od infekcije virus naseljava limfne ĉvorove i dospeva u kostnu srţ 3-12 dana posle infekcije.tu dolazi do razmnoţavanja FeV i moguće je dokazati prisustvo p27 antigena FeV u kostnoj srţi.sa replikacijom virusa poĉinje multifokalna produktivna infekcija stem ćelija kripti tankog creva.neutrofili i granulociti koji sadrţe p27 javljaju se u cirkulaciji kao posledica infekcije kostne srţi posle dana. Postoje 4 kliniĉka oblika FeV infekcije:perzistentna,prolazna,lokalna i latentna infekcija. Period inkubacije i period indukcije je vreme pojave virusnih antigena u krvi do pojave kliniĉki prepoznatljivih simptoma FeV.Inkubacija za neoplastiĉna oboljenja je 1,5-3 godine a za neneoplastiĉna 2 godine.teška imunosupresija nastaje u vezi sa FeV infekcijom koja se karakteriše proliferativnim, inflamatornim i degenerativnim procesima. Felin leukemia associated diseases (FLAD) obuhvata razliĉite oblike leukoza, fibrosarkoma, anemija, sindrom steĉene imunodeficijencije maĉaka, timusnu atrofiju, sekundarne virusne infekcije, bakterijske i parazitske etiologije, FeLV propratni enteritis, poremećaje u reprodukciji, glomerulonefritis,nervni simptomi, limfadenopatije i druge. Leukoze maĉaka se dele prema tipu ćelijskog proliferata (limfatiĉna i mijeloidna leukoza), stepenu diferencijacije ćelija, kliniĉkom toku i nalazu u perifernoj krvi. Limfatiĉna forma leukoza - Razlikujemo: Limfatiĉnu leukozu, limfosarkomatozu, ĉini oko 80% svih leukoza maĉaka, deli se na timusnu, multicentriĉnu,intestinalnu i ostale.imunološki:t i B ćelijski limfosarkomi,t ćelijski kod multicentriĉnog limfosarkoma, B ćelijski kod intestinalnog limfosarkoma i istovremeno obe forme kod multicentriĉnog limfosarkoma. Limfatiĉna leukemija ne stvaraju se solidni tumori.primarno oboljenje je kostnoj srţi, krvotokom maligne ćelije dospevaju u crvenu pulpu slezine, medulu limfnih ĉvorova i sinusoidne kapilare jetre. Mijeloidna forma se javlja sa malignom transformacijom jedne,dve ili svih nelimfatiĉnih loza heterogene ćelijske populacije kostne srţi.maligne ćelije idu u brojne organe:slezinu, jetru i limfne ĉvoreve.uĉestalost ovih leukoza je od 62-83%.Timusni oblik ove bolesti se javlja od 68-91%, multicentriĉni oblik je zastupljen od 50-75% i intestinalni oblik ove bolesti od 25-50%. Više od 2/3 FeLV ţivotinja ugine od neoplastiĉnih pratećih bolesti.limfatiĉne leukemije eksprimiraju virusne antigene u 60-70% a mijeloidne u % sluĉajeva. Najĉešća se javlja timusna leukoza, zastupljena je sa 30%, multicentriĉna sa 9-43%, intestinalna u 1-7% FeLV pozitivnih maĉaka a ostali oblici sa 8-16%.Kod FeLV pozitivnih maĉaka uĉestalost pojave leukemije je 42-51%. Metode dokazivanja virusa leukoze maĉaka. Jarrett je 1964.god dokazao antigene FeLV u ćelijama i tkivima što je potvrċeno 1969.god.elektronskom mikroskopijom. Postoji veliki broj metoda za dokazivanje virusa:test imunodifuzije, test hemaglutinacije i heminhibicije, izolovanje virusa u tkivnoj kulturi, test indirektne fluorescencije na fiksiranim tkivnim razmazima, kao i na parafinskim iseĉcima, imunohemijske metode peroksidaze i peroksidaza-antiperoksidaza. Antigeni FeLV su dokazani i u tkivnim iseĉcima u formalinu. Serološke metode omogućavaju dokazivanje antitela protiv antigena FeLV, test imunodifuzije, RVK, ELISA, RIA i SNT. 165

166 LEUKOZA OVACA U našoj zemlji prvi nalaz opisan 1969.godine (Đukić). Retko se javlja i otkriva se prilikom klanja, jer je ova leukoza asimptomatsko oboljenje.promene su limfosarkomatozne i javljaju se u potkoţnim limfnim ĉvorovima i u unutrašnjim organima.dijagnoza se postavlja na osnovu hematološkog pregleda (limfocitoza) i serološki.patomorfološke promene predstavljaju pouzdan dijagnostiĉki nalaz. 166

167 4.4.PATOFIZIOLOGIJA POREMEĆAJA HEMOSTAZNOG SISTEMA Hemostazni sistem ima nekoliko uloga u odrţavanju homeostaze organizma. Jedna od najznaĉajnijih uloga je zaustavljanje krvarenje iz povreċenog ili oštećenog krvnog suda, a taj fiziološki proces se naziva hemostaza. Pored ove uloge znaĉajno je i spreĉavanje nastanka krvnog ugruška ili tromba unutar krvnih sudova i srĉanih šupljina.hemostazni sistem odrţava krv u teĉnom stanju unutar srĉano-sudovnog prostora. Za ostvarivanje ovih uloga hemostaznog sistema neophodno je oĉuvanje ravnoteţe osnovnih komponentihemostaznog sistema i usklaċenost njihovih funkcija. Osnovne komponente hemostaznog sistema su krvni sudovi, trombociti i plazmatski proteini. Plazmatski proteini se dele u tri grupe:1.ĉinioci koagulacije, 2.ĉinioci fibrinolize i 3.inhibitori koagulacije i fibrinolize. Od izuzetnog je znaĉaja da da se aktiviranje pojedinih komponenti hemostsznog sistema odvija lokalizovano, na samom mestu nastanka oštećenja krvnog suda da ne bi došlo do širenja procesaaktivacije što bi moglo da izazove veoma štetne posledice za ceo organizam.u cirkulaciji se komponente hemostaznog sistema nalaze u neaktivnom obliku, te je proces njihove aktivacije kaskadan ili stepenast.aktivacije se vrši samo za onaj ĉinilac ĉija je uloga i funkcionalnost potrebna u datom momentu, te odmah nakon obavljene funkcije datog ĉinioca, što je obiĉno i proteolitiĉka aktivacija sledećeg ĉinioca u nizu,dolazi do njegove inaktivacije, a aktivisani ĉinilac nastavlja narednu aktivaciju, dok ne doċe do ostvarenja krajnjeg cilja ovog procesa a to je stvaranje odnosno formiranje krvnog ugruška. Krvni ugrušak dovodi do zaustavljanja krvarenja. Mehanizam hemostaze Hemostaza je proces kojim se zaustavlja krvarenje iz oštećenog krvnog suda i spreĉava nastanak ugruška u krvnom sudu i srcu.posle oštećenja krvnog suda dolazi do vazokonstrikcije, koja prolazno smanjuje protok a time i gubitak krvi iz povreċenog krvnog suda.nastanku vazokonstrikcije doprinose supstance koje nastaju u procesu aktivacije trombocita i stvaranja tromba.serotonin je najvaţniji vazokonstriktori on se oslobaċa iz aktivisanih trombocita,zatim tromboksan A2, koji nastaje kao produkt metabolizma arahidonske kiseline iz membrane trombocita, fibrinopeptid B,nastao delovanjem trombina na fibrinogen, kao i bradikinin. 167

168 Slika 75. Koagulacija krvi U procesu hemostaze dolazi do preklapanja tri procesa: 1. Primarna hemostaza ili obrazovanje primarnog ugruška, 2. Koagulacija, 3. Fibrinoliza. 1.Primarna hemostaza ili obrazovanje primarnog ugruška.trombociti koji se nalaze u cirkulaciji su neaktivni, a bivaju aktivisani ubrzo nakon ĉak i minimalnog oštećenja endotela i ukljuĉuju se u proces hemostaze. na mestu oštećenja krvnog suda nakuplja se veliki broj trombocita, koji se vezuju za kolagen oštećenog krvnog suda, smešten u subendotelu naime dolazi do procesa adhezije trombocita, koja je prvi korak u formiranju ugruška, pri ĉemu slepljivanje trombocita u jednom sloju na mestu gde je oštećen endotel i tkivo subendotelnog matriksa biva izloţeno krvnoj struji, te dolazi do povezivanja trombocitnog receptora GpIb i subendotelnih struktura pomoću Fon Vilebrandovog (von Willebrand) ĉinioca.ovaj faktor se deponuje ispod endotela u tankom sloju u zidu krvnog suda. Adhezija trombocita se odvija vezivanjem fon Vilebrandovog faktora za kolagen, a zatim se pomoću receptora GpIb priĉvršcuje za trombocite.fon Wilebrandov faktor je veliki glikoprotein, naċen je u alfa-granulama trombocita i u endotelu. Nakon adhezije dolazi do agregacije trombocita odnosno do meċusobnog slepljivanje ili povezivanja trombocita jednih za druge u trombocitni ĉep. Trombocitni ĉep se ostvaruje povezivanjem trombocita molekulima fibrinogena koji se vezuju za eksponirani kompleks glikoproteina GpαIIb/IIIa trombocitne membrane i predstavljaju receptore za koje se vezuje fibrinogen. Na ovaj naĉin formiran primarni ugrušak je nestabilan i lako se razlaţe. Na mestu povrede trombociti se lepe za subendotelijum, poĉinju da se aktiviraju, što je rezultat 168

169 kontakta sa kolagenom i prvoformiranim trombinom. Na ove trombocite lepe se drugi, koji se na taj naĉin aktiviraju i oslobaċaju supstance koje pojaĉavaju aktivaciju trombocita. Tokom aktivacije, trombociti menjaju oblik, postaju sferni sa mnogobrojnim pseudopodama. Time se povećava površina za adheziju,agregaciju i sekreciju. Kada se formira primarni ugrušak trombociti poĉinju da sekretuju sadrţaj svojih granula. Prvo dolazi do praţnjenja α -granula u kojima se nalazi fibrinogen, fibroneklin, fon Vilebrandov faktor, V faktor koagulaeije i mnogi drugi, a zatim guste granule iz kojih se oslobaċaju ADP, ATP, Ca 2 + i serotonin. Lizozomalne granule se prazne poslednje. 2.Koagulacija je drugi proces u hemostazi gde dolazi do prelaska primarnog ugroška koji je nestabilan u stabilan uzorak koji je ojaĉan fibrinom. Ovaj sloţen biohemijski proces je sastavljen iz niza kaskadnih proteolitiĉkih reakcija u koje se po odreċenom redosledu ukljuĉuju svi faktori koagulacije iz cirkulacije, a završava se stvaranjem fibrinskog ugruška. Krvni ugrušak nastaje sadejstvom ĉinilaca prisutnih na površini oštećene ćelije kao i u cirkulišućoj krvi i strogo je lokalizovan i ograniĉen na mesto oštećenja krvnog suda, bez širenja u okolinu. Povećanjem koncentracije trombina na mestu gde je došlo do povrede, trombociti koji su dosta labavo slepljeni iz primarnog ugruška stvaraju stabilni ugrušak. Dolazi do konstrikcije mase slepljenih trombocita se te ugrušak postaje ĉvrst i kompaktan. U sastav krvnog ugruška ulaze trombociti, eritrociti i leukociti koji su uhvaćeni u fibrinsku mreţu nastalu na mestu oštećenja.dolazi do aktivacije i sekrecije sadrţaja trombocitnih granula, izazvana bilo sastojcima subendotelnog matriksa,bilo solubilnim agonistima (ADP).Za uĉestvovanje trombocita u procesu koagulacijeje znaĉajna ekspresija trombocitnog fosfolipida i nastanak trombocitnog faktora 3 (pf3). U ovoj fazi je znaĉajno ostvaranje dovoljnih koliĉina trombina koji pretvara fibrinogen u fibrin procesom katalizacije i daje neophodnu ĉvrstinu ugrušku. Novoformirani fibrin je na trombocitima vezan preko receptorskog kompleksa Gp IIb/IIIa. Nakon protoka izvesnog vremena kao posledica skraćenja fibrinskih vlakana koja su vezana za receptore trombocita javlja se retrakcije koaguluma. Usled kontrahovanje i skraćivanje fibrinskih vlakana dolazi do smanjenja ugruška, a uzrokovano je kontrakcijom aktomiozinskih molekula iz citoskeleta trombocita. Proces koagulacije krvi je sloţen proces u kome se odvija niz reakcija kojima se proteolitiĉkom razgradnjom aktiviraju neaktivirani ĉinioci koagulacije i prevode u aktivni oblik. Kao rezultat ovih reakcija dolazi do konverzije protrombina u trombin i nastanka fibrina. Koagulacioni proces deluje kao kaskada, pa se za objašnjenje procesa koagulacije koristi naziv kaskadna hipoteza.pošto tkivni faktor nije prisutan u cirkulaciji, aktivacija FX delovanjem tkivnog faktora odnosno kompleksa TF-FVIIa je nazvana spoljašnji put koagulacije. Unutrašnji put koagulacije predstavlja aktivaciju ĉinilaca koji su prisutni u cirkulišućoj krvi, a nastaje aktivacijom FIX pod dejstvom akiivisanog FXIa, koji je nastao delovanjem aktivisanog XIIa kao i kontaktnih ĉinilaca - kalikreina i kinina.koagulacioni proces je u znatajnoj meri kontrolisan ćelijskim površinama, te je novi koncept i shvatanje procesa koagulacije nazvan ćelijski model. Nakon povrede krvnog suda krvna struja dolazi u kontakt sa eksponiranim tkivnim faktorom, za njega se vezuje F VII i nastaje kompleks T F-FVIIa, koji na površini ćelije nosioca tkivnog faktora aktivira istovremeno FX i FIX, koji u daljem toku procesa koagulacije imaju razliĉite uloge. FXa uz sadejsvo kofaktora FVa konvertuje protrombin u trombin. Ovom reakcijom nastaju veoma male koliĉine trombina, koje nisu dovoljne da dovedu do prelaska fibrinogena u fibrin. Ipak, iako male one su dovoljne da posluţe kao okidaĉ sledeće faze, kada dolazi do aktivacije trombocita, aktivacije dodatnih koliĉina FVa, odvajanja FVIII od kompleksa fon Vilebrandovog ĉinioc, njegovo aktivisanje i aktivisanje FXI. FXa i kompleks T F-FVIIa-FXa se inaktivišu dejstvom inhibitoratkivnog faktora (TFPI-inhibitora tissue factor pathway inhibitor). Aktivisani ĉinioci, nastali kao rezultat ove prve faze -faze iniicijacije vezuju se za površinu aktivisanih 169

170 trombocita Osnovna uloga FXa koji je nastao kao rezultat delovanja kompleksa T F-FVIIa je da obezbedi prve koliĉine trombina dovoljne da iniciraju dalje reakcije koje će se odvijati na površini trombocita. Faktor IX nastao delovanjem kompleksa TF-FVIIa odvaja se od ćelije nosioca tkivnog faktora, vezuje se za površinu aktivisanih trombocita odmah pored svog kofaktora FVIIIa. Faktor IXa igra kljuĉnu ulogu u poslediĉnoj eksploziji stvaranja trombina na trombocitnoj površini. Ova faza je faza amplifikacije. Aktivisani trombocit je primarno mesto stvaranja trombina koje je zavisno od koliĉine FIXa.Ovaj faktor koagulacije nastaje bilo delovanjem TF-FVIIa (što bi odgovaralo spoljašnjem putu aktivacije koagulacije) bilo delovanjem FXIa (što odgovara unutrašnjem putu koagulacije). F IXa uz sadejstvo F VIIIa deluje na dodatne koliĉine FX iz okoline i aktivira ih na površini trombocita. Na ovaj naĉin aktivisani FXa uz prisustvo kofaktora FVa dovodi do konverzije velike koliĉine protrombina u trombin.novonastala koliĉina trombina je dovoljna za pretvaranje rastvorljivog fibrinogena u nerastvorljive fibrinske niti. Ovo je treća faza faza propagacije. Slika 76. Aktivirani trombocit Brojni inhibitorni ĉinioci svojim kontrolnim mehanizmima spreĉavaju ekscesivnu koagulaciju odnosno propagaciju koagulacionog procesa dalje od mesta povrede krvnog suda. Najznaĉajniji inhibitor procesa koagulacije i inaktivator trombina je antitrombin, koji inaktiviše svaki molekul trombina koji se naċe u cirkulaciji. Krvna struja odnosi aktivisane trombocite i ĉinioce zgrušavanja i smanjuje njihovu koncentraciju na mestu formiranja ugruška, a ćelije jetre i mononuklearno-fagocitnog sistema uklanjaju aktivisane ĉinioce koagulacije i fibrinolize. Nakon formiranja, hemostatski ugrušak se postepeno zamenjuje novim tkivom koje nastaje procesima zarastanja rane. Za nesmetano odvijanje ovog procesa, neophodna je prethodna razgradnju stvorenog ugruška, što je funkcija fibrinoliznog sistema. Centralnu ulogu u fibrinoliznom sistemu ima aktivni enzim, plazmin, koji nastaje iz prethodno neaktivnog plazminogena.aktivacija plazminogena nastaje pod dejstvom tkivnog aktivatora plazminogena (tpa), dok je zanjegovu inaktivaciju zaduţen 2 - antiplazmin. Plazminogen i tpa se vezuju za fibrinogen i nakon stvaranja fibrina ostaju unutar ugruška, zaštićeni od inhibitornog delovanja a2 - antiplazmina, obezbeċujući razgradnju krvnog ugruška. Poremećaji hemostaznog sistema ispoljavaju se smanjenjem odnosno nedovoljnom funkcijom bilo koje od komponenti hemostaznog sistema, što se ispoljava pojavom hemoragijskih sindroma, ili suprotnim poremećajem pojaĉanom funkcijom, 170

171 kada nastaju tromboze. Najteţi poremećaji funkcije hemostaznog sistema ispoljavaju se istovremenim postojanjem krvarenja i tromboza, odnosno sloţenog trombo-hemoragijskog poremećaja. Kao što je pomenuto znaĉajnu ulogu u procesu koagulacije krvi imaju faktori koagulacije. Faktori koagulacije su proteini iz grupe lipoproteina i Ca2+ joni. Obeleţavaju se rimskim brojevima od I do XIII (faktor VI ne postoji) a brojeve su dobijali redosledom kojim su faktori otkrivani i ne odnose se na redosled reakcija u procesu koaglulacije. Grupisani su u nekoliko grupa u odnosu na funkciju koju obavljaju. Kontaktilni aktivacioni faktori proenzimi serin proteaza: faktor XlI, prekalikrein, faktor XI i visokomolekularni kininogen. Visokomolekulski kininogen u plazmi formira komplekse sa prekalikreinom i XI faktoromkoagulacije. Vitamin K zavisni proteini, koji su proenzimi serin proteaza koji sadrţe ostatke γ-karboksiglutaminske kiseline. Vitamin K deluje u posttranslacionoj reakciji u kojoj se na amino kraju ovih proteina dodaje jedna karboksilna grupa i to na γ -ugljenik glutaminske kiseline.na taj naĉin se stvara mesto za vezivanje kalcijuma, ĉime ovi proenzimi dobijaju strukturnu konformaciju koja je potrebna za njihovu hemostatsku funkciju. U ovu grupu ubrajamo faktore VII, IX, X faktor i trombin. Protein C, koji se isto tako ubraja u ovu grupu, je antikoagulantni enzim. Kofaktori koji uĉestvuju u obrazovanju kompleksa enzim kofaktor i delimo ih u dve podgrupe: a) strukturne komponente ćelijske membrane: tkivni faktor i fosfolipid. Tkivni faktor ili tkivni tromboplastin-lipoprotein se satoji od fosfolipida i proteina. Normalno se nalazi na površini nekih ćelija, a posle povrede moţe da se indukuje i na površini ćelija (endotelne, mišićne i druge). Kofaktor je za VII faktor. Fosfolipid (FL) se nalazi na površini aktiviranih trombocita, a u manjoj koliĉini i na endotelnim ćelijama. Kofaktor je za IXa ixa faktor. b) rastvorljivi proteinski faktori, a to su faktor VIII i faktor V. Oni su neaktivni u nativnom stanju, a proteolizom pomoću trombina i faktora Xa konvertuju se u aktivnu formu kofaktora. Faktori koji uĉestvuju u stvaranju i nagomilavanju fibrina. To su fibrinogen i faktor XIII. Faktor VIII je transpeptidaza koja katalizuje reakcije obrazovanja kovalentnih veza izmeċu susednih molekula fibrina, kao i njegovo vezivanje za proteine meċućelijskog matriksa. Svi faktori koagulacije se sintetišu u jetri,osim faktora VIII, koji se sintetetiše u endotelnim ćelijama hepariĉnih sinusoida, mononuklearnim ćelijama bubrega, slezine i alveolarnim makrofagima. 3. Fibrinoliza je treći proces koji se preklapa u procesu hemostaze, pri kome se uvećavanjem fibrinskog ugruška zapoĉinje razlaganje fibrina i ograniĉavanje ugruška na mesto povrede krvnog suda.suprotno procesu koji se naziva hemostaze, patološko stanje tromboze kara kteriše poremećaj zgrušavanja koji dovodi do formiranja ugruška koji delimiĉno ili potpuno prekida protok krvi kroz zahvaćeni krvni sud, uz uvek opasnost da se deo ugruška otkine i postane embolus. 171

172 Slika 77. Receptori trombocitne agregacije Uloga endotelnih ćelija u supresiji hemostaze Kada govorimo o hemostazi treba navesti i ulogu endotelnih ćelija u supresiji hemostaze. Endotelne ćelije krvnih sudova u odsustvu povrede krvnog suda, suprimiraju hemostatske reakcije:svojim poloţajem, fiziĉkim razdvajanjem krvi od materija koje se nalaze u unutrašnjosti zida krvnog suda, a koje mogu da aktviraju trombocite i zapoĉnu koagulaciju krvi,sinetezom i oslobaċanjem prostaciklina (PGI2) i azot oksida (NO), koji su vazodilatatori i inhibitori agregacije trombocita i mestima na površini endotela gde se vezuje trombina, a koja su bitna za odvijanje reakcija koje zaustavljaju koagulaciju krvi.znaĉajno mesto zauzima i protein visokog afiniteta za koji se vezuje trombin trombomodulin.vezivanjem trombina za trombomodulin menja se enzimska specifiĉnost trombina, i on stiĉe sposobnost da aktivira protein C, koji ima sposobnost da razloţi Va faktor koagulacije i VIlIa faktor koagulacije. Na površini endotelnih ćelija krvnih sudova identifikovani su proteoglikani (molekuli sliĉni heparinu), to su mesta za vezivanje antitrombina III, koji neutrališe trombin i druge enzime koagulacije (IXa faktor koagulacije, Xa faktor koagulacije i XIa faktor koagulacije). 172

173 Hemoragijski sindromi Poremećaji hemostaznog sistema koji se ispoljavaju pojavom spontanih krvarenja ili produţenim i obilnim krvarenjima nakon povreċivanja mogu nastati kao posledica nenormalnosti graċe ili funkcije krvnih sudova, kvantitativnog i kvalitativnog poremećaja trombocita poremećaja koagulacije krvi i poremećaja fibrinolize.ovi poremećaji se mogu javiti na svakom od opisanih nivoa hemostaze.kliniĉki se hemoragijski sindromi najĉešće manifestuju pojavom krvarenja u koţi i sluznicama u vidu taĉkastih krvarenja tzv. petehije i ehimoze. Krvarenja u koţi se naziva purpura, a hemoragije koje su posledica promena u zidu krvnih sudova, zovu se netrombocitopeniĉne purpure. Ovi poremećaji su ĉesti i obiĉno ne izazivaju velike probleme. U nekim sluĉajevima hemoragije mogu biti i teške, posebno ako se odigravaju u mišici ma ili zglobovima. Krvarenja iz sluznice nosa (epistaksa), iz sluznice desni (gingivoragia), materice(menoragia i metroragia), digestivnog trakta (hematemeza,melena, enteroragia), urinarnom traktu (hematuria), iskašljavanje krvi (hemoptizija ) krvarenja u zglobovima(hemartrosa) i mišićimasu najĉešći znaci hemoragijskog sindroma.broj trombocita i vreme krvarenja su u granicama normale. Najĉešća oštećenja krvnih sudova se javljaju:u bakterijskim infekcijama (vaskulitis,dik),pod dejstvom razliĉitih lekova koji deluju kao hapteni i izazivaju stvaranje antigen/antitelo komplekse koji se deponuju u zidovima krvnih sudova(hipersenzitivni vaskulitisi), deficit vitamina C dovodi do krvarenja, usled poremećaja u sintezi kolagena, smeštenih u subendotelu atrofija kolagena kod starih ţivotinja je razlog krvarenja iz krvnih sudova i kod Kušingovog sindroma, zbog pojaĉane sinteze kortikosteroida, dolazi do pojaĉanog razlaganja proteina na periferiji i gubitka perivaskularnog potpornog tkiva i javljaju krvarenja u koţi i sluznicama. Poremećaji hemostaznog sistema mogu biti uroċeni ili steĉeni, a svi hemoragijski sindromi se mogu svrstati u tri grupe, a to su:vaskulni hemoragijski sindromi, trombocitni hemoragijski sindromi i koagulopatije. Osnovni laboratorijski orijentacioni testovi za ispitivanje hemostaznog sistema su vreme krvarenja, broj trombocita, aktivisano tromboplastinsko vreme (aptt), protrombinsko vreme (PTT) i trombinsko vreme (TT) dalja ispitivanja podrazumevaju primenu specifiĉnih testova, koj ispituju funkciju trombocita, odreċivanje nivoa pojedinih faktora koagulacije i ispitivanje fibrinoliznog sistema. Trombocitni hemoragijski sindromi Trombociti su najmanje krvne ćelije, veliĉine od nm, nastaju fragmentacijom citoplazme megakariocita, najvećih ćelija kostne srţi, iz matiĉnih ćelija opredeljenih za megakariocitopoezu (CFU-GEMM).Fragmentacija citoplazme megakariocita odvija se u kostnoj srţi i u plućnoj cirkulaciji.u toku diferencijacije i maturacije megakariocita od megakarioblasta, jedra podleţu deobama, tzv. endomitozama, a citoplazma se ne deli.posle deobe stvara se ćelija sa velikim brojem jedara. Megakariociti sazrevaju pod uticajem razliĉitih faktora rasta. Meg-CSF (engl.megakariocyte colony stimulating faktor), i manje specifiĉnih faktora rasta drugih ćelijskih linija, GM-CSF (granulocitno monocitni faktor rasta), G-CSF (granulocitni faktor rasta), IL-3 (interleukin-3), IL-6 i trombopoetin (TPO). MeĊusobno se razlikuju po svojoj veliĉini, koja zavisi od brzine fragmentacije, potrebe za trombocitima i mesta gde se proces odigrava.cirkulišu u perifernoj krvi 8-9 dana nakon ĉega ih odstranjuju ćelije mononuklearno-fagocitnog sistema.trombociti nemaju jedro, ali sadrţe druge ćelijske organele: mitohondrije, mikrotubule, 173

174 glikogenske granule, Goldţi cisterne, ribozome i lizozome a u citoplazmi dva tipa sekretornih granula koje sadrţe razliĉita jedinjenja, neophodna za uĉešce trombocita u hemostazi i inflamaciji. Razlikujemo, guste granule, koje sadrţe neproteinske komponente znaĉajne u procesu aktivacije trombocita. ATP, ADP, GTP, GDP, Ca2+ joni i serotonin i alfa granule, koje sadrţe raznovrsne proteine specifiĉne za trombocite (faktor tromboeita 4-β-tromboglobulin i bazni protein).prisustvo ovih granula u plazmi u plazmi se koristi kao marker intravaskularne aktivacije krvnih ploĉica.trombocitisadrţe i faktore koagulacije (fibrinogen, faktor V i faktor VIII), katjonske proteine (mitogeni faktor, faktor propustljivosti, baktericidni faktor i hemotaksiĉki faktor za leukocite), faktore rasta, albumin i fibronektin.u trombocitima je posle mišićnih ćelija prvo otkriveno prisustvo aktomiozina. Membrana trombocita. Znaĉajnu komponentu membrane trombocita ĉine lipidi., od kojih su 80% fosfolipidi, a 20% su neutralni lipidi. U sastavu membrane trombocita se nalazi i slobodni holesterol zajedno smešten sa vitaminom E, i on utiĉe na njenu viskoznost. Glavna komponenta fosfolipida je arahidonska kiselina, prekursor za sintezu eikosanoida u toku aktivacije trombocita. Na membrani trombocitase nalaze brojni specifiĉni receptori, neophodni za ostvarivanje njihove fiziološke uloge.za njih se vezuju: trombin, fibrinogen. faktor aktivacije trombocita (PAF), vazopresin, prostaglandini, tromboksani, fon Vilebranelov faktor, kolagena vlakna i fibronektin. Trombociti na više naĉina uĉestvuju u hemostazi krvi. Oni se u dodiru sa kolagenim vlaknima povreċenog krvnog suda i fon Vilebrandovim faktorom endotelijuma, priljubljuju uz njih odnosno dolazi do adhezije. Nakon vezivanja za kolagen, poĉinje njihova aktivacija, koju mogu da izazovu i trombin i ADP.Posle aktivacije dolazi do agregacije trombocita, a stimuliše faktor aktivacije trombocita PAF(engl. platelet activating factor).on je lipid, luĉe ga neutrofili, makrofagi i sami trombociti omogućavaju sintezu tromboksana A2..Obrazuje se primarni trombocitni ĉep a osloboċeni serotonin i tromboksan A2 dovode do konstrikcije ozleċenog krvnog suda. U dodiru sa oštećenim tkivom trombociti oslobaċaju fosfolipide (trombocitni faktor 3), a neophodnii su i u procesu retrakcije koaguluma. Vrsta Broj trombocita (10 9 /L) Vrsta Broj trombocita (10 9 /L) Pas 300 Koza 450 Maĉka 450 Konj 225 Krava 500 Svinja 520 Ovca 400 Tabela 15. Proseĉan broj trombocita kod razliĉitih vrsta ţivotinja Poremećaj trombocita moţe da se ispolji kao smanjenje njihovog broja - trombocitopenija, poremećaj trombocitne funkcije uz normalan broj trombocita - trombocitopatija i povećanje broja trombocita-trombocitoza. U kvantitativne poremećaje se ubrajaju trombocitopenija i trombocitoza a u kvalitativne trombocitopatija. 174

175 Trombocitopenije Trombocitopenija predstavlja najĉešće poremećaje trombocita odnosno smanjenje broja trombocita u krvi ispod 100x 10 9 /L.Ukoliko postoji smanjenje broja trombocita do 50x109/L, dolazi do krvarenja posle trauma, dok se spontana krvarenja javljaju tek pri padu broja trombocita ispod 20xl0 9 /L. Proizvodnja trombocita je oštećena u stnjima aplazije kostne srţi, displazije i kada je kostna srţ infiltrirana drugim ćelijama. Izolovan poremećaj proizvodnje trombocita van oštećenja ostalih krvnih loza retko se sreće.trombocitopenije zbog smanjene proizvodnje trombocita mogu biti nasledne i steĉene.nasledne se ispoljavaju hemoragijskim sindromom odmah po roċenju a steĉene se mogu podeliti u nekoliko grupa u zavisnosti od uzroka njihovog nastanka pa razlikujemo: trombocitopenije izazvane lekovima, infektivne trombocitopenije, imune trombocitopenije, izoimune trombocitopenije, idiopatske - trombocitopeniĉne purpure, trombocitopenije izazvane preraspodelom trombocita, trombocitopenije izazvane pojaĉanim iskorišćavanjem trombocita,trombocitopenije izazvane neoplazijom i dilucione trombocitopenije. Trombocitopenije izazvane lekovima Brojni lekovi kao što su antibiotici, antiinflamatorni lekovi, kardiovaskularni lekovi i hormoni, mogu da izazovu supresiju kostne srţi i trombocitopeniju a takoċe da izazivaju poremećaj u stvaranju trombocita ili ubrzavaju njihovo razaranje.lekovi koj se direktno povezuju sa aplazijom kostne srţi su hloramfenikol,nesteroidni antiinflamatorni lekovi, antiepileptici i soli zalata.korišćenje estrogena u terapijske svrhe dovodi do vrlo teških sporednih efekata-aplastiĉna pancitopenija, koja je pored anemije i leukopenije.praćena i teškom trombocitopenijom. Kliniĉki znaci slabost ţivotinja, petehije, bledilo vidljivih sluznica i dijareja sa primesama krvi. Prognoza je vrlo nepovoljna ukoliko trombocitopenija traje duţe od dve nedelje. Kod obolelih ţivotinja smrt nastupa zbog teške leukopenije.terapija citokinima, posebno granulocitnim stimulišućim faktorom (G-CSF) u dozi od 50 g/kg telesne mase, IL-6 i trombopoetinom.trombocitopenija obiĉno nastaje 1-2 nedelje nakon uzimanja lekai posredovana je imunoglobulinima IgG.Broj trombocita se obiĉno normalizuje nekoliko dana nakon prestanka uzimanja leka. Infektivne trombocitopenije - Ove trombocitopenije izazivaju: virusi (adeno,corona, herpes, parvo, i retro virusi), bakterije (Rickettsiae, Ehrlichiae, Leptospire, Salmonellae) i protozoe (Babesia spp.,toxoplasma gondii). Virusi oštećuju progenitorske ćelije i javlja se smanjeno stvaranja megakariocita u kostnoj srţi koje dovodi do virusnih trombocitopenija.oni mogu da dovedu i do pojaĉane destrukcije trombocita a i da dovedu do stvaranja antigen-antitelo kompleksa što takoċe dovodi do pojave ove trombocitopenije. Rikecije takoċe dovode do trombocitopenije.one prvo oštećuju endotelne ćelije domaćina i izazivaju nekrotski vaskulilis.zbog promena endotela kapilara aktiviraju se trombociti i fibrinolitiĉki proces, dovodeći do trombocitopenije sa kliniĉki manifestnim petehijama i mogućim DlK-om. Erlihije kod pasa izazivaju akutno, subakutno ili hroniĉno oboljenje koje izaziva trombocitopeniju. U akutnoj fazi bolesti karakteristiĉne su hemoragije, posebno jednostrano krvarenje iz nosa i na sluznicama u vidu petehija ili purpura. U hroniĉnoj fazi navedene promene i su zraţenije i teţe, odnosno izraţene su veće hemoragije. Imune trombocitopenije - Nastaju kao posledica stvaranja antitela protiv antigena trombocitne membrane ili protiv stranih antigena najĉešće virusnih koji su adsorbovani na trombocitnu membranu ili se kao imuni kompleksi vezuju za trombocite. Antitela protiv trombocitaci vezuju se za epitope njihove plazmine membrane, a zatim dolazi do fagocitoze ili razaranja ovako opsonizovanih trombocita.te trombocite uklanjaju ćelije mononuklearnog fagocitnog sistema jetre ili slezine u zavisnosti od vrste antitela. Najĉešći su uzrok teških 175

176 trombocitopenija kod pasa i konja.vek trombocita a u kostnoj srţi se nalazi povećan broj megakariocita.je jako skraćen. Etiologija ovih oblika trombocitopenija nije sasvim jasna, ali prisustvo antitrombocitnih antitela ukazuje na neoplazije, infekcije, dejstvo lekova i autoimune bolesti. Izoimune trombocitopenije - Javljaju se posle prelaska majĉinih antitela u cirkulaciju novoroċenĉeta posle uzimanja kolostruma. Najĉešće se javljaju kod prasadi. Ova trombocitopenija se javlja u dve faze. Poĉetna faza traje 1-3 dana po roċenju, kao rezultat razaranja opsonizovanih trombocita a prasad koja preţive prvu krizu, u uzrastu od dana, ulaze u mnogo jaĉu trombocitopeniĉnu fazu, kada su napadnuti megakariociti i njihovi prekursori u kostnoj srţi. Ponekad moţe doći do pojave generalizovanih petehija i ehimoza.ova bolest ĉesto ima fatalan ishod. Idiopatske trombocitopeniĉne purpure - Kod ove hroniĉne autoimune bolesti, dolazi do pojave razaranja trombocita formiranjem antitrombocitnih antitela. Autoantitela su usmerena ka glikoproteinima Gp IIb/IIla ili Ib-IX i pripadaju klasama IgG i IgM. Razaranje trombocita vrše ćelije monocitno/makrofagnog sistema. Pošto ovi glikoproteini uĉestvuju u procesu koagulacije, dolazi do njenog poremećaja. Trombocitopeniĉne purpure najĉešće su kod pasa i konja.poĉetak bolesti je postepen i ispoljava se pojavom petehija i ekhimoza po koţi, ponavljanim epistaksama i menometroragijama.kod teţih oblika dolazi do krvarenja u gastrointestinalnom traktu hematurije. Trombocitopenija izazvana preraspodelom trombocita - Do ove trombocitopenije dolazi zbog prelaska trombocita u slezinu.u slezini se nalazi oko 30% trombocita, koji se po potrebi mogu brzo mobilisati.povećano deponovanje trombocita u slezini se javlja kod splenomegalije (do 90%) i kod hipersplenizma. Postoje zabeleţeni i sluĉajevi trombocitopenije uzrokovane hepatomegalijom gde dolazi do mobilizacije i deponovanja trombocita u jetri. Trombocitopenija izazvana pojaĉanim iskorišćavanjem trci - Ova trombocitopenija je izazvana pojaĉanim trošenjem trombocita zbog njihove aktivacije taktivirani trombociti se vezuju za razliĉite površine i zapoĉinju agregaciju, koja je ĉesto indukovana inflamacijom. Trombocitopenija izazvana neoplazijom Ova trombocitopenija je posledica postojanja neoplazmi u organizmu ţivotinje.sarkomi, karcinomi i limfoproliferativne i mijeloproliferativne bolesti ĉesto su praćeni trombocitopenijom. Dolazi do pojave patogenetskih mehanizama koji obuhvataju sekvestracije trombocita u slezini, jetri i velikim vaskularnim tumorima, smanjeno stvaranje trombocita kod tumora koji stvaraju estrogen i kod hemoterapije i pojaĉano gubljenje trombocita kod hemoragija izazvanih tumorima. Dilucione trombocitopenije - Ove trombocitopenije se javljaju posle obimnih transfuzija konzervirane krvi. Ukoliko je krv ĉuvana duţe od 24 ĉasa, u njoj nema vijabilnih trombocita, koji kao veoma osetljive ćelije prilikom stajanja propadaju. Do propadanja trombocita dolazi u konzervisanoj krvi a samo drţanjem koncentrata na mešalici za trombocite, trombociti mogu biti vijabilni 3-5 dana u zavisnosti od konzervansa. Na osnovu broja trombocita razlikujemo umerenu trombocitopeniju (50-150x10 9 ),trombocitopeniju srednjeg stepena (30-50x10 9 ), tešku trombocitopeniju(10-30x10 9 ) i vrlo tešku trombocitopeniju(10x10 9 ). Kliniĉke manifestacije trombocitopenija su vrlo promenljive i nespecifiĉne. Kao što smo naveli kod hemoragijskih sindroma javljaju se krvarenja u koţi i sluznicama u vidu ehimoza, petehija i purpura, produţeno estralno krvarenje, krvarenje iz nosa, desni, pojava melene (nalaz svarene krvi u stolici), hematurija, krvarenje u meka tkiva. Kod trombocitopenija se kod ţivotinja mogu javiti i intrakranijalna krvarenja, koja mogu da ugroze ţivot ţivotinje. 176

177 Trombocitoze Trombocitoze su stanja povećanog broja trombocita iznad referentne vrednosti. Obiĉno su posledica pojaĉanog stvaranja trombocita. Prema etiologiji trombocitoza moţe biti primarna, gde spadaju trombocitoze u mijeloproliferativnim bolestima i sekundararna u kojoj broj povećanja trombocita prati druge bolesti. Primarna (esencijalna)trombocitoza je klonski poremećaj matiĉne ćelije hematopoeze nepoznate etiologije.ona je autonomni mijeloproliferativni poremećaj, koji nastaje kao primarna bolest kostne srţi.u perifernoj krvi postoji trombocitoza a u kostnoj srţi se nalazi veliki broj izrazito velikih megakariocita.kliniĉki se ispoljava u zavisnosti od broja i funkcije trombocita. Sekundarne trombocitoze se javljaju kao fiziološki odgovor organizma ili se razviju kao posledica bolesti (reaktivna trombocitoza). U oba sluĉaja povećanje broja trombocita je umereno, asimptomatsko i ne traje dugo. Fiziološka sekundarna trombocitoza javlja se usled pojaĉane mobilizacije trombocita iz slezine i pluća. Mobilizacija iz pluća obiĉno nastaje za vreme umerene mišiĉne aktivnosti, dok se za vreme intenzivnog mišićnog rada aktiviraju oba depoa. Reaktivna trombocitoza se javlja kod ţivotinja sa hroniĉnim inflamatornim bolestima (tuberkuloza, ciroza jetre) u periodu rekonvalescencije od akutnih infekcija, kod akutnih hemoragija i malignih tumora i kod splenektomije, Kušingove bolesti, terapije glukokortikoidima.kod navedenih stanja stvaranje trombocita se povećava usled povećane koncentracije plazmatskog trombopoetina. U kostnoj srţi se povećava broj megakariocita. Ovaj oblik reaktivne trombocitoze traje danima, za razliku od fiziološke, koja je prolazna i kratkotrajna, i kod koje se broj trci normalizuje u roku od tridesetak minuta.reaktivna trombocitoza uglavnom ne izaziva kliniĉke manifestacije, mada ponekad moţe da dovede do venske tromboze. Trombocitopatije Kvalitativni poremećaji funkcije trombocita su trombocitopatije koje mogu biti nasledni i steĉeni. Receptori trombocita koji omogućavaju njihovo uĉešće u procesu athezije i agregacije su smešteni na glukoproteinima GPIb-IX i GPIIb/IIIa.Nasledni defekti u graċi ovih glikoproteina dovode do oštećenja trombocitne funkcije i poremećaja athezije trombocita ukoliko je oštećengpib-ix ili poremećaja agregacije ukoliko je oštećen GPIIb/IIIa. Nasledni poremećaji su retki kod domaćih ţivotinja, dijagnostikovani kod pasa, goveda i kod ţivotinja sa Ĉediak-Higaši (engl. Chediak - Higashi) sindromom. Ovi poremećaji se ubrajaju u promene funkcije trombocita usled nedostatka glikoproteinskih receptora u njihovoj membrani, ili u sekrelorne poremećaje i autozomno su recesivni. Heterozigoti su asimptomatiĉni, a kod homozigota kliniĉki znaci podsećaju na trombocitopenije. Variraju od vrlo blagih do teških, pogoršavaju se pod delovanjem traume, stresa ili hirurške intervencije.vreme krvarenja je produţeno,bez obzira na normalan broj trombocita, jer su athezija i agregacija postojećih trombocita promenjene. Steĉeni poremećaji su ĉesti i nastaju kao posledica delovanja lekova ili kod nekih bolesti.trombocitopatije, izazivaju najĉešće aspirin i drugi nesteroidni inflamatorni preparati.aspirin je blokator ciklooksigenaze i onemogućava sintezu prostaglandina, koji uĉestvuju u agregaciji i sekreciji aktiviranih trombocita zato se aspirin koristi kod pacijenata koji su preleţali srĉani infarkt.bolesti sa promenjenom funkcijom trombocita su brojne. Hroniĉne bubreţne bolesti dovode do promenjene funkcije trombocita zbog akumulacije toksiĉnih 177

178 metabolita ili poremećaja u sintezi proslaglandina u endotelnim ćelijama i trombocitima. Kod hroniĉnih bolesti jetre javlja se disfunkcija trombocita kao posledica smanjenja broja trombocitnih receptora. Fon Vilebrandova bolest (Morbus von Willebrand) Najĉešći je nasledni poremećaj hemostaze u kome istovremeno postoji razliĉit stepen oštećenja primarne hemostaze i koagulacije kod domaćih ţivotinja. Obuhvata heterogenu grupu poremećaja koji su posledica kvantitativnog ili kvalitativnog poremećaja Fon Vilcbrandovog faktora (vwf) koji je neophodan za normalno odvijanje hemostaze. Omogućava adheziju trombocita za kolagena vlakna subendotela, sluţi i kao nosaĉ VlII faktora koagulacije, pojaĉavajući njegovu stabilnost. Poluţivot faktora VIII u cirkulaciji, ukoliko je vezan za vwf je 12 ĉasova, a samo 2,4 ĉasa ako je vwf odsutan. Razliĉiti geni kodiraju za ova dva proteina i sintetišu ih razliĉite ćelije. Fon Vilebrandov faktor sintetišu endotelne ćelije i megakariociti, a VIII faktor endotelne ćelije hepatiĉnih sinusoida, mononuklearne ćelije bubrega i slezine i alveolarni makrofagi.fon Vilebrandova bolest opisana je kod preko 50 rasa pasa. Javlja se kod dobermana, nemaĉkih ovĉara, zlatnih retrivera, šnaucera. Otkrivena kod svinja, zeĉeva, maĉaka i konja.kod nekih jedinki oboljenje je nasledno, autozomno dominantno, a kod drugih sa izazetkom tipa III autozomno recesivno. T ip III je najreċi i najteţi oblik u kome osim nedostatka Fon Vilebrandovog ĉinioca postoji i teţak nedostatak FVIII koagulacije što pored krvarenja u koţu i sluzokoţe uzrokuje i krvarenja u zglobove, kao kod osoba sa klasiĉnom hemofilijom. Koncentracija fon Vilebrandovog faktora moţe biti blago smanjena ili je potpuno odsutan iz cirkulacije. Kliniĉki znaci bolesti variraju od asimptomatskih do veoma teških, u zavisnosti od stepena deficijentnosti fon Vilebrandovog faktora.kliniĉki znaci su isti kao kod trombocitopenije. Fon Vilebrandovog faktora (VWF). VWF je multimerni glikoprotein koji se sintetiše u endotelnim ćelijama i megakariocitima a gen koji kodira njegovu sintezu se nalazi na hromozomu 12. VWF ima vaţnu ulogu u procesu adhezije trombocita na subedotelne strukture, naime proces adhezije trombocita je posredovan VW faktorom, koji se jednim svojim receptorom vezuje za kolagen oštećenog subendotelijuma, a sa druge strane za GPIb trombocitne membrane. Druga uloga VWF je ta što je on nosilac FVIII u cirkulaciji i obezbeċuje njegovo prisustvo na ćelijskim površinama gde je FVIII neophodan u procesu koagulacije krvi. Bolest se uobiĉajeno manifestuje krvarenjem u koţu i sluzokoţe, najĉešće se javlja epistaksa zatim po uĉestalosti hematomi, menoragije i gingivoragije. Hematurija i gastrointestinalna krvarenja su reċe manifestacije bolesti. Krvarenja se javljaju nakon povrede, hirurških intervencija, vaċenja zuba ili posle poroċaja. Ova heterogena bolest je klasifikovana u tri tipa. Tip 1 i tip 3 su kvantitativni deficiti, gde postoji podjednako sniţenje antigena i aktivnosti VWF i FVIII, dok tip 2 predstavlja kvalitativni defekt u sintezi VWF, gde najĉešće nedostaju multimeri velike molekulske mase. Vreme krvarenja moţe biti produţeno, postoji razliĉit stepen produţenja aktivisanog parcijalnog tromboplastinskog vremena, zavisno od nivoa FVIII, sniţen je nivo antigena i aktivnosti Fon Vilebrandovog ĉinioca. Ispitivanjem agregabilnosti trombocita ne dobija se kriva agregacije uz dodatak ristocetina. U specijalizovanim laboratorijama utvrduje se multimerna struktura Fon Vilebrandovog faktora. Poremećaji koagulacije krvi Poremećaji koagulacije krvi nastaju usled nedostatka ili smanjenja aktivnosti jednog ili više ĉinilaca koagulacije. Danas je poznato da postoje nedostaci svakog od poznatih faktora koagulacije krvi, te da oni svojim nedostacima dovode do pojava hemoragiĉnih dijateza. 178

179 Najĉešće se javljaju velike ehimoze ili hematomi posle ozlede ili se na kon oštećenja tkiva javlja produţeno krvarenje.najćešća se javljaju krvarenja u gastrointestinalnom, urinarnom traktu i u zglobovima, te se poslediĉno javlja šepavost ţivotinje. Poremećaji koagulacije krvi mogu biti nasledni ili steĉeni. Nasledni poremećaji se javljaju kao posledica smanjene sinteze pojedinih ĉinilaca koagulacije ili sinteze nefunkcionalnih molekula.ovi poremećaji se manifestuju kao nedostatak funkcionalne aktivnosti jednog ĉinioca koagulacije, a steĉeni poremećaji nastaju kao posledica nedostatka više ĉinilaca koagulacije. Pošto je nasleċivanje većine koagulopatija autozomno recesivno, ove bolesti su izuzetno retke. Ĉešće se javljaju koagulopatije koje se nasleċuju autozomno dominantno kao što su Fon Vilebrandova bolest i disfibrinogenemija kao i recesivno vezano za X hromozom hemofilija A i B. Karakteristika naslednih koagulopatija je krvarenje u mišiće, zglobove i telesne šupljine.ova krvarenja mogu da traju veoma dugo te se mogu meriti satima ili danima nakon što je došlo do povrede. Nasledne koagulopatije, koje kako smo naveli spadaju u retke bolesti Iako retke, predstavljaju znaĉajan medicinski problem zbog pojave ponovnih epizoda teških krvarenja i nastanka invalidnosti kod ţivotinja. Nasledni poremećaji koagulacije krvi Hemofilija A je bolest koja se javlja zbog naslednog nedostatka faktora VIII. Naziva se još i klasiĉna hemofilija a ubraja se u najĉešće nasledni poremećaje koagulacionih proteina. NasleĊuje se preko X hromozoma vezano recesivno odnosno polno-vezano. U plazmi se VIII faktor koagulacije, nalazi u kompleksu sa Fon Vilebrandovim faktorom, a za normalnu koagulaciju krvi neophodan je nivo FVIII od najmanje 25% aktivnosti. Ukoliko postoji nedostatak, FVIII dolazi do usporavanja ili onemogućavanja aktivaciju FX i stvaranja trombina, što dovodi do nedovoljnog stvaranja fibrina, odnosno nemogućnosti stvaranja hemostatskog ugruška. Sa plazmatskim nivoom FVIII direktno korelira teţina kliniĉke slike kod hemofilije. Glavna karakteristika bolesti su dugotrajna krvarenja izazvana minimalnim povredama. Najĉešća krvarenja u hemofiliji su krvarenja u zglobove, takozvane hemartroze, a javljaju se i krvarenja i u mekim tkivima i mišićima.ova krvarenja potiĉu iz sinovijalnih krvnih sudova, a praćena su jakim bolovima. Zahvaćeni zglobovi kod ţivotinja su oteĉeni i imaju ograniĉenu pokretljivost. Zbog nepotpune resorpcija krvi iz zglobnog prostora, dolazi do nastanka zapaljenja sinovijalne ovojnice. Kao posledica ponovljnih krvarenjima, nastaje zadebljane i sinovijalne opne, dolazi do erozije hijaline hrskavice, do razvoaj fibroze i kasnije ankiloze zgloba uz atrofiju okolne muskulature. Kod ţivotinja su krvarenja najĉešeće izazvana hirurškim intervencijama, vakcinacijom, estrusom, i drugim. Od ovog oboljenja oboljevaju muţjaci, a ţenke su prenosioci bolesti. Ţenke veoma retko oboljevaju od ove bolesti, osim, kada se ţenke prenosioci pare sa obolelim muţjacima. U sluĉaju blagog oblika bolesti, ţivotinje mogu da doţive polnu zrelost. Od ovog recesivnog oboljenja najĉešće oboljevaju psi, ali i maĉke, a javlja se i kod konja i goveda. Kod pasa se kao prvi kliniĉki znaci ove bolesti, javljaju krvarenja u gingivama pri izbijanju stalnih zuba. Ekhimoze i petehije su odsutne ali se kao zajedniĉki kliniĉki znaci javljaju povratna ili šetajuća hromost, koja se javlja zbog krvarenja u zglobovima.javljaju se i supkutani i intramuskularni hematomi, koji nastaju zbog trauma. Kod obolelih ţivotinja ĉesto dolazi i do pojave povratne melene i hematurija, a javljaju se i produţena estrusna ili postpartalna krvarenja.ĉesto smrt moţe da nastupi odmah po roċenju, kada doċe do presecanja pupĉane vrpce.ukoliko se krvavljenja kod starijijih ţivotinja javljaju se krvarenja kao posledica mehaniĉkih ozleda, ona veoma ĉesto mogu da dovedu do smrti ţivotinje. Kod maĉaka se hemofilija A javlja u vidu blagog poremećaja, koji se ponekad neprepoznaje, sve do momenta nastanka teške traume ili u sluĉaju potrebe hirurške interveneije.teška trauma i hiruška 179

180 intervencija mogu da dovedu do pojave produţenog krvarenja. Hemofilija A kod konja a naroĉito kod mladih ţivorinja, moţe da izazove teška krvarenja. Laboratorijskim ispitivanjem hemostaznog sistema u hemofiliji nalazi se produţeno aktivisano parcijalno tromboplastinsko vreme, što zahteva odreċivanje nivoa aktivnosti pojedinadnih dinilaca koagulacije unutrašnjeg puta - FVIII, FIX, FXI i FXII.Pored produţenog aktivisanog parcijalnog tromboplastinskog vremena treba naglasiti daje broj trombocita je u granicama fizioloških vrednosti kao i vreme krvarenja U hemofiliji A sniţen ili je on potpuno odsutan, nivo FVIII, dok su ostali ĉinioci koagulacije u fiziološkim granicama. Stepen nedostatka VIII faktora odreċuje i teţina kliniĉkih znaka kod hemofilije A.Do poremećaja dolazi Poremećaj zbog delecija i taĉkastih mutacija gena za faktor VIII. U retkim sluĉajevima FVIII je prisutan u cirkulaciji, ali nema funkciju zbog promenjene strukture. Hemofilija B je bolest koja nastaje zbog nedostatka ili ne funkcionalne aktivnosti IX faktora koagulacije, nasleċuje se recesivno vezano za X hromozom kao i hemofilija A, sedam puta je reċa od hemofilije A. Kliniĉko ispoljavanje hemofilije B je identiĉno hemolilijom A. Laboratorijskim ispitivanjem se nalazi produţeno aktivisano parcijalno tromboplastinsko vreme, nivo FIX je sniţen ili odsutan, a FVIII, FXI i FXII su u fiziološkim granicama.bolest prenose ţenke, a oboljevaju muţjaci. Ova koagulopatija je kod ţivotinja opisana kod pasa i maĉaka. Hemofilija C je bolest koja nastaje zbog nedostatka XI faktora koagulacije.predstavlja retko autozomno oboljenje i kod ţivotinja je do sada opisana kod goveda, pasa i maĉaka. Usled nedostatka ili smanjenja koncentracije XI faktora, ponekad, posle deoroţavanja moţe doći do krvarenja ili obrazovanja hematoma.veoma ĉesto su kliniĉki znaci zanemarljivi, pa i u sluĉajevima kada postoje veliki nedostaci ovog faktora koagulacije.aktivacija XI faktora koagulacije potrebna za hemostazu u nekim situacijama,ali nije neophodna da se uvek izvrši. Kod domaćih ţivotinja je veoma redak nedostatak faktora XII, prekalikreina i visokomolekularnog kininogena. Steĉeni poremećaji koagulacije krvi Steĉeni poremećaji koagulacije su najĉešće posledica bolesti jetre, nedostatka vitamina K ili sloţenih poremećaja koji nastaju bilo preteranom aktivacijom fibrinoliznog sistema koji dovodi do sindroma defibrinacije i poslediĉnog hemoragijskog sindroma, bilo sistemskom aktivacijom koagulacionog sistema, kada do potrošnje ĉinilaca koagulacije i trombocita dovodi intravaskularno zgrušavanje krvi sindrom potrošne koagulopatije. Poremećaji pretvaranja protrombina u trombin mogu biti uroċeni i steĉeni. UroĊeni poremećaji se retko javljaju kod domaćih ţivotinja, a steĉeni su ĉešći i manifestuju se pri smanjenoj koncentraciji protrombina. Smanjenje koncentracije protrombina nastaje kao posledica nedostatka vitamina K, koji je neophodan za njegovu sintezu.nedostatak vitamina K se kod domaćih ţivotinja retko sreće, jer mikroflora digestivnog trakta ima sposobnost da ga sintetiše. Do pojave avitaminoze K, dolazi ako se javi oštećenje bakterijske flore, što se dogaċa zbog dugotrajne upotrebe antibiotskih ili sulfonamidskih preparata. Nedostatak vitamina K moţe da nastane i kod poremećaja u resorpciji masti u digestivnom traktu kod opstruktivnog ikterusa.ova avitaminoza se javlja kod trovanja dikumarolom kod domaćih ţivotinja.pored smanjenja koncentracije protrombina nedostatak vitamina K izaziva i smanjenje koncentracije fibrinogena, VII, IX i X faktora koagulacije, koji se sintetišu u jetri uz pomoć vitamina K. Vitamin K je kofaktor, koji ima znaĉajnu ulogu u procesu posttranslacione karboksilacije ostataka glutaminske kiseline na navedenim proteinima, pri ĉemu se obrazuje y-karboksiglutaminska kiselina. Ukoliko postoji nedostatak vitamina K, ne dolazi do reakcija karboksilacije i proteini nemaju koagulantna 180

181 svojstva. Ovaj poremećaj moţe da nastane kod naslednih bolesti usled: afibrinogenemije, hipofibrinogenemije i disfibrinogenemije. Afibrinogenemija potpuno odsustvo fibrinogena, krv ne moţe da koaguliše. Afibrinogenemija praćena produţenim vremenom krvarenja i poremećenom agregacijom trombocita,, što za posledicu ima hemoragiĉnu dijatezu. Smanjena sposobnost zgrušavanja krvi javlja se i kao posledica hipofibrinogenemije i disfibrinogenemije. Hipofibrinogenemija moţe dovesti do spontanih, ali i teških postoperativnih krvarenja. Disfibrinogenemija se karakteriše stvaranjem strukturnih alteracija u molekulu fibrinogena, koje obiĉno dovode do abnormalnosti u pretvaranju fibrinogena u fibrin. Proces koagulacije krvi u zdravom organizmu je u stalnoj ravnoteţi sa faktorima koji spreĉavaju koagulaciju, a to su tzv.antikoagulansi krvi.najznaĉajniji prirodni inhibitori koagulacije su: antitrombin III, alfa2makroglobulin i protein C. Antitrombin III se nalazi u plazmi, inhibira serin proteaze: trombin, IXa, Xa, XIa, XlIa, tako što blokira njihovu aktivnost kao faktora koagulacije. Alfa2makroglobulin inhibira proteaze iz plazme, posebno trombin i Xa faktor ali moţe u manjoj meri da neutrališe delovanje i IXa, XIa i XIIa faktora. Protein C je enzim zavistan od vitamina K koji proteolizom inaktivira VIIIa i Va faktor. Aktivaciju proteina C vrši trombin posle vezivanja za trombomodulin endotelnih ćelija krvnih sudova. Heparin je antikoagulans koji se koristi u terapiji kod hiperkoagulopatija. Omogućava vezivanje antitrombina III za aktivno mesto ne samo trombina, nego i IXa, Xa, XI i XIIa faktora koagulacije krvi. Molekul heparina, bez uĉešća antitrombina III ima veoma slabo ili nikakvo antikoagulantno delovanje.kada se heparin veţe za antitrombin III efikasnost mu se povećava do puta, te se zato koristi u praksi. RazgraĊivanje krvnog ugruška ĉini integralni deo procesa hemostaze. U ovom procesu uĉestvuje nekoliko proteina, a najvaţniju ulogu ima plazminogen neaktivni proenzim, koji se aktivacijom transformiše u plazmin. Aktivatori plazminogena su tkivni plazminogen aktivator(t-pa), iz endotela krvnih sudova i urokinaza, koju sekretuju endotelne ćelije, aktivirani makrofagi i neke bakterije.plazminproteolitiĉki enzim, ima sposobnost da razlaţe fibrin, fibrinogen, protrombin, V, VIl i XII faktor koagulacije. Kada se plazmin stvori u ugrušku, moţe da izazove njegovu lizu, ali i destrukciju drugih faktora koagulacije. Posle formiranja fibrinskog ĉepa, endotelne ćelije krvnih sudova oslobaċaju tkivni plazminogen aktivator (t-pa). On pretvara plazminogen u plazmin, koji otpoĉinje lokalnu fibrinolizu. Proces je lokalnog karaktera i mnoštvo malih krvnih sudova u kojima je došlo do obrazovanja ugruška i zaustavljanja protoka krvi, ponovo se otvara. U cirkulaciji se stalno formiraju male koliĉine plazmina, koje bi mogle da izazovu sistemsku fibrinolizu, kada u plazmi ne bi postojao inhibitor plazmina ά2-antiplazmin.proteoliza faktora koagulacije u plazmi je ograniĉena i prisustvom inhibitora plazminogen aktivatora (t- PAI). Ravnoteţa fibrinolitiĉkog sistema moţe da bude narušena,u pravcu pojaĉane fibrinolize,ili u pravcu stvaranja tromba u cirkulaciji (tromboza). Pojaĉana fibrinolitiĉka aktivnost posledica je povećane koncentracije aktivatora plazminogena ili smanjene koncentracije faktora koagulacije, kao što je sluĉaj kod DIK-a ili pak smanjenja koncentracije inhibitora plazmina, što dovodi do krvarenja. Tromboza je obiĉno posledica poremećene fibrinolize, usled smanjenog oslobaċanja plazminogen aktivatora iz vaskulamog endotela. Sistemska fibrinoliza se javlja kod domaćih ţivotinja u akutnim stanjima: toplotni šok, hipoksija, hirurški zahvati na toraksu, davanje trombolitiĉnih lekova i kod hroniĉnih bolesti (neoplazme i ciroza jetre). 181

182 Diseminovana intravaskulama koagulacija- DIK Diseminovana intravaskulama koagulacija (DIK) je sloţen steĉeni kliniĉki sindrom koji karakteriše intravaskularna aktivacija koagulacije, pri ĉemu dolazi do stvaranja fibrina i mikrotromboza u mikrocirkulaciji, što izaziva utrošak svih faktora koagulacije i dovodi do nastanka hemoragijskog sindroma. Zbog stalnog aktiviranje koagulacione kaskade, moţe da doċe do trošenja trombocita, fibrina i drugih koagulacionih i antikoagulacionih faktora.tada se sekundarno aktivira fibrinolitiĉki proces, koga moţe da prati nekontrolisano, te se moţe zakljuĉiti da DIK moţe da se javi kao dva poremećaja, hemoragijski i trombotiĉni. Zbog toga moţe da doċe do smrti ţivotinja, bez obzira da li je nastupila tromboza ili hemoragija, mnogo ranije, dok se ne otkrije i ukloni uzrok nastanka DIK-a. DIK se definiše i kao akutni, subakutni ili hroniĉni trombohemoragiĉni poremećaji, koji se javljaju kao sekundarna komplikacija mnogih bolesti, te oni nikad primarno oboljenje. Do nastanka DIK-a, dovode mnogi etiološki ĉinioci, ali najĉešće se javlja u komplikacijama,u toku infekcija, metastatskih malignih tumora,masivnim traumama,sepsi, šoku, pri ujedu zmije i drugim stanjima. Inicijalni dogaċaj u DIK-u je oslobaċanje tkivnog faktora u cirkulaciju do koga dolazi oštećenjem endotela ili direktnim oštećenjem tkiva. Na taj naĉin dolazi do aktivacije spoljašnjeg puta koagulacije i aktivacije unutrašnjeg puta koagulacije. Oštećenje endotela je okidaĉ nastanka DIK-a u sepsi, a posledica je delovanja bakterijskih endotoksina, koji izivaju oslobaċanje proinflamatornih citokina kao što su TNF,IL- 1,IL-6,IL-8i ĉinilac aktivacije trombocita, koji dovode do oslobaċanja tkivnog faktora i fon Vilebrandovog faktora iz epitelnih ćelija. Istovremeno dolazi i do supresije fibrinolize i smanjenja antikoagulantnih svojstava endotelne ćelije, što zajedniĉki dovodi do nastanka tromba. Obzirom da je oštećenje endotela okidaĉ za nastanak DIK-a, treba napomenuti, da se rasprostranjena oštećenja endotela mogu javiti kod taloţenja antigen-antitelo kompleksa, kao kod sistemskog lupusa eritematozusa, kod opekotina na većoj površini tela i pod dejstvom razliĉitih mikroorganizama kao što su meningokoke i rikecije. OslobaĊanje velike koliĉine tkivnog faktora nastaje pri ishemiji, nekrozi, u toku hiruških intervencija kontuzija i kraš povreda.velika koliĉina tkivnog faktora koji se oslobaċa u cirkulaciju potiĉe iz razliĉitih najteţih opstetriĉkih komplikacija, kao što su prevremeno odlubljivanje posteljice, mrtav plod i tokom masivne hemolize. DIK nastaje i kao posledica direktne proteolitiĉke aktivnosti faktora X delovanjem zmijskog otrova ili enzima osloboċenim iz ćelija pankreasa tokom pankreatitisa. Nivo tkivnog faktora moţe biti povišen i u akutnim leukemijama, pošto se iz granula izmenjenih leukemiĉnih ćelija oslobode lipoproteini, koji imaju funkciju tkivnog faktora. Kao tkivni faktor mogu da deluju i lipoproteini koji se oslobaċaju iz pojedinih karcinoma.u sepsi izazvanoj Gram-negativnim mikroorganizmima, bakterijski endotoksini aktiviraju monocite koji oslobaċaju citokini IL-1 i TNF, koji povećavaju ekspresiju tkivnog faktora na endotelnim ćelijama.oni istovremeno indukuju pojavljivanje adhezivnih molekula na endotelu, aktiviraju neutrofile i izazivaju respiratorni prasak, koji je praćen oslobaċanjem slobodnih radikala kiseonika koji oštećuju endotel.kada doċe do povećanja koncentracija tkivnog faktora u cirkulaciji, odmah zapoĉinje spoljašnji put koagulacije krvi. Pored navedena dva glavna mehanizma koji zapoĉinju DIK treba napomenuti i treći mehanizam, koji se javlja kao proizvod kombinovanog dejstvo navedenih mehanizama. Kada ĊoĊe do poĉetne aktivacije koagulacije, velike koliĉine nastalog trombina prevazilaze kapacitet antitrombina za njegovu inaktivaciju, te trombin pretvara fibrinogen u 182

183 fibrin, a fibrinski monomeri se polimerizuju i deponuju u mikrocirkulaciju, stvarajući mikro i makro tromboze koji opstruišu tok krvi i oštećuju zahvaćeni organ. Zbog nakupljanja fibrinskih naslaga,suţava se lumen malih krvnih sudova, javljaju se mikroangiopatske hemolitiĉne anemije, ishemije zahvaćenih podruĉja i poslediĉne nekroze.istovremeno trombin uzrokuje agregaciju trombocita koja dalje doprinosi nastanku tromboza.u toku nastanka tromba javlja se utrošak svih ĉinilaca koagulacije što dovodi do hemoragijskog sindroma. Aktivacijom koagulacione kaskade aktivira se sistem fibrinilize i nastaju velike koliĉine plazmina u cirkulaciji.zbog razgradnje fibrina i cirkulišućeg fibrinogena plazminom, nastaju razgradni produkti fibrina FDP-fibrin-degradacioni produkti, koji ometaju polimerizaciju fibrinskih monomera i uz sniţenje koncentracije fibrinogena, dolazi do povećanog intenziteta hemoragijskog sindroma.ovi produkti uzrokuju i disfunkciju trombocita zbog afiniteta koji imaju prema njima i time dolazi do pogoršanja krvarenja Plazmin pored razgradnje fibrina aktivira i kontaktni kalokrein-kinin sistem i sistem komplementa, što dovodi do nastanka tromboza i krvarenja.zbog delovanja kinina i sistema komplementa dolazi do povećane propustljivosti krvnih sudova,hipotenzije i šoka.dolazi do hipotenzije brojnih organa zbog opstrukcije mikrocirkulacijea zatim do ishemije i nekroze tkiva.nastala oštećenja tkiva u daljem toku produbljuju i komplikuju postojeći DIK.Smanjena perfuzija brojnih organadovodi do multisistemske disfunkcije i insuficijencije. U akutnom obliku DIK-a se javljaju znaci hemoragijskog sindroma-krvarenja iz mesta venepunkcijearterijskih linija, hiruških rana, krvarenja u konjuktive, kod akušerskih trauma i komplikacija, karakteriše se hemoragiĉnom dijatezom, zbog trošenja trci i faktora koagulacije i aktivacije plazminogena. U hroniĉnom obliku DIK-a, manifestacije su blaţeg stepena a krvarenja blaţeg intenziteta, u koţi i sluzokoţama a tromboze mogu biti lokalizovane.ovaj sluĉaj se javlja kod jedinki sa neoplazmama, gde dominiraju trombotiĉne komplikacije. U subakutnom obliku DIK-a, postoji nizak stepen aktivacije koagulacije, koji se ĉesto javlja kod malignih bolesti,u kome su laboratorijski pokazateljipotrošne koagulopatije bez kliniĉkih znaka krvarenja i tromboze. Dijagnoza se postavlja na osnovu krvne slike i laboratorijskih nalaza.porast D-dimera je pouzdan i specifiĉasan test za DIK, jer on nastaje razgradnjom fibrinskog ugruška u kome su susedni molekuli povezani stabilnim ukrštenim vezama pod dejstvom XIII faktora koagulacije.u zavisnosti od primarnog poremećaja moţe se dati prognoza bolesti, ali svaku jedinku treba posebno posmatrati i leĉiti. Terapija se primenjuje u odnosu na kliniĉku sliku a daju se antikoagulansi, heparin, ili koagulansi u obliku sveţe zamrznute plazme a po potrebi moţe da se primeni i transfuzija koncentrata trombocita. 183

184 Slika 78. Patofiziologija diseminovane intravaskularne koagulacije Tromboembolijska bolest tromboza Predstavlja intravaskulalarno ili intrakardijalno stvaranje krvnog ugruška, a u zavisnosti od vrste zahvaćenog krvnog suda razlikujemo arterijsku i vensku trombozu. Patofiziološki mehanizmi nastanka tromba bitno se razlikuju u arterijskoj i venskoj trombozi. Arterijski trombi nastaju u uslovima brzog protoka krvi i sastoje se uglavnom od trombocitnih agregata povezanih fibrinskim nitima. Venski trombi nastaju u uslovima usporenog toka krvi i sastavljeni su od većih koliĉina fibrinskih niti i eritrocita, sa veoma malo trombocita.uvećanjem mase tromba nastaje opstrukcija zahvaćenog krvnog suda sa posledicama, koje zavise od vrste zahvaćenog krvnog suda i lokalizacije tromboze. Opstrukcija arterijskih krvnih sudova dovodi do ishemije i nekroze podruĉja koje je trombozirani krvni sud snabdevao krvlju, a opstrukcija vena dovodi do smetnji oticanju krvi sa periferije ka srcu. Deo tromba moţe da se otkine i da kao embolus krvotokom dospe u plućnu cirkulaciju ili u distalni deo arterijskog krvnog suda gde izaziva okluziju sa poslediĉnom ishemijom i nekrozom podruĉja, distalno od mesta okluzije. 184

185 Mehanizam nastanka tromboze podrazumeva oštećenje jedne ili više komponenti Virhovljevog (Virchow) trijasa, opisanog još u XIX veku, koji podrazumeva zid krvnog suda, tok krvi i sastav krvi.praktiĉno ovaj trijas odnosno faktori koji odreċuju mesto, sastav i veliĉinu tromba su promene na zidu krvnih sudova, protok krvi i kvantitativno-kvalitativne promene u krvnim komponentama Neoštećeni zid krvnih sudova ne stupa u reakciju sa sastavnim komponentama krvi, ali oštećenja endotela izazvana metaboliĉkim, imunim, hemijskim i zapaljenjskim procesima, aktiviraju trombocite i proteine, koji uĉestvuju u obrazovanju tromba.oštećenje zida krvnog suda, prvenstveno endotelnih ćelija koje svojim brojnim antitromboznim ulogama spreĉavaju nastanak tromba, dovodi do kontakta cirkulišuće krvi, posebno trombocita, sa subendotelnim strukturama i do oslobaċanja tkivnog faktora. Na mestu oštećenja zapoĉinje proces adhezije i agregacije trombocita, što ĉini osnovu budućeg tromba. Ovaj mehanizam je najviše zastupljen u procesu nastanka arterijskih tromboza. U arterijskim krvnim sudovima glavni ĉinilac tromboze je oštećenje krvnog suda, odnosno njegovog endotela. Na oštećeno mesto se adheriraju trombociti i stvaraju ugrušak Poremećaj toka krvi-staza, koja dovodi do poremećaja laminarnog toka krvi (koji podrazumeva da su ćelijske komponente krvi lokalizovane centralno unutar krvnog suda, odvojene su od vaskulnog endotela slojem plazme koji se sporije kreće) bitan je ĉinilac u procesu nastanka venskih tromboza. Obrazovanje ugruška u venama otpoĉinje u venskim valvulama na mestima maksimalne staze, jer se na ovim mestima stalno obrazuju i nagomilavaju male koliĉine trombina i drugih prokoagulanata. Poremećaj sastava krvi je retko kada primarni uzrok nastanka tromboze, već deluje kao doprinosni ĉinilac zajedno sa drugim uzrodnicima tromboze. Tromboza je multifaktorska bolest ĉija se incidencija povećava starenjem, a broj etioloških ĉinilaca ĉije je sadejstvo neophodno za nastanak.tromboze se starenjem smanjuje. Slika 79. Virhofljev trijas (Virchows triad) 185

186 4.5.PATOFIZIOLOGIJA POREMEĆAJA IMUNSKOG SISTEMA Uloga imunskog sistema je zaštita organizma od delovanja razliĉitih noksi, a to su pre svega razliĉiti mikroorganizmi i makromolekuli koji mogu ući organizam. Krajnji cilj delovanja imunskog sistema je prepoznavanje, neutralisanje i uništenje stranih agenasa. Imunitet moţe biti uroċeni- nespecifiĉni (koţa i sluznica kao fiziĉke barijere, proizvodnja protein medijatora inflamacije i posedovanje ćelija fagocota) ili steĉeni-specifiĉni (koji se sastoji od limfocita i antitela, a ima za cilj da prilikom ponovljenog susreta organizam brzo prepozna antigen i neutrališe ga). Specifiĉni i nespecifiĉni system se zajedniĉki dopunjuju i ĉine jedinstven system odbrane organizma. Poremećaji imunog sistema se dele u dve velike grupe: imunodeficijencije to su poremećaji koji dovode do smanjena nespecifiĉnog ili specifiĉnog imunog odgovora i reakcije preosetljivosti odnosno hipersenzitivne reakcije koje nastaju kao posledica prenaglašenog imunološkog odgovora na neku noksu. Imunodeficijencije Imunodeficijencije mogu biti primarne i sekundarne. Primarne imunodeficijencije nastaju u vidu imunodeficijentnih bolesti, koje mogu biti specifiĉne i nespecifiĉne. Specifiĉne bolesti imunodeficijencije javljaju se usled poremecaja funkcije T i B ćelija, dok su nespecifiĉne imunodeficijentne bolesti posledica poremećaja u sintezi komplementa ili promena u funkciji fagocita. Primarne imunodeficijencije su najĉešće naslednog karaktera, dok su sekundarne imunodeficijencije posledica jakog delovanja spoljašnje nokse (npr. recidivirajućih i jakih infekcija) koji nepovoljno deluju na imunološki sistem. Primarne imunodeficijencije Nedostatak komplementa ogleda se u sklonosti ka nastanku razliĉitih infekcija ţivotinja, koje su recidivirajuće, jer izostaju biološki efekti komplementa. Ţivotinje mogu postati osetljive na razliĉite sojeve E.coli ili Salmonella spp. koji se kao saprofiti mogu naći u okolini ili organizmu. Ovaj poremećaj moţe imati i genetsku-naslednu osnovu i opisan je deficit C3 komponente kod koker španijela i nedostatak faktora H koji inaktiviše C3B komponentu što je opisano kod svinja jorkšir rase. Kod pasa se javljaju recidivirajuće infekcije, sklonost ka piometri, infekcijama rana i pneumoniji. Kod prasadi se javlja zaostajanje u porastu. Uginuća se dešavaju kao posledica zastoja bubrega jer se C3 komponenta ili imunski kompleksi taloţe u kapilarima bubrega. Promene u morfologiji i funkciji leukocita i makrofaga Ovde razlikujemo nekoliko osnovnih poremećaja. Ĉedijak-higaši sindrom je opisan kod goveda i persijskih maĉaka, a javlja se i kod ljudi. Odlikuje se stvaranjem velike koliĉine krupnih granula u krvnim ćelijama sa 186

187 jedrom, a membrane su mnogo teĉnije. Drugi poremećaj je deficit leukocitnih adhezivnih molekula, kada je onemogućeno vezivanje neutrofila i monocita za adhezivne molekule endotelnih ćelija, pa dolazi do poremećaja u procesu dijapedeze. Ovaj poremećaj je opisan kod irskih setera i holštajn goveda. Oboljenje se karakteriše postojanjem recidivirajućih infekcija, trajnom neutrofilijom, eozinofilijom, sporijim zarastanjem rana itd. Poremećaj funkcije B ćelija i stvaranja antitela U ovoj grupi bolesti nalazi se nekoliko oboljenja ţivotinja. Agamaglobulinemija ţdrebadi odlikuje se nedostatkom B ćelija u krvi i ekstremno niskom koncentracijom imunoglobulina. Posle razgradnje majĉinih imunoglobulina, razvija se oboljenje kada postoji velika sklonost ka piogenimi infekcijama, a ţivotinja veoma brzo, najkasnije za godinu dana uginjava. Drugi poremećaj je nedostatak IgG2 kod goveda, koji je znaĉajan za razvoj opsonizacije. Da bi se razvila kliniĉka slika potrebno je potpuno odsustvo IgG2, kada nastaju penumonije i gangrenozni mastitisi. Kod pasa je opisan nedostatak IgM sa razvoje mukopurulentnog iscetka i bronhopenumonije i nedostatak IgA koji je kod nemaĉkog ovĉara opisan sa simptomima upornog kašlja, iscetka iz nosa, pneumonije i drugi poremećaji na sluznicama, koje IgA prirodno štiti. Kombinovane imunodeficijencije Opsane su kod goveda (kod kojih se razvija dijareja i pneumonija posle prestanka delovanja majĉinih antitela) i maĉaka (kada se javlja odsustvo dlake kod novoroċenĉadi, nerazvijen timus i nedostatak limfocita u krvi i limfnom tkivu). Sekundarne imunodeficijencije Sekundarne imunodeficijencije nastaju kao posledica delovanja spoljašnjih faktora na imuni sistem organizma. Razliĉiti spoljašnji ĉinioci mogu da dovedu do imunodeficijencija. Infekcija maĉaka sa virusom maĉije leukemije, ili virus infektivnog burzita kod pilića direktno napada ćelije imunog sistema ovih ţivotinja, kao što to ĉini i HIV kod ljudi. Pored navedenog poznato je da gojaznost i dijabetes mogu dovesti do imunodeficijentnih stanja. Kod mleĉnih krava posebno je napomenuti da poroċaj i metaboliĉki stres u periodu oko teljenja dovode do promena u imunološkom odgovoru krava. Slika 80. Razliĉiti defekti imunog sistema i njigova povezanost 187

188 Hipersenzitivne reakcije reakcije imunske preosteljivosti Ovo su intenzivne i prenaglašene reakcije imunskog sistema koje nastaju kada je odgovor na patogene, uslovno patogene ili potpuno nepatogene materije nekontrolisan i jak toliko da izaziva inflamaciju i obimno oštećenje tkiva. Postoji 4 tipa imunske preosetljivosti, koje se obeleţavaju rimskiom brojevima od I do IV. Njihove opšta svojstva su sledeća: tip I - poremecaji nastaju kada se IgE veţu za membranu mastocita, bazofila i eozinofila; tip II - oštecenja se javljaju kada se IgG i IgM antitela veţu za membranu celija ili tkiva, aktivirajuci komplement ili efektorske celije, tip III - bolesti imunskih kompleksa, koji se taloţe u tkivima, tip IV - reakcije kasne preosetljivosti, izazvane senzibilisanim limfocitima koje nastaju 24-72h posle kontakta antigen-antitelo. Slika 81. Reakcije preosetljivosti i njihovi mehanizmi (Abbas i Lichtman) 188

189 Reakcija preosetljivosti tipa I Antigeni koji iazazivaju tip I hipersenzitivne reakcije se nazivaju alergeni. Po svojoj strukturi oni mogu biti polipeptidne molekule ali i druge molekule koje mogu biti proste graċe i kao takvi nemaju imunogena svojstva i nazivaju se hapteni. Vezivanjem za neki protein hapteni stiĉu imunogena svojstva i pokreću imunološku reakciju Alergeni se vezuju za B-limfocit koji se transformiše bilo u plazma ćeliju ili memorijsku ćeliju. Plazma ćelija će pod uticajem alergena za razliku od ostalih antigena poĉeti da luĉi imonoglobulne klase E IgE. Stvoreni alergen specifiĉni IgE se sa velikim afinitetom vezuju za Fc receptore na površini mastocita i bazofilnih lekocita što uslavljava oslobaċanje sadrţaja iz citoplazmatskih granula ovih ćelija degranulacija. Na taj naĉin se oslobaċaju farmakološki aktivni medijatori koji izazivaju vazodilataciju i kontrakciju glatkomišićnih ĉelija. Medijatori, koji se oslobadaju degranulacijom mastocita, mogu se klasifikovati u tri velike grupe: hemotaksini (IL-5, IL-8, LTB4, PAF), vazodilatatori (histamin, kinini, prostaglandini) i spazmogeni (prostaglandini (PGD 2 ), histamin i leukotrijeni (LTC 4, LTD 4 ), koji deluju na glatke mišice krvnih sudova i bronhija). Degranulacija mastocita i bazofila nastaje kada alergen poveţe dva molekula IgE koji se nalaze vezani za Fc receptor koji se nalazi na površini ovih ćelija. Prisustvo molekula IgE na površini mastocita i bazofila nije dovoljno da izazove degranulaciju sve do momenta kada se dva ovakva molekula meċusobno ne spoje preko molekula alergena. Ovaj fenomen se naziva IgE crosslinkage. Reakcije preosetljivosti koje su sistemske nazivaju se anafilaktiĉke reakcije. Ova rekacija najĉešće nastaje kod davanja lekova na koje su ţivotinje alergiĉne ili kod ujeda insekata. Ovo su veoma dramatiĉne akute reakcije organizma, koje se u punoj formi mogu razviti za svega nekoliko minuta. Kod razliĉitih ţivotinjskih vrsta postoji razliĉit stepen osetljivosti organa kod sistemske anafilaktiĉke reakcije i najosetljiviji organi se nazivaju šok-organi. Kod preţivara i svinja šok organi su pluća, kod kojih se javlja bronhokonstrikcija i pućna hipertenzija sa znacima dispnoje. Mogući su i problemi sa defekacijom i uriniranjem. Kod konja su pluća i digestivni organi tkivo šoka, kada se razvija kašljanje kao simptom, a u plućima se razvijaju edem i emfizem, dok u crevima postoji hemoragiĉni kolitis. Kod pasa je jetra organ šoka, posebno hepatiĉne vene. Lokalne reakcije tipa I najĉešće se razvijaju u vidu alergiju na hranu, kada veoma retko javljaju digestivni problemi, ali se javljaju koţne promene u vidu alergijskih dermatitisa, sa inkrustacijom i gubitkom dlake. Pored navedenog lokalna reakcija je moguća u respiratornim organima, kada se razvija rinitis, urtikarija nosne sluznice, bronhitis ili bronhijalna astma. Lokalne reakcije se ĉesto nazivaju atopijske reakcije. Atopija je imunski poremećaj koji se odlikuje preosetljivošću na uobiĉajene, neškodljive antigene okoline. Manifestuje se kao rekurentni ili hroniĉni inflamacijski proces mukoze respiratornog trakta (bronhijalna astma ili rinitis) ili koţe (ekcemi). U mnogo reċim sluĉajevima se javlja kao akutna sistemska bolesti. U ovim poremećajima dolazi do obilne produkcije IgE, koji se veţe za mast ćelije i bazofile i daje loklani inflamatorni proces, koji je perzistentan. Smatra se da u atopijama T helper limofciti tipa 2 obezbeċuju pomoć B limfocitima u produkciji velike koliĉine IgE. TakoĊe se pokazalo da antigen-prezentirajuće ćelije do kojih dolaze odrešeni antigeni imaju ulogu u ovakvoj polarizacij T-helper limfocita. 189

190 Slika 82. Imunološki mehanizmi atopije Reakcija preosetljivosti tipa II Tip II hipersenzitivne reakcije predstavlja antitelima uslovljenu destrukciju ćelija. Antigeni koji se nalaze na ćelijama ili u ekstracelularnom matriksu stimulišu proizvodnju antitela klase IgG i IgM. Po vezivanju antitela i antigena obrazuju se kompleksi koji aktiviraju complement i druge efektorske ćelije izazivajući oštećenje ciljnih ćelija. Antitela mogu aktivisati sistem komplementa ĉiji aktivacioni produkti mogu dovesti do stvaranja defekata na ćelijskoj membrani ili mogu pokrenuti ćelijsku destrukciju reakcijom ćelijki posredovanu citotoksiĉnost zavisnu od antitela (ADCC). Po reakciji Ag-At dolazi do: uklanjanja ćelija putem olakšane fagocitoze (IgG i C3b opsonizuju ćelije); inflamacije (Inflamacija se indukuje na mestu taloţenja antitela (vezuju se za Ag u tkivu; inflamacija je izazvana komplementom i Fc-receptorom, C3a i C5a: hemotaksa neutrofila, i vezuju se za neutrofile, mastocite, i bazofile, i aktiviraju ih; angaţovanje Fc receptora takoċe dovodi do aktivacije neutrofila; Aktivirani neutrofili oslobaċaju enzime i reaktivne medijatore kiseonika koji oštećuju tkivo); ometanja fiziološke funkcije ćelija (npr: signalizacije hormonskih receptora). Bolesti izazvane antitelima prikazani su u tabeli koja sledi. Opisano je da neki antibiotici kao što su: penicili, cefalosporini i streptomicin se mogu vezati za neke proteine na površini eritrocita formirajući kompleks sliĉan kompleksu haptennosaĉ. Takvi kompleksi mogu pokrenuti stvaranje antitela koja se vezuju za eritrocite, indukuju aktivaciju komplementa lizu ćelija i anemiju. Sa uklanjanjem leka nestaje i anemija. 190

191 Tabela 16. Bolesti izazvane antitelima (Abbas i Lichtman) Reakcija preosetljivosti tipa III Hipersenzitivne reakcije tipa III su reakcije izazvane imunim kompleksima koji, kada su antigeni vezani u kompleks antigen-antitelo slobodni u cirkulaciji i nisu povezani sa ćelijama i tkivima. Ovi imuni kompleksi bivaju fagocitovani od strane monocitno-makrofagnog sistema, ali kod prodora velike koliĉine antigena, formiraju se kompleksi koji ostaju slobodni u krvotoku i taloţe se u sitnim krvnim sudovima organa. Imuni kompleksi tom prilikom mogu zapoĉeti inflamatornu reakciju na više naĉina: aktivacijom fiksnih makrofaga koji oslobaċaju proinflamatorne citokine, aktivacija bazofila i trombocita preko Fc receptora, nakupljanje imunokompleksa na endotel ili u zidove krvnih sudova uz delovanje vazoaktivnih amina, imunikompleksi u krvnim sudovima aktiviraju neutrofile koji oslobaċaju proteaze i oštećuju okolno tkivo. Imunski kompleksi teţe da se taloţe u krvnim sudovima na mestima turbulencije (granjanja krvnih sudova) ili visokog pritiska (glomeruli bubrega i sinovija). Bolesti izazvane imunskim kompleksima obiĉno su sistemske i ĉesto se manifestuju kao široko rasprostranjeni vaskulitis, artritis i glomerulonefritis. Sistemske reakcije III tipa preosetljivost se javljaju: posle davanja heterologih (ţivotinjskih) seruma (serumska bolest), tokom hroniĉnih perzistentnih infekcija i nekih autoimunskih bolesti (Sistemski eritemski lupus). Pored navedenog moguće je 191

192 da se razvije i lokalna reakcija i oštećenje usled delovanja spoljašnjeg agensa. Primer za ovo je Artusova reakcija, koja se koristi kao model za izuĉavanje vaskulitisa, a odlikuje se vazodilatacijom, vaskulitisom i trombozom. Moguće su i lokalne reakcije u respiratornim organima. Bolesti izazvane imunim kompleksima predstavljene su tabeli koja sledi: Tabela 17. Imunokompleksne bolesti (Abbas i Lichtman) Lupus najverovatnije nas taje kao posledica gubitka imunske kontrole funkcije B celija, što izaziva nekontrolisanu proizvodnju imunoglobulina, koja imaju osobine autoantitela. Antitela mogu biti veoma razliĉita i izazivati poremećaje u vidu glomerulonefritisa, poliartritisa, miokarditisa, miozitisa, pneumonije ili limfadenopatija. Kod konja se najĉešće javlja u formi generalizovane koţne bolesti da alopecijom, razvojom ulcera i krasti. Lupus kod pasa se javlja kao simetriĉni poliartritis praćen febrom, a u velikom procentu se javlja insuficijencija bubrega i koţne bolesti. Reumatoidni arthritis je tip erozivnog artritisa koji napada najĉešće pse. U ovom oboljenju se razvijaju autoantitela na IgG, a ova anutoantitela se nazivaju reumatoidni faktor. Kod ove bolesti se razvijaju i autoantitela na kolagen iz zglobne hrskavice. Reakcija preosetljivosti tipa IV Ovo je reakcija kasne preosetljivosti, gde su efektorske ćelije T limfociti. Uglavnom su u pitanju T helper limfociti koje u odgovoru sekretuju veliki broj citokina i na taj naĉin prouzrokuju lokalizovani inflamatorni odgovor koji se karakteriše prisustvom velikog broja nespecifiĉnih inflamatornih ćelija uglavnom makrofaga. Kada antigen prodre u organizam senzibilisane ţivotinje, preko koţe, kao što je to sluĉaj kod kontaktnog dermatitisa ili intradermalno, kod tuberkulinske reakcije, prihvataju ga makrofagi - Langerhansove i dendritske celije, koje zatim migriraju u regionalne limfne ĉvorove. Antigen se putem fagocitoze unosi u citoplazmu prezentujućih ćelija gde se vrši njegova obrada a zatim se zajedno sa molekulom klase II histokompatibilitetnih antigena prezentuje na površini ćelije. Potom T limfociti prepoznaju antigene i zapoĉinju luĉenje citokina i hemokina. Tako posle 12 ĉasova dolazi do razvoja otoka sa dominacijom mononuklearnih ćelija monocita i limfocita, a 192

193 slobodni radikali kiseonika oštećuju endotel krvnih sudaova pa izlazi teĉnost i fibrin. Najĉešće se patogen vrlo brzo uklanja iz organizma a samo izuzetno je ova reakcija prolongirana i praćena je destrukcijom ćelija domaćina koja je uslovljena većom koncentracijom proteolitiĉkih enzima i reaktivnih kiseoniĉkih metabolita izluĉenih od strane makrofaga koji vrše fagocitozu. Tom prilikom se formira karakteristiĉna histološka promena koja se naziva granulom a zapaljenje koje tom prilikom nastaje se naziva granulomatozno zapaljenje. Reakcija je prvi put opisana od strane Roberta Koha koji je ustanovio da osobe koje su inficirane bakterijom Mycobacterium tuberculosis burno reaguju otokom i crvenilom a nekada i nekrozom ako im se intradermalno ubruzga filtrat koji je izdvojen iz kulture ovih bakterija. Iz tih razloga je ovaj fenomen nazvan tuberkulinska reakcija. Kasnije se došlo do saznanja da i neki drugi antigeni mogu dovesti do ovakve reakcije koja obiĉno nastaje posle izvesnog vremena od ubrizgavanja (24-48 ĉasova), pa je zato ova reakcija nazvana odgoċena hipersenzitivna reakcija odnosno preosetljivost tipa IV. Tuberkulinska reakcija je znaĉajna reakcija preosetljivosti jer se koristi u dijagnostiĉke svrhe. Kontrola tuberkuloze kao veoma znaĉajne zoonoze je zakonska obaveza. Reakcija ili proba se izvodi tako što se tuberkulin dobijen iz Mycobacterium tuberculosis, Mycobacterium bovis ili Mycobacterium avium, aplikuje intradermalno u ošišanu koţu vrata ţivotinje. Aplikacija preparata ţivotinji bolesnoj od tuberkuloze, doći će do lokalne inflamacije koja zapoĉinje posle ĉasa, a maksimum dostiţe nakon ĉasa i moţe da perzistira nekoliko dana, jer su bolesne ţivotinje senzibilisane. Primeri IV tipa preosetljivosti su i kontaktni dermatitis i granulomatozna bolest, koja nastaje kao posledica aktivacije T limfocita. Ostale poremećaje moţete naći u tabelama koje slede. Slika 83. Obrazovanje granuloma u preosetljivosti tipa IV 193

194 Tabela 18. Bolesti izazvane T limfocitima (Abbas i Lichtman) 194

195 5.POREMEĆAJI ORGANSKIH SISTEMA 195

196 5.1.PATOFIZIOLOGIJA RESPIRATORNOG SISTEMA Respiratorni sistem obuhvata sprovodne vazdušne disajne puteve, disajne mišiće, plućnu cirkulaciju, zid grudnog koša i pluća. Osnovna funkcija respiratornog sistema je razmena gasova izmeċu atmosferskog vazduha i krvi (spoljašnje disanje), što je je preduslov za odvijanje metaboliĉke aktivnosti ćelija (ćelijsko ili unutrašnje disanje). Funkcionalni deo pluća ĉine alveolarni kanali i alveole u kojima se odvija razmena gasova, od momenta roċenja, kada mladunĉe ţivotinje prvi put udahne vazduh, te se na taj naĉin razdvaja kao jedinka odnosno novoroċena ţivotinja odvojena od ţivota koji je do tada zavisio od placente.prvim uzdahom mladunĉe prelazi na svoj nezavisni respiratorni sistem. Razmena gasova se obezbeċuje udisanjem i izdisanjem vazduha i na taj naĉin se obezbeċuju i snabdevaju kiseonikom ćelije organizma ţivotinje.aktivnost zdrave ţivotinje nije uslovljena i ograniĉena razmenom gasova jer se ona moţe uvećati i do 20 puta u zavisnosti od toga kakve su telesne potrebe ţivotinje. Razmena O2 i CO2 izmeċu krvi i alveolarnog vazduha se odvija u plućnim alveolama odnosno razmena gasova koja se odvija u alveolama, zahvaljujući istovremenom sinhronizovanom odvijanju tri procesa: 1. plućnom alveolarnom ventilacijom s distribucijom udahnutog vazduha udisanjem i izdisanjem vazduha iz pluća, koja predstavlja cikliĉno strujanje vazduha izmeċu spoljašnje sredine i alveola, 2.difuzijom - kretanjem vazduha izmeċu vazdušnog prostora alveole i krvne struje kroz respiratornu membranu, odnosno razmenom O2 i CO2 kroz alveolarni zid i 3. plućnom perfuzijom - kretanjem krvi kroz kapilarno korito pluća koje se odvija uz uĉešće kardiovaskularnog sistema odnosno cirkulacijom krvi kroz mali krvotok. Plućni sistem funkcioniše efikasno u svim stanjima metaboliĉke aktivnosti organizma sa utroškom male koliĉine energije a obezbeċuje odrţavanje konstantnih optimalnih parcijalnih pritisaka kiseonika i ugljen-dioksida. U plućima se zapremina gasa deli na plućne volumene i kapacitete. Tako razlikujemo: respiratornii ili disajni volumen, VT (engl. tidal volume) je zapremina gasa koja se prilikom normalnog udisaja i izdisaja unese ili izbaci iz pluća, rezervni inspiratorni volumen, IRV (engl. inspiratory reserve volume) je zapremina gasa koja se moţe udahnuti pored respiratornog volumena, rezidualni volumen, RV (engl.residual volume) je zapremina gasa koji se ne moţe izbaciti iz pluća ni najjaĉim izdisajem i uvek se nalazi u plućima i vitalni kapacitet, VC (engl. vital capacity) je ukupna zapremina vazduha koja se maksimalnim izdisajem nakon maksimalnog udisaja moţe izbaciti iz pluća i predstavlja zbir respiratornog: rezervnog inspiratornog i rezervnog ekspiratornog volumena. 196

197 Slika 84. Anatomske strukture koje uĉestvuju u disanju Kada govorimo o plućnim kapacitetima onda razlikujemo: ukupni kapacitet pluća, TLC (engl. total lung capacity ) koji predstavlja zapreminu vazduha u plućima koja se dobija nakon maksimalnog udisaja, odnosno zbir vitalnog kapaciteta i rezidualnog volumena; funkcionalni rezidualni kapacitet, FRC (engl. functional residual capacity) je zbir rezidualnog i rezervnog ekspiratornog volumena odnosno vazduh koji ostaje u plućima na kraju izdisaja-ekspirijuma.ova zapremina vazduha koja se stalno nalazi u delu respiratornog sistema, gde se odvija razmena gasova je veoma znaĉajna i inspiratorni kapacitet IC (engl. inspiratory capacity) je zapremina gasa koja se udahne nakon pasivne respiracije, ukljuĉujuci VT i IRV. Slika 85. Plućni volumeni i kapaciteti pluća 197

198 Kliniĉka simptomatologija respiratornog sistema Oboljenja respiratornog sistema su udruţena sa brojnim simptomima i znacima.najĉešći su kašalj i dispneja, bol u grudima, abnormalni sputum, hemoptizije, poremećaji ritma disanja, cijanoza i groznica. Kašalj je kliniĉki znak koji predstavlja vaţnu refleksnu radnju u mehanizmu ĉišćenja disajnog stabla i zaštiti donjih respiratornih puteva, putem eksplozivne ekspiracije.refleksnu draţ sa sluznice disajnih puteva predstavljaju inhalirane ĉestice, nakupljena sluz, zapaljenja ili prisustvo stranog tela.refleksna draţ dovodi do kašlja stimulišući receptore koji predstavljaju završetke n. vagusa u zidu vazdušnih puteva ili izvan njih (u pleuri, ţuĉnoj kesi, jetri i slezini). Impulsi se prenose n. vagusom i n. glossopharingeusom do centra za kašalj u produţenoj moţdini. Iz ovog centra impulsi se sprovode preko efektorskih vlakana do respiratornih lišica.kada se nadraţi centar za kašalj, nastaje duboki udisaj, zatvara se glotis, isteţu se glasne ţice, dolazi do kontrakcije ekspiratonih mišica i otvaranja glotisa, što dovodi do iznenadnog, snaţnog izdisaja, pri ĉemu se uklanja štetni agens. Kašalj moţe biti akutan ili perzistentan, produktivan ili neproduktivan. Produktivan ili vlaţan kašalj je onaj pri kojim se sadrţaj izbacuje iz lumena disajnih puteva kroz usni otvor (ekspektoracija) ili do glotisa kada se sadrţaj guta. Izazvan je zapaljenskim promenama sa izbacivanjem purulentnog ispljuvka ili nezapaljenskim promenama kod iritacije kada je ispljuvak sluzav.javlja se kao akutni pri zapaljenju bronhija i pluća i kao hroniĉni kod hroniĉnog bronhitisa i patološkog proširenja bronha u bronhiektazijam. Neproduktivan, nadraţajni ili suv kašalj ne dovodi do stvaranja sputuma, kod njega nema iskašljavanja i izazvan je zapaljenskim promenama u disajnim putevima kao akutni u poĉetnim fazama zapaljenja sluznice.hroniĉni kašalj se javlja kod hipersenzitivnosti vazdušnih puteva, obiĉno ukazuje na bronhitis ili virusnu upalu pluća.nezapaljenske pojave mogu da dovedu do akutnog kašlja kod aspiracije stranog tela ili iritantnih gasova.tumor i deformisanost zida disajnih puteva, edem i pareza glasnica, pleuritis, pneumotoraks i kongestija pluća u insuficijenciji levog srca dovode do hroniĉnog suvog kašlja. Perzistentni suvi kašalj moţe biti izazvan neoplazijom ili hipersenzitivnošću vazdušnih puteva. Sputum ili ispljuvak je sadrţaj izbaĉen iz usne duplje, koji u fiziološkim uslovima sluzav.on je produkat luĉenja sluznih ţlezda i peharastih ćelija traheobronhijalnog stabla., koji se luĉi u koliĉini od oko 100ml dnevno te predsdtavlja znaĉajnu fiziološku odbrambenu barijeru.po izgledu i konzistenciji sputum moţe biti: serozan, sluzav, gnojav, krvav penušav i sluzav.iskašljavanje sputuma proţetog tamnocrvenim nitima se naziva hemoptizija koja ukazuje na ozbiljno oboljenje pluća, a izbacivanje svetlocrvenog penušavog sputuma hemoptoja. Stvaranje sputuma sa primesama krvi se naziva hemoptysis i ukazuje na ozbiljno obojenje pluća.hemoptizije ukazuju na prisustvo lokalizovanih poremećaja, obiĉno infekciju ili inflamaciju koja oštećuje bronhe(bronhitis, bronhiektazije)iliplućni parenhim(tuberkuloza, plućni apces, plućna gangrena). Ostali uzroci respiratornog krvarenja su karcinom bronha, plućna infarkcija, plućni edem, plućna kongestija u insuficijenciji levog srca i hemoragijski sindrom.u ostale komponente zaštitnog sistema vazdušnih puteva se ubrajaju: kijanje, refleksna bronhokonstrikcija, mukocilijarni lift (ćelije respiratornih puteva pomeraju sluz sa zalepljenim stranim materijama veliĉine do 2 μm ka farinksu, odakle će biti uklonjena iskašljavanjem), fagocitoza i imuni i antimikrobni sistem. Respiratorni bol je izazvan plućnim poremećajima i moţe da potiĉe od pleure, disajnih puteva ili zida grudnog koša.najĉešći je izazvan zatezanjem parijetalne pleure tokom udisaja u infekciji i inflamaciji pleure. 198

199 Cijanoza ili pomodrelost je kliniĉki znak koga karakteriše plaviĉastomodra prebojenost koţe i mukoznih membrana.posledica je hipoksije i razvija se kada je u krvi povećana koncentracija deoksigenisanog (desaturisanog) hemoglobina.nastaje kada koliĉina deoksigenisanog hemoglobina u krvi dostigne 50g/L, bez obzira na njegovu ukupnu koncentraciju.uzrok ove pojave jer je crvena boja oksigenisane krvi slaba u poreċenju sa tamnoplavom bojom deoksigenisane krvi. Zbog navedenog se pri mešanju oksigenisane i deoksigenisane krvi, boja oksigenisane krvi gubi i ostaje tamnoplava boja deoksihemoglobina. Ukoliko imamo pojavu izostanka cijanoze ne znaĉi da je oksigenacija hemoglobina normalna normalna, jer jaka anemija i trovanje ugljen dioksidom izazivaju nedovoljnu oksigenaciju krvi bez pojave cijanoze, dok pacijenti sa policitemijom, meċutim, mogu biti cijanotiĉni zato što kod njih apsolutna koncentracija deoksigenisanog hemoglobina prede 50g/L, bez znaĉajne hipoksije. Na stepen cijanoze, kao drugi faktor moţe da utiĉe brzina protoka krvi kroz krvne sudove u koţi. Boja koţe je odreċena protokom krvi kroz kapilare u koţi; plava boja u ovom prostoru krvotoka zavisi od koliĉine deoksihemoglobina u arterijskim kapilarima i stepena deoksigenacije koji se dešava u toku protoka krvi kroz ovaj deo cirkulacije.intenzitet metabolizma u koţi je relativno nizak, tako da se malo hemoglobina oksigeniše pri prolasku krvi kroz kapilare.ukoliko je protok krvi veoma usporen javlja se visok stepen denaturacije krvi i pojava cijanoze. To objašnjava nastanak cijanoze u toku hladnog vremena, te se ova vrsta cijanoze se naziva periferna cijanoza, jer je posledica vazokonstrikcije perifemih krvnih sudova. Na plaviĉastu boju koţe u toku cijanoze moţe da utiĉe debljina koţe, jer od nje zavisi vidljivost dubljih vaskularizovanih tkiva. Centralna cijanoza moţe biti izazvana smanjenim stepenom oksigenacije arterijske krvi (sniţenje po2) zbog poremećaja respiratome membrane ili neravnoteţe u protoku krvi i vazduha. Poremećaji disanja Poremećaji disanja obuhvataju: kvantitativne poremećaje, kvalitativne poremećaje i periodiĉna disanja. Normalan ritam disanja i disanje bez napora naziva se eupnoja (lat. eupnoe).prekid disanja naziva se apnoja (lat. apnoe ) i javlja se fiziološki u toku intrauterinog ţivota i kod nekih oblika periodiĉnog disanja, a kratkotrajna apnoja nastaje posle hiperventilacije. Kvantitativni poremećaji disanja se odnose na promene frekvencije disanja i promene disajnog volumena. Bradipneja (lat. bradypnoe) je usporeno disanje, koje je pravilno, ali manje frekvence,ispod 10 ciklusa u minuti.normalno se javlja za vreme sna, dok pojava u drugim stanjima oznaĉava poremećaje u centru za disanje, kao što je to sluĉaj kod primene narkotiĉkih i hipnotiĉkih sredstava dejstva ili delovanja tumora. Tahipneja (lat. tachypnoe, polypnoe) je plitko i ubrzano disanje (preko 24 ciklusa /minut), a javlja se kod uzbuċenja i febrilnosti, u toku hipertermije, kod ovaca, pasa, kod krava preko usta i respiratornog sistema u vidu dahtanja i groznice. Hipopneja je smanjenje disajnog volumena pri normalnoj frekvenciji ili plitko disanje, koje se uspostavlja za vreme spavanja. Hiperpneja je povećanje disajnog volumena pri nepromenjenoj frekvenciji disanja, prisutna je u humanoj populaciji kod sportista, a u ţivotinjskoj kod trkaćih konja. Oligopneja (hipoventilacija) je usporeno i površno disanje, istovremeno sniţenje frekvencije disanja i disajnog volumena.izazivaju je plućni mehanizmi kao što su slabost respiratorne muskulature, neki poremećaji grudnog koša ili neurološki mehanizmi kao što su oštećenja centralnog nervnog sistema, delovanje sedativa, depresija respiratornog centra kod miksedema. S hipoventilacijom eliminacija ugljen-dioksida je nesrazmerna u odnosu na njegovu produkciju te se uspostavlja povećava PaCO 2 (hiperkapnija). Polipneja (hiperventilacija) je ubrzano i produbljeno disanje s povećanim volumenom i frekvencijom disanja.nastaje u akutnoj povredi glave, izraţenom strahu i stanjima koja izazivaju hipooksegenaciju krvi.hiperventilacija 199

200 izaziva uklanja ugljen-dioksida iz pluća u stepenu koji prevazilazi obim njegove produkcije u ćelijama, što dovodi do sniţenja PaCO 2 (hipokapnija).postoje i poremećaji u kojima postoje nesrazmerne promene frekvencije disanja i disajnog volumena. Kusmaulovo disanje je polipneja, koju karakterišu slabo povećani stepen ventilacije, sa nešto povišenom frekvencom, veoma velikim povećanim disajnim volumenom i nepostojanjem respiratorne pauze. Javlja se kod napornog rada u metaboliĉkoj acidozi i depresiji centralnog nervnog sistema u toku encefalomijelitisa. Ograniĉeno disanje je kombinacija plitkog (hipopneja) i ubrzanog disanja (tahipneja). Izazivaju ga oboljenja kao što su plućna fibroza ili krutost grudnog koša. Opstruktivno ili naporno disanje je specifiĉni kvantitativni poremećaj disanja sa elementima kvalitativnog poremećaja disanjakoga karakterišu spori ventilatorni stepen (bradipneja),veliki disajni volumen(hiperpneja), povećan disajni napor, produţeni inspirijum ili ekspirijum i ĉujno teško disanje ili sviranje u plućima.ovaj poremećaj je karakteristiĉan za opstrukciju disajnih puteva. Kvalitativni poremećaji disanja se odnose na dispneju. Dispneja (lal. dyspnoe) je oteţano ili naporno disanje, pri kome postoji subjektivan osećaj oteţanog disanja, nemogućnost uzimanja dovoljne koliĉine vazduha sa kvantitativno razliĉitim senzacijam.opisuje se kao nekomforno disanje, osećaj nesposobnosti da se dobije dovoljno vazduha, glad za vazduhom, gušenje zaduvanost,nedostatak vazduha naporno disanje, osećaj da se nenormalno diše i okupacija disanjem.pojava dispneje se vezuje sa nesrazmerno uvećanim disajnim radom.za objašnjenje ove kompleksne pojave vezuju se brojni mehanizmi. Najprihvatljivija je teorija neprikladnog odnosa duţine i tonusa respiratornih mišića, koja obuhvata stimulaciju receptora u respiratornim mišićima. Prema toj teoriji, osećaj dispneje se javlja kada su mišićna vretena u interkostalnim mišićima stimulisana disparitetom izmeċu mišićnog tonusa i disajnog volumena koji ser dobija aproporcionalan jepromenama u duţini mišićnih vlakana.ova pojava se javlja pri povećanju otpora u sprovodnim vazduhšnim putevima, koji povlaĉe za sobom veći respiratorni napor nego što je to normalno za postizanje adekvatne ventilacije. Druga teorija se zasniva na stimulaciji centralnih i perifernih hemoreceptora, pošto je poznato da dispneja prati plućne bolesti u kojima uz oslabljenu oksigenaciju postoji hiperkapnija i acidoza.poznato je da sniţenje ph, hiperkapnija i hipoksemija mogu dovesti do dispneje.stimulacija hemoreceptora izaziva dispneju u toku mnogih bolesti, u kojima je poremećena oksigenacija i razmena gasova. Treća teorija je zasnovana na stimulaciji aferentnih receptora u plućima a to su receptori za istezanje, iritantni receptori i J-receptori, koji šalju impulse u CNS preko vagusa. Ova pojava se javlja u sluĉajevima plućnog edema i pulmonalnih mikroembolusa. Dispneja se moţe javiti uĉestalo ili u izuzetnim okolnostima. Osećaju dispneje mogu doprineti i drugi faktori kao što su fiziĉki rad, povećan disajni napor, zamor respiratornih mišića sniţenje disajne rezerve i poremećaj emocionalnog stanja. Takav tip dispneje se naziva neurogena dispneja ili emocionalna dispneja. Periodiĉna disanja - Razlikujemo Ĉejn-Stoksovo i Biotovo disanje. Ĉejn-Stoksovo disanje se karakteriše naizmeniĉnim periodima povećanja i smanjenja volumena disanja i apnoiĉnih pauza, odnosno naizmeniĉnog dubokog disanja površnog disanja i apneje u redovnim vremenskim intervalima. Periodi apneja traje sekundi i praćeni su ventilacijama, ĉija se zapremina povećava do nekog maksimuma, nakon ĉega se ventilacija postepeno smanjuje do apneje.trajanje disajnih faza je ciklusa. Nastaje kao posledica bilo kog poremećaja koji sniţavaju priliv krvi u moţdano stablo, koje usporava slanje aferentnih impulsa prema respiratornim centrima a najĉešće je prisutno u insuficijenciji levog srca.ĉejn-stoksovo disanje se javlja i kodendogenih intoksikacija kao što su uremija, trovanje morfinom, kod oštećenja moţdanog stabla zbog eferentnih puteva i kod poremećaja nervnog sistema iznad moţdanog stabla.smatra se da je u osnovi ovog poremećaja PaCO 2. Biotovo disanje je teţak poremećaj koji se odlikuje brţim i dubljim disanjem od normalnog, sa naglim prekidima i pauzama.odlikuje ga 200

201 potpuno nepravilan ritam i dubina disanja s nepravilnim smenjivanjem perioda apneje i dubljih ili plićih respiracija.znak je ozbiljnog organskog poremećaja respiratornog centra nastaje u toku zapaljenja ovojnica kiĉmene moţdine i drugih poremećaja centralnog nervnog sistema kao što su ozlede s kompresijom moţdanog stabla, tumora i stanja sa porastom pritiska cerebrospinalne teĉnosti. Slika 86. Respiratorne amplituda i frekvenca kod razliĉitih tipova disanja 201

202 Paradoksni tipovi disanja - Ovi tipovi disanja se razlikuju od normalnog disanja, kod kojeg se grudni koš i trbuh u inspirijumu simetriĉno i sinhrono podiţu a u ekspirijumu isto tako spuštaju. Dakle, kod paradoksnih tipova disanja to nije sluĉaj i ispoljavaju se kao: a) Torakoabdominalno paradoksno disanje (obostrano simetriĉno) - Prilikom udisanja grudni koš se spušta a trbuh podiţe-nadima, a prilikom izdisanja grudni koš se podiţe a trbuh spušta. Javlja se kod kompletnog popreĉnog presjeka kiĉmene moţdine u nivou donjeg dijela vratne kiĉme ili gornjeg dijela grudne kiĉme, gdje je uslijed prekida inervacije grudne disajne muskulature i njenog neuĉestvovanja u disanju funkciju disanja preuzela dijafragma (preĉaga). Ovakav tip disanja je primjer ĉistog dijafragmalnog disanja, a moţe se javiti i kod obstrukcije gornjih disajnih puteva stranim sadrţajem ili akutnom upalom epiglotisa; b) Torakalno paradoksno disanje (jednostrano asimetriĉno) - Kod ovog tipa disanja zdrava strana grudnog koša se u inspirujumu podiţe a druga bolesna strana spušta. Prilikom ekspiracije zdrava strana se spušta a bolesna podiţe. Javlja se kod nestabilnog klatećeg grudnog koša zbog preloma više rebara - serijski prelom (fenomen kapka). Ovo je urgentno stanje u medicini. Alveolarna ventilacija Ventilacija je proces kojim se vazduh ubacuje u alveole. U proseku dve trećine udahnutog vazduha dospeva do alveola, a ostatak se zadrţava u mrtvom prostoru u dušniku, bronijama i bronhiolama. Kontrola ventilacije pluća predstavlja regulaciju aktivnosti dijafragme, interkostalnih mišica i abdominalnog zida, koji svojim radom menjaju intrapleuralni pritisak. Respiratorni mišići se nalaze pod voljnom i automatskom kontrolom. Ritam spontanog disanja nastaje u centrima smeštenim u moţdanom stablu.pluća se pasivno šire i skupljaju zbog promena u intrapleuralnom pritisku. Nervni mehanizmi kontrole ventilacije se sprovodi tako što respiratorni centar u moţdanom stablu kontroliše disanje jer šalje impulse u respiratorne mišice, izazivajući njihovu naizmeniĉnu kontrakciju i relaksaciju.u respiratorne centre se ubrajaju više grupa neurona smeštenih sa obe strane moţdanog stabla, dorzalna respiratorna grupa (DRG) ili inspiratorni centar, koja ostvaruje osnovni automatski ritam respiracije, ventralna respiratorna grupa (VRG) ili ekspiratorni centar, koja postaje aktivna kada je potreban povećani ventilatorni napor, pneumotaksiĉki centar i apneustiĉki centar prvenstveno deluju kao modifikatori inspiratorne dubine i ritma ustanovljenih putem ovih centara.nervni mehanizmi obuhvataju voljnu kontrolu disanja, Hering-Brojerov refleks kod rastezanja zida bronha i nervne uticaje iz velikihkrvnih sudova. Mehaniĉka i hemijska kontrola ventilacije se vrši sa promenom frekvence, dubine i ritma spontanog disanja koji se menjaju u skladu sa informacijama koje respiratorni centri dobijaju od mehaniĉkih i hemijskih receptora. Postoje tri tipa mehaniĉkih receptora koji šalju impulse u neurone dorzalne respiratorne grupe, a to su: iritantni receptori, receptori na istezanje i J (dţi) receptori. lritantni receptori se nalaze u epitelu svih vazdušnih puteva i registruju prisustvo štetnih isparenja, gasova i ĉestica, koji dovode do refleksa kašlja.nadraţajem ovih receptora dolazi i do bronhokonstrikcije i povećanja stepena ventilacije pluća. Receptori na istezanje (engl. strech receptors) se nalaze u glatkoj muskulaturi vazdušnih puteva i njihova aferentna vlakna su u sastavu vagusa, a registruju povećanje zapremine pluća, koja dovodi do smanjenja frekvence disanja produţenjem trajanja ekspirijuma. Dţi-receptori (jukstapulmonalni kapilarni receptori), se nalaze u blizini plućnih kapilara ĉine posebnu vrstu receptora, koji su osetljivi na porast plućnog intrakapilarnog pritiska, što dovodi do brzog i plitkog disanja, hipotenzije i bradikardije. 202

203 Pluća inerviše i autonomni nervni sistem.simpatikusna vlakna u plućima odvajaju se iz gornjeg torakalnog i cervikalnog gangliona kiĉmene moţdine a vlakna parasimpatikusa koja su u sastavu n. vagus-a ulaze u pluća. Simpatikus i parasimpatikus kontrolišu preĉnik vazdušnih puteva stimulisanjem relaksacije ili kontrakcije glatke muskulature njihovog zida. Parasimpatikusna stimulacija dovodi do kontrakcije, dok simpatikusna izaziva relaksaciju glatke muskulature vazdušnih puteva. Tonus glatke muskulature bronhija zavisi od ravnoteţe, tj. od podjednake stimulacije kontrakcije i relaksacije.parasimpatikus se smatra glavnim regulatornim faktorom koji kontroliše preĉnik vazdušnih puteva u normalnim uslovima. Konstrikcija disajnih puteva nastaje ako se u epitelu vazdušnih puteva iritantni receptori stimulišu štetnim materijama koje se nalaze u vazduhu, zatim oslobaċanjem endogenih humoralnih medijatora kao što su histamin, serotonin, PG ili pak delovanjem brojnih lekova. Hemijski receptori ili hemoreceptori se nalaze u krvnim sudovima na periferiji i u moţdanom stablu. Oni prate promene koncentracije vodonikovih jona (ph), parcijalni pritisak ugljen dioksida (PaCO 2 ) i kiseonika (PaO 2 ) u arterijskoj krvi.pri tome, ph i PaCO 2 imaju direktno stimulativno dejstvo na respiratorne centre do vrednosti od 70mmHg, a potom inhibitorno.hipoksemija deluje posredno, nadraţajem perifernih hemoreceptora.centralni hemoreceptori prate promene u arterijskoj krvi preko promena ph u cerebrospinalnoj teĉnosti ali u hroniĉnoj hipoventilaciji postaju neosetljivi. Oni se nalaze u blizini respiratornog centra i osetljivi su na promenu koncentracije H+ jona u cerebrospinalnoj teĉnosti. Variranje ph u cerebrospinalnoj teĉnosti vezano je za promene PaCO 2 zato što molekuli CO 2 iz arterijske krvi difunduju preko hemoencefalne barijere i prelaze u cerebrospinalnu teĉnost, sve dok se PaCO 2 ne izjednaĉi sa obe strane ove barijere.ugljen dioksid koji je prešao u cerebrospinalnu teĉnost reaguje sa vodom i nastaje ugljena kiselina, koja disosuje na H+ jone, koji stimulišu centralne hemoreceptore.na taj naĉin PaCO 2 reguliše ventilaciju.ukoliko je alveolarna ventilacija nedovoljna, dolazi do porasta PaCO 2. Ugljen dioksid difunduje preko hemoencefalne barijere sve dok se ne izjednaĉi njegova koncentracija u krvi i cerebrospinalnoj teĉnosti.. Budući da centralni hemoreceptori registruju sniţenje ph, oni stimulišu respiratorni centar koji povećava dubinu i frekvencu disanja.zbog porasta ventilacije dolazi do sniţenja PaCO 2 u arterijskoj krvi ispod vrednosti u cerebrospinalnoj teĉnosti i CO 2 difunduje nazad u krvotok i vraća ph u cerebrospinalnoj teĉnosti na normalne vrednosti. Ovi receptori postaju neosetljivi na male promene u PaCO 2 i njihov uticaj na regulaciju ventilacije se znatno smanjuje, ukoliko je neadekvatna ventilacija (hipoventilacija) dugotrajna, kao što je sluĉaj u hroniĉnim opstruktivnim bolestima pluća. Periferni hemoreceptori se nalaze u luku aorte i karotidnom sinusu u blizini baroreceptora. Primarno reaguju na promene PaO 2, mada su osetljivi na promene CO 2 i ph.pri sniţavanju vrednosti PaO 2 i ph, periferni hemoreceptori naroĉito oni u karotidnom sinusu, šalju impulse u respiratorni centar da bi se povećala ventilacija u alveolama.pritisak kiseonika mora da se smanji pre vidljivog uticaja periferenih hemoreceptora na ventilaciju. Periferni hemoreceptori su kljuĉni faktor u regulaciji ventilacije, kada se centralni hemoreceptori pod uticajem hroniĉne hipoventilacije ponovo ukljuĉe. 203

204 Slika 87. Regulacija disanja Poremećaji alveolarne ventilacije Poremećaji ventilacije obuhvataju hipoventilaciju i hiperventilaciju alveola, i predstavljaju kliniĉki najvaţnije opstruktivne poremećaje, restriktivne poremećaje i poremećaje ventilaciono-perfuzionog odnosa. Hipoventilacija Hipoventilacija (lat. hypopnoe) je stanje u kojem se alveolarni prostori ne pune sa dovoljno sveţeg vazduha pa je zbog toga poremećena oksigenacija krvi u plućnim kapilarima i odstranjivanje ugljen-dioksida, odnosno stanje u kojem je alveolarna ventilaclja manja od metaboliĉkih potreba organizma.posledica ove pojave je hipoksemija, hiperkapnija i respiratorna acidoza.razlikujemo pravu ili globalnu hipoventilaciju i parcijalnu ili regionalnu hipoventilaciju alveola. Globalna hipoventilacija je retka pojava, a javlja se kod uznapredovalih stadijuma bolesti plućnog parenhima i disajnih puteva (opstruktivni i restriktivni poremećaji ventilacije). Parcijalna hipoventilacija je pojavagde postoji hipoventilisanost samo pojedinih delova pluća.posledice zavise od odnosa izmeċu hipoventilisanih i hiperventilisanih podruĉja i od poremećaja ventilaciono-perfuzionog odnosa. Hipoventilacija se karakteriše se sniţenjem respiratornog volumena i smanjenom frekvencom disanja. U uslovima hipoventilacije odstranjivanje CO 2 ne moţe da odrţi korak sa njegovom proizvodnjom tako da PaCO 2 raste i nastaje hiperkapnija a istovremeno se razvijaju hipoksemija i hipoksija.povećanje PaCO 2 i sniţenje PaO 2, zajedno sa povećanjem koncentracije ugljene kiseline u krvi dovodi do respiratorne acidoze te bubrezi tada izluĉuju višak kiselina i urin postaje kiseo. Povećanje PaCO 2 u arterijskoj krvi dovodi do vazodilatacije u krvnim sudovima mozga i do cerebralnog edema, te se kod pacijenata sa ovim stanjem javljaju se muĉnina, (lat. nausea) glavobolja i konfuzija. Hiperkapnija i hipoksija dovode do vazokonstrikcije plućnih krvnih sudova, hipertrofije desne komore (lat.cor pulmonalae chronicum). Hroniĉna hipoksemija povećava sekreciju eritropoetina (Epo), pri ĉemu porast viskoznosti krvi koji nastaje usled stimulacije stvaranja eritrocita u kostnoj srţi moţe dodatno da optereti srce. U toku acidoze izlazak kalijuma iz ćelija izaziva hiperkalijemiju i srĉane aritmije. Zbog nedovoljne razmena gasova dolazi do respiratorne insuficijencije, odnosno nesposobnosti pluća da PaO 2 i PaCO 2 odrţe u granicama fiziloških vrednosti. 204

205 Hiperkapnija je povećanje PaCO 2 u arterijskoj krvi.moţe da nastane zbog mnogobrojnih razloga, koji su rezultat smanjene alveolarne ventilacije ili nesposobnosti odgovora na stimuluse koji dovode do njenog povećanja.razlozi za njen nastanak su: depresija respiratornog centra pod uticajem lekova, analgetika i anestetika, bolesti produţene moţdine, infekcije centralnog nervnog sistema ili traume, poremećaji sprovodnih puteva u kiĉmenoj moţdini, koji nastaju ostećenjem kiĉmene moţdine ili zbog poliomijelitisa, bolesti neuromišićne sinapse ili respiratornih mišića kod myasthenia gravis i mišićne distrofije, poremećaji graċe zida grudnog koša zbog povrede i uroċenih deformiteta, opstrukcija vazdušnih puteva većeg preĉnika i povećanje respiratornog rada i povećanje fiziološkog mrtvog prostora kod emfizema ili nedostatak surfaktanta, lipoproteina koga sekretuju pneumociti tipa II u zidu alveola i koji znaĉajno utiĉe na zaštitu alveola od pucanja tokom udisaja ili kolapsa u toku izdisaja. Hiperkapnija ima za posledicu poremećaj regulacije na nivou centralnog nervnog sistema.pored navedenog posledica hiperkapnije je i vazodilatacija moţdanih krvnih sudova s povećanjem pritiska moţdanomoţdinske teĉnosti i izazivanjem poremećaja svesti, od smetenosti i pospanosti do pojave tzv. hiperkapnijske narkoze. Hipoksemija je smanjena oksigenacija arterijske krvi zbog sniţenja PaO 2. Do ove pojave dolazi zbog promena u respiraciji.moţe da dovede do tkivne hipoksije, iako se tkivna hipoksija javlja i zbog drugih poremećaja, kao što je smanjenje minutnog volumena srca ili trovanje cijanidom, što nema nikakve veze sa poremećajem funkcije respiratornog sistema. Hipoksija je sniţena oksigenacija ćelija u tkivima a nastaje kao posledica promena i u drugim organskim sistemima.po uzrocima koji je izazivaju deli na: hipoksiĉnu, anemijsku, zastojnu i histotoksiĉnu hipoksiju. Hipoksiĉna hipoksija se karakteriše sniţenjem po2 u arterijskoj krvi usled: smanjenog parcijalnog pritiska kiseonika u udahnutom vazduhu što se dešava na velikoj nadmorskoj visini, hipoventilacije kod depresija centra za disanje i opstruktivne bolesti pluća, paralize respiratornih mišića u toku botulizma i tetanusa, poremećaja difuzije gasova kod zadebljanja alveokapilarne membranei plućnog edema ili poremećaja ventilaciono/perfuzionog koliĉnika koji se javlja kod astme, pneumonije, hroniĉnog bronhitisa i desno-levih plućnih kolaterala kod atelektaza pluća. Anemijska hipoksija se karakteriše normalnim parcijalnim pritiskom kiseonika u arterijskoj krvi i sniţenom koncentracijom hemoglobina koji vezuje kiseonik. Uzrok anemijske hipoksije je nemogućnost hemoglobina da veţe dovoljnu koliĉinu kiseonika zbog: nedovoljne koliĉine hemoglobina u krvi kod anemija, trovanja ugljen monoksidom ili hemijskih modifikacija hemoglobina kod methemoglobinemija. Zastojna (ishemiĉna, cirkulatorna) hipoksija se karakteriše nedovoljnom perfuzijom tkiva uz normalni PaO 2 i koncentraciju hemoglobina u krvi. Moţe da nastane zbog: nedovoljne lokalne cirkulacije kod embolija, tromboza, ishemija i venske staza sa lokalnom hipoksijom ili opšte insuflcijencije krvotoka sa sniţenim minutnim volumenom srca, srĉanom slabošcu, sniţenom perifernom cirkulacijom, smanjenim venskim prilivom i sistemskom hipoksijom. Hipoksija pokreće i niz kompenzatornih mehanizma.u hipoksijama koje su posledica razliĉitih poremećaja u organizmu, kompenzatorni odgovor je uvek ograniĉen osnovnim poremećajem Kompenzatorni mehanizmi obuhvataju: -hiperventilaciju ili refleksni porast dubine i frekvence disanja zbog smanjenja PaO 2 aktiviraju se periferni hemoreceptori, koji se nalaze u luku aorte i karotidnom sinusu i šalju signale u respiratome centre kako bi se povećala ventilacija; -smanjuje se afinitet Hb prema kiseoniku i povećava se njegovo oslobaċanje u tkivima. Kriva disocijacije oksihemoglobina se pomera u desno zbog povećanja koncentracije 2,3- difosfoglicerata u eritrocitima, koji olakšava otpuštanje kiseonika od hemoglobina na nivou perifernih tkiva; -oslobaċanje kateholamina pod uticajem perifernih hemoreceptora i hipoksije koji stimulišu vazomotorni centar u produţenoj moţdini i što dovodi do tahikardije i 205

206 hipertenzije; -sekreciju Epo u bubrezima stimuliše hroniĉna hipoksemija, što dovodi do porasta hematokrita. Hiperventilacija Hiperventilacija (lat. hyperpnoe) je stanje u kome je ventilacija alveolarnih prostora veća od one koja je potrebna za odstranjivanje metaboliĉki stvorenog ugljen-dioksida odnosno veća od metaboliĉkih potreba.karakteriše se povećanjem respiratornog volumena i frekvence disanja. Stepen eliminacije CO 2 iz organizma je veći od brzine stvaranja u ćelijskom metabolizmu, pa dovodi do sniţenja PaCO 2 i respiratorne alkaloze. Alveolama hiperventilacija moţe da nastane kao kompenzatorni mehanizam u toku razvoja metaboliĉke acidoze, u hipoksemiji i tkivnoj hipoksiji. Hiperventilacija moţe da se javi u stanjima sa normalnim PaCO 2 i PaO 2 zbog: - nadraţaja receptora ili respiratornog centra u patološkim stanjima kao što su hiperpireksije, encefalitis, meningitis, neoplazije cenralnog nervnog sistema, bol i groznica, -plućnih bolesti kao što su pneumonija, fibroza, plućni edem, kao rezultat stimulacije dţi (J)-receptora i - delovanja lekova kao što su salicilati. Kliniĉki simptomi su nespecifiĉni, u vidu umora razdraţljivosti, rastrešenosti i vrtoglavice što je posledica vazokonstrikcije moţdanih krvnih sudova i uspostavljanja moţdane ishemije. Prisutni su i simptomi povećane razdraţljivosti nerava i mišića, zbog sniţene koncentracije kalcijuma u alkalozi, od ukoĉenosti i parestezija do bolnosti i grĉeva mišića odnosno manifestne tetanije. Perfuzija pluća Perfuzija pluća se vrši zapreminom krvi koja se izbacuje iz desne komore, ali nije podjednaka u svim delovima pluća. Distribucija perfuzije u plućnoj cirkulaciji zavisi od meċusobnog odnosa alveolarnog pritiska, snage gravitacije, arterijskog krvnog pritiska i venskog krvnog pritiska.sila gravitacije utiĉe na perfuziju jer izaziva veći hidrostatski pritisak u ventralnim delovima pluća.interakcija ovih faktora dovodi do razlike u protoku krvi izmeċu dorzalnih i ventralnih delova pluća, tako da ventralni delovi imaju mnogo veći protok u odnosu na dorzalne delove pluća.ovo je naroĉito znaĉajno kod pasa sa dubokim grudnim košem i kod velikih domaćih ţivotinja. Preterana patološka perfuzija nastaje u ventralnim delovima pluća, kada venski pritisak raste usled slabosti levog srca. Kod ţivotinja koje leţe na boku "donji" deo pluća izloţen je preteranoj perfuziji. Na bazi odnosa izmeċu ovih faktora, protok krvi kroz plućno kapilarno korito se povećava poĉev od vrhova ka bazama pluća. Odnos ventilacije i perfuzije Od pribliţno jednake perfuzije i ventilacije u svim delovima pluća zavisi efektivna razmena respiratornih gasova.osnovni zadatak respiratomog sistema je razmena CO 2 i O 2 izmeċu krvi i atmosferskog vazduha. Ona se ostvaruje u plućima, gde su plućni kapilari u tesnom kontaktu sa alveolama. Svaka alveola ima zid ili septum, koji ĉini tanak sloj epitelnih ćelija i njihova bazalna membrana.zid plućnih kapilara se sastoji od tankog sloja endotelnih ćelija sa bazalnom membranom. Na mestima gde su zid kapilara i alveola u neposrednom kontaktu njihove bazalne membrane se stapaju u jedan sloj. Zbog toga se izmeċu krvi u kapilarima i alveolarnog vazduha nalazi samo tanak 0,5 μm sloj citoplazme i bazalne membrane. Ovaj sloj predstavlja alveokapilarnu membranu, preko koje se vrši razmena O 2 i CO 2. Razmena gasova se 206

207 odvija kada se krv i alveolarni vazduh dopreme na isto mesto, u isto vreme.ventilacija i perfuzija pluća moraju da budu proporcionalni. Normalan ventilaciono/perfuzioni koliĉnik (V/Q) je 0,8. Narušavanje ovog odnosa leţi u osnovi brojnih poremećaja u razmeni O 2 i CO 2. Odnos moţe da se poveća u sluĉaju pojave alveolarnog mrtvog prostora (ventilacija bez perfuzije, ili V/Q ) ili se moţe kretati u suprotnom pravcu, prema sniţenju odnosa V/Q, gde je graniĉni sluĉaj pojava šanta (perfuzija bez ventilacije, ili V/Q 0). Tako u sluĉaju desno-levog šanta venska krv zaobilazi pluća i neoksigenisana prelazi u sistemski krvotok. Takvo stanje dovodi do istovremenog sniţenja PaO 2 i PaCO 2. U normalnoj plućnoj ventilaciji oko 1/3 respiratornog volumena se zadrţava u vazdušnim putevima, što je anatomski mrtvi prostor a ventilacija ove oblasti ne doprinosi razmeni gasova. Ukoliko su delovi pluća koji vrše razmenu gasova ventilirani, ali nema perfuzije (visok V/Q), kao što je sluĉaj u emboliji pluća ili razliĉitim oblicima vaskularnih bolesti pluća, ovi prostori ne doprinose razmeni gasova.oni predstavljaju alveolarni mrtvi prostor ili neiskorišćenu ventilaciju. Hipoksemija moţe da nastane zbog nedovoljne ventilacije dobro perfundiranih oblasti pluća (nizak V/Q). Stoga je u toku cirkulacije, kroz plućne kapilare, krv izloţena manjem delovanju kiseonika u odnosu na fiziološko stanje. Narušavanje odnosa V/Q ovog tipa sreće se kod astme, kao rezultat bronhokonstrikcije i edema pluća ili pneumonije kada su alveole ispunjene teĉnošću. Preterano zadebljanje alveokapilarne membrane, koje nastaje u toku edema i fibroze (nastanak fibroznih lezija), povećava vreme neophodno za difuziju gasova kroz ovaj prostor. Pri uspravnom poloţaju tela i protok krvi i ventilacija su veći na bazama pluća nego na vrhovima, oni nisu perfektno prilagoċeni.donje partije pluća su bolje perfundovane a gornje partije su bolje ventilisane.pošto je ventilacija donjih partija pluća samo tri puta veća nego gornjih a perfuzija je veća osam puta, perfuzija prevazilazi ventilaciju. Navedeni odnos je prikazan na slici. Slika 88. Odnos vetntilacije i perfuzije plućnih alveola 207

208 Difuzija Difuzija gasova preko alveolamog zida zavisi od:površine preko koje se vrši razmena, razlike u parcijalnom pritisku gasa u teĉnoj i gasovitoj fazi, kao i debljine tkiva kroz koje gas mora da difunduje.brzina razmene gasa je proporcionalna rastvorljivosti gasa (difuzibilnost), gde je CO 2 oko 20 puta difuzibilniji u odnosu na kiseonik. Difuzija kiseonika je smanjena ako se sniţava PaO 2 u alveolarnom vazduhu ili ako se povećava debljina alveokapilarne membrane.budući da je CO 2 mnogo difuzibilniji u odnosu na kiseonik, povećanje debljine alveokapilarne membrane generalno ne dovodi do porasta PaCO 2.Poremećaji difuzije gasova retko su izolovani,najĉešće su udruţeni s poremećajima perfuzije. Bolesti pluća Bolesti pluća se dele u dve grupe: opstruktivne bolesti ili bolesti disajnih puteva, koje se karakterišu povećanim otporom prema protoku vazduha zbog parcijalne ili potpune opstrukcije na bilo kom nivou, od traheje do terminalnih bronhiola i restriktivne bolesti, koje se karakterišu smanjenim širenjem plućnog parenhima, sa smanjenjem ukupnog plućnog kapaciteta. Opstruktivne bolesti pluća Opstruktivni poremećaji ventilacije nastaju usled suţenja promera traheobronhijalnog stabla i porasta otpora protoku vazduha, kao rezultat smanjenja preĉnika vazdušnih puteva. Porast otpora moţe da nastane usled procesa koji nastaju unutar lumena, u zidu vazdušnih puteva ili potpornom tkivu, koje okruţuje vazdušne puteve.primer za intraluminalnu opstrukciju je povišena sekrecija koju nalazimo u toku astme i hroniĉnog bronhitisa. Zadebljanje zida vazdušnih puteva i njihovo suţenje nastaje u toku inflamacije koja je prisutna u sluĉaju astme ili hroniĉnog bronhitisa, ili usled kontrakcije glatke muskulature bronhija u toku astme. Emfizem je primer opstrukcije usled gubitka potporne strukture vazdušnih puteva, sa pojavom kolapsa vazdušnih puteva usled razaranja elastiĉnog plućnog tkiva.opstruktivni poremećaj se kliniĉki ispoljava tek kada je ukupan popreĉni promer disajnih puteva smanjen na pribliţno 50-60%.Opstrukcija vazdušnih puteva dovodi do hipoventilacije, posebno zbog smanjenog izdisaja. Izbacivanje vazduha iz pluća je oteţano zbog suţenja vazdušnih puteva, veće koliĉine sekreta ili smanjene elastiĉnosti pluća koja smanjuje ekspiratorni pritisak. Elastiĉnost pluća je osobina pluća da se spontano vrate u prvobitni poloţaj nakon inspirijuma. Opstruktivne bolesti pluća se karakterišu sniţenjem PaO 2 i porastom PaCO 2, inspiratornom i ekspiratornom dispnejom. Hroniĉne opstruktivne bolesti pluća su: astma, hroniĉni bronhitis i emfizem pluća. Bronhijalna astma je hroniĉno inflamatorno oboljenje disajnih puteva sa infiltracijom mastocita, limfocita, neutrofilnih i eozinofilnih granulocita, u kojem je prisutna rasprostranjena ali promenljiva opstrukcija disajnih puteva koja je kompletno ili nekompletno reverzibilna, spontano ili pod uticajem medikamenata.bolest je praćena suţenjem bronhija, pojaĉanim luĉenjem sluzi i zapaljenjskim otokom. Ove promene doprinose oteţanom protoku vazduha, posebno za vreme izdisaja, dovodeći do dispneje i ĉestih napada jakog kašlja praćenog "zviţdanjem" u toku izdisaja, što nastaje usled ubrzanog protoka vazduha kroz suţene i edematozne vazdušne puteve prepunjene mukusom.delovanje odreċenih alergena ili nespecifiĉnih stimulusa zapoĉinje kaskadu aktivacije ćelija u zidu vazdušnih puteva, dovodeći do 208

209 akutne i hroniĉne inflamacije izazvane kompleksnim i integrisanim nizom lokalno osloboċenih citokina i drugih medijatora. OslobaĊanje medijatora moţe da promeni tonus i osetljivost glatke muskulature, izazove hipersekreciju sluzi i ošteti alveolarni epitel. Hroniĉni opstruktivni bronhitis (engl. chronic bronchitis-chb) se definiše kao inflamatorni proces u vazdušnim putevima koji je praćen hipersekrecijom, difuznom opstrukcijom i hroniĉnim produktivnim kašljem. Glavni etiološki faktor hroniĉnog bronhitisa je dugotrajno udisanje iritantnih sredstava. SO2 i NO2 su posebno štetni industrijski zagaċivaĉi vazduha. Kliniĉka slika CHB većinom je posledica hroniĉnog oštećenja vazdušnih puteva i njihovog suţenja. Glavna patološka karakteristika procesa je zapaljenje vazdušnih puteva, posebno onih najmanjih, i hipertrofija krupnih mukozmh ţlezda, sa povišenom sekrecijom sluzi i pratećom opstrukcijom vazdušnih puteva.sluznica vazdušnih puteva je infiltrovana inflamatornim ćelijama. Zapaljenje mukoze moţe znaĉajno da smanji lumen bronhiola.kao posledica hroniĉne inflamacije normalni trepljasti pseudostratifikovani cilindriĉni epitel se mestimiĉno zamenjuje skvamoznom metaplazijom. Hipertrofija i hiperplazija submukoznih ţlezda dodatno doprinose suţenju vazdušnih puteva. Kliniĉki se CHB manifestuje sa progresivnim kašljem sa ĉesto purulentnim sputumom, usled tekućeg zapaljenja i velikom verovatnoćom naseljavanja bakterija.viskoznost sputuma je povišena, većinom kao posledica prisustva slobodne DNK iz liziranih ćelija.u uznapredovalom CHB, hipoventilacija dovodi do hipoksemije i hiperkapnije. Sa svoje strane ove promene, pokreću refleksnu vazokonstrikciju plućnih krvnih sudova, što povećava plućni pritisak i dovodi do povećanog rada desne komore srca. Hroniĉna hipoksemija povećava sekreciju Epo iz bubrega, što uzrokuje porast vrednosti hematokrita.trajno suţenje vazdušnih puteva i opstrukcija zbog veće koliĉine sluzi moze dovesti do lokalnog ili difuznog pooštrenog vezikularnog disanja.hroniĉni bronhitis se definiše i kao hipersekrecija mukusa i hroniĉni produktivni kašalj koji traje oko tri meseca godišnje, obiĉno u zimskim mesecima i to barem dve uzastopne godine. Emfizem pluća je bolest koja se karakteriše preteranim širenjem vazdušnih puteva, distalno od terminalnih bronhiola, odnosno trajno povećanje acinusa udruţeno sa destrukcijom kapilarnogkorita bez jasne fibroze.u ovoj bolesti oštećenje septi napreduje, te se pridruţeni i već prošireni vazdušni putevi spajaju sa alveolama i nastaju vrlo proširene vrećice.kada se preterano širenje zadrţava na nivou alveola i alveolarnih kanalića, lezija se klasifikuje kao alveolarni emfizem, ali kada se vazduh potiskuje iz proširenih alveola u prostor intersticijalnog veziva, takav oblik bolesti se naziva intersticijalni emfizem. U primarnom emfizemu patofiziološki poremećaj u razvoju emfizema je u zidu respiratorne jedinice, gde dolazi do gubitka elastiĉnog tkiva i smanjenja elastiĉne sile koja podrţava vazdušne puteve u toku izdisaja. Opstruktivni poremećaj u emfizemu nastaje usled gubitka alveolarnih septi.sa destrukcijom zida alveola, izostaje podrška koju one pruţaju oĉuvanju lumena vazdušnih put eva, tako da postoji opasnost od kolabiranja alveola za vreme izdisaja, što dovodi do opstrukcije. U isto vreme, smanjena elastiĉnost pluća umanjuje pritisak na gasove u plućima u toku izdisaja i oni se mogu izbaciti samo uz ulaganje dodatnog napora. Zbog smanjenja elastiĉnosti pluća, grudni koš, pogotovo uz rebarni luk, se sve više uvećava i širi i na kraju postaje baĉvast.destrukciju vazdušnih puteva prate progresivna dispneja i nepovratna opstrukcija bez pojave znaĉajnog produktivnog kašlja. Smanjenje površine alveola i prateće kapilarne mreţe za razmenu gasova vodi nastanku progresivne hipoksije i ekspiratorne dispneje. Hipoksija se javlja usled neravnoteţe u odnosu ventilacije i perfuzije tkiva. Krv, koja napušta emfizematozno podruĉje, neće biti zasićena kiseonikom i meša se sa onom koja dospeva iz normalno ventiliranih delova parenhima pluća. Destrukcija respiratorne površine dodatno utiĉe na narušavanje ventilaciono-perfuzionog odnosa i raste PaCO 2 zbog smanjene alveolarne ventiacije. Patološki proces u emfizemu je stalna 209

210 destrukcija i smanjenje respiratorne površine zbog lokalnog oksidativnog oštećenja i proteolitiĉke aktivnosti posebno lize elastiĉnih vlakana, nastale usled deficita proteaza inhibitora α1- antitripsina. Emfizem moţe nastati kao posledica normalnog odgovora plućnog tkiva na oštećenje usled infekcije i sporadiĉnu inhalaciju iritantnih agenasa. Makrofagi i neutrofilni granulociti u borbi da uklone ćelijski detritus oslobaċaju specifiĉni enzim, elastazu, koja razgraċuje elastiĉno tkivo. Ovaj proces je kontrolisan prisustvom α -antitripsina, koji predstavlja antagonistu serin elastaze. Kod zdravih ţivotinja postoji ravnoteţa izmeċu stepena razgradnje elastiĉnog tkiva i inhibicije tog procesa i ono se neprekidno obnavlja sintezom elastiĉnih vlakana Oksidansi koji se oslobaċaju iz neutrofilnih granulocita i makrofaga, ili se nalaze u duvanskom dimu, mogu inaktivisati α -antitripsin, što olakšava progresivnu destrukciju tkiva i smanjuje stepen obnove matriksa pluća.emfizem pluća moţe da nastane i usled akutne opstrukcije vazdušnih puteva, što je sluĉaj kod akutnog alergijskog bronhospazma i pretpostavlja se da je rezultat zadrţavanja vazduha.vazduh u toku udisaja dospeva do alveola, ali ne izlazi za vreme izdisaja, tako da se nagomilava u plućima, proširuje alveole i dovodi do njihovog pucanja, obrazujući emfizematozne bule, prazne prostore u plućima preĉnika većeg od 1 cm. Patofiziološka slika emfizema se karakteriše progresivnom destrukcijom terminalnih respiratornih jedinica ili parenhima pluća distalno od terminalne bronhiole, jer se gube elastiĉna vlakna zajedno sa septama.gubitak alveolarnog zida i proširenje vazdušnih puteva praćeno je išĉezavanjem alveolarnih kapilara, što moţe da dovede do smanjenja respiratorne površine i progresivne hipoksemije, naroĉito u toku fiziĉkih napora. Postoji nekoliko bolesti u veterinarskoj medicini gde je emfizem osnovni uzrok pojave kliniĉkih simptoma. Jedna od tih bolesti je hroniĉna opstruktivna bolest pluća konja (engl. equine chronic obstructive pulmonary disease - COPD). Bolest se karakteriše hiperreaktivnošću vazdušnih puteva na inhalatorne alergene. Kliniĉka slika ove bolesti je rezultat pojave emfizema ili bronhiolitisa ili oba poremećaja istovremeno. Druga bolest je poznata kao akutni respiratorni distres sindrom goveda poznata kao maglena groznica kod kojeg su emfizem i edem pluća glavni nalazi. Uzrok bolesti je intoksikacija i oštećenje pluća koje se javlja kao posledica delovanja 3-metilindola, koji nastaje u bubregu kao metabolit aminokiseline L-triptofana. Bolest nastaje kada su ţivotinje na ispaši bogatoj aminokiselinama.emfizem pluća se javlja i kod hroniĉne bronhopneumonije goveda i svinja. Restriktivne bolesti pluća Restriktivne bolesti pluća karakterišu poremećaji ventilacije koji se javljaju zbog smanjene rastegljivosti plućnog tkiva i /ili grudnog koša odnosno njihovog ograniĉenog širenja. Javlja se jer normalna ventilacija pluća nije zasnovana iskljuĉivo na prohodnim vazdušnim putevima, već ona zavisi i od normalne graċe i oĉuvanosti zida grudnog koša, koji se u dovoljnoj meri proširuje usled snaţnih kontrakcija disajne muskulature, a koje su regulisane impulsima iz respiratornih centara.do restriktivnih bolesti pluća, mogu dovesti:oboljenja pleure, pneumotoraksa, poremećaji zida grudnog koša, slabosti respiratome muskulature, nervni i neuromišićni poremećaji i akutne i hroniĉne bolesti pluća Restriktivne bolesti pluća se karakterišu hipoksijom, eukapnijom ili hipokapnijom u poĉetnoj fazi i brzim i plitkim disanjem. Bolesti grudnog koša. Restriktivni poremećaji ventilacije zbog bolesti grudnog koša su posledica nemogućnosti širenja grudnog koša da bi pluća primila normalan volumen vazduha. Normalno širenje pluća moţe biti ograniĉeno naslednim malformacijama grudnog koša, 210

211 bolestima koštanog sistema ili traumom.ovo se dogaċa zbog ukoĉenosti koštanih delova u deformaciji kiĉmenog stuba kifoskoliozi. Kifoza je krivljenje grudnog dela kiĉmenog stuba, prema gore dovodeći do zaobljavanja grudnog koša a skolioza je pojava lateralnog krivljenja kiĉmenog stuba. Deformacije grudnog koša kao što su pectus excavatum i carinatum takoċe dovode do restriktivnih poremećaja ventilacije, kao i ankilozni spondilitis.ovi poremećaji smanjuju vitalni kapacitet, totalni kapacitet pluća i njihovu ventilaciju.zbog nestabilnosti grudnog koša kod frakture rebara i sternuma, dolazi do restriktivnih bolesti i negativno utiĉe na ventilaciju pluća.ukoliko se istovremeno javlja fraktura kostiju, udisaj moţe biti znaĉajno inhibiran.poremećaju ventilaciono perfuzionog odnosa doprinose i stvaranje bezvazdušnih podruĉja atelektaza pošto bolesnici nisu sposobni da povremeno duboko uzdahnu. Bolesti respiratornih mišića. Prvenstveno je dijafragma najvaţniji respiratorni mišić i sve promene koje smanjuju njenu aktivnost dovode do respiratorne insuficijencije. Ove promene mogu biti dijafragmatska hernija, disfunkcija n. pherenicus-a, povećanje intraabdominalnog pritiska u toku timpanije buraga kod goveda, miopatija kod teladi, jagnjadi, jaradi i ţdrebadi za vreme intenzivnog rasta, kao i mišićna slabost kod konja, obolelih od akutne ili hroniĉne bolesti respiratornog sistema.bolesti dijafragme u poliomijelitisu, miasteniji gravis i mišićnoj distrofiji izazivaju poremećaj ventilacije a kod teţe slabosti mišića zbog poremećaja mehanike disanja. Bolesti pleure. Zapaljenje pleure je pleuritis, koji obiĉno nastaje pri infekciji susednog parenhima pluća, ali uzroci mogu biti i traume grudnog koša ili invazivni rast tumora. Pomeranje dijafragme u kranijalnom pravcu nastaje zbog gojaznosti, graviditeta, ascitesa, hepatomegalije i intraabdominalnih masa. U toku zapaljenja pleure koliĉina inflamatornog eksudata moţe biti veoma mala, pa se ovaj oblik naziva suvi pleuritis. Ukoliko se obrazuju veće koliĉine inflamatomog eksudata, dolazi do njegovog nakupljanja u intrapleuralnom prostoru, što se zove hidrotoraks (lat. hydrothorax). Prisustvo veće koliĉine eksudata moţe da dovede do pritiska na susedno tkivo pluća i izazove kompresivnu atelektazu (bezvazdušnost pluća).eksudat moţe dovesti do ograniĉenog širenja pluća u toku disanja, izazivajući dispneju i iznenadni bol, pogotovo u toku kašlja. Nakupljeni eksudat se moţe resorbovati kada se infekcija i bolest stave pod kontrolu. U drugim sluĉajevima, kao što je rast tumora, obrazuje se velika koliĉina eksudata koji se moţe odstraniti punkcijom pleuralne šupljine. Ako pleuralni eksudat sadrţi gnoj, takvo stanje se naziva pleuralni empijem (lat. empyema pleurae), dok se prisustvo krvi naziva hemotoraks (lat. haemothorax). Nakupljanje veće koliĉine limfe u pleuralnom prostoru naziva se hilotoraks (lat. chylothorax). Usled nakupljanja gasova (vazduha) u intrapleuralnom prostoru, nastaje pneumotoraks, koji moţe da dovede do kolapsa pluća. Nakupljeni vazduh poništava normalni gradijent pritiska, koji obezbeċuje da pluća prate širenje grudnog koša. Tada, zbog elastiĉne sile samog plućnog tkiva dolazi do njihovog kolapsa. Pneumotoraks moţe da nastane zbog traume, kao što je prelom rebara i ranjavanje, ili nakon operativnih zahvata na grudnom košu.on nastaje i sluĉajno, nakon punkcije pleuralne šupljine koja se izvodi kako bi se uklonila teĉnost, nakupljena u tom prostoru. Javlja se i u sluĉaju pucanja emfizemskih bula koje su locirane neposredno ispod visceralnog sloja pleure.tada vazduh dospeva u pleuralni prostor i izaziva kolaps pluća. U sluĉaju invazivnog širenja tumora takoċe mogu nastati sliĉne promene i pneumotoraks. U nekim sluĉajevima pneumotoraks se dešava bez nekih predisponirajućih. promena. Takav oblik nosi naziv spontani pneumotoraks. On moţe nastati zbog rupture proširenja koja su ispunjena vazduhom, a smeštena neposredno ispod visceralne pleure. Takve promene nastaju u toku neleĉenih bolesti pluća, ili zbog delimiĉne opstrukcije vazdušnih puteva koja dovodi do hiperinflacije ili prepunjenosti vazduhom, terminalnih delova ovog sistema. Defekt koji je doveo do pneumotoraksa obiĉno omogućava da vazduh ulazi u pleuralnu šupljinu, ali se zatvara kako pluća kolabiraju. Kod otvorenog (komunicirajućeg) pneumotoraksa vazdušni 211

212 pritisak se izjednaĉava sa atmosferskim, jer u toku udisaja vazduh ulazi u pleuralni prostor, dok za vreme ekspirijuma izlazi napolje. Za vreme tenzionog (ventilnog) pneumotoraksa, mesto rupture pleure deluje kao jednosmerni ventil, dopuštajući da vazduh za vreme udisaja ulazi u pleuralni prostor, ali spreĉavajući njegov izlazak u toku izdisaja.zbog nakupljanja veće koliĉine vazduha u pleuralnom prostoru, pritisak postaje veći u odnosu na atmosferski.ovaj tip pneumotoraksa moţe dovesti do uginuća ţivotinje. Nakupljeni vazduh vrši sve veći pritisak na već kolabirana. pluća uzrokujući kompresivnu atelektazu, kao i na medijastinum, pritiskajući srce i pomerajući velike krvne sudove te lako dolazi do hipoksije. Nervni i neuromišićni poremećaji se dele na one koji nastaju zbog nepravilnog slanja impulsa iz centara u moţdanom stablu ili na oštećenja nervnih puteva koji vode od centra prema respiratornim mišićima. Paraliza respiratornih mišica nastaje kod delovanja botulinusnog toksina, poreklom iz bakterije Clostridium botulinum i javlja se uginuće usled akutne respiratorne insuficijencije. Ovaj toksin blokira oslobadanje acetilholina (Ach) na krajevima motornih neurona, bez ĉije stimulacije nema kontrakcije respiratornih mišića. Autoimuna bolest poznata kao myasthenia gravis dovodi do problema na drugoj strani neuromišicne sinapse, oštećeni su receptori za Ach na postsinaptiĉkoj membrani. Povećanje otpora pri širenju pluća. Povećanje otpora pri širenju pluća se moţe javiti kod veoma ugojenih ţivotinja. Preveliko nakupljanje masti u zidu grudnog koša moţe ograniĉiti njegovo širenje.povećanje intraabdominalnog pritiska moţe nastati kod prevelikog nakupijanja masti ili teĉnosti i dovesti do oteţanih ekskurzija dijafragme u abdominalnu šupljinu. Ukoliko su ovakvi problemi izraţeni i traju duţe vreme, oni prevazilaze sposobnost hipertrofije i adaptacije respiratornih mišića, pa dolazi do hipoventilacije. Bolesti plućnog parenhima. Ograniĉeno širenje pluća moţe nastati i usled promena u tkivu pluća. Ovi poremećaji su intersticijalne bolesti pluća i karakterišu se infiltracijom ili inflamacijom i pojavom oţiljaka u parenhimu pluća. Zajedniĉka posledica ovih patoloških procesa je fibroza pluća, koja dovodi do smanjenja normalne sposobnosti širenja pluća i oteţanog udisaja. Zbog fibroze pluća dolazi do smanjenja totalnog kapaciteta pluća.bolesti plućnog parenhima mogu da izazovu restriktivni poremećaj ventilacije zbog destrukcije I smanjenja aktivne površine plućnog parenhima(bronhiektazije, apsces pluća, cistiĉna fibroza, tuberkuloza, tumori pluća)smanjenja komplijanse pluća (difuzna fibroza, pneumonija, ARDS) ili kolapsa plućnog tkiva (atelektaza). Restriktivne bolesti pluća se obiĉno javljaju u dva oblika. Jedan je akutna forma bolesti poznata kao adultni respiratorni distres sindrom (ARDS), ĉiji su sinonimi akutna respiratorna insuficijencija ili sindrom šoknih pluća. Adultni respiratomi distres sindrom se karakteriše edemom pluća, koji izaziva uginuće ţivotinja. Restriktivni poremećaji kod novoroċenih ţivotinja mogu dovesti do neonatalnog respiratornog distres sindroma (NRDS) u sluĉaju preranog partusa. Prasad, kod kojih dolazi do tzv. Barkerovog sindroma, imaju nerazvijena pluća i hijaline membane, nedostatak surfaktanta, kao i poremećaj tireoidne ţlezde sa kliniĉkim manifestacijama hipotireoze. Rizik od respiratomog distres sindroma je povećan u sluĉaju komplikovanog partusa i carskog reza. Izmenjen sastav surfaktanta kod novoroċenih štenadi dovodi do sindroma sliĉnog ARDS kod novoroċenih beba sindrom slabih štenaca. Drugi oblik restriktivnih bolesti pluća zasniva se na hroniĉnim promenama intersticijuma pluća. Ovakvo stanje se naziva hroniĉna unutrašnja restriktivna bolest pluća (engl. chronic intrinsic restrictive lung disease - CIRLD). Hroniĉne unutrašnje restriktivne bolesti pluća. U ovom sluĉaju se radi o dugotrajnim promenama na intersticijumu pluća, koje dovode do restriktivnih promena u plućima. Kao izazivaĉi mogu da se jave ĉestice prašine, industrijski gasovi,zagaċivaĉi u vidu aerosola, lekovi ili infektivni agensi. Hroniĉno dejstvo malih koliĉina iritantnih sredstava dovodi 212

213 do progresivne ćelijske infiltracije i fibroze, koje izazivaju kliniĉke manifestacije poremećaja respiracije. Slika 89. Patofiziologija ARDS-a Plućni edem Plućni edem predstavlja abnormalno nakupljanje veće koliĉine teĉnosti u ekstravaskularnom prostoru u plućima. Moţe da se razvija sporo, kao u hroniĉnoj bubreţnoj insuficijenciji, ili dramatiĉno brzo kao u akutno nastaloj insuficijenciji levog srca u akutnom infarktu miokarda.dispneja je tipiĉna pojava najpre u naporu sa progresijom do pojave u mirovanju ili se javlja iznenada u mirovanju.prisutna je i ortopneja, hipoksemija i povećan disajni rad.ĉesta je pojava edemske teĉnosti u sputumu a plućni edem moţe izazvati i akutnu respiratornu insuficijenciju.višak vode u plućima je uvek posledica poremećaja ravnoteţe izmeċu kapilarnog hidrostatskog pritiska, kapilarnog onkotskog pritiska,kapilarne permeabilnosti, limfne drenaţe i surfaktanta.do pojave plućnog edema dolazi i zbog promena odnosa hidrostatskog i koloido-osmotskog pritiska u plućnim kapilarima i intersticijumu, zbog povećane propustljivosti zidova plućnih kapilara, zbog povećane propustljivosti alveolarnog epitela ili zbog redukovanog oticanja limfe.u razvoju plućnog edema postoje dve faze: prva se karakteriše pojavom intersticijalnog edema odnosno većom koliĉinom teĉnosti u perivaskularnom i peribronhijalnom intersticijalnom plućnom tkivu, dok se kasnije u drugoj fazi, javlja alveolarni edem kada teĉnost prelazi u lumen alveola. Zbog prisustva nestišljivog sadrţaja (teĉnost) u razvoju edema nastaju 213

214 restriktivni poremećaji disanja.ekstravazaciju krvne teĉnosti u intersticijum pluća spreĉava oĉuvani endotel kapilara, dok alveolarni epitel doprinosi zaštiti alveola od slobodnog prelaska teĉnosti u njihov lumen. Teĉnost, koja nastaje u toku edema, ne moţe lako da preċe u lumen alveola, jer je alveolarni epitel praktiĉno nepropustljiv za prolazak proteina. Ova barijera za proteine uĉestvuje u stvaranju snaţnog osmotskog gradijenta koji utiĉe na zadrţavanje teĉnosti u intersticijalnom prostoru. Koliĉina teĉnosti, koja prolazi kroz endotel plućnih kapilara, je odreċena površinom ove kapilarne mreţe, propustljvošću endotela i filtracionim pritiskom. Filtracioni pritisak predstavlja ravnoteţu izmeċu hidrostatskog pritiska krvi koji potiskuje teĉnost izvan kapilara i koloid-osmotskog pritiska koji teţi da teĉnost zadrţi u lumenu kapilara. Karakteristiĉna je podela na dva tipa plućnog edema - kardiogeni, koji nastaje kao rezultat porasta hidrostatskog ili koloid-osmotskog pritiska i nekardiogeni, koji nastaje usled povišene propustljivosti. Kardiogeni edema pluća karakteriše povećanje plućnog kapilarnog transmuralnog pritiska odnosno porast hidrostatskog pritiska nastaje zbog povećanja venskog pritiska u plućnim krvnim sudovima kod slabosti leve komore ili sniţenja koloid-osmotskog pritiska krvi u sluĉaju hipoproteinemije.kada stepen ultrafiltracije poraste iznad kapaciteta perikapilarnih limfnih sudova za uklanjanje tkivne tećnosti dolazi do njenog nakupljanja. Ukoliko brzina formiranja tkivne teĉnosti nastavi da prevazilazi obim limfne drenaţe, dolazi do prelaska teĉnosti u lumen alveola. Budući da je teĉnost koja se formira kod kardiogenog edema ultrafiltrat krvne plazme, sadrţaj proteina je relativno mali. Mnogo reċe je edem ovog tipa nekardiogenog porekla, kao što je to sluĉaj kod infuzije velike koliĉine fiziološkog rastvora ili akutne bubreţne insuficijencije. Insuficijencija limfotoka moţe da se javi u sluĉaju obliteracije, kompresije ili poremećaja u poloţaju limfnih sudova. Nekardiogeni plućni edem karakteriše povišena propustljivost plućne kapilarne membrane u akutnom difuznom oštećenju pluća. Teĉnost u alveolama moţe da se nakuplja i kao rezultat oštećenja alveolarnog epitela, zbog ĉega dolazi do prelaska rastvorenih supstanci i većih molekula, kao što su albumini, u lumen alveola. Ove promene se javljaju zbog direktnog oštećenja alveolarnog epitela inhalatornim toksinima kao što su dim, amonijak, hlor i fozgen, ili infekcije pluća kod infektivne pneumonije, ili mogu da nastanu usled primarnog oštećenja endotela kapilara, toksinima iz krvotoka kao što su gram negativna bakterijemija, akutni pankreatitis, oštećenja usled imunih reakcija i terminalna uremija. U tom sluĉaju se zbog oštećenog endotela kapilara povećava njihova propustljivost i teĉnost koja izlazi ima visok sadrţaj proteina. Gubitak popustljivosti pluća (popustljivost je mera rastegljivosti pluća i zida grudnog koša), koji se javlja u toku edema, komplikuje se razblaţivanjem i ispiranjem surfaktanta usled prolaska eksudata preko površine alveolarnog epitela. Smanjena koliĉina surfaktanta dovodi do porasta površinskog napona, što znaĉi da je potreban veći napor za adekvatan inspirijum, dok se oksigenacija krvi smanjuje. Povećanje površinskog napona dovodi i do kolapsa sitnih terminalnih vazdušnih puteva. Prisustvo teĉnosti u lumenu alveola takoċe dovodi do smanjenja respiratorne površine i zapremine vazduha. To izaziva sniţenje ventilaciono-perfuzionog koliĉnika, uzrokuje prolazak neoksigenisane krvi u sistemski krvotok i doprinosi pojavi cijanoze.situacija se oteţava prisustvom proteina u nastalom eksudatu. Pod uticajem alveolarnog vazduha proteini denaturišu i grade hijalinu membranu, koja oblaţe respiratornu površinu, pruţajući se sve do nivoa respiratornih bronhiola. Ukoliko akutna pojava respiratornog distres sindroma ne dovede do uginuća, ona je ĉesto praćena fibrozom intersticijuma, što moţe dovesti do hroniĉnog sniţenja popustljivosti pluća. 214

215 U nekardiogeni edem se svrstavaju sluĉajevi plućnog edema koji nastaju usled smanjenogklirensa limfe, nakon transplantacije pluća, kod limfatiĉnog širenja karcinoma, kod kompresije limfnih sudova kod tumora ili kod fibroze tkiva. Slika 90. Glavni mehanizmi kod alveolarnog edema pluća Atelektaza pluća Atelektaza je kolaps ili bezvazdušnost plućnog tkiva.moţe biti izazvana spoljašnjim pritiskom tumora, teĉnosti i vazduha u pleuralnom prostoru ili abdominalni distenzionim pritiskom na porciju pluća. Postoje dva tipa atelektaze: kompresivna i opstruktivna ili apsorptivna. Kompresivna atelektaza je izazvana spoljašnim pritiskom, usled pojave tumora, teĉnosti ili vazduha u pleuralnom prostoru, ili porastom intraabdominalnog pritiska koji dovodi do kolapsa delova pluća. Opstruktivna ili apsorptivna atelektaza je posledica resorpcije vazduha iz opstruisanih ili hipoventilisanih alveola, ili uklanjanja vazduha kod inhalacije koncentrovanog kiseonika ili anestetiĉkih gasova.obiĉno je udruţena sa opstrukcijom bronhija.nakon potpune opstrukcije protoka vazduha u trajanju od više sati, vazduh iz lumena alveola se resorbuje u krvotok. Ukoliko opstrukcija ne dozvoljava prodor novih koliĉina vazduha, delovi pluća zahvaćeni ovim promenama će kolabirati.ako je obim kolabiranog tkiva mali, verovatno neće uticati na zdravlje ţivotinje i proći ce asimptomatski, ali kod većeg obima kolabiranog tkiva pluća, krv koja prolazi kroz kapilare se ne oksigenše, niti se uklanja CO 2. Do atelektaze mogu dovesti opstrukcije izazvane aspiracijom stranog tela koje potpuno zatvara bronhus. Opstrukcija moţe da nastane i zbog tumora koji rastu u lumenu vazdušnih puteva. Poseban oblik atelektaze se razvija postoperativno, zbog primene kiseonika i anestetika, nemogućnosti disanja i promene poloţaja tela. 215

216 Slika 91. Plućna atelektaza oĉuvana alveola, opstruktivna atelektaza i kompresivna atelektaza 216

217 5.2.PATOFIZIOLOGIJA POREMEĆAJA KARDIOVASKULARNOG SISTEMA Kardiovaskularni sistem podrazumeva srce i krvne sudove. Srce je šupalj mišićni organ koji se sastoji od ĉetiri šupljine dve pretkomore i dve komore. Ono je preko sistema krvnih sudova povezano sa celim telom, a najznaĉajnija uloga je obezbeċivanje dotoka oksigenisane krvi u organizam i pumpanje krvi bokate ugljendioksidom u pluća. U levu pretkomoru srca se uliva sistem od 5-8 plućnih vena koje dolaze od pluća donoseći oksigenisanu krv, koja prolazi u levu komoru i preko aorte odlazi u sistemski krvotok. U desnu pretkomoru srca se ulivaju šuplje vene, koje donose krv bogatu ugljendioksidom, koja ulazi u lazi u desnu pretkomoru, pa u desnu komoru i odatle preko plućnih arterija odlazi u plića gde se vrši oksigenacija te krvi. Na izlasku plućne arterije iz desne komore i aorte iz leve nalaze se polumeseĉasti zalisci i ima ih tri na svakom kruţnom otvoru. Sa desne strane srca izmeċu pretkomore i komore se nalaze trikuspidalni zalisci, a sa leve strane bikuspidalni zalisci. Ovi zalisci su deo endokarda (unutrašnje srĉane ovojnice) i sa jedne strane priĉvršćeni za zid otvora,a sa druge strane su preko papilarnih mišića povezani sa zidom srca. Otvaranje i zatvaranje zalistaka nije spontano u fiziološkim uslovima, već je u vezi sa srĉanom kontrakcijom. Na kraju, srce leţi u srĉanoj ovojnici koje omogućuje pokretljivost srca, pa ukoliko ova fiziološka uloga izostane mogu nastati poremećaji u radu. Srce pokazuje brojne fiziološke adaptacije koje omogućuju da sinhronizovano radi tokom ţivota, omogućujući pravilnu oksigenaciju organizma. To su sledeće fiziološke osobine: a) srĉani mišić uvek reaguje maksimalnom kontrakcijom po principu sve ili ništa, b) snaga i veliĉina srĉane mišićne kontrakcije proporcionalna je poĉetnoj duţini mišićnih vlakana, odnosno stepenu punjenosti komora krvlju, c) srĉana kontrakcija omogućena je preko autonomnih nervnih cenara u srcu. To su sinoatrijalni ĉvor (SA), atrioventrikularni ĉvor (AV), Hisov snop i Purkinijev sistem. Ovaj istem ima sposobnost sponate depolarizacije i stvaranja impulsa, koji zapoĉinje SA ĉvor, koji ima vrenost potencijala mirovanja na nivou od -55 do -60 mv, što je znaĉajno niţe od potencijala mirovanja membrane ćelija miokarda koji je od -80 do -95mV. 217

218 Slika 92. Autonomni sistem srca i elektriĉni impulsi Srĉane funkcije se dešavaju sinhrono u okviru srĉane revolucije. Srĉana revolucija ili srĉani ciklus predstavlja vremenski period od momenta pokretanja depolarizacije pretkomora, kompletne depolarizacije komora, repolarizacije komora i pretkomora pa do pokretanja sledeće depolarizacije. To je razdoblje od jedne do druge srĉane kontrackije. Prostiranje talasa repolarizacije kao i sonhrona dešavanja koja se odnosi na pritisak u aorti, pretkomorama i komorama, te promene u volumenu komora i beleška na EKGu i fonokardiogramu prikazane sun a slikama koje sledi. Odsustvo sinhronizacije navedenih procesa ukazuje na postojanje patoloških procesa. Slika 93. Prostiranje impulsa kroz srce i nastanak EKG zapisa 218

219 Slika 94. Sinhronizacija dešavanja u srĉanoj revoluciji Zbog svega navedenog poremećaji kardiovaskularnog sistema se mogu podeliti na: Poremećaje u stvaranju impulsa u srcu koji se dele na nomotopne poremećaje (poremećaji koji nastaju u SA ĉvoru) i heterotopne poremećaje (poremećaji koji nastaju u drugim centrima u srcu) Poremećaje u prenosu impulsa kroz srce Poremećaje u miokardu Poremećaje u endokardu Poremećaje u perikardu Poremećaji u krvnim sudovima šok (opisan u zasebnom poglavlju) i poremećaji u pulsu Poremećaji u srĉanim tonovima Treba imati na umu da je ova podela nastala na osnovu morfoloških i fizioloških svojstava koje smo nabrojali, ali da je moguće da budu meċusobno isprepletani i da etiopatogenetski predhode jedan drugom ili ishode jedan iz drugog, a posebno je znaĉajna ĉinjenica da srce uvek reaguje promenama u miokardu u procesu kompenzacije i dekompenzacije. Nomotopni poremećaji stvaranja impulsa u srcu Sinusna tahikardija predstavlja povećanje broja impulsa koji nastaju u SA ĉvoru u jedinici vremena. Ona nastaje kao posledica ekstra- i intrakardijalnih faktora. Ekstrakardijalni faktori su svi oni faktori koji dovode do aktivacije simpatikusa, kada je potrebno da se odrţi krvni pritisak i 219

220 minutni volumen. Kao uzroci javljaju se gubici veće koliĉine krvi, kod hiperkapnije i hipoksemije i drugo. Intrakardijalni faktori su oni koji dovode do tahikardije kao posledice oštećenja miokarda, endokarda ili perikarda usled upale, nekroze ili ishemije. Pored aktivacije sipmatikusa, sva stanja koja dovode do pada tonusa parasimpatikusa (n.vagus) mogu dovesti do tahikardije. U tahikardiji dolazi do skraćivanja pause i skraćivanja srĉane dijastole, pa se smanjuje vreme potrebno za punjenje srca krvlju, a smanjuje se vreme potrebno za biohemijsku reparaciju miokarda i sintezu fosfokreatina, kada se moţe desiti smanjenje protoka krvi kroz korknanrne krvne sudovi i pumpanje srca na prazno, što dodatno pogoršava hipoksemiju i druga stanja koja će opet aktivirati simpatikus, a moguća je ishemija vitalnih organa kao što je mozak, uz pad pritiska i uginuće ţivotinje. Sinusna bradikardija podrazumeva smanjeno stvaranje impusla u SA ĉvoru u jedinici vremena. Ekstrakardijalna bradikardija se fiziološki javlja u toku sna. SA ĉvor se delovanje acetilholina preko muskarinskih receptora udaljava od sopstvenog praga akcionog potencijala, pa se smanjuje spontana depolarizacija. Pored delovanja acetilholina, uticaj endorfina i drugih inhibitora holinesteraze, zatim hiperkaliemija, delovanjeantiaritmika i beta blokatora dovode do sinusne bradikardije. Kod mnogih drugih bolesti javlja se prenaglašenost parasimpatikusa kada se moţe razviti bradikardija i to kod: meningitisa, encefalitisa, tumora mozga, ileusa i bolnih promena u abdomenu. Bradikardija u ekstremnim sluĉajevima dovodi do srĉanog zastoja i uginuća. Sinusna aritmija predstavlja pojavu razliĉitog, neravnomernog broja impulsa u jedinici vremena u SA ĉvoru. Ova promena moţe biti fiziološka u sluĉajevima kada prati disanje, pa se naziva repsiratorna aritmija. U toku udisaja vrednost intratorakalnog pritiska se smanjuje, pa dolazi do povećanog priliva krvi u srce i povećava se razdraţljivost SA ĉvora. Kod izdisaja process je suprotan. Izostanak repsiratorne aritmije kod pasa moţe govoriti o intrakardijalnim oštećenjima ili oštećenjima n.vagus-a. Aritmije mogu biti pravilne ili nepravilne. Sinusna ekstrasistola predstavlja nastanak prevremene kontrakcije celog srca koja nastaje usled delovanja impulsa iz SA ĉvora. Slika 95. Respiratorna sinusna aritmija 220

221 Heterotopni poremećaji stvaranja impulsa u srcu Heterotopni poremećaji nastaju kada izvan SA ĉvora nastaju razdraţenja koja dovode do kontrakcije srca ili nekih njegovih delova tokom redovnog srĉanog rada. Ovakva stanja prate razliĉita oboljenja srca. Ukoliko je oĉuvana aktivnost SA ĉvora radi se o aktivnim heterotopnim poremećajima, a ukoliko se radi o nepotpunom ili prekinutom stvaranju i širenju impulsa iz SA ĉvora radi se o pasivnim heterotopijama. Aktivni heterotopni poremećaji Aktivna heterotopna ekstrasistola nastaje kada se desi prevremena srĉana kontrakcija jednog dela ili celog srca pod uticajem impulsa izvan SA ĉvora. Ove ekstrasistole mogu biti supraventrikularne (kada nastaju iznad Hisovog snopa u prektkomoara ili AV ĉvoru) i ventrikularne (koje nastaju ispod AV ĉvora, u Hisovom snopu, Pirkinijevim vlaknima i u komori). Ove promene mogu biti monotone ako nastaju na jednom mestu, odnosno politopne ako nastaju na više mesta u srcu. Na osnovu ritmiĉnosti ekstrasisteole se dele na ritmiĉne i pojednaĉne. Ukoliko se posle sistole javi jedna ekstra sistola onda je u pitanju ritam bigeminus, ako se javljaju dve onda je ritam trigeminus, a ako se javljaju tri onda je ritam kvadrigeminus. Prilikom ekstrasistole supraventikularnog tipa javlja se pozitivan venski puls, jer se krv vraća iz pretkomora u vene. Posle ekstrasistole nastaje period produţene srĉane pause, pa u sledećoj kontrakciji raste sistolni volumen i pulsni talas. Kod atrioventrikularne ekstrasistole karakteristiĉno je da se moţe javiti u gornjem, srednjem ili donjem delu AV ĉvora. Ukoliko se javi u gornjem delu AV ĉvora impuls se širi najpre ka pretkomorama, pa je P zubac na EKGu negativan. Ukoliko se radi o razdraţenju srednjeg dela impuls se šalje ka pretokomori i ka komori, pa je P zubac slab, a QRS kompleks odnosno razdraţaj komore dominantan. Ukoliko se radi o razdraţenju doleg denja AV ĉvora takoċe postoji negativan P zubac. Ventrikularna ekstrasistola podrazumeva da se od komora impuls širi retrogradno na pretkomore. Kod ovih ekstrasistola opada sistolni volumen i pada pulsni talas. Slika 96. Ventrikularna ekstrasistola 221

222 Paroksizimalna tahikardija nastaje kada se ekstrarazdraţenja javljaju kao ograniĉena serija impulsa koja traje odreċeno vreme i onda prestaje. Ona moţe nastati u zidu pretkomore (supraventrikularna) ili u zidu komore (ventrikularna). Kod ovog poremećaja javlja se deformacija P zupca. Dugotrajna i uĉestala pojava ovih tahikardija dovodi do smanjenja minutnog volumena,pada u snabdevanju kiseonikom, sa razvojem gubitka svesti i grĉevima, što se naziva Adams-Stoksov sindrom. Supraventrikularana tahikardija je blaţa i najĉešće je posledica poremećaja u delovanju vagusa i simpatikusa. Ventrikularni poremećaji nastaju kao posledica poremećaja u miokardu u vidu degeneracije. Lepršanje i treperenje pretkomora nastaje kod pojavljivanja većeg broja dodatnih nadraţaja u miokardu pretkomora. Tada se komore kontrahuju većom brzinom od fiziološke, pa postoje znaci tahikardije. Kod treperenja pretkomora javlja se veliki broj impulsa kada dolazi do slabih kontrakcija veće grupe miofibrila. U toku treperenja pretkomora javljaju se karakteristiĉni f talasi na EKGu. U ovakvim sluĉajevima javljaju se poremećaji u punjenosti krvnih sudova sa vrlo slabim punjenjem, a frekvenca pulsa se ne poklapa sa frekvencom udara srca o zid grudnog koša (ictus cordis). Hemodinamske smetnje dovode do poremećaja u oksigenaciji, svesti, a prenos procesa na komore dodatno dovodi do pada minutnog volumena i pada krvnog pritiska. Lepršanje i treperenje komora ima mehanizam sliĉan treperenju pretkomora. Na EKGu se vide dvofazni zupci bez znaka pause, a moţe se razviti i Adams-Stkosov sindrom. Pasivna heterotopija Pasivna heterotopija se tako naziva jer je SA ĉvor pasivan, odnosno neaktivan, pa se kompletna funkcija odvija pod dejstvom niţih centara koji su u sistemu za stvaranje i sprovoċenje impulsa. Ovo se dešava kod izraţene vagotonije, ali i kod organskog oštećenja srca. Ovakvo stanje znaĉajno smanjuje vitalne sposobnosti ţivotinje. Poremećaji prenosa impulsa kroz srce Poremećaji prenosa impulsa kroz srce se nazivju srĉane blokade. U zavisnosti od toga gde je došlo do blokade razlikujemo: sinoatrijalniblog, atrijalni blok, atrioventrikularni blok (kod oštećenja AV ĉvora) i intraventrikularni blok. Prema jaĉini blokade se dele na blokade I (usporeno sprovoċenje impulsa), II (prekinuto sprovoċenje pojedinih impulsa) i III stepena (prekinuto sprovoċenje svih impulsa). U sluĉaju sinoatrijalne blokade srce radi pod delovanjem AV ĉvora, koji preuzima ulogu pejsmejkera. MeĊutim vreme potrebno za aktiviranje AV ĉvora je duţe u odnosu na vreme potrebno za SA ĉvor, pa ako ova pauza do momenta aktivacije potraje duţe od 10 minuta moţe doći do ozbiljnog oštećenja srca. Ovde postoji negativni P zubac, kratak P-R interval i normalan komorni kompleks na EKGu. Kod blokade u okviru atrijuma vide se deformisani P zupci na EKGu. Kod atrioventrikularne blokade postoji produţenje P-R interval u I stepenu. Kod II stepena izostaje QRS-T kompleks i javlja se iregularan puls. Postoji i poseban tip kombinovne blokade I i II stepena kada se impuls sve duţe zadrţava u AV ĉvoru i naziva se Venkebahova periodika ili Mobik tip-i AV blokade, a rezultira I povremenim izostajanjem komornih kompleksa. Ovaj nalaz nema kliniĉki znaĉaj i vezan je za poremećaje u gornjem delu AV ĉvora. Poremećaji u donjem delu AV ĉvora imaju javlja se Mobik tip II blokada koja je nepovoljnija jer se impulse ne sprovode do komora. Kod blokade trećeg stepena javljaju se P zupci, ali se na 222

223 svakih nekoliko P zubaca javlja komorni kompleks, a kompleksi su rasporeċeni pravilno. Ovaj tip slabosti vodi do hemodinasmkih promena, zamora i srĉanog zastoja. Kod intraventrikularne blokade postoje poremećaji na QRS kompleksu. Blokade mogu biti funkcionalne i organkse, koje su nastale usled oštećenja. Ovaj tip blokada najĉešće ne daje kliniĉki znaĉajne manifestacije zbog ĉinjenice da se miokard jedne komore moţe depolarizovati i impulsima koji stiţu iz druge komore. Slika 97. EKG nalaz kod SA bloka 223

224 Slika 98. EKG nalaz kod AV bloka Poremećaji funkcije miokarda Miokard ima glavnu funkciju u procesu pumpanja krvi i obezbeċivanja cirkulacije. Ono se nalazi pod stalnim opterećenjem, pa se kardiomiociti konstantno prilagoċavaju tim opterećenjima. Uzimajući u obzir da je srce sloţen višekomorni sistem koji je pregraċen i autonomno regulisan, jasno je da veliki broj faktora utiĉe na miokard. Posebno je znaĉajno napomenuti da promene u miokardu u vidu hipertrofije dovode do daljih promena u vidu slabije prokrvljenosti srca i lezija, kada mogu nastati i poremećaji u prenosu impulsa, pa se srce mora posmatrati i morfološki i funkcionalno u toku dijagnostiĉkog procesa. Vrlo ĉesto u poĉetnim fazama poremećaja postoje samo morfološke promene koje se dijagnostikuju ultrazvuĉnim pregledom srca, dok se tek kasnije otkriju promene na EKGu. Srce je u svakom momentu opterećeno većim brojem sila. Sistolno opterećenje srca nastaje u momentu kada se krv iz komora ubacuje u aortu i a.pulmonalis, tako što raste pritisak u komorama kako bi se savladao pritisak u navedenim krvnim sudovima. Dijastolno ili volumensko opterećenje nastaje tokom punjenja srca i zavisi od koliĉine krvi koja se nalazi u komorama tokom dijastole. Veći venski priliv dovodi do većeg opterećenja i jaĉe kontrakcije u sistoli. 224

225 Slika 99. Sistolna i dijastolna disfunkcija srca Jaĉina opterećenja srca direktno zavisi od debljine srĉanog zida, jer je tenzija u miokardu jednaka koliĉniku izmeċe proizvoda srednje vrednosti pritiska po jedinici srĉane površine sa polupreĉnikom srĉane šupljine i dvostruke debljine srĉanog zida. Jasno je da sa povećanjem debljine zida komora opada tenzija. Zbog toga je hipertrofija srca glavni nalaz kada srce trpi povećan pritisak. Hipertrofija srca nastaje kao posledica velike napetosti u zidu srca i ima za cilj da smanji tenziju u srĉanom mišiću. Ukoliko process zahvati i vezivno tkivo srce lako moţe ući u ireverzibilnu fazu. Hipetrofija moţe biti koncentraciĉna i ekscentriĉna. Kod kncentriĉne hipetrofije srca dolazi do zadebljanja zida srca bez promena u polupreĉniku srĉane šupljine, dok kod ekscentriĉne hipetrofije uz hipertrofiju dolazi do dilatacije i povećanja preĉnika srĉane šupljine. Postoje razlike u histološkom izgledu kardiomiocita u zavisnosti od tipa poremećaja, što se moţe videti na slici. 225

226 Slika 100. Hipetrofija srca Kod hipetrofije srca najveći problem je što se u kardiomiocitima pored morfologije menja i njihov biohemijski profil. U toku hipetrofije raste sinteza i opada razgradnja proteina. Dokle god je miokard dovoljno prokrvljen srce ćeraditi u novim okolnostima i prilagoċavati se. MeĊutim u uslovima kada doċe do hipoksemije, kardiomiociti ulaze u proces masnedistrofije i nekroze, a proizvodi se i veća koliĉina laktata. Ovakav sled dogašaja brzo uvodi srce u stanje srĉane slabosti. Srĉana slabost (insuffitientia cordis) je nesposobnost srca da obezbedi minutni volumen i krvni pritisak koji su dovoljni da zadovolje metaboliĉke potrebe tkiva. Ona moţe biti apsolutna (kada srce ne moţe da obezbedi potrebe kada je ţivotinja u mirovanju) i relativna (kada ne mogu da se obezbede potrebe u vreme fiziĉke aktivnosti). Insuficijencija leve polovine srca najĉešće je izazvana povećanim opterećenjem kod stenoze aorte, kod arterijske hipertenzije ili poremećaja aortnih zalistana (povćano dijastolno opterećenje), kod poremećaja protokoa krvi iz pretkomore u komoru itd. Slabost desne strane srca nastaje najĉešće sekundarno kao posledica insuficijencije leve polovine srca. Kompnezacija srĉane slabosti podrazumeva pojavu dilatacije i hipertrofije srca kao posledica na dijastolno i sistolno opterećenje, povećanje tonusa simpatikusa kako bi se odrţao sistolni volume srca, zadrţavanje natrijuma i vode usled aktiviranja rennin-angiotenzinaldosteron sistem zbog smanjenog protoka krvi kroz bubrege, a u cilju odrţavanja cirkulišućeg volimena krvi i na kraju dolazi do povećane sinteze materija koje smanjuju afinitet hemoglobin prema kiseoniku, kako bi u stanju hipoksije hemoglobin lakše otpustio kiseonik u tkivo koje lagano ulazi u acidozu. Prilikom dekompenzacije srĉane slabosti dolazi do nakupljanja intersticijalne teĉnosti i edema pluća, a oteţano se razmenjuju gasovi na nivou kapilari:alveoli, opada perfuzija mozga krvlju kada dolazi do solmnolencije, razdraţljivosti pa sve do gubitka svesti i kome, opada perfuzija bubrega krvlju pa se javlja prereanlna azotemija i bubreţna insuficijencija, javlja se transudacija krvi kroz zid creva i dijareja sa gubitkom proteina, a u 226

227 trbušnoj duplji se javlja ascites, u mišićima se javlja adinamija i brzo opada radna sposobnost uz gubitak svesti i uginuće ţivotinje. Poremećaji u endokardu Poremećaji koji nastaju na novou endokarda mogu biti uroċeni i steĉeni. UroĊeni poremećaji se nazivaj srĉane mane (vitia cordis) i do su: subaortna stenoza, ductus arteriosus Botalli persistens (levo-desni šant, komunikacja levog i desnog srca), stenoza otvora a.pulmonalis. Steĉeni su oni poremećaji koji nastaju kao posledica zapaljenja endokarda kod razliĉiti oboljenja, kada se javljaju slabosti srĉanih zalistaka leve ili desne polovine srca. Slabost srĉanih zalistaka podrazumeva da oni nemaju mogućnost da obezbede jednosmerno kretanje krvi kroz srce, pa se dešava regurgitacija (vraćanje) krvi u suprotnom pravcu u odnosu na normalan tok krvi, odnosno ukoliko postoji suţenje otvora kroz koji krv prolazi javlja se oteţano istiskivanje krvi kroz srce. Kod slabosti zalistaka postoji povećano dijastoliĉno opterećenje, kada poĉinje da se razvija hipertrofija srca, sa insuficijencijom kao ishodom. KOd slabosti levog srca postoji poremećaj na EKGu u vidu proširenog P zupca, jer su najviše opterećene pretkomore. U sluĉaju slaborsti sevog srca, ono postaje nesposobno da primi krv iz pluća što dovodi do edema pluća i gušenja ţivotinje. U sluĉaju slabosti desne polovine srca javlja se pozitivan venski puls zbog regurgitacije krvi u densu pretkomoru. Kod uroċene bolesti nezatvaranja Botalijevog duktusa dešava se da se ovaj duktus ne zatvori posle roċenja. Pre roċenja ima znaĉajnu ulogu u feralnom krvotoku. U najvećem procentu sluĉajeva postoji ĉevo desni šant, kada iz levog srca krv odlazi u desno, što dovodi do povećanja zapremine krvi u plućnoj cirkulaciji, koji dodatno opterećuje levu stranu srca izazivajući njenu hipertrofiju. Kliniĉki se registruje stalan srĉani šum, proširen P kompleks i proširen QRS kompleks. Kod subaortne stenoze doći će do povećanog opterećenja i hipertrofije levog srca takoċe. Kod stenoze otvora pulmonalne arterije dolazi do zadebljanja desne komore i prektokome uz pozitivan venski puls. Poremećaji u perikardu Perikard ili srĉana ovojnica ima za cilj da omogući normalnu pokretljvost srca, koje je omogućeno zahvaljujući produkciji transudatske teĉnosti izmeċu dva lista perikarda. Kod perikarditisa koje nastaje najĉešće kao posledica delovanja razliĉitih infektivnih agenasa ili vrlo ĉesto traumatski kod preţivara, deešava se inflamacija koja moţe biti serozna, mukoznna, gnojna ili fibrinozna. Velika koliĉina eksudata pritiska srce i onemogućava njegovu dilatiaciju i punjenje krvlju. Ovo se najpre vidi u desnoj polovini srca jer je zid desne komore tanji, pa se javlja jak pozitivan venski puls i potom pad arterijskog pritiska. Ovakvo stnaje se naziva tamponada srca. Drugi problem koji se moţe javiti je srašćivanje visceralnog i parijetalnog lista i fibroza srĉane ovojnice, kada dolazi od nemogućnosti širenja srca u dijastoli i slabog punjenja srca krvlju. Javlja se pozitivan venski puls zbog nemogućnosti ulaska krvi iz venskog sistema u srce, sa poslediĉnim edemima unutrašnjih organa, dolazi do gubitka proteina jer se krv cedi kroz krvne sudove digestivnih organa, kada se javlja gubitak proteina, što dodatno potencira edeme na ventralnoj strani tela ţivotinje. 227

228 Visok zubac R: Stenosis aortae Insufficientia valvula semilunares aortae Hipertrofija leve komore Povećanje, proširenje i zaobljavanje zubca R: Insufficientia valvulae mitralis Negativan zubac R: Stenosis a. pulmonalis Insufficientia valvulae tricuspidalis Cor pulmonalis Visoka amplituda QRS kompleksa: Ductus Botalli persistens Sniţenje visine svih pikova EKGa: Pericarditis Totalni AV blok: Adams-Stockesov sindrom Proširen P talas, eventualno zaobljen: Dilatacija leve pretkomore ĉesto usled insuficijencije mitralnih valvula Povišen P talas sa pojavom oštrine vrha: Dilatacija ili hipertrofila desne pretkomore ST interval: Promena oblika i visine kod eksudativnog perikarditisa Produţen QT interval: Hipokalcemija Hipokalemija Intoksikacija etilen-glikolom Skraćen QT interval: Hiperkalcemija Hiperkalemija Terapija digitalisom Visok T talas: Hiperkalemija, hipoksija, uremija, piometra Tabela 19. EKG nalaz kod razliĉitih srĉanih poremećaja Poremećaji pulsa Puls je fenomen koji nastaje kao posledica rastezanja krvnih sudova pod pritiskom krvi koja je iz leve komore ubaĉena u aortu. Ovaj puls je arterijski ili pozitivan. Pored navedenog postoji i venski puls koji je negativan, koji nastaje kao posledica oscilacije velikih vena u blizini srca, prilikom kontracije desne pretkomore i komore. Arterijski puls se moţe palpirati na mestima gde su krvni sudovi dostupni, a moţe se meriti i na razne druge naĉine kada se dobija kriva koja se zove sfigmogram. Venski puls se ne moţe palpirati, a ukoliko je to ipak moguće uz prepunjenost venskih krvnih sudova onda se govori o pozitivnom venskom pulsu koji ukazuje na 228

229 prisustvo nekog poremećaja. Venski puls se grafiĉki predtavlja na flebogramu. Njihov izgled i kretanje u odnosu na srĉanu revoluciju zabeleţenu EKGom moţete videti na slici koja sledi. Poremećaj arterijskog pulsa odnosi se na promenu sledećih osobina pulsa: promena frekvence pulsa (povećana frekvenca pulsus frequens i smanjena frekvenca koja dovodi do retkog pulsa p.rarus); promena u ritmu pulsa (p.regularis i p.irregularis seu arhytmicus); poremećaj visine pulsa (zavisi od sistolnog volumena i elastiĉnosti aorte, p.equal/p.anequal puls sa jednakim ili razliĉitim talasima, p.magnus-puls sa visokim talasom, p.parvus puls sa niskim talasom); poremećaj brzine pulsa (naglo opadanje pulsa kod regurgitacije krvi usled slabosti aortnih zalistaka kada postoji brzi puls p.celer, kod stenoze aortnog otvora postoji spori puls p.tardus); poremećaj tvrdoće pulsa (tvrdi puls kod povišenja pritiska p.durus ili meki pulsp.mollis, tanki puls u stanju šoka p.filiformis). Poremećaj venskog pulsa najĉešće se ogleda u postojanju pozitivnog venskog pulsa. On nastaje kada postoje maksimalne oscilacije venskog pulsa u toku sistole komore. To se dešava kod insuficijencije trikuspidalnih zalistaka, kod dilatacije desne komore ili smetnji u komunikaciji komora i pretkomora. Kod stenoze desnog AV otvora krv se vraća u pretkomore i u velike vene kada raste pritisak u ovim venama. Slika 101. Sfigmogram i flebogram i njegov izgled u funckiji srĉane revolucije 229

230 Poremećaj u srĉanim tonovima Srĉani tonovi su akustiĉni fenomeni koji nastaju tokom srĉanog rada. Srĉani tonovi koji nisu normlani nazivaju se srĉani šumovi. Oni se beleţe fonokardiografom, a glavni se mogu ĉuti auskultacijom srca. Postoje ĉetiri srĉana tona koja se obeleţavaju od S1 do S4: prvi ili sistolni (nastaje kod zatvaranja AV zalistaka i proticanja krvi kroz poĉetni deo aorte i a.pilmonalis); drugi ili dijastolni (nastaje zbog zatvaranja polumeseĉastih zalistaka aorte i a.pilmonalis), treći ili protodijastolni (nastaje kao posledica brzog punjenja srca) i ĉetvrti ili presistolni (nastaje kao posledica punjenja pretkomora I ubacivanja kvi u komore). Srĉani tonovi mogu biti pojaĉani ili smanjeni. Pojaĉani sistolni ton se detektuje kod većeg fiziĉkog napora, hipovolemije, anemije i drugih stanja gde je povećan obim rada srĉanogh mišića. Pojaĉanje dijastolnog tona postoji kod treperenja polumeseĉastih zalistaka usled hipertenzije. Slabljenje srĉanih tonova postoji ukoliko postoji veća koliĉina transudata ili eksudata izmeċu ovojnica srĉanih šupljina. Srĉani tonovi mogu biti ritmiĉni ili aritmiĉni, a usled većeg prisustva gasa u okolini srca mogu biti zvonki i metalni. Srĉani šumovi nastaju kada postoje patološke promene na srĉanim otvorima i zaliscima koji će onemogućiti normalno strujanje krvi kroz srce. Srĉani šumovi mogu nastati u sistoli i dijastoli. Razlikujemo krešendo šum, kome se jaĉina povećava tokom srĉane revolucije i dekrešendo šum kod koga se jaĉina smanjuje. Postoji i šum koji je kombinovani i zove se krešendo-dekrešendo. Poseban tip šuma zove se šum mašine koji je konstantne jaĉine i javlja se kod otvorenog Botalijevog duktisa. Postoji još i holosistoliĉni ili pansistoliĉni šum koji prati regurgitaciju krvi. Frekvenca šumova je najĉešće uĉestalija od srĉane frekvence. Slika 102. Srĉani šumovi i tonovi 230

231 5.3.PATOFIZIOLOGIJA URINARNOG SISTEMA Bubrezi imaju nekoliko znaĉajnih uloga u organizmu. Regulatorna uloga bubrega je da kao glavni mehanizam u oĉuvanju homeostaze unutrašnje celine, reguliše acidobaznu ravnoteţu, elektrolitskog sastava,osmolarnosti i zapremine vanćelijske teĉnosti odnosno odrţavanje stalnog volumena i sastava telesnih teĉnosti.odrţavanje acidobazne ravnoteţe bubrezi vrše, na taj naĉin što uklanjaju iz organizma višak vodonikovih jona. Eskretorna uloga bubrega je da iz organizma putem urina izluĉe sve hidrosolubilne i neisparljive supstance koje su organizmu nepotrebne ili strane, odnosno da eliminišu nepotrebne i štetne materije, produkte metabolizma, kao i otrove i lekove koji se rastvaraju u vodi. Endokrina uloga bubrega se sastoji u sintezi, sekreciji ili metabolizmu razliĉitih hormona i humoralnih faktora kao što su eritropoetin, renin i prostaglandini, koji znaĉajno utiĉu na ekskretornu i regulatornu funkciju bubrega i na odrţavanje sistemskog krvnog pritiska.nefron predstavlja osnovnu funkcionalnu jedinicu bubrega, a ĉine ga: Malpigijevo telašce i sistem tubula. Malpigijevo telašce se sastoji iz glomerulskih kapilara, koji nastaju grananjem v. afferens-a i v. efferens-a i Baumanove kapsule, koju ĉine posebne ćelije koje se nazivaju podociti. Sloj endotela glomerulskih kapilara, bazalna membrana na kojoj oni leţe i sloj podocita grade glomerulsku membranu, kroz koju se vrši ultrafiltracija krvne plazme i formira primarna mokraća. Sistem tubula se sastoji od proksimalnih izuvijanih i ravnih tubula, Henleove petlje, distalnih ravnih i izuvijanih tubula, koji se završavaju sabirnim kanalićima. Henleova petlja ili mehanizam protiv-strujnog umnoţivaĉa i vasa recta ili mehanizam protiv-strujnog izmenjivaĉa u jukstamedularnim nefronima, oddrţavaju visok osmolaritet medule bubrega, koji obezbeċuju fakultativnu reapsorpciju vode pod dejstvom ADH. Stvaranje primarne mokraće iz krvi poĉinje procesom pasivne glomerulske ultrafiltracije plazme kroz porozni zid kapilara glomerula u Boumanov urinski prostor.filtriraju svi pravi rastvori sa preĉnikom ĉestica 1 nm, a proteini, ĉija je molekulska masa veća od 70 kda, se zadrţavaju. Mala koliĉina proteina koji su male molekulske mase preċe u toku dana u primarnu mokraću, ali se oni skoro u potpunosti reapsorbuju u tubulima. U ostvarivanju celokupne funkcije pored glomerulske filtracije znaĉajnu ulogu imaju i tubulska reapsorpcija i tubulska sekrecija, koji su neraskidivo povezani i usklaċeni sa glomerulskom filtracijom a da bi se dobila konaĉna mokraća. Iz primarne mokraće se potpuno reapsorbuje sve ono što je neophodno organizmu a to su glukoza, aminokiseline, proteini i vitamini, delimiĉno se reapsorbuju Na +, K +, Ca 2+, Cl - - HCO 3 i veći deo vode, a aktivnom sekrecijom se iz organizma izluĉuju H +, K +, kreatinin, neki lekovi i otrovi. Funkcionisanje ovog sistema, omogućava smanjenje diureze sa preko L /na dan opada na 6-12 litara konaĉne mokraće. Ova koliĉina kod goveda unutar 24 sata iznosi litara. 231

232 Jaĉina ili intenzitet glomerulske filtracije (JGF) predstavlja osnovni pokazatelj funkcije glomerula, i moţe da se izraĉuna pomoću formule: GF = K f x P net, pri kojoj K f predstavlja ultrafiltracioni koeficijent, koji zavisi od stanja filtracione membrane i njen površinea P net predstavlja neto ultrafiltracioni pritisak, koji zavisi od glomerularnog hidrostatskog pritiska, hidrostatskog pritiska u Baumanovom prostoru, glomerularnog onkotskog pritiska i onkotskog pritiska u Baumanovom prostoru. Ova vrednost se odreċuje izraĉunavanjem klirensa onih supstanci, koje se glomerulima slobodno, u potpunosti filtriraju, a u tubulima ne reapsorbuju a dobija se izraĉunavanjem klirensa inulina ili ĉešće, odreċivanjem klirensa kreatinina. Slika 103. Filtracija, apsorpcija i sekrecija u glomerulu i tubulima Bolesti bubrega Bolesti bubrega se prema preovladajućoj anatomskoj lokalizaciji patološkog procesa koji moţe da bude lokalizovan u glomerulima, tubulima, intersticijalnom tkivu i/ili krvnim sudovima, mogu podeliti na prerenalne, renalne i postrenalne. Prerenalne bolesti bubrega izazivaju hipovolemija i/ili hipotenzija, koje mogu da smanje protok krvi kroz bubrege i da izazovu poremećaj funkcije bubrega. Renalne bolesti bubrega mogu biti glomerularne, nefritisne koje su primarno zapaljenjske i nefrotske koje su primarno degenerativne i neglomerularne, koje mogu biti vaskularne, tubulske i intersticijske. Postrenalne bolesti bubrega mogu biti uzrokovane opstrukcijom bubreţnih puteva. 232

233 Poremećaj bubreţne funkcije mogu da izazovu neke bolesti bubrega, kao što je nefrogeni dijabetes insipidus ili cistinurija, koja dovedi do biohemijskih promena.ove bolesti bubrega nisu praćene vidljivim morfološkim promenama na bubrezima.bolesti bubrega, kao što su infekcije, lezije izazvane toksinima, lekovima ili antigen/antitelo kompleksima, traumatska oštećenja i razvojni poremećaji, praćeni su vidljivim promenama u strukturi jednog ili oba bubrega, a mnoge bolesti bubrega se ne mogu otkriti sve dok se ne jave sistemski kliniĉki znaci, koji tada pokazuju uznapredovan patološki proces na bubrezima. Glomerulske bolesti bubrega Karakteriše ih postojanje oštećenja glomerulskih struktura nefrona.klasifikuju se kao primarne kada postoji izolovano oštećenje samo bubrega i sekundarne, kada se oštećenje bubrega javlja samo u sklopu razliĉitih multisistemskih oboljenja i poremećaja. Najĉešće bolesti glomerula su glomerulonefritisi, zapaljenjski procesi locirani na glomerulima.glomeruli su osetljivi na razliĉite inflamatorne, metaboliĉke, hemodinamske toksiĉne i infektivne insulte.bez obzira na uzrok, sva oštećenja glomerula dovode do poremećaja glomerulske filtracije i/ili pojave belanĉevina i krvnih ćelija u urinu.glomerulske bolesti bubrega su najĉešće uzrokovane imunim poremećajima, dijabetes melitusom i hipertenzijom. Glomerulonefritisi najĉešće nastaju kao posledica imunopatogenetskih mehanizama, pa u zavisnosti od mehanizma koji je zaduţen za oštećenje glomerula razlikujemo imunokompleksni i citotoksiĉni glomerulonefritis.u većini sluĉajeva je posledica taloţenja antigen-antitelo kompleksa nastalih u toku infekcija, autoimunih bolesti i malignih procesa. Taloţenje imunih kompleksa zavisi od njihove molekulske mase, naelektrisanja, postojanja receptora za Fc fragment antitela i odnosa hemodinamike u kapilarima glomerula. Antigen-antitelo kompleksi, koji se obrazuju u cirkulaciji, uglavnom se deponuju u glomerulima u mezangijumu, subendotelno i subepitelno. Kod izvesnog broja infektivnih i zapaljenjskih bolesti, dolazi do deponovanja Ag/At kompleksa ili njihovog in situ-na mestu, u normalnom poloţaju, obrazovanja u glomerulima. U velikom broju sluĉajeva antigeni se ne mogu identifikovati. MeĊutim, kod infekcija koje su izazvane β-hemolitiĉkim sojem streptokoka, antigeni su proteini M, koji ulaze u sastav ćelijskog zida bakterija ili su to endostrepsini koji su prisutni u citosolu bakterijskih ćelija. Ĉesto i endogeni antigeni mogu izazvati stvaranje imunih kompleksa. To je sluĉaj sa hromatinskim materijalom koji dovodi do stvaranja antinuklearnih antitela (ANA), karakteristiĉnih za sistemski lupus eritematozus, tireoglobulinom kod limfocitnog tireoiditisa ili nekim tumorskim antigenima. Glomerulonefritis se javlja kod : infektivnih bolesti, kao što su:infektivni hepatitis, bakterijski endokarditis, bruceloza, dirofilarioza, infektivni peritonitis, tripanozomijaza, piometra i septikemija; neoplazija; inflamatorne bolesti, kao što su:pankreatitis, sistemski lupus eritematozus, poliartritis, hepatitis i imuna hemolitiĉna anemija. Kod konja moţe da se razvije autoimunski glomerulonefritis, usled stvaranja autoantitela na glikoproteine bazalne membrane glomerula, dok kod drugih vrsta ovakav oblik glomerulonefritisa nije registrovan. U nastanku akutnog glomerulonefritisa znaĉajnu ulogu ima aktivirani komplement, bioaktivni medijatori i ćelije krvi. Ako se tokom zapaljenjskog procesa ireverzibilno oštete glomerul ili tubuli, ceo nefron postaje nefukcionalan. Fibroza i ćelijska infiltracija ireverzibilno oštećenih nefrona dovode do hroniĉnog intersticijalnog nefritisa, koji moţe da se završi hroniĉnom bubreţnom insuficijencijom. Najveći broj glomerulskih bolesti uzrokuje odlaganje imunih kompleksa a samo mali broj nastaje kao posledica dejstva cirkulišućih antitela na antigene glomerulske bazalne membrane. 233

234 Slika 104. Imunski odogovor u bolestima bubrega Posledice oštećenja glomerulske funkcije U toku akutnog glomerulonefritisa moţe doći do: promena u sastavu mokraće, veliĉine glomerulske filtracije, razvoja nefritiĉnih edema i bubreţne hipertenzije. Mokraćni sindrom-promene u sastavu mokraće u toku glomerulonefritisa se javljaju kao posledica oštećenja glomerula, te dolazi do hematurije, umerene proteinurije i pojave većeg broja eritrocitnih cilindara mokraći. Cilindri u najvećem broju sluĉajeva nastaju taloţenjem eritrocita i proteina u distalnim tubulima i sabirnim kanalićima. Oni su ĉest nalaz u kiseloj mokraći i mogu da dovedu do tubulske blokade. Promene u veliĉini glomerulske filtracije se javljaju u toku glomerulonefritisa.u ranoj fazi akutnog glomerulonefritisa dolazi do naglog smanjenja glomerulske filtracije zbog smanjenja filtracione površine. U kasnijoj fazi smanjuje se protok krvi kroz kapilare glomerula, što doprinosi daljem padu glomerulske filtracije što dovodi do oligurije. Pošto se smanjuje glomerulska filtracija smanjuje se i ekskrecija Na +, koja meţe da preraste u pozitivan bilans Na + i vode u organizmu ukoliko je unos natrjuma normalan, jer je funkcija tubula oĉuvana. Proteinurija izaziva pad glomerularnog onkotskog pritiska i porasta onkotskog pritiska u Baumanovom prostoru. Svi opisani mehanizmi mogu izazvati pojavu edema. Kod glomerulonefritisa gubitak proteina putem mokraće nije uvek isti, te pojava edema nije ĉesta, mada moţe da se javi ako je gubitak albumina putem mokraće veći od g/l. Kliniĉke manifestacije pada glomerulske filtracije nisu uoĉljive, sve dok ona ne opadne na ml/min. Homeostaza bubrega se uspešno odrţava, sve dok ne doċe do gubitka funkcije preko 70% nefrona oba bubrega. Promene krvnog pritiska se javljaju jer je glomerulonefritis praćen i bubreţnom hipertenzijom, koja se javlja zbog većeg zadrţavanja teĉnosti, a ako bolest preċe u hroniĉnu fazu moţe doći do hipersekrecije renina i manjeg luĉenja vazodilatatornih supstanci 234

235 koje dovode do hipertenzije. U zavisnosti od stepena oštećenja glomerula, bolest moţe za nekoliko nedelja da preċe u terminalnu bubreţnu insuficijenciju. Tubulointersticijalne bolesti bubrega Tubulointersticijske bolesti bubrega su grupa razliĉitih oboljenja kod kojih primarno dolazi do oštećenja tubulskog segmenta nefrona i pripadajućeg intersticijuma. Tubulointersticijalni nefritis je zapaljenjski proces lociran na sistemu tubula, a zahvata i intersticijalno tkivo bubrega. Zbog izuzetno velikog protoka krvi kroz bubrege odnosno 20% minutnog volumena, bubrezi su izloţeni snaţnom uticaju mnogih hemijskih materija koje se filtriraju u primarnu mokraću. Dodatni faktor, koji pojaĉava dejstvo toksiĉnih materija na bubrege, je koncentrovanje mokraće koje nastaje njenim proticanjem kroz sistem tubula. Najĉešći uzroci ovih oboljenja su razliĉiti toksini, ishemija, infekcije, imuni faktori, i drugi.tubulointersticijska oštećenja mogu nastati i sekundarno najĉešće u sklopu glomerulonefritisa, vaskularnih bolesti bubrega ili opstrukcije uretera.razliĉite supstance, koje se mogu naći u primarnoj mokraći, dovode do tubulointersticijalnog nefritisa na nekoliko naĉina: izazivanjem ishemiĉne ili toksiĉne akutne nekroze tubula, koja moţe da dovede do akutne bubreţne insuficijencije, izazivanjem alergijske reakcije, izazivanjem minimalnog kumulativnog oštećenja, koje moţe nakon više godina da dovede do hroniĉne insuficijencije bubrega i infekcijom. Do tubulonitersticijalnog nefritisa dovode reakcije preosetljivosti, koje, se javljaju u periodu od 2-40 dana posle upotrebe nekih lekava, kao što su sulfonamidi, antibiotici ili diuretici. Lekovi ili njihovi razgradni produkti se kao hapteni mogu vezati za proteine bazalne membrane tubulocita i dovesti do zapaljenjskog procesa. U patogenezi bolesti znaĉajnu ulogu ima IV tip hipersenzitivne reakcije, pa je intersticijum bubrega infiltriran limfocitima i makrofagima. Hroniĉne tubulointersticijalne bolesti mogu nastati kao posledica dugotrajnog uzimanja lekova, kao što su acetil-salicilna kiselina i fenacetin, ĉiji se metaboliti koncentruju u srţi bubrega i izazivaju nekrozu papila. Zbog smanjene sinteze vazodilatatorih prostaglandina dolazi do vazokonstrikcije krvnih sudova bubrega, što doprinosi oštećenju usled ishemije. Tubulointersticijalne bolesti mogu biti izazvane i infekcijom. Zapaljenjski procesi u bubrezima mogu biti izazvani mikroorganizmima i javljaju se kao akutni ili hroniĉni pijelonefritis. Akutni pijelonefritis je najĉešće izazvan Gram negativnim streptokokama ili stafilkokama, kao i Corinebacterium renale. Infekcija moţe da nastane ascedentnim ili descedentnim širenjem uzroĉnika. Ascedentni put prodora uzroĉnika je preko urinarnih puteva i uzroĉnik, po pravilu, ima P-fimbrije, kojima se adherira za intaktni epitel sluznice urinarnih puteva. Nastanku bolesti doprinosi opstrukcija urinarnih puteva, pad imuniteta ili postojanje prethodnog oštećenja bubrega. Simptomi bolesti nastaju naglo, sa pojavom bola u predelu bubrega, opštim znacima bolesti povišenjem temperature, inapetenca, adinamija, a kao znaci specifiĉnog procesa lociranog na bubrezima javljaju se polakiurija ili oteţano mokrenje, poliurija, masa leukocita i leukocitnih cilindara u sedimentu mokraće, kao i prisustvo bakterija u mokraći. Hroniĉni pijelonefritis karakteriše progresivno skvrĉavanje bubrega, uz prisustvo oţiljnih promena usled asimetriĉnog oštećenja bubreţnog parenhima.koncentraciona sposobnost, kao i zadrţavanje natrijuma i izluĉivanje H jona mnogo su više oslabljeni nego u glomerulskim bolestima, te se ĉesto javljaju poliurija i nikturija. Bubreţni edemi se ĉesto javljaju u glomerulskim bolestima bubrega, kao nakupljanje teĉnosti u intersticijumu.po mehanizmu nastanka razlikujemo nefritisne edeme, one koji nastaju u 235

236 toku akutnog glomerulonefritisa i nefrotske edeme, one koji nastaju u toku nefrotskog sindroma. Nefritisni se javljaju u akutnom nefritisnom sindromu i u uznapredovalom stadijumu hroniĉnog nefritisnog sindroma. Nefritiĉni edemi se javljaju kao posledica akutne, najĉešće prolazne upale bubreţnog parenhima, koja se sreće kod akutnog glomerulonefritisa ili akutnog intersticijalnog nefritisa. U poĉetnoj fazi glomerulonefritisa, glomerulska filtracija je smanjena, dok je funkcija tubula još uvek oĉuvana. Zbog toga se remeti glomerulsko-tubulska ravnoteţa, koja je praćena relativnim povećanjem reapsorpcije Na + i vode (hipervolemija) i hipertenzijom. Zbog pojaĉane propustljivosti kapilara (u okviru panvaskulitisa) i retencije soli i vode dolazi do pojave edema. Zbog hipervolemije je suprimirana osovina renin-angiotenzin-aldosteron, što znaĉi da nefritisni edemi ne dovode do sekundarnog hiperaldosteronizma. Osnovni mehanizam nastanka edema u akutnom glomerulonefritisu je porast hidrostatskog pritiska, uzrokovan hipervolemijom, koja nastaje zbog smanjenja glomerulske filtracije uz oĉuvanu tubulsku funkciju i zbog pojaĉane reapsorpcije vode i natrijuma. Kod hroniĉnog glomerulonefritisa blaţeg stepena se ne javljaju edemi sem ukoliko ne postoji nefrotski sindrom, zbog pojave adaptacionih mehanizama koji smanjuju tubulsku reapsorpciju vode i natrijuma pa se ne razvija hipervolemija. Edemi nastaju u terminalnom stadijumu hroniĉne bubreţne insuficijencije, zbog male glomerulske filtracije, te regulatorni mehanizmi ne mogu da smanje tubulsku reapsorpciju i dolazi do retencije vode i natrijuma i hipervolemije, koja pored perifernih edema moţe da izazove i edem mozga i pluća, jer pad koloid-osmotskog pritiska i retencija vode i Na + dovode do pojave ascitesa i hidrotoraksa. Edemi nastaju kada doċe do pada albuminemije ispod vrednosti od g/l. Usled hipoalbuminemije pada onkotski pritisak krvi, i na nivou kapilara dolazi do izlaska teĉnosti u meċućelijski prostor, tako da nastaju edemi, a zapremina plazme se smanjuje što stimuliše luĉenje aldosterona i ADH, a se i smanjuje luĉenje atrialnog natriuretiĉnog peptida (ANP) iz srca, što doprinosi daljem povećanju otoka. Nefrotski edemi se javljaju u nefrotskom sindromu, kao posledica koloido-onkotskog pritiska plazme, usled proteinurije, koja nastaje oštećenjem glomerula i propustljivošću glomerulokapilarne membrane za belanĉevine.zbog smanjenog koloido-osmotskog pritiska plazme povećana je filtracija u perifernim kapilarima, zbog ĉega se nakuplja teĉnost u meċućelijskom prostoru.zbog toga se smanjuje volumen cirkulišuće krvi i smanjuje se protok krvi kroz bubreg, aktivira se sistem renin-angiotenzin-aldosteron (RAAS), što prouzrokuje pojaĉanu reapsorpciju natrijuma i vode,te se voda zbog niskog onkotskog pritiska plazme ne zadrţava u krvnim sudovima, prelazi u intersticijum gde se nakuplja te nastaje zaĉarani krug cirkulus vitiosus.pojaĉana propustljivost glomerulske kapilarne membrane za belanĉevine uz masivnu proteinuriju dovodi do nefrotskog sindroma. Nefrotski sindrom je skup simptoma koji se javlja kao posledica povećane propustljivosti glomerulske membrane u toku razliĉitih bolesti kao što su: fokalni glomerulonefritis, lipidna nefroza, šećerna bolest, amiloidoza, sistemiski lupus eritematozus itd. Osnovne karakteristike nefrotskog sindroma su: proteinurija, hipoalbuminemija, nefrotiĉni edemi, hiperlipidemija i hiperkoagulabilnost krvi. U nefrotskom sindromu glavni mehanizam koji dovodi do pojave edema je gubljenje proteina mokraćom. Kroz oštećenu glomerularnu membranu gube se u najvećem procentu albumini jer su najviše zastupljeni u krvi, kao i globulini, izuzev α 2 -makroglobulina. Kada je izluĉivanje proteina putem mokraće veće od 3,5 g/dan dolazi do nefrotskog sindroma. 236

237 Kada je izluĉivanje proteina putem mokraće veoma jako, praćeno je hipoalbuminemijom, a usled teških gubitaka imunoglobulina dovodi i do smanjenja otpornosti organizma. Kod nefrotskih edema dolazi i do povećanja koncentracije lipida holesterola, triglicerida i glicerofosfatida, u krvnoj plazmi. Usled pada onkotskog pritiska, povećava se sinteza lipoproteina vrlo male gustine (VLDL), koji se na periferiji pretvaraju u LDL frakciju. Hilomikroni se usled smanjene aktivnosti lipoprotein lipaze duţe zadrţavaju u krvi i stvaraju preduslove za nastanak ateroskleroze. Usled poremećaja metabolizma masti, pored ateroskleroze, javlja se lipidurija i pojava masnih cilindara u mokraći. U toku nefrotskog sindroma postoji sklonost ka intravaskularnim koagulacijama, te se najĉešće javljaju venski i arterijski tromb, a posebno je izraţena tromboza bubreţne vene. Ova hiperkoagulabilnost bi mogla da se objasni gubitkom antitrombina III koji kao antikoagulans, koji razlaţe trombin, IXa, Xa, XIa i XIIa faktor koagulacije kroz oštećene bubrege. Inspekcijom su i nefritisnih i nefrotiĉnih edemi bledi, testasti, bezbolni i lokalizovani preteţno u rastresitom vezivnom tkivu glave i donjih delova ekstremiteta. Slika 105. Gubljenje protein kod glomerulskih i tubulskih oštećenja Bubreţna insuficijencija Insuficijencija bubrega (lat. insufficientia-nedovoljnost) predstavlja kvantitativno smanjenje finkcije bubrega koje dovodi do poremećaja sastava i zapremine telesnih teĉnosti. Zbog poremećaja bubreţne funkcije organizam, ne moţe da odrţava vlastitu homeostazu, te nastaju poremećaji funkcije skoro svih organa i organskih sistema kod ţivotinja. U odnosu na tok bolesti, bubreţna insuficijencija, moţe biti akutna i hroniĉna. Ukoliko doċe naglo i iznenada do smanjenja glomerulske filtracije, za nekoliko dana, se razvija akutna, progresivna bubreţna insuficijencija. U akutnoj bubreţnoj insuficijenciji je veoma ĉesto pad glomerulske funkcije reverzibilan. Nasuprot akutnoj, hroniĉna bubreţna insuficijencija se razvija u duţem vremenskom periodu i najĉešće dovodi do progresivne i ireverzibilne destrukcije nefrona, zbog ĉega se 237

238 funkciomlno bubreţno tkivo zamenjuje vezivnim tkivom te na taj naĉin dolazi do postepenog gubitka bubreţne funkcije. Akutna bubreţna insuficijencija (ABI) predstavlja sindrom koji se karakteriše brzim i iznenadnim smanjenjem glomerulske filtracije, retencijom azotnih materija odnosno azotemijom i promenom zapremine ekstraćelijske teĉnosti, elektrolita i acidobaznog statusa. Veoma ĉesto dolazi i do pojave oligurije ili anurije.azotemija je retencija ili zadrţavanje azotnih otpadnih proizvoda u krvi, kao što su ureja, kreatinin i druga neproteinska azotna jedinjenja. Pošto su neproteinske azotne komponente, ureja i kreatinin endogena jedinjenja, povećanje njihove koncentracije u krvnom serumu izazivaju povećana proizvodnja ureje u jetri i kretinina u mišićima, smanjeno izluĉivanje i kombinacija ova dva mehanizma. Azotemija moţe biti izazvana i bez postojanja bolesti bubrega,te ne moţe da se koristi kao sinonim za bubreţnu insuficijenciju ili za uremiju.iako se koncentracija azota ureje i kreatinina mogu koristiti kao grubi pokazatelji glomerulske filtracije, tumaĉenje ovih parametara zavisi od mogućnosti prepoznavanja i procenjivanja faktora koji mogu da smanje glomerulsku filtraciju. Kao što je navedeno akutnu bubreţnu insuficijenciju karakteriše pad glomerulske filtracije, koji dovodi do poremećaja zapremine vanćelijske teĉnosti i koncentracije elektrolita u njoj i do poremećaja acidobazne ravnoteţe. Akutna bubreţna insuficijencija moţe nastati: kao adaptivni odgovor na drastiĉni gubitak vanćelijske teĉnosti i tešku hipotenziju, kao odgovor na akutna oštećenja bubreţnog parenhima i pri smetnji u oticanju mokraće kada je prolaz urina blokiran. Akutna bubreţna insuficijencija se prema uzrocima nastanaka moţe podeliti na: prerenalnu ili cirkulatornu, renalnu ili parenhimsku i postrenalnu ili opstruktivnu. Prerenalna ili cirkulatorna akutna bubreţna insuficijencija je najĉešći oblik ABI i predstavlja fiziološki odgovor na umerenu hipoperfuziju bubrega.bubreţni parenhim u prerenalnoj ABI nije oštećen i zato se funkcija bubrega oporavlja odmah nakon uspostavljanja normalnog protoka krvi kroz bubreg.ako hipoperfuzija bubrega potraje ili postoji teţi oblik hipoperfuzije, dolazi do ishemijskog oštećenja bubreţnog tkiva i do razvoja parenhimske ABI.Hipoperfuzija bubrega moţe izazvati oba oblika ABI jer se oba poremećaja javljaju u uslovimasmanjenog bubreţnog protoka krvi. Prerenalna ABI se moţe javiti u svim stanjima koja prouzrokuju hipoperfuziju bubrega odnosno poremećaji koji mogu izazvati hipovolemiju, smanjen minutni volumen srca, sistemsku vazodilataciju ili selektivnu renalnu vazokonstrikciju.ovaj oblik ABI se sreće kod: hipovolemije i/ili hipotenzije koje nastaju usled hemoragija, opekotina, povraćanja, dijareje, gubljenja teĉnosti iz organizma zbog nedostatka vode za pijenje, obilnog znojenja, terapije diureticima i osmotske diureze, smanjenja efektivnog cirkulatornog volumena ili minutni volumen srca, pri oboljenjima miokarda, srĉanih mana, oboljenja perikarda, plućne hipertenzijeili u jetrenoj insuficijenciji i poremećaja vaskulne rezistencije i šoka pri sistemskoj vazodilataciji sepsi, kod primene antihipertenziva, anafilaksiji, renalnoj vazokonstrikciji hiperkalcemiji, epinefrin, norepinefrin, ciklosporin. Renalna ili parenhimska akutna bubreţna insuficijencija se karakteriše oštećenjem bubreţnog parenhima, odnosno akutne nekroza tubula (ATN) uzrokovane ishemijom bubrega ili dejstvom razliĉitih nefrotoksiĉnih supstanci kao što su ţiva, metali i neki lekovi koji izazivaju nekrozu tubula. Najĉešci uzrok renalnog oblika ABI je akutna tubulska nekroza. Ranije se smatralo da je nekroza tubula difuzna i da je ona glavni uzrok disfunkcije bubrega, dok se danas zna da je nekroza fokalnog tipa i da brojni drugi faktori utiĉu na razvoj disfunkcije bubrega kao što su gubljenje polarnosti tubularnih ćelija, apoptoza i opstrukcija tubula cilindrima. Akutna tubularna nekroza je praćena visokom smrtnošcu ĉak oko 50%. Pored ATN, akutna renalna bubreţna insuficijencija moţe biti uzrokovana i oboljenjima glomerula kao što su 238

239 glomerulonefritisi i druga oboljenja, oboljenjima krvnih sudova i tubulointersticijskim oboljenjima. Najĉešći uzroci renalne akutne bubreţne insuficijencije su: akutni glomerulonefritisi, kao što su post-infekcioni, mezangiokapilarni, rapidno progresivni-goodpasture-ov sindrom, idiopatski i drugi, bolesti koje obuhvataju velike i/ili male bubreţne krvne sudove kao što su tromboza bubreţne arterije, ateroembolija, sklerodermija, hemolitiĉno-uremijskil sindrom i drugi, akutni intersticijalni nefritis, hepatorenalni sindrom, teška hiperkalcemija koja oštećuje tkivo bubrega, intratubularne naslage urata, mioglobina i druge. Uzroci ABI su i oštećenje tubularnih ćelija koje moţe biti: postishemiĉno koje se javlja posle jakih krvarenja, hipotenzije-npr. posle srĉanog zastoja, cardiac arrest; zatim posle hirurških zahvata i sliĉnog i oštećenje pigmentima hema a to su:jaka intravaskularna hemoliza usled transfuzionih reakcija, dejstvom toksina, infektivnih agenasa, imunskim oštećenjima i drugi i rabdomioliza i mioglobinurija nastala usled: traume, oboljenja mišića, konvulzivnih napada, toplotnog udara ili preterane fiziĉke aktivnosti. Nekroza tubula moţe da nastane kao posledica ishemije i naziva se postishemijska nekroza i zbog dejstva nefrotoksina i naziva se nefrotoksiĉna nekroza. Postishemiĉna nekroza tubula javlja se u stanjima koja su praćena bubreţnom ishemijom kao što su jaka krvarenja, opekotine većeg stepena, hemolitiĉke krize, šok, i drugi, dok nefrotoksiĉna nekroza tubula nastaje pod dejstvom nefrotoksina tipa teških metala kao što su ţiva Hg, srebro Ag i bizmut Bi, organskih rastvaraĉa i lekova kao što su cefalosporini, tetraciklini, salicilati u visokim dozama i drugi. Subletalna i reverzibilna oštećenja tubulskih ćelija bubrega doprinose bubreţnoj tubularnoj disfunkciji. U rane morfološke promene tubularnih epitelnih ćelija ubraja se gubitak celovitosti njihovog aktinskog citoskeleta. Ovaj proces vodi ka izravnavanju epitela, koji je praćen nestankom ĉetkastog pokrova i gubitkom fokalnih ćelijskih kontakta. Zbog toga se mnogi membranski proteini, ukljuĉujući integrine, kao i Na + /K + -ATP-aze, premeštaju sa bazolateralne plazmatske membrane na apikalni deo, što oteţava transport natrijuma. Premeštanje raznih adhezivnih molekula kao što je intercelularni adhezivni molekul, ICAM sa bazolateralnih, na apikalna mesta na membrani, dovodi do gubitka polarnosti ćelija, koje se odvajaju od bazalne membrane i ova pojava se naziva deskvamacija ćelija. Ćelije se tada naċu u tubularnom lumenu, gde se vezuju jedna za drugu svojim apikalnim delovima pošto su tada adhezivni molekuli na ćelijskim vrhovima, formiraju cilindre i tako dovode do unutar tubularne opstrukcije. Dugo se smatralo da je tubularna disfunkcija preteţno posledica nekroze tubularnih ćelija. Prava nekroza tubularnih epitelnih ćelija nije karakteristiĉan proces pri akutnoj nekrozi tubula. Nekroza je obiĉno mestimiĉna i obuhvata pojedinaĉne ćelije ili njihove male grupe. Kao posledica nekroze javlju se ogoljeni delovi bazane membrane. Tubularna oštećenja, koja se ĉešće zapaţaju, ukljuĉuju odvajanje ćelija, obrazovanje unutartubularnih cilindara i širenje lumena.dok proksimalni tubuli pokazuju mnoge od ovih promena, distalni tubuli su preteţno mesta opstrukcije ostacima ćelijskog materijala. U ishemiĉnom i nefrotoksiĉnom obliku ABI zapaţena je programirana ćelijska smrt koj se naziva apoptoza i ona dovodi do fragmentacije DNK i za razliku od standardne nekroze, ona ne pokreće inflamatorni odgovor. Apoptoza se odvija u distalnom nefronu. Najĉešća je renalna ABI uzrokovana ishemijom bubrega i tada govorimi o ishemijskoj ABI ili nefrotoksinima kada govorimo o nefrotoksiĉnoj ABI. U oba sluĉaja osnovni patomorfološki supstrat renalne ABI je akutna nekroza tubula pa se ova dva termina ĉesto poistovećuju. Ishemijska akutna bubreţna insuficijencija se razlikuje od prerenalne ABI pošto hipoperfuzija bubrega u ishemijskoj ABI uzrokuje ishemijsko oštećenje parenhima, posebno tubulskog epitela odnosno ATN.U najteţim sluĉajevima ishemija moţe da dovede do kortikalne nekroze bubrega i do ireverzibilne bubreţne insuficijencije. Tok ishemijske ABI karakteriše 239

240 postojanje tri faze: inicijalna ili poĉetna faza, faza odrţavanja i faza oporavka. U inicijalnoj ili poĉetnoj fazi, koja traje nekoliko sati do nekoliko dana dolazi do ishemijskog oštećenja bubrega, uzrokovanog postojećom hipoperfuzijom.ishemijsko oštećenje je najizraţenije u terminalnom medulskom delu proksimalnih tubula, S3-segmant, pars recta i u medulskom delu debelog ascedentnog kraka Henleove petlje. U toku ove poĉetne faze dolazi do pada glomerulske filtracije usled smanjenog bubreţnog protoka krvi i pada glomerulskog ultrafiltracionog pritiska i opstrikcije protoka ultrafiltrata u tubulima usled njihovog zaĉepljenja destruisanim i nekrotiĉno izmenjenim epitelom.zbog nekroze tubula je prisutan i povratni protok glomerulskog ultrafiltrata koji se cedi u intersticiju i vraća u krvotok.ovu fazu karakteriše dnevno povećanje koncentracije kreatinina u serumu i smanjeno izluĉivanje mokraće odnosno oliguriĉna faza. U fazi odrţavanja ili drugoj fazi, koju nazivaju i oligoanurijska faza a koja traje jednu do dve nedelje, izluĉivanje urina je najmanje, a vrednosti glomerulske filtracije izrazito niske 5-10ml/min.Iako se koriguje sistemska hemodinamika glomerulska filtracija ostaje niska zbog smanjenog unosa azot oksida i povećanog oslobaċanja endotelina 1 iz ozleċenih endotelnih ćelija, te se javlja perzistentna intrarenalna vazokonstrikcija i medularna ishemija.ovu fazu karakteriše mali volumen urina i izraţena azotemija.zbog gubitka bubreţne funkcije onemogućen je normalan balans vode i elektrolita, te kontinuirani unos vode dovodi do hiponatremije, intoksikacijom vodom i srĉane insuficijencije a razvija se hiperkalijemija i metaboliĉka acidoza, hipokalcijemija i hiperfosfatemija.postoji nemogućnost izluĉivanja štetnih razgradnih produkata metabolizma razvija se sindrom uremije, uz gastrointestinalno krvarenje, anemija, trombocitopenija, neurološki poremećaji, smanjena otpornost na infekcuje i drugi poremećaji.u ovoj fazi glomerulska filtracija moţe da bude i relativno stabilna, a koliĉina mokraće moţe da bude povećana te se zato i naziva poliuriĉna faza. U fazi oporavka se regenerišu parenhimske ćelije bubrega postepeno se povećava glomerulska filtracija.ova faza traje dve do tri nedelje i protiĉe kroz fazu rane diureze i fazu kasne diureze.zbog oporavka i porasta glomerulske filtracije u ranoj fazi dolazi do porasta diureze.koncentracija kreatinina se smanjuje u serumu kada izluĉivanje kreatinina premeši dnevnu produkciju kreatinina.pošto se glomerulska funkcija brţe uspostavlja od tubulske, zbog sporijeg oporavka ćelija tubulskog epitela, dolazi do faze kasne diureze, u kojoj se zbog smanjene reapsorpcije Na i vode u tubulima javlja poliurija te moţe doći i do produţene poliuriĉne faze. U ovoj fazi izluĉivanje mokraće moţe preći i desetinu litara osmotska diureza se javlja zbog hiperhidracije i povećanog osmotskog opterećenja, nastalih u oligoanurijskoj fazi ABI. Tok i niz dogaċaja u ove tri faze nije uvek jasno izraţen i vidljiv, a do oligurije ponekad ne mora da doċe. Nefrotoksiĉna akutna bubreţna insuficijencija se karakteriše manje izraţenom tubulskom nekrozom nego kod ishemijske ABI.Akutna tubulska nekroza nastaje delovanjem toksina I najviše je izraţena u savijenim I pravim delovima proksimalnih tubula.nju ĉesto moţe da prati relativno normalna diureza, veća od 600ml/24h te se tada govori o neoliguriĉnom obliku ABI.Ovaj tip ABI nastaje pod uticajem štetnog dejstva razliĉitih egzogenih i endogenih toksina koji se izluĉuju putem bubrega.uzroci nefrotoksiĉne akutne bubreţne insuficijencije su:antibiotici kao što su cefalosporini, tetraciklini, aminoglikozidi i drugi, metali kao što su ţiva, srebro i bizmut (Hg, Ag, Bi), organski rastvaraĉi, jodirana kontrastna sredstva, antikancerni agensi, NSAIL, insekticidi i drugi. Razliĉitim supstancama sa njihovim štetnim odnosno toksiĉnim efektima odgovara veliki bubreţni protok krvi i to što se one koncentruju u meduli, te je njihova koncentracija u bubregu i dva puta veća od koncentracije plazme. Pri nastanku ABI koja nastaje primenom radiokontrastnih sredstava i ciklosporina dolazi do veoma izraţene intrarenalne vazokonstikcoje i kontrakcije mezengijskih ćelija pod uticajem endotelina 1, koji je veoma moćan vazokonstriktorni peptid koji se oslobaċa iz ćelija endotela.od egzogenih toksina antibiotici i to posebno aminoglikozidi mogu izazvatiabi, tako što direktnim citotoksiĉnim 240

241 dejstvom na ćelije tubulskog epitela, proksimalnih tubula dovode do opstrukcije tubula. Od endogenih toksina najĉešći nefrotoksini su hemoglobin, mioglobin, kalcijum, urati, oksalati i mijelomski laki lanci. Direktnim toksiĉnim dejstvom na epitel tubula hemoglobin i mioglobin formiraju intratubulske cilindre i dovode do ABI.Oni su i inhibitori azot-oksida i izazivaju intrarenalnu vazokonstrikciju i ishemiju bubrega.abi izaziva i hiperkalcemija tako što ugroţava glomerulsku filtraciju i izaziva intrarenalnu vazokonstikciju i stvaranje depozita kalcijum fosfata u bubrezima.pojaĉano izluĉivanje acidum urikuma i oksalata ĉija povećana koliĉina u mokraći moţe da izazove intratubulsku opstrukciju, što se dešava pri izluĉivanju velike koliĉine lakih lanaca imunoglobulina i drugih proteina u multiplom mijelomu takoċe izaziva ABI. Smanjena glomerulska filtracija ima svoju patofiziologiju, koja se ogleda u akutnoj nekrozi tubula koja dovodi do ABI pomoću tri mehanizma:-smanjenja ili pada glomerulske filtracije,-oštećenja epitela tubula kada glomerulski filtrat prelazi u intersticijum bubrega (tubular back leak) i -pada glomerulske filtracije u oštećenim nefronima usled stvaranja renina i smanjene sinteze vazodilatatornih materija (tubulo-glomerularna povratna sprega). Smanjenje glomerulske filtracije u ABI u njenim poĉetnim fazama nastaje zbog je intrarenalne vazokonstrikcije. Moţe da nastane kao posledica ekstrarenalnih uzroka kao što su šok, opekotine, krvarenja i druga i renalnih uzroka kao što su tromboza bubreţne arterije, ateroembolija i druga.zbog smanjenja bubreţnog protoka krvi (BPK) dolazi do pada neto ultrafiltracionog pritiska ( P net ), i redukcije bubreţne glomerulske filtracije (GF) pri ĉemu je glomerulska filtracija proizvod ultrafiltracionog koeficijenta (K f ), koji zavisi od stanja filtracione membrane i njene površine i pada neto filtracionog pritiska (P net ), koji zavisi od glomerulskog hidrostatskog pritiska, hidrostatskog pritiska u Baumanovom prostoru, glomerulskog onkotskog pritiska i onkotskog pritiska u Baumanovom prostoru. GF = K f x P net Matematiĉki se pad ultrafiltracionog pritiska moţe predstaviti kao razlika glomerulskog hidrostatskog pritiska i razlike hidrostatski pritisak u Baumanovom prostoru i razlike zbira glomerulskog onkotskog pritiska i onkotskog pritiska u Baumanovom prostoru što pokazuje navedena formula:p net = P G P B -π G + π B, pri kojoj je:p G -glomerulski hidrostatski pritisak, P B -hidrostatski pritisak u Baumanovom prostoru, π G -glomerulami onkotski pritisak i π B -onkotski pritisak u Baumanovom prostoru. Kada nastupi oštećenje epitela odnosno nekroza tubula, bilo da je u pitanju postishemijska ili nefrotoksiĉka, javlja se deskvamacija nekrotiĉnih epitelnih ćelija i dolazi do obrazovanja cilindara.ovo dovodi do opstrukcije tubularnog protoka i smanjenja glomerulske filtracije,jer raste prisak u Baumanovom prostoru. Podizanjem intratubularnog pritiska i povećane tubulske propustljivosti dolazi do curenja glomerulskog filtrata u bubreţni intersticijum a zatim on difunduje u venski sistem bubrega.ovaj specifiĉni ćelijski mehanizam koji dovodi do ove pojave, potiĉe od oštećenja ćelija tubulskog epitela.oštećenje aktinskog citoskeleta i gubitak polarnosti ćelija povezan je sa promenama proteina tesnih veza, kao što je ZO-l, za koje se smatra da vezuju okludin, integralni protein ćelijske membrane koji je lokalizovan u tesnim meċućelijskim vezama sa aktinskim citoskeletom.pored navedenog, u toku ishemije se menja i ćelijska distribucija proteina ZO-1, okludina i kadherina, koji je protein adhezione veze.ova pojava ukazuje da u toku ishemije dolazi do promena u aktinskom citoskeletu koje se odraţavaju i na promene u veznim kompleksima.ove pojave dovode dopovećane propustljivosti bubreţnih tubula i izlaska ili curenja glomerulskog filtrata u intersticijum bubrega. Do pada glomerulske filtracije dolazi kada se ukupni bubreţni protok krvi smanjuje sa 100% na 40-50%, što se dešava u postishemiĉnoj akutne tubulske nekroze, što ne objašnjava sam pad glomerulske filtracije već se smatra da i intrabubreţna medularna vazokonstrikcija i kongestija odnosno prepunjenost krvlju imaju znaĉajnu ulogu u trajnim poremećajima u delovima 241

242 bubreţnog protoka krvi. Zbog ovih promena dolazi do stalnog stanja teške hipoksije u segmentima tubula spoljne medule te se tako pojaĉava i produţuje trajanje poĉetnog ishemijskog oštećenja tubula. Intrabubreţnoj vazokonstnkciji koja prati ABI uz oštećenja bubreţnih tubula doprinose i povrede vaskularnog endotela.do pojaĉavanja i pogoršanja stepena vazokonstrikcije dovode lezije endotelnih ćelija, pri ishemijskom oštećenju, tako što pomeraju finu ravnoteţu izmeċu vazokonstriktornih i vazodilatatornih supstanci u korist vazokonstikcije.u ovim hemodinamiskim promenama bubrega deluje nekoliko vazokonstriktora, kao što su endotelin 1 (ET-1), angiotenzin II (ANG II), norepinefrin i vazopresin. Da bi poboljšali bubreţnog protoka kod ţivotinja daju im se: inhibitor enzima konverzije angiotenzina, antagonisti endotelina, agonisti vazodilatatora NO, atrijalni natriuretski peptid (ANP) i antiinflamatorni medijatori.ova jedinjenja poboljšavaju protok u bubrezima i dobro deluju na ABI. Postrenalna ili opstruktivna akutna bubreţna insuficijencija je najreċi oblik ABI a nastaje kao posledica nemogućnosti eliminacije mokraće koja se javlja zbog opstrukcije uretera i karlice kamenjem, ugrušcima krvi, loptama gljiva i drugim, vrata mokraćne bešike kamenjem, karcinomom, hipertrofijom prostate i drugim i uretre fimozom, strikturom i drugim. Ukoliko postoji poremećaj u eliminaciji mokraće samo jednog bubrega, koji je najĉešće uzrokovan stenozom pijeloureternog segmenta, aberantnim krvnim sudom i drugim uzrocima, tada ne dolazi do većih promena u satavu ekstraćelijske teĉnosti zbog funkcione kompenzacije kontralateralnog bubrega. Najĉešći uzroci postrenalne ili opstruktivne ABI sukod: uretera kalkulusi,krvni ugrušci, karcinom i kompresija, vrata mokraćne bešike- hipertrofija prostate, neurogena bešika, kalkuloza i karcinom i kod uretre-strikture, kongenitalna valvula i fimoze. Opstrukcija vrata mokraćne bešike je najĉešći uzrok postrenalne ABI, a posledica je oboljenja prostate kao što su hipertrofija, karcinom ili zapaljenje.uzrok i mesto opstrukcije bez obzira gde se nalaze imaju za posledicu nemogućnost eliminacije mokraće i porast pritiska iznad mesta opstrukcije, koji se prenosi do Baumanove kapsule te dolazi do smanjenja efektivnog filtracionog pritiska i glomerulske filtracije.ako opstrukcija traje duţe, dolazi do oštećenja parenhima zbog povišenog intratubulskog pritiska, te postrenalna ABI prelazi u renalnu parenhimsku ABI. Patofiziologija poremećaja koncentrisanja urina Izostanak maksimalnog koncentrisanja urina je bitna karakteristika ABI, u kojoj se pored oštećenja svih funkcije bubrega najĉešće javlja oligurija. Ova pojava, razlikuje bubreţni od prebubreţnog oblika ABI i koristi se u diferencijalnoj dijagnostici. U renalnom obliku ABI oštećeni bubrezi ne uspevaju da odrţe visok gradijent osmolarnosti medule. Koncentracija Na + u urinu se povećava iznad 20mmol/L, jer je smanjena tubulska reapsorpcija ovog jona. Odnos kreatinina mokraće i plazme pada ispod 20 zbog nemogućnosti koncentrovanja urina i zbog pada glomerulske filtracije.osmolarnost urina se kreće ispod 300mOsmol/kgH2O. Prerenalna ABI najĉešće je funkcionalna i nastaje kao posledica hipovolemije, razliĉite etiologije kao što su krvarenja, pro1ivi i povraćanje. U ovakvom obliku bubreţne insuficijencije smanjuje se glomerulska filtracija, ali je reapsorpcija Na +, zbog pojaĉanog luĉenja aldosterona povećana. Koncentracija Na + u urinu je ispod 10 mmol/l. Istovremeno, usled hipovolemije, pojaĉano se sekretuje ADH, pa distalni tubuli i sabirni kanalići postaju propustljivi za vodu i ureju, što dovodi do visoke osmotske koncentracije mokraće. Odnos kreatinina mokraće i plazme je iznad 40. Hroniĉna bubreţna insuficijencija (HBI) je kliniĉki sindrom koji karakteriše progresivno i ireverzibilno smanjenje ukupnog broja funkcionišućih nefrona, sve do terminalnog stadijuma, odnosno do gubitka funkcije bubrega, kada je ţivot moguć samo primenom dijalize ili transplantacije.javlja se posle bolesti koje izazivaju oštećenje glomerula, tubula, intersticijuma i krvnih sudova bubrega.najĉešće je uzrokuju razliĉita oboljenja bubrega hroniĉnog toka kao što 242

243 su dijabetesna nefropatija, hipertenzivna nefropatija, glomerulonefritisi tubulointersticijalne nefropatije i druge. Nezavisno od uzroka, krajnji efekat izrazite redukcije braja nefrona je promena funkcionisanja skoro svih organskih sistema organizma. Etiologija i patogeneza hroniĉne bubreţne insuficijencije U toku HBI, gubitkom kritiĉnog broja funkcionalnih nefrona, preostali nefroni podleţu funkcionalnim i strukturnim kompenzatornim adaptacijama. Glomerulska filtracija se po jednom nefronu povećava iznad normalne vrednosti, a preostali nefroni povećavaju sile koje pokreću ultrafiltraciju, a putem glomerularne hipertrofije povećavaju površinu koja se moţe koristiti za filtraciju.preostali funkcionalni nefroni gube sposobnost autoregulacije glomerulskog protoka i pritiska, pa postaju podloţni delovanju sistemske hipertenzije, koja zatim dovodi do glomerulske hipertenzije, hiperfiltracije i hipertrofije bubrega odnosno ireverzibilnim gubitkom funkcije bubrega. Hipertenzija koja se javlja moţe biti i uzrok i posledica HBI. Razvoj primarne hipertenzije moţe da dovede do nastanka HBI, koja zbog principa pozitivne povratne sprege dovodi do pogoršanja hipertenzije. HBI moţe da dovede do njenog nastanka, ako hiperetenzija nije primarno postojala, te se ova hipertenzija naziva sekundarna hipertenzija.mehanizmi kojima hipertenzija dovodi do HBI su kompleksni i mnogostruki. Povećanje koncentracije angiotenzina II u hipertenziji istovremeno dovodi do porasta unutarglomerulskog pritiska. Dugotrajno povećanje unutarglomerulskog kapilarnog pritiska jedan je od uzroka koji moţe dovesti do gubitka funkcije bubrega. Hipertenzija je, zatim, faktor rizika za razvoj ateroskleroze, ali i glomeruloskleroze. Hipertenzija i ateroskleroza imaju niz zajedniĉkih mehanizama, kao što su neka hormonska, ćelijska i molekulska dejstva kao što su sekrecija faktora rasta, citokina i lokalne promene proteina vanćelijskog prostora. Glomerularna kapilarna hipertenzija, hiperperfuzija i hipertrofija dovode do prekida funkcionisanja glomerula. Nakon gubitka više od 70% od ukupnog broja nefrona, preostali nefroni rade preko granica svojih kompenzatornih mogućnosti, što dovodi do progresivnog pada glomerulske filtracije i prestankom glomerulske filtracije i poslednjom etapom bubreţne bolesti. Smanjenje glomerulske filtracije dovodi do smanjenog izluĉivanja mokraće i do zadrţavanja i akumuliranja teĉnosti i toksiĉnih produkata u organizmu. U krvnoj plazmi rastu koncentracije kreatinina, ureje i drugih materija, koje se normalno izluĉuju putem filtracije. Nivoi kalijumovih, fosfatnih, uratnih i vodoniĉnih jona u plazmi obiĉno ne rastu, dok Glomerulska filtracija ne opadne na manje od 20% od normalne vrednosti. Tubuli pojaĉavaju uklanjanje ovih jona smanjivanjem njihove reapsorpcije, tako da veliki deo filtriranih koliĉina biva izluĉen.plazmine koncentracije nekih supstanci, kao što je Na +, ostaju normalne u skoro celom toku HBI. Gubitkom funkcionalnih nefronskih jedinica, Starlingove sile koje definišu odnos hidrostatskog i onkotskog pritiska, od ĉega zavisi neto-filtracija, odnosno smer kretanja teĉnosti kroz kapilamu membranu, peritubularnih kapilara, menjaju svoj smer, zbog ĉega se smanjuje reapsorpcija Na + i vode u proksimalnim tubulima. Tokom napredovanja HBI dolazi do povećanja frakcionog izluĉivanja Na +. Moguće je da i ostali faktori koji regulišu reapsorpciju Na + u tubulima, kao što je atrijalni natriuretski peptid (ANP) i neki vazodilatatomi prostaglandini kao PGE 2, doprinose pojaĉanom frakcionom izluĉivanju natrijuma u bubreţnoj insuficijenciji. Jedan od prvih znakova poremećene bubreţne funkcije kod hroniĉne bubreţne insuficijencije je ograniĉena koncentraciona sposobnost. Poremećaj koncentracione sposobnosti dovodi do poliurije, te ukoliko je unošenje teĉnosti ograniĉeno, moţe doći do dehidracija. Oĉuvana diluciona sposobnost bubrega duţe zadrţava. Kako bolest napreduje i kako se povećava plazmatska koncentracija ureje, kreatinina i drugih uremijskih toksina, dolazi do osmotske diureze i pojave izostenurije. Kada glomerulska filtracija padne na 10% od normalne vrednosti u uznapredovaloj fazi hroniĉne bubreţne insuficijencije, organizam više ne moţe da odrţi ravnoteţu unosa i ekskrecije natrijuma 243

244 i vode. Joni natrijuma i voda se zadrţavaju u organizmu, što dolazi do povećanja koliĉine ekstracelularne teĉnosti i minutnog volumena i krvnog pritiska, te nastaje sekundarna hipertenzija, koja u 80-90% sluĉajeva prati hroniĉnu bubreţnu insuficijenciju. Aktivnost sistema renin-angiotenzin je povećana, povećani su simpatiĉka aktivnost i tonus krvnih sudova, a baroreceptori postaju neosetljivi na povećanje krvnog pritiska, razvijaju periferni i plućni edem. Do pogoršanja hroniĉne bubreţne insuficijencije dovodi i uporna, progresivna proteinurija, koja predstavlja nezavisni faktor rizika, tako što izaziva napredovanje bubreţnog oboljenja. Adekvatna, rana anti-proteinurjska terapija moţe da zaustavi napredak bubreţne bolesti, pa ĉak i da dovede do njene regresije, a poremećaji metabolizma lipida i nagomilavanje komponenti vanćelijskog matriksa tokom razvoja fibroze bubrega tesno su povezani s napretkom hroniĉne bubreţne insuficijencije. Proliferacija mezangijalnih ćelija i širenje mezangijuma, infiltracija mononuklearnih leukocita u glomerulska i tubulointersticijalna podruĉja, sekretovanje proinflamatornih citokina i faktora rasta kao što je TGF-β, imaju vaţne uloge u napredovanju bubreţnih bolesti, ukljuĉujući i one neinflamatorne, kao što je dijabetesna nefropatija. Patogeneza sekundarnog hiperparatiroidizma kod hroniĉne bubreţne insuficijencije - Balans izmedu nivoa bioaktivnog vitamina D3 i paratireoidnog hormona (PTH), kod zdravih osoba odrţava plazmatsku koncentraciju Ca2 + i fosfata u normalnim granicama. Kada tokom hroniĉne bubreţne insuficijencije doċe do sniţavanja glomerulske filtracije, dolazi i do smanjenog izluĉivanja fosfata, te se koncentracija fosfata plazme povećava i dovodi do smanjene rastvorljivosti kalcijuma, što je praćeno deponovanjem soli kalcijuma i fosfata u tkivima. Hipokalcemija koja se javlja i zbog smanjene koncentracije vitamina D, jer je njegova sinteza, usled nemogućnosti normalne hidroksilacije u bubrezima, poremećena, stimuliše izluĉivanje PTH. Deficit vitamina D, zadrţavanje PO 3-4 i hipokalcemija, izazvani slabljenjem funkcionisanja bubrega, praćeni su i proliferacijom ćelija paratireoidne ţlezde i pojaĉanim luĉenjem PTH. Dolazi do povećanja rezistencije na PTH, što vodi daljoj paratireoidnoj hiperplaziji. Povišeno luĉenje parathormona pojaĉava aktivnost osteoklasta i resorpciju Ca 2+ iz kostiju javlja se demineralizacija. Povećanje koncentracije PTH u plazmi, prouzrokovano rezistencijom na PTH, zapaţa se u ranom toku hroniĉne bubreţne insuficijencije, iako izgleda da koncentracije Ca 2+ i 3- P0 4 ostaju u fiziološkim granicama.praktiĉno,bubreţna insuficijencija dovodi do pada glomerulske filtracije, zbog ĉega se javlja retencija fosfata i rast plazmatskog fosfata, koji dovodi do pada rastvorljivosti Ca 2+ ideponovanja Ca 2+ u tkivima i hipokalcemija,dolazi do porast luĉenja PTH i do pojave sekundarnog hiprparatireoidizma.pad koncentracije vitamina D je, kod pacijenata sa hroniĉnom bubreţnom insuficijencijom, ozbiljan endokrini poremećaj i da poremećaj regulacije osovine Ca 2+- P PTH-vitamin D moţe da ima poguban ishod. Povećanje koncentracije PTH izaziva fibrozni osteitis i mešovitu uremijsku osteodistrofiju. Poremećaj metabolizma kalcijuma u sekundarnom hiperparatireoidizmu pogoršava i ubrzava razvoj hipertenzije i drugih kardiovaskularnih komplikacija koje prate hroniĉnu bubreţnu insuficijenciju.. Komplikacija sekundarnog hiperparatireoidizma je i kongestivna srĉana insuficijencija izazvana zadrţavanjem soli i vode i hipertenzijom. Kod ţivotinja sa hroniĉnom bubreţnom insuficijencijom poremećeno je luĉenje insulina, jer poremećeni metabolizam kalcijuma dovodi do disfunkcije β-ćelija pankreasa. Tokom sekundarnog hiperparatireoidizma se razvija i rezistencija na insulin. 244

245 Slika 106. Patogeneza bubreţne insuficijencije Patofiziologija uremijskog sindroma Uremijski sindrom podrazumeva skup razliĉitih poremećaja organa i sistema organa, koji se javljaju u uznapredovalom stadijumima bubreţne insuficijencije kao posledica smanjenja gubitka funkcije bubrega. Uremija je kliniĉki sindrom koji je posledica izrazitog smanjenja bubreţne funkcije, odnosno predstavlja sindrom koji se najĉešće javlja kod terminalnog oblika hroniĉne bubreţne insuficijencije.. Ona nastaje kada je primarnom bolešĉu zahvaćeno više od 70% nefrona i kada vrednost glomerulske filtracije sa 100% opadne na 20-35%. Bubreţna rezerva je tada već toliko smanjena da iznenadni stres, infekcija ili uzimanje nekog nefrotoksiĉnog leka kao što su cefalosporini, aminoglikozidni antibiotici, mogu dalje da pogoršaju funkcionisanje bubrega, dovodeći do znakova i simptoma uremije. Uremiju moţemo da shvatimo kao završnu fazu HBI. Glomerulska filtracija je tada na nivou 20% normalne vrednosti ili niţa, i tada mnogi nepoţeljni znaci i posledice HBI postaju biohemijski i kliniĉki vidljivi.meċutim, uremija obuhvata više pojava nego što je zadrţavanje ureje, kreatinina i mokraćne kiseline u krvi, kao i drugih proizvoda metabolizma koji se izluĉuju putem mokraće. Stoga se uremija odnosi na znake i simptome povezane s HBI, nezavisno od njenog uzroka. Teţina znakova uremije zavisi od 245

246 stepena smanjenja mase bubrega i brzine gubljenja funkcije bubrega. Uremija moţe da nastane i tokom ABI, ako se bolest razvija brzo i dove de do gubitka više od 70% nefrona oba bubrega. Zatajivanje bubrega je ĉesto praćeno anemijom, pothranjenošću, oštećenjem metabolizma i poremećajem u nastanku energije. Znaci koji najavljuju nastanak razvoj uremije su: muĉnina, povraćanje, brzo zamaranje, anemija, anoreksija, gubitak teţine, promena mentalnog statusa itd. Anemija, praćena brzim zamorom, jedan je od prvih znakova uremije, dok je acidoza glavna meaboliĉka abnormalnost koja prati uremiju. Acidoza nastaje u kasnoj fazi HBI zbog nemogućnosti bubrega da obavljaju svoju kljuĉnu ulogu u odrţavanju acilobazne ravnoteţe. Akumuliranje organskih kiselina kao što su fosforna, hipurna, mleĉna i nusprodukata metabolizma proteina i amino kiselina kao što su ureja, gvanidin, kreatin, kreatinin itd, dovodi do daljeg pogoršanja stepena acidoze. Metaboliĉka acidoza znaĉajno doprinosi nastanku ostalih kliniĉkih abnormalnosti koje prate uremiju, kao što su: hiperventilacija, anoreksija, mišićna slabost i sl. Tokom uremije nastaju i brojni poremećaji funkcije endokrinog sistema, koji su sekundarne prirode, odnosno nastaju kao posledica zatajivanja funkcije bubrega. Razvija se hiperparatiroidizam, smanjuje izluĉivanje tireoidnog hormona, arušava se regulacija izluĉivanja imetabolisanja hormona rasta, insulina, kao i olnih hormona. Sve to dalje narušava metabolizam ugljenih hidrata, proteina i masti, kao i oslobaċanje i korišćenje energije, što dalje pogoršava uremiju, odnosno formira se zaĉarani krug ili circulus vicios. Kod ţivotinja sa HBI i uremijom naċene su promene u sastavu unutarćelijskih i vanćelijskih teĉnosti, a takoċe je utvrċen i niz toksiĉnih supstanci u njima. Nusprodukti metabolizma proteina i amino kiselina kao što su ureja, gvanidin, kreatin, kreatinin, gvanidinoćilibarna kiselina, urati, hipurati, krajnji proizvodi metabolizma nuklćinskih kiselina itd. najverovatniji su kandidati za toksine u uremiji. U kvantitativnom smislu, uremijski simptomi su u pribliţnoj korelaciji samo s koncentracijam ureje u krvi. Povećani nivo krajnjih proizvoda odmakle glikozilacije proteina u krvi, a verovatno i u tkivima, koji se zapaţa u uremiji, ukazuje na široke poremećaje neenzimskih biohemijskih procesa, koji obuhvataju i autooksidaciju ugljenih hidrata i masti. Terapija dijalizom smanjuje koncentraciju oksidisanih supstanci i poboljšava narušenu oksidaciono-redukcionu ravnoteţu. Promene sastava vanćelijskih i unutarćelijskih teĉnosti u uremiji uglavnom su posledice poremećenog prenosa jona kroz ćelijske membrane. Ove promene obuhvataju povećanje koncentracije unutarćelijskog natrijuma ili ina, smanjenje koncentracije ik + i pad transmembranskog potencijala koji sledi. Povećanje koncentracije ina + indukuje pojaĉanu hidrataciju ćelija.u uremiji dolazi i do inhibicije protoka Ca2+. Razvojem opšte slabosti, nauzeje, povraćanja, dijareje i anoreksije, u uremiji mogu da se jave brojni metaboliĉki poremećaji ugljenih hidrata, masti i proteina, sa negativanim bilansom azota i povećanjem naslaga masti. Uremija je praćena nizom endokrinih poremećaja kao što su hiperparatireoidizam ili hipogonadiza), delimiĉno zbog narušene razgradnje i izluĉivanja hormona, a delimiĉno zbog dejstva uremijskog stanja na sintezu i luĉenje nekih hormona. U uremiji dolazi do poremećaja statusa hormona, kao što su hormon rasta i somatomedin, MSH, prolaktin, kortizol i adreno-kortikotropni hormon, a javljaju se i hilpofunkcija gonada i tireoideje. Kod pacijenata sa HBI postoji deficit vltamina D 3, poremećaj u luĉenju PTH, a blago je povećan nivo insulina u clrkulaciji, jer je njegovo uklanjanje iz plazme, preko bubrega, oteţano.pored lako povećane insulinemije, sposobnost metabolisanja glukoze u uremiji je narušena, zbog periferne insulinske rezistencije, te termin azotemijski pseudodijabetes oznaĉava netoleranciju prema glukozi u uremiji. 246

247 Kod većine pacijenata sa HBI javlja se acidoza. Ona nastaje u završnoj fazi bolesti, kada zbog gubitka funkcije preostalih nefrona dolazi do nedovoljne sinteze amonijaka i reapsorpcije bikarbonata. Kardipulmonalni poremećaji koji prate uremiju su ĉesti i multikauzalno zavisni. Najĉešća komplikacija je arterijska hipertenzija a vodeći uzroci smrti u uremiji su: kongestivna srĉana insuficijencija, perikarditis, uremijska pluća, plućni edem itd. Patogeneza procesa koji povezuje uremiju, upalu i pothranjenost sa povećanjem kardiovaskularnih komplikacija nije još dovoljno razjašnjena. Najverovatnije je da povećani oksidativni stres i njegove posledice u najvećoj meri doprinose ubrzanoj aterosklerozi i kardiovaskularnom morbiditetu i mortalitetu koji su pronaċeni u uremiji. Poremećaji centralnog i perifernog nervnog sistema koji prate uremiju su brojni i obuhvataju poremećaje spavanja, zamor, nevoljnost, perifernu neuropatiju, mišićnu iritabilnost, demenciju, paralizu i komu. Mehanizmi disfunkcije nervnog sistema u uremiji višefaktorske su prirode i samo su delimiĉno sagledani. Neurotoksini, kao što je gvanidinoćilibarna kiselina, prisutna u cirkulaciji pri uremiji, neki su od tih faktora. Najranije se javljaju blaţi poremećaji kao što su gubitak koncentracije, pospanost i nesanica, a kasnije i grĉenje mišića. Skeletne abnormalnosti koje prate uremiju su cistiĉni fibrozni osteitis i osteomalacija. Ovi poremećaji su poznati kao bubreţne osteodistrofije i metaboliĉke koštane bolesti. Gastrointestinalni poremećaji koji prate uremiju se ispoljavaju kao poremećaji svih organa gastrointestinalnog trakta. Javljaju se: anoreksija, štucanje,nauzeja i povraćanje, uzrokovane visokim koncentracijama ureje. Zbog hipergastrinemije i hiperkalcemije javljaju se gastroenteritis, peptiĉni ulkus, hepatitis, itd. Hematološki i imune poremećaji koji prate uremiju su normocitna i normohromna anemija, sa smanjenim brojem retikulocita po ĉemu se razlikuju od anemija koje prate druge, nebubreţne hroniĉne bolesti, zatim se javlja limfocitopenija, hipersplenizam, hipokomplementemiju, povećanu podloţnost infekcijama itd. Dermatološki poremećaji koji prate uremiju su: svrab, bledilo, hiperpigmentacija itd. U uznapredovaloj uremiji kao posledica izluĉivanja uree putem znoja na površini koţe se moţe pojaviti fini beli prah uremijsko inje. Zbog poremećaja funkcionisanja svih organskih sistema u uremiji,u terapiji bolesnih jedinki primenjuje hroniĉna dijaliza, koja smanjuje neke od ovih poremećaja ili ih ublaţava, ako su već prisutni.terapija usmerena, ka konkretnim abnormalnostima organskih sistema, treba da se rano primenjuje kako bi simptomi bili regulisani, komplikacije smanjene, a napredovanje bubreţne insuficijencije usporeno.transplantacija bubrega je najefikasnija terapija odmakle hroniĉne bubreţne insuficijencije.. Mokraćni sindrom Razliĉiti bubreţni i vanbubreţni poremećaji mogu da prouzrokuju promene u koliĉini i sastavu mokraće i tada govorimo o mokraćnom sindromu, ĉijom aanalizom se mogu dobiti vaţni podaci koji doprinose dijagnostici i diferencijalnoj dijagnostici razliĉitih oboljenja bubrega ali i drugih organa i sistema organa. Poremećaji koliĉine mokraće Koliĉina i ritam mokrenja zavise od unosa teĉnosti, funkcionisanja bubrega i fizioloških potreba organizma.ukoliko su oni uzajamno uravnoteţeni i diureza ili destĉetvoroĉasovno 247

248 izluĉivanje mokraće je normalnoi nasuprot tome ukoliko ne postoji njihova uravnoteţenost dolazi do razliĉitih poremećaja zapremine urina i/ili ritma mokrenja. Promene koliĉine mokraćre se mogu ispoljiti kao oligurija, anurija i poliurija.oligurija je smanjenje volumena izluĉene mokraće ispod 500ml/24h, anurija ispod 100ml, dok se poliurija javlja ukoliko je koliĉina dnevno izluĉene mokraće veća od 2000ml. Oligurija u zavisnosti od uzroka smanjenog izluĉivanja mokraće odnosno kada je diureza niţa od 30% u odnosu na normalnu vrednost, moţe biti prerenalnog, renalnog i postrenalnog porekla.oligurija prerenalnog porekla se javlja u stanjima hipovolemije ili usled preteranog luĉenja ADH, oligurija renalnog porekla se javlja kod akutnog glomerulonefritisa, u terminalnoj hroniĉnoj bubreţnoj insuficijenciji, kod akutne tubularne nekroze, dok se postrenalna oligurija javlja kod stanja opstrukcije mokraćnih puteva izazvane kamencima ili retroperitonealnim tumorima. Poĉetne faze svih oblika akutne bubreţne insuficijencije (ABI), a naroĉito poĉetna faza renalnog oblika, najĉešće su praćene oligurijom. Tok neoliguriĉne akutne tubulske nekroze blaţi je od toka oliguriĉne ATN, a uspostavnje funkcionisanja bubrega obiĉno je brţe.kod akutne nekroze tubula, diureza najĉešee raste posle oliguriĉne faze i to je poliuriĉna faza akutne bubreţne insuficijencije. Anurija se javlja kada doċe do potpunog prekida u stvaranju mokraće, a izazivaju je poremećaji kao što je šok koga prati teška hipotenzija i jaka bubreţna vazokonstrikcija, potpuna opstrukcija urinarnog trakta, kao i potpuna okluzija bubreţne arterije i/ili vene. Akutna tubularna nekroza (ATN), kortikalna nekroza i brzo napredovanje glomerulonefritisa mogu ponekad da dovedu anurije. Poliurija je izluĉivanje mokraće u koliĉini većoj od 2 l u toku jednog dana.deli se po poreklu na prerenalnu, renalnu i postrenalnu. Poliurija prerenalnog porekla nastaje u stanjima hipovolemije, smanjenog luĉenja ADH i kao posledica osmotske diureze uzrokovane prisustvom osmotski aktivnih supstanci u mokraći kao što su glukoza u šećernoj bolesti, povećane koliĉine soli u toku diuretske terapije iliizluĉivanje radiografskih kontrastnih sredstava. Poliurija renalnog porekla se najĉešće javlja kod tubulointersticijalnog nefritisa, u ranom stadijumu hroniĉne bubreţne insuficijencije i u fazi oporavka akutne tubulske nekroze (ATN).Postojanje renalne poliurije ĉesto praćeno nikturijom, odnosno noćnim mokrenjem. Poliurija postrenalnog porekla se naziva i postopstruktivna poliurija, nastaje neposredno nakon dezopstrukcije mokraćnih puteva kada je zastoj urina prouzrokovao oštećenje bubreţnogparenhima, pre svega tubula. Pojam poliurije treba razlikovati od pojma polakizurije koja oznaĉava ĉešće mokrenje uzrokovano urinarnim infekcijama pri ĉemu ukupna koliĉina mokraće nije povećana. Od poliurije treba razlikovati ĉesto mokrenje, obiĉno malih koliĉina urina, kao znatno uvećanog volumena izluĉenog urina. Ĉesto mokrenje mikturicija je obiĉno praćeno disurijom, bolnim i/ili oteţanim mokrenjem. Potrebno je odrediti da li se poliurija ispoljava kao diureza rastvora elektrolita i drugih osmotski aktivnih supstanci, da li je u pitanju diureza samo vode, a takoċe i da li diureza odgovara datim okolnostima. Osmolarnost urina moţe da posluţi za razlikovanje diureze rastvorenih supstanci od diureze vode. Ako je izluĉivanje urina obilno, a urin razblaţen srazmerno povećanju izluĉene koliĉine, tada je ukupno izluĉivanje rastvorenih supstanci normalno i reĉ je o diurezi vode. Ako je, izluĉivanje urina obilno, a pri tom je njegova osmolarnost veća nego što bi trebalo da bude pri datom obimu izluĉivanja, tada se radi o diurezi rastvorenih supstanci. Diurezu vode, to jest obrazovanje velikih koliĉina razblaţenog urina, moţe da prozrokuje primarna polidipsija ili neumerena ţed ili dijabetes insipidus. Primarna polidipsija se karakteriše niskom osmolarnošću plazme i urina, a moţe da potiĉe i od neuroloških oštećenja ili lekova. 248

249 Dijabetes insipidus je poremećaj, ĉije je osnovno svojstvo nedostatak antidiuretiĉkog hormona (ADH), vazopresina ili blokiranje njegovog delovanja. Do povećane diureze osmotski aktivnih supstanci dolazi kod slabo regulisanog dijabetes melitusa, kada se putem urina gubi glukoza. Jatrogena poliurija nastaje kao rezultat davanja manitola, koji se filtrira, ali se teško reapsorbuje, radiokontrastnih sredstava i visokoproteinske ishrane, koja dovodi do povećane proizvodnje i izluĉivanja ureje. Poliurija moţe da se javi kod prekomernog gubitka Na + u cistiĉnim bubreţnim bolestima i tokom akutne nekroze tubula. Poremećaji sastava mokraće Veliki broj bolesti bubrega i mokraćnih puteva izaziva razliĉite promene sastava mokraće, pri ĉemu poseban znaĉaj imaju proteinurija, hematurija, cilindrurija, leukociturija i bakteriurija. Proteinurija predstavlja nalaz proteina u urinu.u fiziološkim uslovima mokraćom se izluĉuje više od 150mg belanĉevina dnevno.albumini ĉine 10-15mg od ovog dela a ostatak su proteini plazmemale molekulske mase kao i Tam-Horsafalov protein koji je uromukoid koga produkuju ćelije uzlaznog krake Henleove petlje i distalnih tubula kao i drugi glikoproteini koje proizvode bubreţne tubulske ćelije.glomerulska kapilarna membrana ima veoma uzane pore, koje omogućavaju prolaz rastvorenih supstanci relativno male molekulske mase i vode, koje su negativno naelektrisane u fiziološkim uslovima, te ĉine barijeru koja spreĉava prolaz anjona, kao što su proteini. Glomerulska oboljenja mogu da naruše ovu barijeru, dopuštajući prolaz proteina, pa se oni pojavljuju u izluĉenom urinu. Ova pojava se u opštem sluĉaju zove proteinurija, a najĉešće se ispoljava kao albuminurija. Kada je izluĉivanje proteina u urinu vrlo jako, ono ĉesto biva praćeno hipoalbuminemijom, hiperlipidemijom i edemom, kao što je to sluĉaj kod nefrotskog sindroma.prema mehanizmu nastanka proteinurije se dele na: proteinurije prerenalnog porekla, proteinurije renalnog porekla i proteinurije postrenalnog porekla. Proteinurije prerenalnog porekla nazivaju se preplavnim (overflow) proteinurijama. Javljaju se pri normalnoj bubreţnoj funkciji kao posledica povećanja plazmatske koncentracije niskomolekularnih belanĉevina, sreću se kod plazmocitoma i drugim paraproteinemijama, koje karakteriše povećano stvaranje imunoglobulina i pojavljuju se u mokraći tzv.bens Dţonsovi proteini.ovaj tip proteinurije se sreće i u kraš sindromu gde se zbog obseţnog nagnjeĉenja mišića oslobaċa mioglobin koji se izluĉuje mokraćom. Proteinurije renalnog porekla nastaju u razliĉitim oboljenjima bubrega kao posledica oštećenja glomerulskih i tubulskih funkcija.mogu se podeliti na glomerulski, tubulski i mešoviti tip proteinurija. Glomerulski tip proteinurije nastaje kao posledica povećane propustljivosti glomerulske kapilarne membrane u sklopu razliĉitih glomerulskih oboljenja bubrega kao što su primarni i sekundarni glomerulonefritisi i drugi, kod kojih dolazi do oštećenja promena strukturnih i elektrostatskih karakteristika zida glomerulskih kapilara. Tubulski tip proteinurije nastaje u stanjima oštećenja tubulskih struktura bubrega.reċe se sreće od glomerulskog tipa proteinurije. Mešoviti glomerulsko-tubulski tip proteinurijese sreće u razliĉitim hroniĉnim bolestima bubrega, gde pored oštećenja glomerulske kapilarne membrane, postoje i oštećenja tubulskih struktura, koje dovode do pojave belanĉevina veće molekulske mase u urinu. Proteinurije postrenalnog porekla nije proteinurija u pravom smislu jer nastaje u izvodnim mokraćnim putevima od zapaljenskog eksudata i sekretovanih imunoglobulina IgA i IgG, koji se 249

250 mešaju sa već formiranom mokraćom.proteinurija moţe biti i intermitentna, a javlja se nakon uzimanja obroka bogatih belanĉevinama, nakon teškog fiziĉkog rada i u febrilnim stanjima kod mlaċih osoba. Hematurija je pojava eritrocita u urinu i veoma je vaţan nalaz u mokraćnom sindromu. U sedimentu urina se normalno nalazi 1-3 eritrocita u vidnom polju odnosno do 7x 10 6 /L urina. Najĉešći uzrok izolovane hematurije, bez proteinurije ili cilindara u urinu je krvarenje iz urinarnog trakta, koje moţe da potiĉe od: kamenja koje se stvara kad urin postane presićen solima koje su u njemu rastvorene, od neoplazmi, tuberkuloze, trauma i prostatitisa. Izolovana mikroskopska hematurija ĉesto se javlja i kod akutnog glomerulonefritisa. Hematurija s piurijom oznaĉava prisustvo gnoja u urinu i bakteriurija, su tipiĉne za infekcije urinarnog trakta. Hematurija moţe biti makroskopska i uoĉljiva golim okom i mikroskopska kada govorimo o mikrpohematuriji.prema mehanizmu nastanka hematurija se deli na: prerenalnu, renalnu i postrenalnu hematuriju. Prerenalna hematurija se javlja kao posledica poremećaja hemostaznih mehanizama kao naprimer u hemofiliji, kod primene antikoagulantne terapije, u paroksizmalnoj hemoglobinuriji, i drugim oboljenjima. Renalna hematurija se najĉešće javlja kod glomerulonefritisa, kod tubulointesticijskih oštećenja i kod vaskulitisa, koji zahvataju krvne sudove bubrega.kod ovih bolesti eritrociti prodiru u mokraću kroz oštećenu i rupturiranu glomerulsku kapilarnu membranu i pojavljuju se u urinu u vidu dismorfiĉnih eritrocita koje karakteriše karakteristiĉno promenjena morfologija, koja se uoĉava na polarizacionom mikroskopu.hematurija renalnog porekla u kombinaciji sa proteinurijom i cilindrurijom uvek je bubreţnog porekla i najĉešće se nalazi u glomerulonefritisima. Postrenalna hematurija se karakteriše prisustvom sveţih eritrocita u mokraći, koji mogu poticati iz uretera, mokraćne bešike, prostate ili uretre i moţe biti uzrokovana povredom, zapaljenjem ili prisustvom tumora.pri povredi uretre krv se obiĉno pojavljuje u poĉetnom mlazu mokraće, a ako se javi na kraju mokrenja to ukazuje na patološki proces u predelu trigonuma mokraćne bešike, a stalno prisustvo krvi u toku mokrenja ukazuje na krvarenje poreklom iz bubrega, uretera ili mokraćne bešike. Leukociturija je pojava većeg broja leukocita od 4-8 u sedimentu odnosno 4x106/L u urinu.leukociti i/ili cilindri u urinu takoċe ukazuju na infekciju i/ili tubulointersticijalne procese. Prisustvo bakterija u urinu, zajedno s leukocitima i cilindrima, ukazuju na pijelonefritis.piurija predstavlja pojavau gde postoji prisustvo velikog broja degenerisanih leukocita u urinu i ćelijskog detritusa nastalog u intersticijumu bubrega najĉešće kao posledica akutnog pijelonefritisa. Leukociturija ukombinaciji sa hematurijom ili pojava izolovane leukociturije odnosno piurije upućuje na infekciju. U bakterijskim infekcijama bubrega i mokraćnih puteva u mokraći se nalaze neutrofilni granulociti, u alergijskom intersticijumskom nefritisu se nalaze eozinofili, dok virusne infekcije tuberkuloza bubrega i odbacivanje transplantata prati pojava limfocita u sedimentu urina. Cilindrurija predstavlja pojavu cilindara u urinu.oni su belanĉevinski odlivci bubreţnih kanalića i uvek su bubreţnog porekla.cilindri se formiraju tako što se mokraća sa većom koliĉinom belanĉevina, prolazeći kroz distalne tubule i sabirne kanaliće, koncentriše i postaje kiselija zbog niskog protoka i ph i visoke osmolarnosti, što pogoduje taloţenju belanĉevina u vidu odlivaka bubreţnih kanalića.zato cilindri prisutni u mokraći potiĉu prevashodno iz distalnih tubula i sabirnih kanalića. Cilindri mogu biti hijalini, granulirani ili masni. Osnovni matriks hijalinih cilindara predstavlja Tam-Horsfalov mukoprotein ili uromukoidi, viskozni glikoproteini koje luĉe ćelije uzlaznog kraka Henleove petlje i distalnih 250

251 tubula, koji prelazi u stanje gela pri niskom ph urina. Normalna dnevna ekskrecija ovih uromukoida je od mg. Ostaci propalih tubularnih ćelija vezuju se sa mukoproteinima stvarajući na taj naĉin ţelatinozne hijaline cilindre. Hijalini cilindri ponekad mogu biti prisutni i u normalnom urinu, naroĉito kada je osmolarnost urina povećana ili nakon većeg fiziĉkog naprezanja. Njihovo formiranje povećava prisustvo: albumina u urinu, ćelijskog otpada odnosno propalih tubularnih ćelija, urinarni zastoj, smanjena glomemlska filtracija, nizak ph urina, kao i prisustvo drugih proteina u urinu kao što su mioglobin, hemoglobin, imunoglobulin i sliĉno.u mokraći zdrave osobe moţe da se naċe po neki hijalini cilindar, ali nalaz drugih vrsta cilindara kao što su granulirani, eritrocitni, leukocitni, epitelni, masni, široki i voštani predstavlja patološki nalaz u urinu i ima znaĉajnu dijagnostiĉku vrednost. Granulirani cilindri se formiraju u oboljenjima bubrega kod kojih postoji oštećenje tubulskog epitela i dolazi do deskvamacije i nalepljivanja epitelnih ćelija na cilindre.to su ćelijski ostaci, agregirani serumski proteini ili lipoproteini u granulama.oni mogu biti grubo granulirani sa prepoznatljivim karakteristikama tubulskih ćelija i sitno granulirani sa sasvim izmenjenim ćelijama.malobrojni cilindri ovog tipa mogu biti prisutni i u normalnoj mokraći, naroĉito nakon fiziĉkog naprezanja. Njihov broj se posebno povećava u hroniĉnim glomerulonefritisima, dijabetskoj nefropatiji i hroniĉnoj bubreţnoj insuficijenciji. Voštani cilindri su ţućkasto prebojeni, široki, zdepasti cilindri, koji ukazuju na teško oštećenje tubula i proširenost njihovog lumena. Eritrocitni cilindri ukazuju na glomerulsko oštećenje ili reċe, na akutni intersticijalni nefritis. Leukoocitni i nepigmentovani cilindri ukazuju na intersticijalni nefritis, dok široki granulirani cilindri karakterišu hroniĉno oboljenje bubrega i verovatno odraţavaju intersticijalnu fibrozu i dilataciju tubula. Masni cilinidri se stvaraju u glomerulskim oboljenjima u uslovima postojanja teške proteinurije ĉesto u nefrotskom sindromu. Saĉinjeni su od masnih kapljica raznih veliĉina, a formiraju ih i propale tubularne epitelne ćelije ispunjene masnim kapima. Pojava ovih cilindara ĉesto je udruţena sa umerenom i teškom proteinurijom. Pigmentni zemljanobraon cilindri kao i cilindri koji sadrţe tubulske epitelne ćelije karakteriše akutna tubulska nekroza. 251

252 Slika 107. Elementi u sedimentu urina Patofiziologija distalnog urinarnog sistema Distalni deo urinarnog trakta ĉine ureteri, mokraćna bešika i uretra. Ovaj sistem izluĉuje stvoreni urin u spoljnu sredinu mikturicijom. Najĉešći poremećaji distalnog urinarnog sistema su: opstrukcija urinarnog trakta, disfunkcija praţnjenja i bolovi vezani za mokraćnu bešiku. Opstrukcija urinarnog trakta nastaje usled unutrašnje ili spoljne mehaniĉke blokade i od funkcionalnih defekata.zbogopstrukcije urinarnog trakta javlja se staza urina i porast pritiska u urinarnom traktu a zbog nemogućnosti protoka urina, dolazi do njegovog vraćanja u bubreţnu karlicu.ako ovo stanje potraje, visoki pritisak dovodi do hidronefroze, širenje pijelokarlicealnog sistema i postepenog prekida funkcionisanja bubrega. Opstrukcija urinarnog trakta moţe da bude prouzrokovana: -opstrukcijom ureterokarliĉnog spoja zbog strukturnih abnormalnosti, stvaranja prevoja u tom spoju, kamenja u bubreţnoj karlici, tumora, kompresije uretera fibroznim trakama ili abnormalnim lokacijama neke arterije ili vene, -opstrukcijom ispod spoja uretera i bubreţne karlice ili refluksom urina iz bešike, zbog kamenja u ureteru, tumora u ureteru ili blizu uretera, poremećaja mišića ili nerava u ureteru ili bešici, stvaranja fibroznog tkiva u ureteru ili oko njega, kao posledica hirurških zahvata, rendgenskog ozraĉivanja, delovanja lekova, ureterocele odnosno prodiranja donjeg dela uretera u bešiku, i malignih oboljenja bešike, grlića materice, prostate ili 252

253 nekog drugog karliĉnog organa, -opstrukcijom, koja onemogućava protok urina iz bešike u uretru, a koja moţe da potiĉe od proširenja prostate, neke upale ili raka i -ponekad, pritiskom povećane materice na uretere u toku graviditeta. Najĉešci uzrok opstrukcije urinarnog trakta je stvaranje kamenja. Mokraćni kamenĉici su tvrde tvorevine, sasvim nalik kamenju u prirodi, koji se stvaraju bilo gde u urinarnom traktu. U zavisnosti od toga na kom mestu se stvaraju, razlikujemo kamen u bubregu ili kamen u bešici. Stvaranje kamena zove se urolitijaza,bubreţna litijaza ili nefrolitijaza. Do stvaranja kamena dolazi kada u mokraći doċe do presićenja rastvora soli koje su u njoj rastvorene. Kamen predstavlja tvrdi kondenzat soli. Stimulatori nastanka kamenĉića su već prisutna organska jezgra kristalizacije, usporeno proticanje mokraće ili njeno smanjeno stvaranje, deficit vitamina A, dijetetske greške (velika koliĉina Ca 2+ i fosfata u hrani), hiperparatireoidizam itd. Do stvaranja kamena moţe da doċe i zbog nedostatka normalno prisutnih inhibitora formiranja kamenja u urinu. Inhibitori procesa kristalizacije u mokraći su pirofosfat citrati, peptidi, fosfocitrati, Mg2+, kiseli mukopolisharidi, cink. Na proces kristalizacije u bubrezima, znaĉajno utiĉe ph mokraće mada se kod ljudi 75% bubreţnog kamenja formira nezavisno od ph. Oko 80% kamenja sastoji se od kalcijumaa ostatak ĉine razne supstance meċu kojima su najzastupljenije: mokraćna kiselina, cistin i struvit (tripel fosfati). Struvitni kamenovi su po hemijskom sastavu trostruki magnezijum amonijum fosfat. Zovu se takoċe i infekcioni kamenovi, jer infekcija urinarnog trakta ureaza-pozitivnim bakterijama moţe da pokrene struvitnu kristalizaciju i urolitijazu podizanjem ph mokraće i. povećanjem koliĉine slobodnog amonijaka. Struvitni kristali su najzastupljeniji kristali u mokraći pasa i maĉaka. Stvaranjeanje kamenova u bubregu dovodi do povećanja intratubulskog pritiska, pa moţe izazvati postepenu atrofiju bubreţnog parenhima i pojavu cistiĉnog bubrega. Ukoliko se bubreţno kamenje formira u bubreţnoj karlici, ono moţe svojim pokretanjem da dovede do njenog oštećenja uz pojavu renalne hematurije. Jak bol u predelu bubrega ili bubreţna kolika moţe da dovede do refleksnog prekida izluĉivanja mokraće i anurije. Ukoliko kamenje krene niz uretere moguća je njihova potpuna obliteracija, sa opstrukcijom protoka mokraće i pojavom veoma jakih koliĉnih bolova, kada je neophodna intervencija veterinara. U pojedinim sluĉajevima je moguće da se bubreţno kamenje potisne u pravcu mokraćne bešike. Njihovo prisustvo na tom mestu ne mora u daljem toku bolesti da ima teţe posledice po organizam ţivotinje, meċutim postoji stalna opasnost od lezija sluznice, mikrohematurije i sekundarnih infekcija. Potiskivanje kamenja u uretru moţe dovesti do njene potpune opstrukcije i prekida diureze ili anurije. Disfunkcija praţnjenja urinarnog trakta ili simptomi donjeg urinarnog trakta su znaci vezani sa fazu prikupljanja i ĉuvanja i sa fazom praţnjenja mokraćne bešike. Simptomi prikupljanja i ĉuvanja obuhvataju: frekvenciju nagona mokrenja, nemogućnost zadrţavanja mokraće, uĉestalo noćno mokrenje odnosno nokturiju, bolno mokrenje odnosno disuriju i ostale vrste bolova iz bešike ili uretre. Simptomi praţnjenja se sastoje od: neophodnosti naprezanja radi mokrenja, teškoće zapoĉinjanja mokrenja, oslabljenog mlaza, osećaja nepotpunog praţnjenja bešike i zadrţavanja mokraće. Odgovarajuća koordinacija ili sinergija mišića detruzora i ureterskih sfinktera zahteva oĉuvanu nervnu komunikaciju autonomnog i somatskog nervnog sistema izmeċu bešike i uretre. Povreda gornje kiĉmene moţdine, na primer, moţe da rezultira nemogućnošću zadrţavanja, zadrţavanjem mokraće ili promenama u zidu bešike i zatajivanjem bubrega. Kod oba pola etiologija simptoma donjeg urinarnog trakta je višefaktorska, a sami simptomi su slab pokazatelj uzroĉne patofiziologije. Kod muţjaka, najĉešći uzrok simptoma donjeg urinarnog trakta je hiperplazija ili tumor prostate. Kod ţenki se ĉesto smatra da simptomi 253

254 donjeg urinarnog trakta potiĉu od hormonskih poremećaja, poroċaja, starenja ili nekog prethodnog hirurškog zahvata, pri ĉemu je uretralna opstrukcija mnogo reċa, a sfinkterno nezadrţavanje mnogo ĉešće. Nemogućnost zadrţavanja, to jest nevoljni gubitak ili inkontinencija urina, moţe da se javi kao: inkontinencija pri naprezanju, pri fiziĉkim naporima kao što su kijanje, kašljanje ili parenje, nagonska inkontinencija ili nemogućnost odolevanja praţnjenju bešike ili inkontinencija pri prepunjenosti mokraćne bešike u situacijama kada intravezikalni pritisak premaši maksimalni uretralni pritisak. Bolovi vezani za mokraćnu bešiku obuhvataju bolove koje prouzrokuju patološki procesi vezani za nadpubiĉni, uretralni ili karliĉni deo bešike. Uzroci bola bešike mogu da budu razni: zapaljenje mokraćne bešike ili cistitisi, kamenĉići u bešici ili donjoj uretri, benigni ili maligni tumori bešike, uretralni divertikulum, prisustvo toksiĉnih materija u urinu, i drugi. 254

255 5.4.PATOFIZIOLOGIJA ENDOKRINOG SISTEMA Endokrini sistem ĉine više ţlezda rasporeċenih u organizmu i endokrine ćelije, koje se nalaze u drugim organskim sistemima i tkivima. Endokrine ţlezde odgovaraju na specifiĉne signale stvaranjem i oslobaċanjem hormona u cirkulaciju, koji regulišu i koordiniraju brojne biološke funkcije organizma.hormone luĉe specifiĉni tipovi ćelija i oni imaju specifiĉno dejstvo samo prema ciljnim ćelijama. Hormoni su produkti endokrinih ţlezda koji krvotokom dospevaju do ciljnih ćelija, koje imaju specifiĉne receptore za njih. Hormoni prenose specifiĉne regulatorne informacije ćelijama i organima. Pored endokrinog efekta ili endokrinog dejstva, koji imaju hormoni, jer putem krvotoka dolaze do ciljne ćelije, koja moţe biti udaljena od ćelije koja luĉi hormon, hormoni imaju i parakrino i autokrino dejstvo ili efekt. Parakrino dejstvo imaju hormoni ĉije su ciljne ćelije smeštene uz sekretorne ćelije, a autokrino dejstvo imaju hormoni ĉije su sekretorske ćelije i ciljne ćelije hormona. Ovaj sistem je povezan sa nervnim sistemom, preko hipotalamusa i hipofize Zbog povezanosti ova dva sistema veoma ĉesto se hormonska regulacija razmatra kao neuroenokrino dejstvo kao celine, a veoma znaĉajnu ulogu u regulaciji ovih sistema ima i imuni sistem. Neurosekrecija je osnova integracije nervnog i endokrinog sistema. Slika 108. Endokrini, parakrini i autokrini efekti hormona 255

256 Hormoni imaju specifiĉne nivoe i naĉine sekrecije te razlikujemo tri osnovna naĉina sekrecije a to su: diurinalni naĉin,cikliĉni i pulsatilni i sekrecija koja zavisi od nivoa cirkulišućih supstanci kao što su kalcijum, natrijum, kalijum ili sami hormoni. Slika 109. Razliĉiti tipovi luĉenja hormona tokom vremena Postoje organi ĉija osnovna i primarna funkcija u organizmu nije sekrecija hormona a postoje i organi koji imaju sekrecionu ulogu kao što su mozak, srce, jetra digestivni sistem i bubrezi. Mozak - hipotalamus luĉi hormone:kortikotropni-(crh), tireotropni-oslobaċajući hormon (TRH), gonadotropni-oslobaċajući hormon (GnRH),somatotropni-oslobaĊajući hormon, somatostati,prolaktin-oslobaċajući hormon (PRH) i prolaktin-inhibirajući hormon. Srce luĉi atrijalni natriuretiĉni peptid (ANP), a jetra insulinu-sliĉan faktor rasta I (IGF-I). Digestivni sistem luĉi holecistokinin (CCK), gastrin, sekretin, vazoaktivni-intestinalni peptid (VIP), motilin i glicentin, a bubreg luĉi eritropoetin (Epo) i prostanglandine (PG). Hormoni funkcionišu po sistemu povratne sprege (feedback), bilo da je pozitivna ili negativna, zbog odrţavanja optimalne unutrašnje sredine. Primer regulacije hormona negativnom povratnom spregom je luĉenje hormona štitaste ţlezde koje je regulisano oslobaċanjem TRH u cirkulaciju, koji direktno stimuliše sintezu i sekreciju tireoidnih hormona.povećanjem koliĉina hormona tireoideje u krvi oni deluju negativnom povratnom spregom na sekreciju TSH iz adenohipofize. Negativna povratna sprega moţe biti: direktna-izmeċu periferne ţlezde i hipofize, indirektna-duga, izmeċu periferne ţlezde i hipotalamusa, kratka, izmeċu hipofize i hipotalamusa, ultrakratka I-ĉini je autokrina regulacija sekrecije faktora hipotalamusa i ultrakratka II-izmeĊu hipotalamusa i viših struktura CNS-a. Primer regulacije hormona pozitivnom povratnom spregom je porast sekrecije luteinizirajućeg hormona pred ovulaciju kod ţenki, mada je ona ĉešće znak postojanja odreċenog patofiziološkog procesa koji remeti homeostazu organizma. 256

257 Slika 110. Ustrpjstvo endokrinog sistema i negativna povratna sprega Endokrinopatije i patofiziologija poremećaja endokrinog sistema Stanja koja prate poremećaje u radu ţlezda su unutrašnjim luĉenjem ili poremećaj dejstva njihovih hormona nazivaju se endokrinopatije. Ukoliko poremećaj obuhvata endokrine ţlezde i njihove mehanizme regulacije onda govorimo o glandularnoj ili ţlezdanoj endokrinopatiji a ukoliko se poremećaji nalaze izvan ţlezda govorimo o ekstraglandularnoj ili izvanţlezdanoj endokrinopatiji, koje su izazvane najĉešće luĉenjem hormona iz izvora izvan endokrinih ţlezdi, dolazi do ektopiĉnog stvaranja hormona.poremećaji endokrinog sistema kliniĉki se manifestuju u vidu hiperfunkcije ili hipofunkcije odreċene ţlezde. Tabela 20. Dijagnostika primarnih i sekundarnih hipo i hiperfunkcija endokrinih ţlezda 257

258 Mehanizmi nastanka ova dva poremećaja su razliĉiti, a patofiziološka osnova poremećaja, mogu biti: poremećaj sinteze i sekrecije hormona, poremećaji transporta i perifernog iskorišćavanja hormona ili odnošenja do ciljne grupe, poremećaj katabolizma ili razgradnje hormona, pojava ektopiĉne sekrecije hormona i jatrogeni poremećaji. Poremećaj sinteze i sekrecije hormona. Najveći broj endokrinih ţlezda se nalazi u sastavu hipotalamo-hipofizne osovine. Ţlezda ĉija je aktivnost pod kontrolom ove osovine zavise od stanja ţlezde i od pravilne funkcije regulacione osovine.glandudularne endokrinopatije mogu biti posledica ili direktna disfunkcija periferne ţlezde, kao što su kora nadbubreţne ţlezde, štitna ţlezda i polne ţlezde, koja se manifestuje kao povišena ili smanjena sekrecija hormona, kada govorimo o primarnoj endokrinopatiji ili poremećaju.ovaj primer primarni poremećaj sinteze i sekrecije hormona se javlja kod funkcionalnog adenoma kore nadbubrega, pri ĉemu se luĉi prevelika koliĉina kortizola, kod pojave Kušingovog sindroma.ukoliko doċe do poremećaja rada više sistema, koji regulišu rad te ţlezde i koji nastaju na nivou hipofize, onda govorimo o sekundarnoj endokrinopatiji ili poremećaju, što je primer kod Kušingove bolesti, gde dolazi do povišenog luĉenje ACTH iz adenohipofize Ako je rad periferne ţlezde poremećen u sekreciji iz hipotalamusa radi o tercijarnoj endokrinopatiji ili poremećaju. Pored navedenih, i uroċeni poremećaj u metabolizmu hormona moţe da naruši sintezu i sekreciju hormona, kao što je to sluĉaj kod hipotireoidizma usled nedostatka enzima neophodnog za sintezu tireoglobulina. Poznato je da i nedostatak, i višak prekursora neophodnih za sintezu hormona mogu da dovedu do poremećaja u njihovoj sintezi i sekreciji.kada postoji povećan unos prevelikih koliĉina joda u organizam ţivotinja, dolazi do pojave strume odnosno hipertrofije i hiperplazije tireoideje, zbog blokiranja enzima, koji su odgovorni za fiksaciju joda u tireocitima.nedostatak joda u hrani domaćih ţivotinja dovodi do strume, zbog smanjene sinteze i sekrecije tireoidnih hormona i povišene sekrecije TSH iz adenohipofize, koja izaziva uvećanje štitne ţlezde. Endokrine ţlezde koje nisu pod uticajem hipotalamusa-adenohipofize, postoje primeri i primarnih i sekundarnih poremećaja. Višak PTH izaziva povišenu mobilizaciju kalcijuma iz kostiju i kliniĉku sliku bolesti jednaku onoj kod primarne hiperfunkcije paratireoideje.u sluĉaju negativnog bilansa kalcijuma, što je sekundarni poremećaj u organizmu domaćih ţivotinja paratireoidna ţlezda pojaĉano luĉi parathormon i tako se odrţava homeostaza kalcijuma. Poremećaji transporta i perifernog iskorišćavanja hormona ili odnošenja do ciljne grupe nije ĉest razlog endokrinopatija.za normalno delovanje hormona na periferna tkiva neophodno je vezivanje hormona za specifiĉne receptore.do pojave bolesti dovode poremećaji u broju i funkciji specifiĉnih receptora.primer ovakve endokrinopatije je dijabetes melitus tip 2, kod koga se izmenjenih receptora javlja rezistencija na insulin.nefrogeni dijabetes insipidus se ubraja u poremećaje perifernog iskorišćavanja hormona. Poremećaji katabolizma ili razgradnje hormona koji su iz nekog razloga usporeni ili prekinuti, dovode do povećanja njihove koncentracije u krvi i ispoljavanjanja efekta njihovog pojaĉanog luĉenja.u fiziološkim uslovima koncentracija hormona u krvi i njegovo delovanje na tkiva zavise od brzine metaboliĉkog klirensa odnosno ĉišćenja hormona. Klirens je ravnoteţa procesa sinteze i sekrecije hormona sa jedne strane i razgradnje i ekskrecije hormona sa druge strane.brzina metaboliĉkog klirensa hormona je zapremina plazme koja u jedinici vremena izgubi odnosno koja iz svog sastava eliminiše hormone. Jetra se smatra centralnim mestom katabolizma hormona u organizmu a pri insuficijenciji jetre dolazi do pojave poremećaja katabolizma hormona, pri ĉemu se moţe smanjiti katabolizam kortizola, što dovodi do Kušingovog sindroma. Moguća je i nedovoljna inaktivacija ADH i aldosterona te dolazi do većeg zadrţavanja vode u organizmu i pojave edema. Bubrezi su veoma bitni organi za odrţavanje metaboliĉkog klirensa 258

259 hormona i oni iz plazme odstranjuju brojne hormone kao što su:adh, aldosteron, PRH i insulin.u sluĉaju insuficijencije oba bubrega dolazi do smanjene eliminacije hormona iz krvi i povećanja njihove koncentracije u plazmi. Ektopiĉna sekrecija hormona ili sekrecija van mesta sinteze i sekrecije hormona u drugim tkivima se javlja ponekad. Najĉešće se javlja kod tumora, kod kojih su ćelije tumora sposobne da sintetišu supstance koje imaju hormonsko dejstvo.primer su tumori bronhusa koji luĉe ACTH, koji dovodi do hiperkorticizma, tumori koji luĉe PTH dovode do hiperparatireoidizma a karcinomi bubrega pasa sekretuju eritropoetin, koji dovodi do policitemije. Jatrogeni poremećaji nastaju kada veterinari ili vlasnici u duţem vremenskom periodu daju hormone ţivotinjama.primena kortikosteroida u leĉenju alergija mogu izazvati Kušingov sindrom kod ţivotinje. Kod ţenki pasa koje su duţe vremena izloţene davanju progestagena zbog kontrole estrusnog ciklusa mogu se javiti znaci hiperfunkcije hipofize odnosno akromegalija. Ovi poremećaji se povlaĉe kada se prekine leĉenje hormonskim preparatima. 259

260 Endokrina ţlezda Hipotalamus Hormoni koje oslobaċaju OslobaĊajući ĉinilac za hormon rasta (Growth hormone-releasing hormone) GHRH Tireotropin (TRH) Kortikotropin (CRH) Gonadotropin (GnRH) Inhibišući faktor za prolaktin (PIF) Oksitocin Arginin vazopresin (AVP), poznat kao antidiuretiĉni hormon (ADH) funkcija ţlezde/ hormona Povezan sa nervnim sistemom i endokrinim ţlezdama Stimuliše (GHRH, TRH, CRH, GnRH) ili inhibira (PIF) oslobaċanje hormona hipofize Kontrakcije materice tokom poroċaja Bilans teĉnosti primeri udruţeni sa poremećenom funkcijom Rani pubertet (Pubertas praecox) ( rano stvaranje GnRH) Kallman syndrome (neadekvatna produkcija GnRH) Bolesti štitne ţlezde Diabetes insipidus (neadekvatna produkcija AVP) Hipofiza Prolaktin Laktacija Hipopituitarizam Empty Sella Syndrome (sindrom praznog sedla) Galactorrhea (luĉenje mleka nevezano za trudnoću) Hormon rasta (GH) Rast kostiju Akromegalija ili gigantizam (prekomerno luĉenje GH) Growth Hormone Deficiency ACTH Stimuliše kortizol Cushing ova bolest (excess ACTH) TSH Stimuliše hormone štitne ţlezde Hiper/hipotiroidizam Štitna ţlezda Paratiroidna ţlezda Nadbubreţna ţlezda Jajnici (females only) Testisi (males only) Pankreas LH, FSH T4 (tiroksin) T3 (trijodtironin) Kalcitonin Regulisanje testosterona, estrogena, fertilitet Pomaţe u regulaciji metabolizma Amenoreja (gubitak menstruacije) Smanjenje seksualnog nagona Sterilitet Bolesti štitne ţlezde (ukljuĉujući hiper i hipo tiroidizam) Odrţavanje kostiju, metabolizam kalcijuma Paratiroidni hormon Reguliše metabolizam- nivo (PTH) kalcijuma u krvi Epinephrine (adrenaline) Regulisanje krvnog pritiska norepinephrine Odgovor na stres Aldosterone So, balans teĉnosti Conn-ov sindrom Cortisol Odgovor na stres Cushing Syndrome Hiper i hipo paratireoidizam MEN1 Feohromocitom (MEN2) Addisonova bolest DHEA-S Razvoj maljavosti u pubertetu Karcinom Adrenana hiperplazija Estrogen Seksualne odlike ţene Polycystic ovary syndrome (PCOS) Progesteron Testosteron Seksualne odlike muškarca Hipogonadizam Insulin Glucagon Somatostatin Regulisanje nivoa glukoze Epifiza Melatonin Nedovoljno razjašnjena; Pomaţe u kontroli sna, utiĉe na reprodukciju Diabetes mellitus MEN1 Zollinger-Ellison syndrome Tabela 21. Endokrine ţlezde, hormoni i njihova funkcija i pormećaji 260

261 Poremećaji funkcije hipofize Poremećaji funkcije adenohipofize su pojaĉano luĉenje hormona ili hiperfunkciju ili smanjeno luĉenje hormona ili hipofunkciju. Razlikujemo unihormonalni poremećaj sekrecije samo jednog hormona i polihormonalni poremećaj kada je poremećena sekrecija više hormona. Unihormonalni poremećaj sekrecije hormona dovodi do izmene aktivnosti štitne ţlezde a polihormonalni poremećaj dovodi do veoma komplikovane kliniĉke slike zbog poremećaja više hormona. Hiperfunkcija adenohipofize Kod domaćih ţivotinja su najĉešće zabeleţeni poremećaji hiperfunkcije adenohipfize: akromegalija i sekundami hiperadrenokorticizam ili Kušingova bolest. Akromegalija je bolest koju izaziva povećana sekrecijom somatotropnog hormona (STH) kod odraslih jedinki koje su završile rast, što je unihormonalni poremećaj sekrecije adenohipofize. Za ovu bolest je karakteristiĉna kliniĉka slika u kojoj su vidljivi znaci bujanja vezivnog tkiva, preteranog rasta kostiju i uvećanja unutrašnjih organa. Promene su karakteristiĉne za izmenjen izgled glave izgledu glave ţivotinja na kojoj su vidljivi izraţeni koţni nabori i veoma specifiĉan grub izgled. Uzrok akromegalije kod pasa, moţe da bude hiperplazija somatotropnih ćelija usled delovanja progestagena,a postoji i dozno-zavisno povećanje sekrecije STH. Primena progestagena ţenkama pasa u cilju regulisanja estrusa moţe da izazove pojaĉanu sekreciju hormona rasta. Kod ţivotinje se javljaju polifagija, adinamija, oteţana termoregulacija što je vidljivo ĉestim dahtanjem, traţenjem hladnijeg prostora za odmor i spavanje, pojavom preteranog rasta dlake, pojavom blage egzoftalmije, uvećanjem abdomena, promenama na materici i pojavom inspiratornog stridora odnosno hripanja i šištanja. Posle protoka vremena povećava se telesna masa, sa neproporcionalnim uvećanjem glave i ekstremiteta a proliferacija vezivnog tkiva u gingivalnom delu zubala izaziva proširenje interdentalnih prostora. Zbog povišene koncentracije STH smanjeno je iskorištavanje glukoze u perifernim tkivima, a koncentracija hormona rasta u krvnoj plazmi je povišena sa vrednostima preko 45 ng/ml. Nakon prestanka aplikacije progestagena dolazi do postepenog sniţenja ovog hormona, a nakon godinu dana, nivo STH se vraća u normalne granice.u tom vremenskom periodu postepeno se gube znaci hipertrofije vezivnog tkiva, oteţanog disanja i adinamije, ali se promene na skeletu u vidu spondiloze kiĉmenih pršljenova i bujanja periosta trajno zadrţavaju. Najveći kliniĉki problem kod kuja i maĉaka sa povišenom sekrecijom STH je pojava diabetes mellitus tipa II koji je rezistentan na terapiju insulinom. Kušingova bolest ili sekundarni hiperadrenokorticizam se najĉešće javlja zbog funkcionalne neoplazije pars distalis adenohipofize, koju prati nekontrolisano luĉenje ACTH. Razvija se bilateralna hiperplazija kore nadbubrega koja izaziva povišeno luĉenje i povećanje koncentracije glukokortikosteroida, koje ubrzava glukoneogenezu i dovodi do hiperglikemije. Zbog antiinsulinskog dejstva kortizola dolazi do pojaĉanja lipolize i proteolize na periferiji, a istovremeno se javlja izraţeno antiinflamatorno i antialergijsko dejstvo glukokortikosteroida. Kliniĉki znaci oboljenja kod konja i magaraca su: izraţeni rast dlake, koji dovodi do preterane kosmatosti ili hirzutizam, pošto dolazi do izostanka uobiĉajenog sezonskog odbacivanja dlake u toku godine. Na najvećem delu trupa, dlaka je veoma gusta i ostaje i do 10 cm duţine. Kod ţivotinja se javlja: poliurija, polidipsija, polifagija, mišićna slabost, laminitis, šećerna bolest tipa II, intermitetna febra i pojaĉano znojenje koje je naroĉito izraţeno kod konja. Kušingova bolest se kod kona ĉesto raspravlja kao kompleks Kušingov/metaboliĉki sindrom. 261

262 Hipofunkcija adenohipofize Naziva se još i pituitarna insuficijencija i kao najĉešći poremećaji su:najĉešći poremećaji hipofunkcije adenohipofize su juvenilni panhipopituitarizam i hipofunkcija izazvana nefunkcionalnim neoplazijama hipofize. Juvenilni panhipopituitarizam je generalizovani defekt adenohipofize, gde dolazi do polihormonalne hipofunkcije adenohipofize, koja po patogenezi moţe da se uporedi sa hipofiznim patuljastim rastom kod ljudi ili nanosomia pituitaria. Ova bolest se javlja kod mladih ţivotinja, najĉešće kod pasa rase nemaĉki ovĉar, i izazvana je disgenezijom pars distalis adenohipofize. U ovom delu adenohipofize ne dolazi do normalnog razvoja, već se javlja veći broj cista razliĉite veliĉine. Bolest se nasleċuje dominantno ili recesivno, genetski je uslovljena a prenosi se putem autozomnih hromozoma. Mlade ţivotinje obolele od ovog poremećaja normalno napreduju, sve dok im se u cirkulaciji nalazi hormon rasta, koji potiĉe od majke, te vrlo brzo posle nastanka njegovog deficita, istovremeno u plazmi dolazi do nedostatka insulinusliĉnog faktora rasta-i (IGF-I). Jedinke obolele od ove bolesti poseduju preosetljivost na insulin, kao posledicu promene broja i afiniteta insulinskih receptora na perifemim tkivima. Kod obolelih ţivotinja dolazi do zaostajanja u rastu, nedostatka zamene šteneće dlake, postepenog razvoja bilateralna alopecija, koja prelazi u kompletan gubitak dlake, izuzev na glavi i ekstremitetima. Dolazi do pojave progresivne hiperpigmentacija koţe, koja na ĉitavom telu postaje braon-crne boje, a javlja se i hiperkeratinizacija, uslovljena gubitkom elastiĉnih i kolagenih vlakana u dermisu. Ţivotinja koje odrastu sa ovim poremećajem nikada ne dostiţu vrednosti telesne mase, koje poseduju zdrave ţivotinje, a njihova telesna masa od 2-15 kg, predstavlja polovinu telesne mase normalno razvijene jedinke.kod ovih ţivotinja odloţen je razvoj zubala i zatvaranje epifizno-dijafizne granice. Pored znakova nedostatka hormona rasta javljaju se i drugi poremećaji koji su vezani za smanjenu sekreciju gonadostimulina, te penis i testisi ostaju nerazvijeni, jajnici su hipoplastiĉni i ne postoji regularan estrusni ciklus. Istovremeno sa zaostajanjem u rastu i razvoju, dolazi do sekundarne hipofunkcije kore nadbubrega, usled nedostatka ACTH i hipofunkcije tireoideje usled nedostatka TSH. Hipofunkcija izazvana nefunkcionalnim neoplazijama hipofize je izazvana tumorima hipofize i to najĉešće endokrino neaktivnim adenomima, koji ne sekretuju hormone i dovode do kompresivne atrofije ţlezde i delova nervnog sistema kao što su shiasma opticum i hipotalamus. Zbog insuficijencije ţlezde, dolazi do polihormonalna hipofunkcija, a poremećaj se javlja kod odraslih pasa,maĉaka i konja i retko kod drugih vrsta domaćih ţivotinja. Pojava kliniĉkih znaka potiĉe zbog nedostatka hipofiznih hormona (GnRH, ACTH, STH i ADH), i poremećaja funkcije CNS-a. Oboleli psi imaju promene u ponašanju, koje se manifestuju skrivanjem od ljudi, depresijom ili naglom ekscitacijom,nekoordinisanošću pokreta i slabošću mišića.kod njih se javlja i gubitak telesne mase i izraţena kaheksija.ove promene su posledica nedostatka hormona rasta i njegovog anaboliĉkog efekta.zbog kompresije ćelija hipotalamusa koje luĉe GnRH, dolazi do smanjene koncentracije ovog hormona i izostanka stimulativnog uticaja na gonade, koje postepeno atrofiraju. Kod muţjaka se javlja gubitak libida, a kod ţenki trajna patološka anestrija.zbog nedostatka sekrecije ACTH i TSH, kod obolelih ţivotinja javlja se hipoplazija kore nadbubreţne ţlezde i tireoidne ţlezde. Kora nadbubrega se smanjuje na umereno zadebljalu kapsulu i ćelije zonae glomerulosae, ĉija aktivnost primarno nije pod kontrolom ACTH, dok kod druge dve zone zona fasciculata et reticularis kore dolazi do atrofije. Štitna ţlezda pokazuje znake atrofije javlja se sekundama hipofunkcija tireoideje, mada je ona manje izraţena nego kod kore nadbubrega. Kod pasa i maĉaka koje imaju neoplazije 262

263 adenohipofize, dolazi do pojave znaka diabetes insipidusa, jer je narušena sinteza i normalni transport ADH. U toku dana ţivotinje izluĉuju veliku koliĉinu razreċene mokraće, a u sluĉaju duţeg trajanja bolesti javlja se centralno slepilo, koje je posledica dorzalnog rasta tumora i pritiska na vidne puteve odnosno na shiasmu opticus. Poremećaji funkcije neurohipofize Glavni stimulus za luĉenje ADH je osmolarnost seruma, tako da dehidratacija, infuzija soli i infuzija izoosmolarnost rastvora ugljenih hidrata, stimulišu luĉenje ADH. Pretpostavlja se da je prisutna posebna osetljivost struktura neurohipofize na natrijim, što govori u prilog postojanja specifiĉnih receptora za Na+. ADH zauzima vaţno mesto u regulaciji krvnog pritiska i volumena plazme, zajedno sa baroreceptorima i simpatiĉkim nervnim sistemom.pad volumena plazme, bol, stres, spavanje, fiziĉki napori i neki lekovi kao što su morfin i barbiturati, stimulišu sekreciju ADH.Hipoosmolalnost, izlaganje hladnoći, alkohol i neki lekovi kao što su antagonisti narkotika inhibišu luĉenje ADH. Osnovni fiziološki efekat ADH, odnosi se na ćelije distalnih bubreţnih tubula, gde povećava njihovu propustljivost za vodu. Na taj naĉin organizam štedi vodu, a mokraća postaje koncentrovanija. Diabetes insipidus predstavlja kliniĉki poremećaj, koji se karakteriše izluĉivanjem velike koliĉine razblaţene mokraće i moţe nastati zbog smanjenog luĉenja ADH-hipotalamiĉki diabetes insipidus ili zbog izostanka odgovora bubreţnih tubula na normalnu koliĉinu ADH-renalni diabetes insipidus. Osnovni kriterijumi za dijagnozu hipotalamiĉkog insipidnog dijabetesa su: -smanjeno luĉenje ADH uprkos hiperosmolalnosti seruma i -povećanje osmolarnosti mokraće kao odgovor na egzogeni ADH. Pri smanjenoj sekreciji ili nedostatku ADH dolazi do nastanka centralnog i nefrogenog dijabetes insipidusa.ukoliko je smanjenje ili prestanak sekrecije ADH posledica destrukcije suproaptiĉkog i paraventrikulanog nukleusa u hipotalamusu ili oštećenja aksona koji sluţe za prenošenje ADH do neurohipofize javlja se centralni diabetes insipidus. Nefrogeni diabetes insipidus nastaje kada doċe do izmene specifiĉnih receptora za ADH na plazma membrani distalnih tubula i sabirnih kanalića bubrega, pri ĉemu se i pored normalne ili povišene sekrecije ADH javljaju simptomi njegovog deficita, jer izostaje njegovo vezivanje za ćelijske receptore i nedostaje fakultativna reapsorcija vode. Zbog nedostatka ADH ili zbog izostanka njegovog perifernog dejstva, javlja se poliurija, polidipsija a ponekad i polifagija. Osmotska koncentracija mokraće je niţa od osmolariteta plazme (ispod 290 mosmol/l), a specifiĉna masa urina je veoma niska (manje od 1,010). Ţivotinji sa ovim poremećajem treba obezbediti pijenje dovoljne koliĉine vode, da ne doċe do dehidracije. Kod pasa se brzo razvija hipertoniĉna encefalopatija koja dovodi do uginuća ţivotinje, a u plazmi nalazimo izraţenu hipernatrijemiju i visok osmolaritet plazme. Ako se oboleloj ţivotinji uskrati voda, osmolaritet mokraće ostaje i dalje nizak. Za diferencijalnu dijagnozu centralnog i nefrogenog insipidnog dijabetesa moţe da posluţi egzogena aplikacija ADH, koja će u sluĉaju zdravih bubrega brzo dovesti do smanjenja diureze sa povišenjem osmotske koncentracije i specifiĉne mase urina. 263

264 Poremećaji funkcije štitne žlezde Hipofunkcija štitaste ţlezde (hipotireoidizam) Predstavlja poremećaj funkcije smanjenjem koncentracije hormona štitaste ţlezde u cirkulaciji i izostankom ili smanjenjem njihovog biološkog dejstva na periferna tkiva. Klasifikacija ovog poremećaja se vrši po morfološkim promenama ţlezde, te razlikujemo dva tipa hipofunkcije: hipofunkciju tireoideje sa atrofijom i išĉezavanjem tireoidnog tkiva (tireoprivna hipotireoza) i hipofunkciju tireoideje sa hipertrofijom i hiperplazijom tireoideje (hipotireoza sa strumom). Hipotireoidizam sa atrofijom i išĉezavanjem tkiva štitaste ţlezde (tireoprivna hipotireoza) je kliniĉki znaĉajan poremećaj i najĉešće se javlja kod pasa, a reċe kod drugih vrsta domaćih ţivotinja.hipotireoidizam je registrovan kod pasa rase zlatni retriver, doberman, šetlandski ovĉar, irski seter, minijaturni šnaućer i koker španijel. Bolest moţe da nastane primarno, kao posledica patoloških promena u tkivu štitne ţlezde, ali i sekundarno, usled poremećaja u sekreciji TSH iz adenohipofize. Tercijarni oblik bolesti nastaje usled poremećaja u sekreciji TRH iz hipotalamusa.tireoprivna toksikoza ima za najĉešći uzrok pojavu primarnih oštećenja štitne ţlezde a koje nastaje zbog limfocitnog tireoiditisa i idiopatske folikularne atrofije. Limfocitni tireoiditis kod pasa se patogenetski moţe uporediti sa Hašimotovom bolešću kod ljudi.mehanizam nastanka nije jasan, bolest je verovatno nasledna, autoimune je prirode i krvnoj plazmi se mogu pronaći autoantitela na tireoglobulin, tiroperosidazu ili na receptore za TSH.Štitna ţlezda se kod pasa obolelih od limfocitnog tireoiditisa moţe smanjiti ali moţe biti i uvećana ili sasvim normalne veliĉine. Histološki nalaz ove bolesti je infiltracija tkiva štitne ţlezde sa limfocitima, plazma ćelijama i makrofagima. Idiopatska folikularna atrofija je nepoznate etiologije, progresivno išĉezavanje epitela folikula, koji se postepeno zamenjuje masnim tkivom bez izraţenih inflamatornih promena. Najranije promene, koje se mogu zapaziti u toku razvoja folikularne atrofije se pojavljuju na jednom delu štitne ţlezde, gde se nalaze sitni folikuli sa malom koliĉinom koloida i degeneracijom pojedinaĉnih epitelnih ćelija. Blage kliniĉke manifestacije bolesti se javljaju kod pasa, a izraţeni znaci hipotireoidizma praćeni smanjenjem koncentracije hormona štitne ţlezde u krvnoj plazmi javljaju se u uznapredovaloj formi idiopatske folikularne atrofije. Kliniĉkom slikom hipotireoidizma dominiraju znaci smanjenja bazalnog metabolizma. Ţivotinje sa hipotireozom su manje aktivne i imaju uvećanu telesnu masu. Promene na koţi i dlaci su posledica smanjenog dejstva tiroksina, koji u fiziološkoj koncentraciji stimuliše rast dlake. Dlaka dugo ne raste, lako opada i javlja se bilateralna simetriĉna alopecija. Zahvaćeni region vrata i rep, koji mogu da budu sasvim bez dlake. U koţi je prisutna hiperkeratinizacija i hiperpigmentacija, posebno u delovima gde se javlja alopecija. U sluĉaju hroniĉne hipotireoze kod pasa, ali i drugih vrsta ţivotinja moţe doći do pojave miksedema (lat. mixoedema), bolesti koja se javlja zbog nakupljanja mucina neutralnih i kiselih glikozaminoglikana u kompleksu sa proteinima, u dermisu i subkutisu. Mucini vezuju za sebe veće koliĉine vode i dovode do zadebljanja koţe, naroĉito u predelu glave.lice ţivotinje dobija karakteristiĉan tragiĉan izgled, a na njemu su naglašeni normalni koţni nabori. Veoma ĉesto hipotireoidizam izaziva i poremećaje u reprodukciji, te se kod muţjaka smanjuje libidi i broj spermatozoida, a kod ţenki se javljaju nenormalni estrusni ciklusi, koji mogu da sasvim nestanu, te da se javi-anestrija i smanjenje stepena koncepcije. U toku hipotireoidizma nastaju promene zbog poremećaja u metabolizmu masti sa pojavom hiperholesterolemije, zbog smanjenja luĉenja 264

265 holesterola preko ţuĉi i smanjene konverzije lipida u ţuĉne kiseline. Zbog porasta koncentracije holesterola u krvnoj plazmi dolazi do ateroskleroze, glomerulame i kornealne lipidoze. Pojava ateroskleroze koronarnih krvnih sudova kod pasa sa hroniĉnom hipotireozom i hiperlipidemijom, moţe da dovede do hemoragiĉne ili ishemiĉne nekroze miokarda a zbog potpunog blokiranja funkcije glomerula nakupljenim masnim naslagama, moţe se razviti progresivna bubreţna insuficijencija.javlja se uvećanje i insuficijencije jetre sa proširenjem abdomena, zbog nakupljanja masti u hepatocitima. Hipofunkcija tireoideje sa hipertrofijom i hiperplazijom tireoideje je oboljenje koje se još naziva gušavost ili hipotireoza sa strumom pri ĉemu dolazi do uvećanja štitne ţlezde koje nije izazvano inflamacijom ili neoplazijom. Smanjeno luĉenje tireoidnih hormona, izostaje a time i njihov inhibitorni uticaj na sekreciju TSH iz adenohipofize.ova pojava dovodi do pojaĉanog luĉenja TSH, a ono do hipertrofije i hiperplazije folikulskih ćelija uz uvećanje štitne ţlezde. Pojaĉano luĉenje TSH u nekim sluĉajevima moţe da kompenzuje hipofunkciju štitaste ţlezde te govorimo o strumi simplex ili eutireoidnoj strumi. Ukoliko pojaĉano luĉenje TSH ne kompenzuje hiposekreciju tireoidnih hormona onda govorimo o hipotireoidnoj strumi. Hipofunkcija tireoideje sa strumom moţe da nastane zbog: uroċenih poremećaja biosinteze hormona tireoideje, nedostatka joda ili unošenja u organizam strumogenih ili goitrogenih materija. Kliniĉke manifestacije ovih poremećaja su najuoĉljivije kod mladih ţivotinja. Genetski poremećaji mogu da dovedu do nemogućnosti biosinteze i sekrecije tireoidnih hormona pa tada govorimo uroċenim poremećajima u biosintezi hormona tiroideje.neki od njih su praćeni uvećanjem štitne ţlezde i pojavom strume koja se sreće kod ovaca rase koridal, merino i romni, kod goveda i koza a naziva se kongenitalna dishormogenska struma., kod koje dolazi do nedostatka T3 i T4, što dovodi do povećanja sekrecije TSH koji utiĉe na hipertrofiju i hiperplaziju folikularnih ćelija.,te je kod novoroċenih ţivotinja štitna ţlezda simetriĉno uvećana.kod ovih ţivotinja je zaustavljen rast,sa slabo razvijenom vunom i dlakom a ponekad se javljaju i znaci miksedema u subkutisu, kao i slabost ţivotinja.nakon roċenja, odmah posle partusa veliki broj jagnjadi ugine ili su slabo razvijeni i ostljivi na promene uslova u ţivotnoj sredini. Struma moţe da nastane i usled nedostatka joda u ishrani i vodi i naziva se endemska struma. Javlja se na podruĉjima gde u zemljištu nema dovoljno joda, ali se uvoċenjem jodiranja soli koja se koristi u ishrani ţivotinja njen obim znatno smanjio. Endemska struma se manifestuje kliniĉkim znacima kod mladih ţivotinja a to su slabost i zaostajanje u rastu pad otpornosti i velika smtnost izazvana infekcijam.naroĉito su osetljiva jagnjad a teladi imaju ĉeste infekcije digestivnog trakta koje su praćene prolivima.kod prasadi se javlja slaba vitalnost, sa pojavom grube koţe i naborai lako lomljivim i neţnim papcima.kod odraslih ţivotinja ovi znaci su slabo uoĉljivi mada uvećana ţlezda ĉesto vrši pritisak na larinks,traheju i jednjak što dovodi do smetnji disanja i gutanja.kod ovog poremećaja radna i proizvodna sposobnostţivotinja i polni nagon su znatno smanjeni. Hipotireoza sa strumom se javlja i pri unošenju antitireoidnih supstanci, naroĉito ako istovremeno postoji i deficit joda. Kod ţivotinja u ishrani i višak joda moţe da izazove strumu jer dovodi do inhibicije jednog ili više biohemijskih procesa u sintezi hormona štitne ţlezde. 265

266 Hiperfunkcija štitne ţlezde Tireotoksikoza ili hipertireoidizam Poremećaj ţlezde koji moţe biti: primarna i sekundarna. Primarna hipertireoza nastaje zbog povećane osetljivosti tireocita na stimulativno dejstvo TSH, a sekundarna hipertireoza nastaje usled pojaĉanog luĉenja TSH iz adenohipofize, pa se još naziva i hipofizna hipertireoza. Kod 90% ljudi sa hipetireozom odnosno Basedovljevom ili Gravesova bolesti u krvnoj plazmi je dokazano prisustvo imunoglobulina koji su antitela na rećeptore za TSH, koji izazivaju hiperplaziju folikulskih ćelija, povećavaju njihovu koncentracionu moć za jodide i stimulišu sekreciju tireoidnih hormona. Bolest se javlja iznenada i vezana je za jake emocionalne stresove kao što je smrt u porodici i sliĉno a sve ĉešće se dijagnostikuje kod maĉaka. Kod ljudi i kod ţivotinja javljaju se znaci bolesti u vidu lake hipertermije, znojenje, ubrzan rad srca i aritmije, ubrzano disanje, povećana nervna razdraţljivost, ubrzana peristaltika, umerena poliurija, polidipsija, mršavljenje, lako zamaranje i smanjena otpornost prema infekcijama Karakteristiĉan znak bolesti je iskolaĉenost oĉiju ili exophtalmia, ĉija patogeneza nije jasno utvrċena, ali njenom pojavljivanju doprinose inflamatorne promene na mekim tkivima i ekstraokularnim mišićima orbite. Hipertireoidizam kod odraslih i starijih maĉaka moţe biti posledica pojave adenoma ili adenokarcinoma štitaste ţlezde, ili tzv. nodularne hiperplazije ţlezde. Adenomi i adenokarcinomi su ĉešći kod starijih ţivotinja, dok se nodularna hiperplazija tireoideje javlja kod maĉaka bilo koje starosti. Kliniĉki znak koji karakteriše hipertireoze kod maĉaka je gubitak telesne mase i pored normalnog ili uvećanog apetita sa pojavom polidipsije i poliurije, uĉestale defekacije, većom koliĉinom fecesa i izmenjenim ponašanjem ţivotinje. Maĉke su obiĉno hiperaktivne, sa povremenim znacima agresivnosti, a koncentracija T3 i T4 u krvnom serumu je povišena. Kod pasa sa hipertireoidizmom se retko nalazi povećanje koncentracije tireoidnih hormona u krvnoj plazmi, jer je sposobnost jetre za njihovo eliminisanje iz krvi visoka, a kliniĉke manifestacije hipertireoze se kod njih vrlo retko pojavljuju, ĉak i kada postaje funkcionalni tumori tireoidne ţlezde. Slika 111. Poremećaji štitne ţlezde i meċusobni odnos tireoidnih hormona 266

267 Patofiziologija paratireoidne žlezde Hipofunkcija paratireoidne ţlezde ili hipoparatireoidizam Bolest koja se kod domaćih ţivotinja retko javlja a zabeleţena je kod pasa manjih rasa, šnauceri ili terijeri. Javlja se nakon operacije tireoideje, ako se deo tkiva paratireoideje odstrani ili ošteti.ukoliko nije znaĉajno narušen krvotok ţlezde, ostatak tkiva moţe da hipertrofira i i da u funkcionalnom smislu, potpuno nadoknadi nastali gubitak. Nedostatak paratireoideje moţe da bude uroċen, kao što je sluĉaj kod ageneze ţlezde. Kod pasa je zabeleţen idiopatski hipoparatireoidizam koji ima imunu osnovu. Bolest se patohistološki manifestuje kao limfocitni paratireoiditis, sa infiltracijom ţlezde limfocitima i plazma ćelijama, koja kasnije dovodi do proliferacije fibroblasta, koji skoro u potpunosti zamenjuju glavne ćelije paratireoideje. Patofiziološki mehanizam hipoparatireoze zasniva se na izostanku regulacione uloge PTH u metabolizmu Ca i nastanku hipokalcemije. Kao posledica smanjenja jonskog Ca u plazmi se javlja povećanje neuromišićne razdraţljivosti i pojava tetaniĉnih grĉeva popreĉno-prugaste muskulature. Sa ovim poremećajem psi su u poĉetku razdraţljivi, nemirni i ataksiĉni, sa povremenim grĉevima pojedinaĉnih mišićnih grupa. Bolest je progresivna i napreduje sa znacima opšte tetanije i napadima konvulzija, a u krvi se istovremeno javlja hipokalcemija i hiperfosfatemija. Najvaţniji oblici hipoparatireoidizma kod domaćih ţivotinja, koji su praćeni hipokalcemijom su peripartalna hipokalcemija mleĉnih krava i puerperalna tetanija kod kuja. Peripartalna hipokalcemija mleĉnih krava ili puerperalna pareza mleĉnih krava je metaboliĉki poremećaj koji se karakteriše pojavom izrazite hipokalcemije i hipofosfatemije koje su praćene parezom odnosno delimiĉnom paralizom nekoliko dana oko partusa. Puerperalna tetanija kod kuja se javlja reċe u odnosu na pojavu pareze kod mleĉnih krava. Najĉešće se sreće kod ţenki manjih,hiperaktivnih rasa pasa.javlja se u periodu od 1-3 nedelje nakon partusa, u periodu maksimalne laktacije. U patogenezi puerperalne tetanije kuja do sada nije dokazan znaĉaj poremećaja metabolizma PTH, ali je hipokalcemija osnovni pokretaĉ kliniĉkih promena kod ţivotinje. Mehanizam nastanka puerperalne tetanije kod kuja razlikuje se u odnosu na mehanizam nastanka puerperalne pareze kod krava. Razlika je u kliniĉkoj slici, u kojoj kod kuja dominira povišena neuromišićna razdraţljivost i tetaniĉni grĉevi, a kod mleĉnih krava se javlja delimiĉna paraliza skeletne muskulature i muskulature ekstremiteta. Razlika nastaje kao rezultat drugaĉijeg mehanizma prenosa impulsa u neuromišićnim sinapsama kod ove dve vrste domaćih ţivotinja. Kod krava je oslobaċanje acetil-holina (Ach) na perifernim sinapsama blokirano usled hipokalcemije, što dovodi do paralize mišića, dok je kod pasa, u uslovima hipokalcemije, oslobaċanje Ach na neuromišićnim sinapsama povećano, pa se gubi uticaj jona kalcijuma na potencijal mirovanja ćelijske membrane. Zbog toga se membrana motornih neurana skoro spontano depolarizuje, te dolazi do vremenske sumacije impulsa i pojave tetanije. Stanje ţivotinje se znaĉajno popravlja intravenskim aplikovanjem preparata koji sadrţe kalcijum. Hiperfunkcija paratireoidne ţlezde Ova bolest se javlja zbog hipersekrecije parathormona, koji izaziva povišenu mobilizaciju kalcijuma iz kostiju i dovodi do hiperkalcemije sa generalizovanom fibroznom osteodistrofijom (lat. ostitis fibrosa). Hiperfunkcija paratireoideje moţe biti primarni poremećaj, sekundami poremećaj i pseudohiperparatireoidizam. 267

268 Primarni hiperparatireoidizam se najĉešće javlja kod starijih pasa zbog adenoma paratireoideje, koji iz glavnih ćelija nekontrolisano sekretuje velika koliĉina PTH, pri ĉemu izostaje negativna povratna sprega i inhibicija sekrecije PTH usled hiperkalcemije. Ova autonoma sekrecija PTH znaĉajno utiĉe na tubulocite u bubrezima, gde spreĉava reapsorpciju fosfata, a povećava reapsorpciju kalcijuma.u kostima se, pod uticajem viška PTH, pojaĉano vrši osteoklastna resorpcija mineralnog dela kostiju ili demineralizacija, dok istovremeno fibrozno vezivno tkivo buja (lat. ostitis fibrosa cistica generalisata). Znaĉajne posledice demineralizacije kostiju su njihovo slabljenje i laka pojava fraktura, šepavost, ispadanje zuba, ali i hiperostoze upredelu gornje ili donje vilice, usled proliferacije spongiozne kosti.zbog dugotrajne hiperkalcemije kod pasa dolazi do taloţenja kalcijuma u bubreţnim tubulima i urolitijaze.hiperkalcemija izaziva i gubitak apetita, povraćanje, opstipaciju, depresiju i opštu mišićnu slabost zbog smanjene neuromišićne razdraţljivosti. Sniţenje praga za reapsorpciju fosfata u tubulima, pod uticajem PTH, dovodi do hipofosfatemije i hiperfosfaturije. Primarni hiperparatireoidizam se javlja kod mladih pasa rase nemaĉki ovĉar sa: hiperkalcemijom, hipofosfatemijom, hiperfosfaturijom, zaustavljanjem rasta, poliurijom, polidipsijom i, difuznim smanjenjem gustine kostiju.mineralizaclja mekih tkiva javlja se u plućima, bubrezima, sluznici ţeluca, a bolest se nasleċuje i prenosi dominantno-recesivno preko autozomnih hromozoma. Sekundarni hiperparatireoidizam je posledica nekog primarnog poremećaja u organizmu,hroniĉne insuficijencije bubrega i poremećaja ishrane praćenih narušenom homeostazom kalcijuma u organizmu domaćih ţivotinja. Renalni oblik hiperparatireoidizma je posledica hroniĉnih bolesti kao što su glomerulonefritis, intersticijalni nefritis, nefroskeroza ili amiloidoza, sa znaĉajno smanjenom bubreţnom funkcijom.napredovanjem bolesti bubrega sa smanjenjem glomerulske filtracije dolazi do retencije fosfata i hiperfosfatemije, a porast fosfatemije indirektno stimuliše aktivnost paratireoideje.oštećeni bibrezi nisu u stanju da u dovoljnoj koliĉini sintetišu vitamin D, koji inhibira sekreciju PTH.Nastaje hiperplazija glavnih ćelija i porast sekrecije parathormona. Povišena koncentracija PTH u krvnoj plazmi izaziva osteocitnu i osteoklastnu resorpciju kostiju, posebno izraţeno u zubnim alveolama i dovodi do klimanja i ispadanja zuba. Kosti gornje i donje vilice omekšavaju, dolazi do njihovog lakog izglobljavanja, krivijenja i sliĉno te se javlja tzv. gumena vilica kod pasa. U manjoj meri se javljaju promene u dugim kostima skeleta, ali se usled subperiostne resorpcije moţe javiti odvajanje tetiva od periosta, bol u kostima, oteţani hod, šepanje i nemogućnost stajanja. Nutritivni oblik sekundarnog hiperparatireoidizma je posledica kompenzatorne hipersekrecije PTH u sluĉaju narušene ravnoteţe kalcijuma, fosfora ili bilansa vitamina D.Javlja se kao posledica nedovoljne koliĉine kalcijuma u hrani, jer hrana siromašna kalcijuma, i pored njegove maksimalne resorpcije iz digestivnog trakta, dovodi do hipokalcemije, prevelike koliĉina P u hrani sa normalnom ili smanjenom koliĉinom kalcijuma, jer unos veće koliĉine fosfata i njihova resorpcija, utiĉu na pojavu hiperfosfatemije, koja izaziva sniţenja kalcemije i neadekvatne koliĉine vitamina D (D3) koja ima niz negativnih posledica kao i smanjenu intestinalnu resorpciju Ca, što vodi ţivotinju u hipokalcemiju i sekundarni hiperparatireoidizam. Sekundarna hiperfunkcija paratireoideje je zabeleţena kod mladih maĉaka koje se hrane uglavnom mesom.hrana poput goveċeg srca ili jetre ima veoma nisku koliĉinu kalcijuma od 7-9 mg/100g, i neadekvatan odnos kalcijuma : fosfata od 1 : 20 do 1 : 50. Maĉići kojima se daju takvi mesni obroci pokazuju poremećaje pribliţno 4 nedelje po roċenju. 268

269 U kliniĉkoj slici dominira smanjena pokretljivost, nemogućnost oslanjanja na zadnje ekstremitete i zanošenje pri kretanju. Normalna fiziĉka aktivnost dovedi do povrede fraktura jedne ili više kostiju ekstremiteta, kiĉmenih pršljenova sa uklještenjem nerava i paralizom. Kod konja se sekundarna hiperparatireoza javlja kada postoji višak P u hrani. U retkim prilikama, u ishrani konja, moţe se naći veća koliĉina oksalata, koji sa kalcijuma grade nerastvorljive soli i narušavaju odnos kalcijuma Ca:P u korist fosfata. Hiperfosfatemija izaziva hipokalcemiju, i indirektno stimuliše sekreciju PTH. U kliniĉkoj slici konja sa nutritivnim sekundarnim hiperparatireoidizmom javlja se šepavost, pri ĉemu su zahvaćeni razliĉiti ekstremiteti, zglobovi su osetljivi, zubi se klimaju i ispadaju, i razvija se progresivna hiperostozna fibrozna osteodistrofija kostiju glave, posebno mandibule, koja izgleda uvećana. Pseudohiperparatireoidizam se najĉešće javlja u toku malignih procesa u organizmu sa pojavom hiperkalcemije, hipofosfatemije, hiperkalciurije i povišenog luĉenja fosfata mokraćom.ove promene su većinom rezultat oslobaċanja proteina iz maligno izmenjenih ćelija (ektopiĉna sekrecija hormona), koji imaju iste efekte kao parathormon i vezuju se za njegove receptore u ciljnim tkivima. Poremećaji funkcije kore nadbubrega Hiperfunkcija kore nadbubega Kod pasa se hiperadrenokorticizam klasifikuje na: primarni hiperadrenokorticizam ili Kušingov sindrom, sekundarnu hiperfunkciju kore nadbubrega ili Kušingovu bolest i jatrogeni Kušingov sindrom. Primarna hiperfunkcija, hiperadrenokorticizam kore nabubrega ili Kušingov sindrom je poremećaj koji se javlja kao posledica adenoma kore nadbubrega u 10-20% sluĉajeva i praćen je povišenim luĉenjem kortizola. Predstavlja jedan od najĉešćih endokrinih poremećaja i javlja kod pasa, ali i kod konja, ali veoma retko, dok se kod drugih vrsta domaćih ţivotinja gotovo uopšte ne dijagnostikuje. Kušingova bolest ili sekundarna hiperfunkcija kore nadbubrega nastaje zbog funkcionalnog adenoma kortikotropnih ćelija adenohipofize i povišene sekrecije ACTH koja se javlja u 80% sluĉajeva. Jatrogeni hiperadrenokorticizam nastaje kada se ţivotinja izlaţe visokim dozama sintetskih glukortikosteroida u duţem vremenskom periodu, što je najĉešće pri terapiji alergijskih bolesti pasa. Nakon prestanka aplikovanja moţe doći do kore nadbubrega, te tako je nastala insuficijencija kore nadbubrega posledica dugotrajnog inhibitornog uticaja visokih doza sintetskih glukokortlkosteroida na endogenu sekreciju ACTH. Dolazi do hipoplazije kore nadbubrega, ĉija se funkcija teško ili nikako ne vraća u normalne okvire. Hiperadrenokorticizam kod pasa nastaje postepeno i promene se javljaju u velikom broju organskih sistema. U krvnoj plazmi i urinu se nalazi povišena koncentracija kortikola i kortikosterona, a najĉešće kliniĉke manifestacije koje prate pojavu bolesti kod psa su: polifagija,viseći ili pendulirajući abdomen, bilateralna alopacija, hiperpigmentacija koţe (lat. calcinosis cutis), atrofia koţe koja je tanka sa vidljivim krvnim sudovima, hepatomegalija i masna jetra, slabost i atrofija mišića, trajni anestrus ili atrofija testisa i letargija i depresija. Do hiperglikemije dovodi višak kortizola, a ona je rezistentna na uticaj insulina.pojaĉan katabolizam proteina u koţi i mišićima izaziva mišićnu slabost i stanjivanje koţe, koja lako puca, nastaju rane, koje teško i sporo zarastaju. U krvi je prisutna hiperlipemija, sa povišenom koncentracijom 269

270 slobodnih masnih kiselina, a dolazi i do centrifugalne preraspodele masti u organizmu. Zbog slabosti trbušnih mišića, povećanog unosa hrane i taloţenja masti u predelu abdomena, javlja se tzv. viseći abdomen.visoka koncentracija kortizola moţe, zbog stimulativnog uticaja na reapsorpciju natrijuma, a sa njom i vode u bubrezima, da dovede do hipervolemije, hipertenzije, hipernatrijemije i hlpokalijemije. Zbog imunosupresivnog uticaja kortizola, osetljivost ţivotinje na razliĉite infektivne agense je povećana, tako da dolazi do pojave bolesti izazvanih oportunim patogenima.u krvi se javljaju leukocitoza, neutrofilija i limfopenija. Slika 112. Poremećaji funkcije nadbubreţne ţlezde Hipofunkcija kore nadbubrega, hipoadrenokorticizam ili Adisonova bolest Javlja se kod pasa i maĉaka, dok je drugih vrsta domaćih ţivotinja veoma retka pojava. Bolest se ĉešće javlja kod kuja nego kod muţjaka. Insuficijencija kore nadbubrega moţe da dovede do uginuća ţivotinje. Hipoadhenokorticizam se klasifikuje na primarni i sekundarni. Primarna hipofunkcija kore nadbubrega na osnovu mehanizma nastanka moţe biti: bilateralna idiopatska atrofija kore nadbubrega koja se javlja u oko 75% sluĉajeva bolesti ovog tipa, koja verovatno nastaje zbog autoimune reakcije, a karakteriše se nedostatkom sve tri grupe hormona, posledica razaranja ţlezde infekcijom, infarktom, neoplazijom i sliĉnim, uzrokovana obimnim hemoragijama u tkivu nadbubreţne ţlezde i farmakološka hipofunkcija, izazvana dugotrajnom supresijom endogene sekrecije ACTH, odnosno dugotrajnom terapijom visokim dozama sintetski glukokortikosteroida. Sekundarna hipofunkcija kore nadbubrega je rezultat nedostatka ACTH iz adenohipofize i retko se pojavljuje kod domaćih ţivotinja. Hipofunkcija kore nadbubrega moţe da prouzrokuje smanjeno zaduţavanje Na + i vode, kao i smanjeno izluĉivanje K + i H + iz organizma, što dovodi do hiponatrijemije, dehidracije, hipovolemije, hipotenzije, hiperkalijemije, prerenalne azotemije, mišićne slabosti i depresije ţivotinje. Hiperkalijemija moţe da utiĉe na funkciju miokarda i da dovede do naglog uginuća ţivotinje zbog zaustavljanja rada srca u sistoli. Deficit kortizola kod pasa sa primarnim hipoadrenokorticizmom se manifestuje gubitkom apetita, povraćanjem, dijarejom, mišićnom slabošću organizma, mršavljenjem, a mogu se javiti znaci kao što su melena, hematoemezis, poliurija i polidipsija, bradikardija, slab puls i gubitak dlake. Ĉesto se zbog poremećaja bilansa vode u organizmu hipoadrenokorticizam zameni sa 270

271 akutnom bubreţnom insuficijencijom, jer su neki od kljuĉnih laboratorijskih nalaza jednaki a to su hiponatrijemija, hiperkalijemija, hipohloremija. Postupkom rehidracije promene nastale zbog Adisonove bolesti se moraju u potpunosti eliminisati, da bi se stanje bubreţne insuficijencije samo delimiĉno popravilo. Definitivnu potvrdu dijagnoze Adisonove bolesti daje tzv. "ACTHstim" test, koji se zasniva na odreċivanju koncentracije kortizola u krvi pasa pre i posle aplikacije ACTH, što govori o funkcionalnom stanju kore nadbubrega, te ako je nivo kortizola nizak pre i posle aplikovanja ACTH, radi se o primarnom hipoadrenokorticizmu. Poremećaji funkcije srži nadbubrega Hiperfunkcija srţi nadbubega Kateholamini se pojaĉano luĉe se kod feohromocitoma, tumora koji sintetišu, deponuju i luĉe kateholamine. Po poreklu nastaju od ćelija srţi nadbubreţne ţlezde, ali mogu nastati i kao vanadrenalni feohromocitomi, sastavljeni iz hromafinih ćelija ili ćelija simpatiĉkih ganglija. Najĉešće se javljaju kod starih pasa, na desnoj nadbubreţnoj ţlezdi i dijagnostikuju se prilikom obdukcije. Kod ljudi je feohromocitom nasledna bolest nastaje usled neoplastiĉne transformacije ćelija APUD sistema. Ovaj tip poremećaja je dijagnostikovan kod pasa, koji se, pored pojave feohromocitoma, karakteriše i pojavom karcinoma tireoideje i hiperplazijom paratireoideje. Medularni feohromocitom kod pasa najĉešće je benigne prirode, osim u sluĉaju kada vrši pritisak na okolne organe (npr. vena cava caudalis). Feohromocitom moţe da sekretuje velike koliĉine kateholamina, ali su kliniĉke promene relativno nespeciflĉne. Feohromocitom moţe da sekretuje kateholamin i peptidne hormone: vazoakativni intestinalni peptid (VIP), adrenokortikotropni hormon (ACTH), kalcitonin ili parathormon (PTH).Obim ektopiĉne sekrecije kateholamina nije u korelaciji sa masom tumora. Kliniĉki pregled ukazuje na postojane neoplazije u trbušnoj šupljini što se vidi palpacijom mase u abdomenu, opstipacije, rentgenskim pregledom, ehosonografijom i drugim, a mogu da se pojave simptomi koji potiĉu od viška kateholamina u cirkulaciji. na feohromocitom ukazuju promene u krvi, a to su: hiperglikemija, policitemija i hipertrigliceridemija, a urin je u vidu proteinurija i hematurija. Poremećaji funkcije muških polnih žlezda Endokrina hipofunkcija semenika Endokrina hipofunkcija semenika ili hipogonadizam kod domaćih ţivotinja moţe biti: primarna i sekundarna. Primarna hipofunkcija ili hipergonadotropni hipogonadizam, nastaje u sluĉaju direktnog poremećaja semenika, kada nedostaje sekrecija testosterona. U tom sluĉaju je u krvnoj plazmi povišena koncentracija gonadostimulina ili GnRH, a njihova aplikacija ne dovodi do porasta nivoa androgena u krvi obolelih ţivotinja. Hipofunkcija se javlja pre ili posle puberteta. U sluĉaju da hipogonadizam nastane pre puberteta, neće doći do polnog sazrevanja i pojave sekundarnih polnih odlika kod muţjaka. Ukoliko se poremećaj javi kod polno zrelih jedinki mnogo se teţe dijagnostikuje,jer su sekundarne polne odlike već formirane i ne dolazi do njihove regresije. Sekundarni hipogonadizam ili hipogonadotropni hipogonadizam nastaje usled smanjenja ili prestanka sekrecije gonadostimulina adenohipofize. Koncentracija gonadostimulina adenohipofize i testosterona je u tom sluĉaju smanjena. Ponovljenim aplikacijama 271

272 gonadostimulina mogla bi se povećati sekrecija testosterona, medutim, ovakva terapija u veterinarskoj praksi nije opravdana. Kod ovakvih stanja preporuĉuje se odreċivanje koncentracije prolaktina u krvnom serumu, jer hiperprolaktinemija blokira sekreciju gonadotropina. Inhibicija sekrecije gonadostimulina nastaje i usled dejstva egzogenih androgena, estrogena ili progestagena. Endogena hipersekrecija androgena ili estrogena moţe nastati u sluĉaju hiperfunkcije kore nadbubrega ili neoplazije, kao i zbog insuficijencije jetre, kada izostaje inaktivacija ovih hormona. Kriptorhizam (cryptochysmus) je jedna od najĉešćih anomalija u razvoju semenika, a javlja se kada izostaje njihovo spuštanje iz abdomena u skrotum. Obiĉno je samo jedan semenik zaostao u tom procesu što se naziva unilateralni kriptohizam i smatra se da ovaj poremećaj ima genetsku osnovu. Mnoge genetske anomalije su praćene izostankom spuštanja oba semenika ili bilateralnim kriptohizmom i za normalno odvijanje ovog procesa potreban je dihidrotestosteon (DHT). Kod ţivotinja sa ovom anomalijom izostaje polni nagon i javlja se neplodnost. U krvnoj plazmi je povišena koncentracija LH, zbog izostajanja inhibitornog dejstva testosterona na sekreciju iz adenohipofize. Endokrina hiperfunkcija semenika Javlja se vrlo retko, a moţe biti: primarna ili sekundarna. Hiperfunkcija semenika kod polno nezrelih mladih jedinki dovodi do pojave preranog polnog sazrevanja (lat. pubertas praecox). Kod takvih ţivotinja dolazi do prerane pojave sekundarnih polnih odlika (kod štenaca mladih od 6 meseci ili pastuva mladih od godinu dana), naglašenog telesnog razvoja, uvećanja penisa i pojaĉanog libida. Ovakve ţivotinje su razdraţljive, ćudljive i mršave. Ako se prikupi seme ovakvih muţjaka, i pri tom se pronaċu zreli spermatozoidi, u pitanju je prerano polno sazrevanje, pri ĉemu je izvor gonadotropina u hipofizi ili postoji njihova ektopiĉna sekrecija iz tumora, koji se razvija na nekom drugom mestu u organizmu. Ukoliko su semenici atrofiĉni i nije moguće prikupiti spermu (aspermija), uzrok promena je egzogeni tretman androgenima i moguća povišena sekrecija androgena iz kore nadbubrega. Ovakav oblik endokrinog poremećaja naziva se prerani pseudopubertet. Patofiziologija uklanjanja semenika je vezana za posledice uklanjanja semenika (kastracija, strojenje) kod domaćih ţivotinja a to su izostanak polnog sazrevanja (ako se kastracija izvrši pre puberteta), nedostatak sekundarnih polnih odlika kao što su da petao nema krestu, ne kukuriĉe; nema grive kod konja. Ţivotinje su manje agresivne i lakše se sa njima radi, usporavanje oksidacionih procesa i smanjenje potrošnje kiseonika u tkivima. Zato kastrirani muţjaci lako nagomilavaju rezerve masti i brţe se utove. Kastracija se primenjuje u selekcijske svrhe, kada se za priplod oslavljaju samo odabrana grla, ali u cilju suzbijanja nekih polnih zaraznih bolestkao što su durina i trihomonijaza. 272

273 Poremećaji funkcije ženskih polnih žlezda Endokrina hipofunkcija jajnika Funkcija jajnika je pod kontrolom hipofize, pa govorimo o: primarnoj isekundarnoj hipofunkciji jajnika. Primarni poremećaj funkcije javlja se usled patoloških promena na samim jajnicima, javlja se smanjenje sekrecija estrogena, remeti se formiranje funkcionalnog ţutog tela i luĉenje progesterona. Ponekad moţe biti praćena povišenom endogenom sekrecijom gonadostimulina, te se poremećaj moţe okarakterisati kao hipergonadotropni hipogonadizam. Aplikovanje egzogenih gonadostimulina ne dovodi do pokretanja funkcije jajnika, te se ne menjaju ni sekrecija estrogena ni progesterona (koncentracije u krvi jako niske). Posledica je genetskog poremećaja, potpuno izostaje polno sazrevanje i prisutna je primarna patološka anestrija. Kod ovog poremećaja ne postoji naĉin pokretanja funkcije jajnika a jedinke se iskljuĉuju iz proizvodnje. Uzrok hipogonadizma se ĉesto nalazi u poremećenoj funkciji adenohipofize (sekundarna hipofunkcija). Sekundarna hipofunkcija jajnika nastaje poremećajem osovine hipotalamus-hipofiza i zove se hipogonadotropna hipofunkcija jajnika. Ako poremećaj nastaje pre puberteta, dolazi do izostanka polnog sazrevanja, izostanaka pojave sekundarnih polnih odlika i zaostajanja u rastu. Takve jedinke nikad ne ulaze u estrus i postoji primarna patološka anestrija. Endokrina hiperfunkcija jajnika ReĊe se javlja i deli se na: primarnu i sekundarnu hiperfunkciju. Ukoliko se pre isteka normalnog perioda za polno sazrevanje iz bilo kog razloga aktivira endokrina funkcija jajnika moţe doći do preranog puberteta (lat. pubertas praecox). Aktivira se osovina hipotalamushipofiza i zapoĉinje sekrecija gonadostimulina (sekundarni poremećaj), koji pokreću sazrevanje folikula uz pojavu estrusnog ciklusa.ovo je pravi prerani pubertet, za razliku od pseudopuberteta koji nastaje u sluĉaju delovanja egzogenih polnih steroida ili njihove preterane endogene produkcije u ćelijama neoplazmi jajnika (primarni poremećaj) ili karcinoma kore nadbubrega. U sluĉaju preranog pseudopuberteta dolazi do ranog razvoja sekundarnih polnih odlika uz izostanak estrusa. Virilizam ili maskulinizacija je poseban oblik endokrine hiperfunkcije jajnika, nastaje kada se povišeno luĉe androgeni. Izvor androgena su neoplazme kore nadbubrega i egzogena aplikacija preparata sa androgenim dejstvom, mogu to biti i progestageni u višku. Višak androgena dovodi do maskulinizacije ţenki (kobila dobija grivu). Estrusni ciklus kod obolelih ţivotinja je neredovan ili u potpunosti izostaje. Patofiziologija uklanjanja jajnika je posledice uklanjanja jajnika Kada se polno nezrelim domaćim ţivotinjama odstrane jajnici (ovarijektomija) izostaje pubertet, sekundarni polni organi ostaju nerazvijeni (vagina,uterus, mledna ţlezda),nema estrusnog ciklusa, niti sekundarnih polnih odlika.sliĉno kao i kod muţjaka, dolazi do usporavanja metabolizma, izostanka libida i smanjenja fiziĉke aktivnosti. Takve ţivotinje se lakše i brţe utove. Stoga se ovarijektomija najĉešće primenjuje kod krmaĉa (u individualnom sektoru) kada se ţeli njihovo iskljuĉenje iz priploda i tov. Kod kuja i maĉaka je uklanjanje jajnika jedan od naĉina kako da se trajno reši problem neţeljenog parenia i graviditeta. 273

274 Poremećaji funkcije endokrinog pankreasa Endokrini pankreas se kao ţlezda sa unutrašnjim luĉenjem ne nalazi pod direktnom kontrolom osovine hipotalamus-hipofiza, već mu je aktivnost regulisana koncentracijom glukoze u krvi.najveći deo endokrinog pankreasa se sastoji od Langerhansovih ostrvaca, koje ĉine ά- ćelije koje luĉe glukagon, β-ćelije koje luĉe insulin i amiloidni polipeptid, δ- ćelije koje luĉe somatostatin i PP ćelije koji je pankreasni polipeptid.u pankreasu se mogu pojaviti i enterohromafilne (EC) ćelije, P koji luĉe bombezin i G koji luĉe gastrin.u poremećaje funkcije endokrinog pankreasa se ubrajaju hiperfunkciju praćenu hipersekrecijom odreċenih hormona i hipofunkciju praćenu hiposekrecijomendokrinog pankreasa (diabetes mellitus). Hiperfunkcija endokrinog pankreasa Javlja se kod domaćih ţivotinja, u toku benignih ili malignih neoplazija ţlezde. Ovo su retke bolesti koje nalazimo najĉešće kod pasa. Hiperfunkcija endokrinog pankreasa javlja se usled jednog od sledeća 3 poremećaja:insulinoma ili hiperinsulinizam, glukagonoma ili gastrinoma. Insulinom se karakteriše autonomnim i nekontrolisanim luĉenjem insulina, zbog ĉega se glukoza iz krvi vrlo brzo troši i lako nastaje hipoglikemija. Najviše kliniĉkih manifestacija bolesti nastaje zbog delovanja hipoglikemije na mozak.akutno sniţenje glikemije ispod 2,2 mm dovodi do ispoljavanja znakova bolesti. U kliniĉkoj slici dominiraju tremor i grĉevi mišića, depresija, nagle promene ponašanja, polifagija i koma. Zbog mogućnosti da se mozak adaptira na nizak nivo glukoze u krvi, hroniĉna hipoglikemija 1,1-3,2 mm, kod pasa koji miruju, obiĉno ne dovodi do pojave znaĉajnih neuroloških simptoma bolesti. Glukagonom je retka pojava kod domaćih ţivotinja. Kod ljudi i pasa se poremećaj, koji se karakteriše hipersekrecijom gastrina, naziva Zolinger-Elisonov sindrom, koji se karakteriše hipertrofiĉnim gastritisom i ulkusima na ţelucu, dvanaestopalaĉnom crevu i sluznici jednjaka. Kliniĉka slika bolesti se manifestuje dijarejom i povraćanjem. Kod pasa se kliniĉka slika glukagonoma moţe manifestovati superficijalnim nekrolitiĉkim dermatitisom (SND). U sluĉaju glukagonoma, pored velikog broja ćelija koje sadrţe glukagon, mogu se dijagnostikovati i ćelije koje su imunoreaktivne na insulin, ali izostaju kliniĉki manifestne posledice hiperinsulinizma. Gastrinomi su vrlo retke vrste neoplazija kod domaćih ţivotinja i o njima ima malo podataka. Hipofunkcija endokrinog pankreasa je praćena hipoinsulinemijom i hiperglikemijom i javlja se kod insulin zavisnog dijabetes melitusa (poremećaj metabolizma ugljenih hidrata). 274

275 Patofiziologija endokrinih žlezda i njihovih hormona u peripartalnom periodu krava U regulisanju adaptacije metabolizma tokom peripartalnog perioda, kljuĉnu funkciju ima endokrini sistem, mada su u tom procesu znaĉajne uloge kako nervnog, tako i imunskog sistema. Poznat koncept homeoreze kao model regulisanja metabolizma u toku laktacije i definisali ga na sledeći naĉin: "orkestrirane i koordinirane promene u metabolizmu tkiva organizma koje su neophodne da se odrţi njegovo fiziološko stanje". Osnovne karakteristike homeostaze kao principa regulisanja fizioloških funkcija organizma, jesu stalno odrţavanje odreċenih parametara unutrašnje sredine organizma u fiziološkim granicama. Za razliku od ovog principa, homeoreza predstavlja funkcionisanje metabolizma u uslovima kada organizam primarno mora da obezbedi odreċene fiziološke procese, kao što su rast ploda ili laktacija. Tada dolazi do prilagoċavanja funkcije svih tkiva na novonastalu situaciju, pri ĉemu se njihova aktivnost podreċuje oĉuvanju odreċenog stanja i maksimalnoj funkciji organa koji u tom procesu imaju kljuĉnu ulogu. Homeoretsko regulisanje bioloških procesa ima tri osnovna obeleţja: 1) po svojoj prirodi radi se o hroniĉnom procesu (regulatorni mehanizam je aktivan satima i danima, za razliku od nekoliko minuta ili sekundi, koliko je potrebno da se odreċeni parametri vrate u fiziološke okvire aktiviranjem homeostatskog mehanizma), 2) homeoretsko regulisanje istovremeno utiĉe na veliki broj razliĉitih tkiva ĉije funkcije, na prvi pogled, nisu meċusobno povezane, i 3) ona se ostvaruje kroz izmenjeni odgovor na aktivnost homeostatskog mehanizma regulisanja. Slika 113. Homeoretski procesi promena u vremenu delovanja stimulus neizmenjenog stimulusa, promena u jaĉini stimulusa i promena u duţini delovanja stimulusa 275

276 Metaboliĉka adaptacija organizma kod visoko-mleĉnih krava, koja se odigrava u toku prelaza iz stanja kasnog graviditeta u ranu laktaciju, predstavlja veoma jasan primer za manifestaciju sva tri pomenuta obeleţja homeoreze. Kao prvo, većina promena koje nastaju u toku adaptacije metabolizma u peripartalnom periodu, kao što je povećana mobilizacija slobodnih masnih kiselina, zapoĉinje danima ili ĉak nedeljema pre nego što će se pojaviti izrazito povećanje potreba za hranljivim materijama u cilju odrţavanja laktacije. Na drugom mestu, smatra se da mnogobrojne promene u endokrinom sistemu imaju ulogu u zapoĉinjanju i odrţavanju laktogeneze, i kljuĉnu ulogu u tako razliĉitim funkcijama organizma, kao što su zapoĉinjanje partusa i izmena metabolizma u masnom tkivu, jetri i skeletnim mišićima. I treće, promenjeni odgovor tkiva na delovanje insulina i kateholamina pod uticajem homeoretskih hormona kao što su estadiol, prolaktin i somatotropin. U tabeli su prikazane promene u koncentraciji hormona regulatora u homeorezi, sa izmenama stepena osetljivosti odreċenih tkiva i mogućom reakcijom u razliĉitim fiziološkim stanjima kod krava. Potencijalni homeoretski hormoni progesteron placentalni laktogen Estrogeni Prolaktin Hormon rasta Leptin Homeostatski hormoni Insulin Glukagon CCCK i somatostatin Osetljivost tkiva Insulin Kateholamini Odgovor tkiva Insulin Kateholamini Jetra Glukoneogeneza Ketogeneza Masno tkivo Lipogeneza Esterifikacija SMK Lipoliza Korišćenje glukoze Skeletni mišići Sinteza proteina Razgradnja proteina Korišćenje glukoze Sredina graviditeta povećava se povećava se - - smanjuje se - - povećava se povećava se Kasni graviditet smanjuje se povećava se povećava se smanjuje se smanjuje se - povećava se - - smanjuje se povećava se smanjuje se povećava se - - smanjuje se smanjuje se povećava se smanjuje se smanjuje se povećava se smanjuje se Rana laktacija povećava se povećava se - smanjuje se - - smanjuje se povećava se smanjuje se povećava se povećava se povećava se smanjuje se smanjuje se povećava se smanjuje se smanjuje se povećava se smanjuje se Tabela 22. Glavne hormonske i metaboliĉke promene u graviditetu i ranoj laktaciji (Ingvarsten i Andersen, 2000) 276

277 Hormoni tireoidne ţlezde Koncentracija hormona tireoidne ţlezde u periodu pred partus kod krava je relativno visoka, da bi nakon partusa nastao znaĉajan pad njihove koncentracije u krvnoj plazmi. Koncentracija tiroksina u periodu dve do tri nedelje posle partusa je niska i sniţenje nivoa tireoidnih hormona u postpartalnom periodu verovatno nije uzrokovano smanjenom sekrecijom tireostimulirajućeg hormona (TSH) iz hipofize. Koncentracija hormona tireoidne ţlezde je u negativnoj korelaciji sa proizvodnjom mleka kod krava. Eksperimenti sa aplikacijom goveċeg somatotropnog hormona (bsh) negravidnim kravama holštajn rase u toku laktacije, pokazali su da se aktivnost enzima tiroksin-5-monodejodinaze u tkivu mleĉne ţlezde skoro dvostruko povećava. Pretpostavlja se da je ova povišena konverzija biološki manje aktivnog T 4 u znatno aktivniju formu hormona (T 3 ) jedan od naĉina kako moţe da se ostvari homeoretsko dejstvo hormona rasta (bsh). Povišeno luĉenje somatotropina izaziva kod krava u toku laktacije stanje relativnog hipotireoidizma, dok se istovremeno odrţava eutireoidno stanje mleĉne ţlezde, što obezbeċuje njenu prioritetnu ulogu u metabolizmu. TakoĊe se navodi da je smanjena sekrecija T 4 na poĉetku laktacije, odraz homeoretske adaptacije na negativan energetski bilans koji se uvek javlja u postpartalnom periodu. Istovremeno se istiĉe da bi to mogao da bude jedan od kljuĉnih procesa u prilagoċavanju perifernih tkiva na povećane metaboliĉke zahteve mleĉne ţlezde. Trijodtrironin (T 3 ) i tiroksin (T 4 ) su hormoni štitaste ţlezde. Sinteza i sekrecija tireoidnih hormona je pod direktnom kontrolom tireostimulirajućeg hormona (TSH) adenohipofize, a regulacija luĉenja je zasnovana na principima negativne povratne sprege. Glavna metaboliĉka funkcija hormona tireoideje je stimulacija korišćenja ATP-a, s tim i potrošnja kiseonika putem oksidativne fosforilizacije. Ovaj uĉinak se opaţa u svim organima osim u mozgu, retikuloendotelnom sistemu i gonadama. Kod hiperfunkcije tireoidne ţlezde i povećanja koncentracije tireoidnih hormona u krvi dolazi do intenziviranja oksidativnih procesa u organizmu, što se ispoljava u povećanom iskorišćavanju energetskih prekurzora u tkivima. Tireoidni hormoni inhibišu uzajamno povezane procese razlaganja izvora energije (oksidacije) i sinteze visoko-energetskih fosfata, kao što je adenozin-trifosfat (ATP). Pretvaranje ATP u ADP I obratno je neposredan put izmene energije u procesima bioloških oksidacija koji spaja anaboliĉke i kataboliĉke reakcije. U hipertireoidizmu ova inhibicija ima za posledicu oslobaċanje energije u velikom procentu u obliku toplote koja je izgubljena za potrebe organizma. Nasuprot tome, niske nivoe tireoidnih hormona prate usporen promet i sniţeni bazalni metabolizam. Na metabolizam masti tireoidni hormoni mogu da utiĉu i kataboliĉki i anaboliĉki. Tireoidni hormoni zajedno sa glukokortikosteroidima i kateholaminima utiĉu na razgradnju lipida i proteina u telesnim depoima, što dovodi do porasta slobodnih masnih kiselina, kao i amino-kiselina u krvi. Osim toga tireoidni hormoni, kao i insulin i IGF-1, imaju vrlo znaĉajnu anaboliĉku ulogu u metabolizmu masti i proteina. Tireoidni hormoni povećavaju resorpciju glukoze iz creva i stimulišu njeno razlaganje u mišićima, spreĉavaju sintezu masnih kiselina od ugljenih hidrata, stimulišu razgradnju masti i spreĉavaju njeno deponovanje u jetri. UtvrĊeno je da tiroksin potpuno smanjuje sadrţaj masti u jetri, odnosno da tireoideoktomija, naprotiv, uzrokuje povećanje ukupnih lipida u jetri. Uloga, tireoidnih hormona je veoma znaĉajna kod visoko-mleĉnih krava. UtvrĊeno je da su kod krava sa visokom mleĉnošću znaĉajno niţe vrednosti koncentracije trijodtironina i tiroksina u krvi u odnosu na vrednosti kod krava sa niskom mleĉnošću ili kod krava u periodu zasušenja sve do teljenja. Nedovoljno unošenje energije, kao i negativni energetski bilans su 277

278 usko povezani sa smanjivanjem koncentracije tiroksina u krvi, a posebno trijodtironina u peripartalnom periodu kod mleĉnih krava. Niski nivoi trijodtironina i tiroksina u krvi tokom laktacije kod krava posledica smanjene aktivnosti tireoidne ţlezde, posredstvom hipotalamohipofizne osovine uzrokovane stanjem visoke produkcije mleka. Kod mleĉnih krava je utvrċeno da su koncentracije trijodtironina i tiroksina u krvi niţe kod krava u laktaciji u odnosu na krave kod kojih mleĉna ţlezda nije aktivna. TakoĊe, koncentracije trijodtironina i tiroksina su stalno niţe kod krava sa većom produkcijom mleka u odnosu na krave sa manjom produkcijom mleka. Razlike su bile statistiĉki znaĉajne i to od 40 do 305 dana laktacije. Smatra se da relativno niske koncentracije trijodtironina i tiroksina u krvi visoko-produktivnih krava, mogu biti posledica razlika u energetskom metabolizmu izmeċu visoko-produktivnih i nisko-produktivnih krava. U skladu sa tim ustanovljena je pozitivna korelacija izmeċu nivoa tireoidnih hormona i bilansa energije. U periodima oko partusa kod krava je nedovoljno unošenje energije i prisutan je negativan bilans energije, što je usko povezano sa smanjivanjem nivoa tiroksina, a posebno trijodtironina u krvi kod visoko-mleĉnih krava. Brzina luĉenja tireoidnih hormona, koja se smanjuje poĉetkom laktacije, kljuĉni je proces u adaptaciji perifernih tkiva pri smanjenom prometu energije, usled potrošnje energije, koja se najviše koristi za potrebe mleĉne ţlezde. U uslovima izraţenog negativnog bilansa energije i povećane mobilizacije masti u peripartalnom periodu, visoko-produktivne mleĉne krave vrlo ĉesto oboljevaju od acetonemije i kod njih je utvrċen vrlo nizak nivo trijodtironina i tiroksina u krvi. NaĊene su znaĉajno niţe vrednosti tireoidnih hormona u krvi krava koje su obolele od ketoze i masne jetre u odnosu na zdrave ţivotinje u peripartalnom periodu. U uslovima smanjenog nivoa tireoidnih hormona u krvi kod mleĉnih krava moţe doći do poremećaja metabolizma masti i ugljenih hidrata u jetri, što vrlo ĉesto dovodi do nakupljanja lipida u hepatocitima i nastanka masne infiltracije i degeneracije ćelija jetre, kao i intenziviranja procesa ketogeneze. Masna infiltracija i degeneracija ćelija jetre u peripartalnom periodu u uskoj negativoj korelaciji sa koncentracijama tiroksina i trijodtironina u krvi kod mleĉnih krava. Insulin Nesumnjivo je da insulin ima udela u adaptaciji organizma krave u toku peripartalnog perioda, posebno u preraspodeli hranljivih materija i njihovom usmeravanju prema mleĉnoj ţlezdi, na poĉetku laktacije. Koncentracija insulina u krvnoj plazmi kod krava je visoka pre partusa, da bi se u periodu od desetog do petog dana pred partus moglo da ustanovi njeno postepeno opadanje, nakon ĉega sledi veliko variranje njegove koncentracije u krvi u vreme od petog dana pred partus do samog poroċaja kod krava. Nakon toga, koncentracija insulina u plazmi je relativno niska, mada se uoĉava tendencija porasta u periodu od partusa do desetog dana postpartalno. Ispitivanja kod krava su ukazala da se u kasnom graviditetu povećava rezistencija perifernih tkiva prema insulinu, a smanjuje se i odgovor pankreasa na stimuluse, pa se kod intravenskog glukoza tolerans testa dobija znaĉajno manja insulinemija kod krava u ranoj laktaciji u poreċenju sa kravama u kasnijim periodima laktacije. Iako kod preţivara glukoza nije najvaţniji prekurzor u sintezi masnih kiselina, promene u vidu smanjenog iskorišćavanja glukoze u perifernim tkivima verovatno su posledica smanjivanja osetljivosti masnog tkiva, jer je glukoza neohodna u sintezi glicerol-3-fosfata i esterifikaciji masnih kiselina, kao i za dobijanje NADPH koji je potreban za sintezu masti. Gotovo potpuni prestanak sinteze masti se javlja sa poĉetkom laktacije u masnom tkivu kod goveda i prati ga niska koncentracija insulina u krvnoj plazmi. U to vreme se smanjuje osetljivost masnog tkiva prema insulinu u in vitro uslovima i to kako u pogledu korišćenja glukoze i acetata tako i u pogledu sinteze masnih kiselina. Dalja 278

279 ispitivanja su potvrdila da u toku ranog perioda laktacije (dve do ĉetiri nedelje posle partusa) kod preţivara postoji umereni stepen rezistencije masnog i mišićnog tkiva prema insulinu, što utiĉe na povećanu mobilizaciju masti i amino-kiselina, štedeći na taj naĉin glukozu koja je neophodna za sintezu laktoze mleka. Nivo insulina moţe da ima uticaj i na koliĉinu proteina u mleku. Novija istraţivanja su ukazala da porast koncentracije insulina u krvi uz istovremenu infuziju glukoze kako bi se glikemija odrţavala na relativno visokom nivou, kod krava uzrokuje porast koncentracije proteina u mleku. Ovakvi rezultati govore u prilog mogućnosti da se manipulacijom hormonalnim statusom krava, ishranom i genetskim osobinama moţe da utiĉe na kvalitet proizvedenog mleka, koje će svojim osobinama i sastavom da zadovolji specifiĉne potrebe odreċenih kupaca. Insulin je hormon koji se sintetiše u B-ćelijama endokrinog pankreasa i ima vrlo znaĉajnu ulogu u metabolizmu organskih materija, naroĉito ugljenih hidrata i masti. Insulin primarno utiĉe na periferna tkiva (mišići, depoi masti), tako što olakšava zadrţavanje i iskorišćavanje glukoze. Osim toga u masnom tkivu stimuliše deponovanje masti u obliku triglicerida. Mada je ovaj proces kod preţivara manje znaĉajan, insulin se smatra glavnim anaboliĉkim hormonom. Insulin stimuliše lipogenezu u masnom tkivu, tako što obezbeċuje neophodne koliĉine acetil-coa i NADPH koji su potrebni za sintezu masnih kiselina i odrţava optimalnu aktivnost enzima acetil-coa-karboksilaze koji katalizuje pretvaranje acetil-coa u malonil-coa. Insulin je znaĉajan inhibitor lipolize u jetri i masnom tkivu i prema tome ima indirektan anaboliĉan uĉinak. To je zbog toga što insulin smanjuje koncentraciju tkivnog camp, i što inhibiše delovanje hormon senzitivne lipaze. Zbog svega ovog insulin dovodi do smanjivanja koncentracije slobodnih masnih kiselina u krvi. Insulin koĉi senzitivnu lipazu i zahvaljujući tome inhibira mobilizaciju masnih kiselina iz depoa. Ova uloga insulina dokazana je kod preţivara. Naime, kod preţivara insulin inhibira lipolizu, stimuliše sintezu masnih kiselina i omogućava konverziju acetata, butirata i propionata u masti. Opisana je uloga insulina u pretvaranju ugljenih hidrata u mast, odnosno aktiviranju enzimskih sistema koji uĉestvuju u sintezi masti iz glukoze, odnosno acetata. Insulin stimuliše deponovanje energetskih jedinjenja (mast, glikogen) i sintezu proteina, naroĉito u masnom i mišićnom tkivu, a inhibiše degradaciju proteina i lipida u ćelijama jetre. Posebno je znaĉajna uloga insulina u metabolizmu masti i ugljenih hidrata kod preţivara za vreme povećanih metaboliĉkih zahteva, odnosno u periodima graviditeta i poĉetkom laktacije. Kod krava u laktaciji dolazi do smanjivanja koncentracije insulina u krvi, zbog ĉega dolazi do usmeravanja prekurzora ka mleĉnoj ţlezdi i time njihovog većeg iskorišćavanja za sintezu sastojaka mleka. TakoĊe je utvrċena negativna korelacija izmeċu koncentracije insulina u krvi i proizvodnje mleka, a znaĉajno pozitivnu sa povećanjem telesne mase. U uslovima povišene insulinemije postoje sve pogodnosti da se znaĉajan deo prekurzora usmeri za sintezu telesne masti i time umanji nivo aktivnosti mleĉne ţlezde u pogledu luĉenja maksimalne koliĉine mleka, a to je posledica manje osetljivosti mleĉne ţlezde na delovanje insulina u odnosu na masno tkivo. Koncentracije insulina i glukoze u krvi u poslednje 3 nedelje graviditeta veće nego posle poroċaja, a da je sasvim obrnut sluĉaj za koncentracije slobodnih masnih kiselina. Postoji znaĉajna negativna korelacija izmeċu koncentracija insulina i slobodnih masnih kiselina u puerperijumu kod krava i smatraju da sniţavanje koncentracije insulina u krvi u puerperijumu omogućava prelazak organizma na masne kiseline kao glavno metaboliĉko gorivo. Napoĉetku laktacije u uslovima hipoinsulinemije i negativnog bilansa energije dolazi do lipomobilizacije, praćenom hiperlipidemijom, hiperketonemijom i povećanom koncentracijom 279

280 slobodnih masnih kiselina u krvi. Ovaj proces je posebno znaĉajan kod ketoznih krava kod kojih su utvrċene niţe vrednosti insulina u odnosu na zdrave krave u puerperijumu i kod kojih se kao posledica toga pojaĉava lipomobilizacija, a velike koliĉine masnih kiselina u jetri koriste za stvaranje ketonskih tela. Zbog toga je u krvi ketoznih krava pored hipoinsulinemije prisutna hiperlipidemija, hipoglikemija i hiperketonemija. To su osnovni razlozi što se danas pretpostavlja da sniţenje koncentracije insulina u krvi ispod fizioloških vrednosti u periodima posle teljenja ima vrlo vaţnu ulogu u mobilizaciji masti, koja za posledicu moţe da ima nastajanje pospartalnih metaboliĉkih oboljenja, kao što su ketoza i masna jetra. Pad koncentracije insulina u krvi na poĉetku laktacije dovodi se u vezu sa negativnim bilansom energije koji je prisutan kod mleĉnih krava. NaĊena je znaĉajno niţa vrednost insulina u krvi 30. dana laktacije kod visoko-produktivnih mleĉnih krava, i to kod onih kod kojih je energetski disbalans izraţeniji u odnosu na krave sa niskom proizvodnjom mleka. UtvrĊeno je da kod visoke insulinemije ili prilikom davanja insulina kod krava u laktaciji, dolazi do povećanja telesne mase i smanjivanja proizvodnje mleka i sadrţaja mleĉne masti, dok se pri tome povećava koliĉina proteina u mleku. U skladu sa ovim je i dokazana znaĉajna pozitivna korelacija izmeċu nivoa insulina u krvnom serumu i bilansa energije. Promene koncentracije insulina u krvi krava su u korelaciji sa promenom koncentracije glukoze u krvi (hipoglikemija), a što je u skladu sa pretpostavkom da kod krava na poĉetku laktacije, kada nastupa negativan bilans energije dolazi do pojave metaboliĉkih oboljenja kao što su ketoza i masna jetra, verovatno kao posledica nedovoljne koliĉine raspoloţive glukoze. Naime, krave koje oboljevaju od ketoze u većini sluĉajeva imaju sniţenu koncentraciju insulina u krvi i hipoglikemiju u odnosu na zdrave ţivotinje, što moţe da ukaţe na prilagoċavanje organizma na smanjeno snabdevanje glukozom. TakoĊe, kod mleĉnih krava na poĉetku laktacije, kod kojih je utvrċena masna infiltracija i degeneracija ćelija jetre, koncentracija insulina je znaĉajno niţa u odnosu na zdrave krave. Autori smatraju da je hipoinsulinemija prisutna u peripartalnom periodu u skladu sa negativnim bilansom energije i da podstiĉe razvoj masne jetre, pošto tada nastupa intenzivna lipoliza u masnom tkivu, što dovodi do oslobaċanja velikih koliĉina slobodnih masnih kiselina u cirkulaciju, a kao posledica toga se povećava ketogeneza i lipogeneza u jetri. Insulinu sliĉan faktor rasta I (IGF-I) Faktor rasta sliĉan insulinu (IGF-I) sintetiše se u jetri pod uticajem somatotropina i ova stimulacija predstavlja temelj osovine STH - IGF-I. Period rane laktacije kod krava karakteriše dugotrajni negativni energetski bilans i za to vreme jetra postaje neosetljiva na delovanje STH, što uzrokuje izraţeno smanjenje koncentracije IGF-I u cirkulaciji. Pad koncentracije IGF-I u cirkulaciji zapoĉinje dve nedelje pred partus, kada istovremeno nastaje sniţenje koncentracije insulina. U isto vreme koncentracija hormona rasta u krvi menja se suprotno insulinu i IGF-I. Pojava da hormon rasta u to vreme ne moţe da stimuliše sintezu i sekreciju IGF-I u jetri naziva se "rezistencija na STH". Poznato je takoċe da se broj receptora za STH u jetri nalazi u pozitivnoj korelaciji sa koncentracijom IGF-I u krvnoj plazmi i nivoom ishrane i ĉini se da je koncentracija ovih receptora jedan od vaţnih regulatornih mehanizama koji odreċuju aktivnost osovine STH - IGF-I. Insulin je glavni regulator sekrecije IGF-I u jetri. Infuzija insulina u toku perioda negativnog energetskog bilansa kod krava na poĉetku laktacije uzrokuje vrlo izraţen porast koncentracije IGF-I u krvnoj plazmi, koji prati povećanje broja receptora za STH i irnk za IGF-I u jetri. Izgleda da insulin direktno utiĉe na ekspresiju gena za IGF-I u jetri. Istovremeno je smanjena sinteza IGF-I vezujućeg proteina-2 (IGFBP-2), dok je statistiĉki znaĉajno povišena koncentracija IGFBP-3, ĉime se produţava poluţivot IGF-I u cirkulaciji. Ukoliko bi se modifikovao model na taj naĉin da on odraţava stanje adaptacije energetskog metabolizma u postpartalnom periodu, onda bi se kao kljuĉni faktor 280

281 mogla da izdvoji hipoinsulinemija, koja ima kao posledicu smanjenje broja receptora za hormon rasta i ekspresiju gena za IGF-I u jetri. Posledica tog stanja jeste sniţenje koncentracije IGF-I i porast STH u krvnoj plazmi, što u kombinaciji sa povećanim brojem receptora za hormon rasta u masnom tkivu uzrokuje lipomobilizaciju i veće preusmeravanje energije prema mleĉnoj ţlezdi. Odnos insulinemije, STH i IGF-I u periodu negativnog bilansa energije prikazan je u slici 30. Glukagon Hormoni koji imaju najveći uticaj na regulisanje glikemije u uslovima homeostaze su insulin i glukagon. Glukagon predstavlja antagonist insulinu i utiĉe na spreĉavanje pojavljivanja hipoglikemije. Koncentracija glukagona u krvi ugojenih krava u vreme partusa je niska, i dalje se sniţava kod ketonemije. Glukagon ima lipolitiĉko i ketogeno dejstvo u više vrsta nepreţivara, ali ovi efekti ne moraju da se manifestuju kod preţivara. Ispitivanje in vitro masnog tkiva ovaca i tovne junadi, pokazalo je da glukagon nema lipolitiĉki efekat. Parenteralnom aplikacijom glukagona (14 dana) u toku indukcije masne jetre za vreme puerperijuma (14 do 42 dana posle partusa) kod mleĉnih krava nastaju sledeće promene: glikemija se povećava za 142 posto u odnosu na glikemiju kod kontrolnih jedinki; koliĉina triglicerida u jetri se sniţava za 71 posto; koliĉina glikogena u jetri u poĉetku se smanjuje (sa 1 posto u vremenu šestog dana posle partusa, na 0,5 posto posle dva dana tretmana glukagonom), da bi do kraja tretmana porasla na 3,7 posto u odnosu na 1,6 posto kod kontrolnih jedinki; koncentracija β-hidroksi-butirata i slobodnih masnih kiselina u krvnoj plazmi se smanjuje pod uticajem glukagona. Kratkotrajna (3,5 ĉasova) infuzija glukagona kod krava u sredini laktacije uzrokuje smanjenje ekspresije enzima fosfoenol-piruvat karboksikinaze (PEPCK) (sadrţaj irnk za PEPCK se sniţava), koji ima jednu od kljuĉnih uloga u procesu glukoneogeneze. Ovakav nalaz je u suprotnosti sa poznatom ulogom glukagona ili cikliĉnog adenozin-mono-fosfata (camp) kao aktivatora transkripcije enzima PEPCK, ali verovatno moţe da se protumaĉi istovremenim vrlo izraţenim porastom koncentracije endogenog insulina za vreme infuzije glukagona. Ispitivanjem in vitro je ustanovljeno da je kod ţivotinja insulin snaţan inhibitor transkripcije gena za PEPCK. Postoji reciproĉni odnos izmeċu stepena ekspresije gena za PEPCK i koncentracije insulina u krvnoj plazmi krava u laktaciji. Šta više, i pored infuzije farmakoloških doza glukagona ekspresija gena za PEPCK je sniţena, što ukazuje na dominantnu ulogu insulina kao inhibitora transkripcije PEPCK gena. Posle kratkotrajne infuzije glukagona povećava ekspresija gena za enzim piruvat-karboksilazu (PC), koji je još jedan od kljuĉnih enzima u procesu glukoneogeneze. Porast ekspresije ovog enzima, sliĉno povećanju ekspresije gena za PEPCK, ustanovljen je u toku gladovanja i dijabetesa. Ovaj nalaz ukazuje da glukagon ili camp stimuliše ekspresiju gena za PC (povećava koliĉinu irnk za PC), a da pri tome insulin ne utiĉe znaĉajno na ovaj proces. MeĊutim za definitivan zakljuĉak o ovom mehanizmu uticaja glukagona na proces glukoneogeneze još uvek je rano. Glukagon moţe da deluje stimulativno na proces glukoneogeneze na više naĉina: glukagon utiĉe na povećanje preuzimanja amino-kiselina iz krvi od strane jetre; glukagon deluje na povećanje stepena oksidacije slobodnih masnih kiselina u jetri i izolovanim hepatocitima, utiĉući time na povećanje koncentracije intracelularnog acetil-koa koji aktivira enzim PC; aktivnost enzima PC se povećava pod uticajem glukagona. Navedeni uticaji glukagona dovode do povećanja koliĉine oksal-acetata, koji predstavlja supstrat za delovanje enzima PEPCK, što u jetri uzrokuje porast njegove aktivnosti i stepena glukoneogeneze. Kod enzima PEPCK treba još jednom da se naglasi da je primarno regulisanje njegove aktivnosti na nivou ekspresije irnk gena. Na taj naĉin, smanjenje ekspresije gena za PEPCK u uslovima infuzije glukagona, koja dovodi do porasta glikemije i insulinemije, 281

282 odraţava postojanje osetljivog hormonalnog regulatornog mehanizma, ĉiji je cilj da se uravnoteţi povećanje glukogenolize i glukoneogeneze u takvom stanju organizma. Treba napomenuti da kortizol pojaĉava dejstvo glukagona na proces glukoneogeneze u hepatocitima kod mleĉnih krava (permisivni efekat). Glukokortikosteroidi Kod goveda je kortizol glavni glukokortikosteroid koji se sintetiše u kori nadbubrega. Nivo kortizola u cirkulaciji za vreme graviditeta je relativno nizak, sve do pred sam partus kada nastaje izraţen porast njegove koncentracije u krvi. Kod goveda je moguće da se obavi hormonalna indukcija laktacije kod junica pre puberteta, aplikovanjem kombinacije estrogena, progesterona i sintetskih glukokortikosteroida. Kortizol je potreban za diferentovanje tubulo-alveolarnog sistema u mleĉnoj ţlezdi. Injekcija glukokortikosteroida kod krava koje nisu u laktaciji moţe da zapoĉne sekreciju mleka, ali je koliĉina izluĉenog mleka veća ukoliko je viši nivo prolaktina. Porast koncentracije kortizola koji nastaje pred partus, meċutim, nije pravovremen sa stanovišta definicije homeoreze, odnosno nastaje prekasno da bi moglo da se govori o znaĉajnom uticaju kortizola na preraspodelu telesnih rezervi u periodu rane laktacije. Ispitan je uticaj proizvodnje mleka i metaboliĉkog statusa krava na funkciju osovine hipotalamushipofiza-kora nadbubrega (HPA osovina) u postpartalnom periodu i ustanovljeno je da su visoka mleĉnost i izraţeni negativni energetski bilans povezani sa: 1) povišenom reaktivnošću hipofize, što se manifestuje višom osnovnom (bazalnom) koncentracijom adrenokortikotropnog hormona (ACTH) i povišenom sekrecijom ACTH posle aplikacije kortikotropnog-releasing faktora (CRF) i 2) smanjenom aktivnošću kore nadbubrega, ispoljenom u vidu manjeg stepena sekrecije kortizola nakon aplikacije egzogenog ACTH. Jedan od mogućih naĉina uticaja kortizola na regulisanje energetskog metabolizma u toku peripartalnog perioda jeste preko tkivnog hormona leptina. Ispitivanja in vitro su pokazala da leptin smanjuje sekreciju kortikosteroida pod uticajem ACTH, bez uticaja na proliferaciju ćelija. U periodu pred partus, zabeleţena je znaĉajna pozitivna korelacija izmeċu koncentracije leptina i kortizola u krvnoj plazmi ovaca. Adrenelektomija kod fetusa ovaca spreĉava ontogenetski porast koncentracije leptina u krvnoj plami. Kortizol kod primata, kao i terapija sintetskim glukokortikosteroidima deluje sinergetski sa insulinom i direktno stimuliše sintezu leptina u adipocitima. MeĊutim, izgleda da kortizol nema direktnu ulogu u povišenju koncentracije leptina u serumu kod gojaznih ljudi. U masnom tkivu enzim 116-hidroksisteroid dehidrogenaza modulira koncentraciju glukokortikosteroida tako što ih reaktivira iz neaktivnih metabolita, što moţe da bude znaĉajan faktor u regulisanju sinteze i luĉenja leptina. Kod goveda su adipociti takoċe osetljivi (ali verovatno manje nego kod ljudi) na stimulativni uticaj glukokortikosteroida u produkciji leptina. Terapija deksametazonom izaziva porast koncentracije leptina u krvnoj plazmi u trajanju od 24 do 48 ĉasova. Nasuprot tome, kod krava koje nisu u laktaciji aplikovanje deksametazona (44 mg/kg/dan) u trajanju od 10 dana dovodi do povišenja koncentracije glukoze i insulina, sniţenja nivoa IGF-I i IGF-II, ali nema uticaja na koncentraciju leptina u krvnoj plazmi. MeĊutim, postoje razlike u mogućnosti odgovora na tretman deksametazonom u zavisnosti da li su krave u ranoj laktaciji ili periodu zasušenja. Jednokratna aplikacija deksametazona (60 mg/kg/dan) kod krava u postpartalnom periodu vrlo brzo uzrokuje sniţenje koncentracije ACTH i kortizola i izaziva umereno povišenje koncentracije insulina i leptina. Ovi rezultati ukazuju da se uloga kortizola kao homeoretskog hormona u metaboliĉkoj adaptaciji tokom peripartalnog perioda još uvek ne moţe sasvim jasno da utvrdi, ali da će istraţivanja meċusobne zavisnosti leptina, HPA osovine kao i osovine STH - IGF-I u budućnosti dati jasnije dokaze o njegovom dejstvu na energetski metabolizam krava u peripartalnom periodu. 282

283 Osnovna fiziološka uloga kortizola je u regulaciji metabolizma organskih materija. Kod preţivara kortizol ima vaţnu ulogu u regulisanju procesa glukoneogeneze i deponovanju glikogena u jetri, kako kod normalno hranjenih tako i gladnih ţivotinja. Na metabolizam masti kortizol ima preteţno kataboliĉku ulogu. Visoke koncentracije ACTH, odnosno kortizola u krvi stimulišu razlaganje masti u masnom tkivu. Kao posledica toga nastaje hiperlipidemija, hiperholesterolemija i povećanje koncentracija slobodnih masnih kiselina u krvi. I kod krava je dokazano da pri davanju ACTH ili glukokortikosteroida dolazi do povećanja koncentracije slobodnih masnih kiselina u krvi. Smatra se da ovi hormoni direktno ili indirektno pospešuju oslobaċanje masnih kiselina iz masnog tkiva. Osim toga, glukokortikosteroidi smanjuju ulazak i iskorišćavanje glukoze u masnom tkivu i tako smanjuju stvaranje glicerola. Pošto je glicerol potreban za ponovnu esterifikaciju masnih kiselina, smanjenje koliĉine glicerola rezultira mobilizacijom masnih kiselina iz masnog tkiva i povećanjem njihove koncentracije u krvi. Ipak, najznaĉajnije delovanje glukokortikosteroida na metabolizam masti se ogleda u stimulisanju lipolitiĉkog delovanja kateholamina i hormona rasta (permisivno delovanje). Zapravo lipolitiĉka aktivnosti ovih hormona je daleko slabija ako istrovremeno nisu prisutni i glukokortikosteroidi u dovoljnim koliĉinama. O tome govori i ĉinjenica da u odsustvu glukokortikosteroida ni jedan hormon ne prouzrokuje znaĉajnije intenziviranje lipolize. Suprotno ovome, glukokortikosteroidi povećavaju lipogenetsko delovanje insulina kada se insulin nalazi u povećanim koncentracijama u krvi, mada ovi hormoni ispoljavaju antagonistiĉki efekat na iskorišćavanje glukoze u masnom tkivu. Kod stanja hipoinsulinizma kortizol stimuliše lipolizu i dovodi do hiperlipidemije i ketonemije. Kod goveda je utvrċeno da kortizol inhibiše proces glukolize i tako smanjuje lipogenezu u jetri. TakoĊe, smatra se da glukokortikosteroidi imaju direktan lipolitiĉki uĉinak na metabolizam masti u jetri, jer ovi hormoni dovode do oslobaċanja masnih kiselina iz izolovanih hepatocita. U skladu s tim je i podatak, da hormon rasta, ACTH i kortizol koĉe sintezu masti u jetri. Moţe se reći, da uĉinak ACTH i glukokortikosteroida podrazumeva stimulativno delovanje na mobilizaciju masti u masnom tkivu i istovremeno spreĉava aktivnosti dehidrogenaze masnih kiselina u hepatocitima. Kod mleĉnih krava za vreme graviditeta i laktacije glukokortikosteroidi imaju vrlo znaĉajnu ulogu. Naime, svojom izraţenom glukoneogenetskom funkcijom obezbeċuju pravilno snabdevanje ploda i mleĉne ţlezde potrebnim koliĉinama glukoze, a svojom lipolitiĉkom ulogom obezbeċuju dovoljnu koliĉinu energetskih prekurzora za razvoj ploda i produkciju mleka. Sama ĉinjenica da visoke koncentracije kortizola pojaĉavaju lipolitiĉka dejstva drugih hormona, ukazuje da visoke koncentracije kortizola u vreme teljenja mogu uticati na povećanu lipolizu, koja se manifestuje lipomobilizacijom i nakupljanjem masti u ćelijama jetre. Graviditet i laktacija ne utiĉu na dnevna kolebanja koncentracije hormona u krvi, mada je utvrċeno da je dnevna koncentracija kortizola veća kod gravidnih ţivotinja. Koprowski i Tucker (1973) su pokazali da je koncentracija kortizola u krvi kod visokoproduktivnih mleĉnih krava niţa u poslednja tri meseca graviditeta, da bi se tako nizak nivo odrţao i u prvom mesecu laktacije, a onda, kako laktacija napreduje koncentracija kortizola u krvi se postepeno vraća na prvobitno više vrednosti. Do povećane koncentracije kortizola u krvi dolazi nekoliko dana pre i na sam dan partusa, što se smatra posledicom stresa u tom periodu, odnosno prilagoċavanja neuro-endokrinog sistema krava nastupajućoj visokoj proizvodnji mleka. Posle teljenja, koncentracija kortizola u krvi je niţa kod mleĉnih krava, a posebno kod onih koje imaju niske nivoe tireoidnih hormona u krvi. 283

284 Kod visoko-produktivnih mleĉnih krava utvrċene su znaĉajno niţe vrednosti nivoa kortizola u krvi 30. dana laktacije u odnosu na nisko-produktivne, kao i u odnosu na krave koje nisu u laktaciji. Autori smatraju da visoki zahtevi za energijom i nastali negativni bilans energije na poĉetku laktacije jesu faktori koji prouzrokuju nastajanje hipokortizolinemije kod krava sa visokom proizvodnjom mleka. To potvrċuje i ĉinjenica da 90. dana laktacije, kada je uravnoteţen pa i pozitivan bilans energije, znaĉajno se povećava koncentracija kortizola u krvi. Više autora je utvrdilo da visoko-produktivne mleĉne krave koje oboljevaju od ketoze, na poĉetku laktacije imaju niţe vrednosti kortizola u krvi u odnosu na zdrave ţivotinje. Zbog toga se opravdano pretpostavlja da je neadekvatna funkcija kore nadbubreţne ţlezde u uslovima velikih metaboliĉkih opterećenja u ranoj laktaciji jedan od osnovnih preduslova za nastanak ketoze. TakoĊe, postoje podaci u literaturi koji govore da su kod krava na poĉetku laktacije, kod kojih je utvrċena masna infiltracija i degeneracija ćelija jetre prisutne znaĉajno niţe vrednosti nivoa kortizola u krvi, kako u odnosu na prepartalne vrednosti, tako i u odnosu na zdrave ţivotinje u purperijumu. Hormon rasta Nivo somatotropina (STH, hormon rasta) u krvnoj plazmi krava takoċe se povećava krajem graviditeta, sa maksimalnom koncentracijom u toku partusa, posle ĉega dolazi do njegovog sniţenja. Za vreme laktacije nivo somatotropina je umereno povišen i smatra se da je kod preţivara mnogo vaţnije njegovo delovanje od dejstva prolaktina na luĉenje mleka. Hormon rasta ispunjava većinu prethodno navedenih uslova da bi bio svrstan u grupu homeoretskih hormona. Njegova povišena sekrecija zapoĉinje pre nego se odigraju velike promene u metabolizmu, ima dejstvo na veliki broj tkiva i modifikuje odgovor na homeostatsko regulisanje. Posebno je znaĉajna ĉinjenica da, po svoj prilici, više promena u metabolizmu krava u laktaciji tretiranih somatotropinom nastaje zbog izmene osetljivosti perifernih tkiva na insulin i kateholamine. Sliĉno stanje je kod mleĉnih krava u toku peripartalnog perioda. Kao primer moţe da se navede da in vivo tretman hormonom rasta smanjuje stepen lipogeneze i inhibira kljuĉne enzime koji uĉestvuju u tom procesu u masnom tkivu. Znaĉajnu ulogu u tom procesu moţe da ima spreĉavanje uticaja insulina na aktiviranje glavnog regulatornog enzima, acetil-koa karboksilaze. Tako se u masnom tkivu smanjuje stepen lipogeneze tokom peripartalnog perioda, što je posledica antiinsulinskog delovanja povišenog nivoa hormona rasta, praćenog sniţenom koncentracijom insulina. Egzogena aplikacija hormona rasta takoċe ima izraţen uticaj na porast osetljivosti masnog tkiva prema adrenergiĉnim sredstvima, koji dovodi do povećanja stepena lipolize u masnom tkivu, i sliĉno se dešava tokom postpartalnog perioda kod krava. Dugotrajni tretman somatotropnim hormonom kod krava u toku laktacije izaziva vrlo znaĉajan porast osetljivosti na lipolitiĉke supstancije, ali ne nastaje promena osetljivosti prema adrenalinu, što moţe da se zakljuĉi na osnovu promene koncentracije slobodnih masnih kiselina i glicerola u odnosu na dozu aplikovanog epinefrina. Pod uticajem hormona rasta u kulturi ćelija masnog tkiva ovaca u roku od 48 ĉasova dolazi do izraţaja maksimalni lipolitiĉki efekat izoproterenola, i povećava se broj β- adrenergiĉnih receptora. Hormon rasta takoċe moţe da utiĉe na porast odgovora masnog tkiva prema adrenergiĉnim agonistima tako što smanjuje antilipolitiĉki uticaj adenozina. Tretman somatotropnim hormonom ili aplikovanje oslobaċajućeg faktora za ovaj hormon (somatotropni oslobaċajući hormon, STH-RH) utiĉe na promene metabolizma u jetri, sliĉno promenama koje se odigravaju u peripartalnom periodu. Tretman somatotropinom kod mleĉnih krava uzrokuje povećanje glukoneogeneze u jetri in vivo i in vitro, verovatno zahvaljujući umanjenju efekta insulina koji inhibira ovaj proces. Pored toga, tretman sa STH-RH (realising-hormon za somatotropin) smanjuje potrošnju amino azota i proizvodnju ureje u jetri, što se slaţe sa nalazima 284

285 promene metabolizma amino-kiselina u jetri pacova u ranoj laktaciji. TakoĊe, kod tovnih junadi se pod uticajem hormona rasta povećava stepen sinteze proteina u jetri. Tretman hormonom rasta kod bikova u toku rasta omogućava pozitivan bilans azota i sinteze proteina, posebno u mišićnom tkivu zadnjih ekstremiteta. Jasno je da se ovakav odgovor ne moţe da oĉekuje u peripartalnom periodu kod mleĉnih krava. Za sada moţe da se pretpostavi da je kod odraslih visoko-mleĉnih krava kapacitet mišićnog tkiva za anaboliĉki odgovor prema hormonu rasta mnogo manji u odnosu na tkivo mleĉne ţlezde, koje u to vreme ima prioritet u metabolizmu. Smanjena osetljivost mišićnog tkiva moţe da se dovede u vezu sa smanjenjem broja receptora za IGF-I koje nastaje u toku rasta, što je ustanovljeno kod svinja. Od ne manjeg znaĉaja moţe da bude povećana sekrecija kortizola u peripartalnom periodu, koje bi, uz smanjeno luĉenje insulina, negativno uticalo na preuzimanje i potrošnju amino-kiselina iz cirkulacije i sintezu proteina u mišićima. Prolaktin Koncentracija prolaktina u krvnoj plazmi se znaĉajno povećava u periodu neposredno pred partus i moţe da modifikuje homeostatski odgovor masnog i drugih tkiva organizma. Kod pacova u laktaciji prolaktin reciproĉno deluje na masno tkivo i mleĉnu ţlezdu, izazivajući u prvom inhibiciju, a u drugom stimulaciju dejstva insulina. Prolaktin takoċe moţe da utiĉe na raspodelu amino-kiselina izmeċu jetre i ekstrahepatiĉnih tkiva prispelih iz digestivnog trakta. Ispitivanja in vitro su potvrdila da je za poĉetak sekrecije proteina mleka neophodno zajedniĉko delovanje prolaktina, insulina i kortizola. Kod goveda je ustanovljeno da blokiranje prepartalnog porasta koncentracije prolaktina primenom bromokriptina nastaje znaĉajno smanjivanje proizvodnje mleka, a aplikovanjem egzogenog prolaktina ovaj efekat se moţe poništiti. MeĊutim, takoċe je ustanovljeno da kod goveda koncentracija prolaktina veoma malo korelira sa proizvodnjom mleka i aplikacija prolaktina nema znaĉajnijeg uticaja na mleĉnost krava. Štaviše, niska spoljašnja temperatura i bromokriptin smanjuju sekreciju prolaktina, ali to nema uticaja na mleĉnost kod krava. S druge strane, stimulacija papila vimena kod krava u ranoj laktaciji uzrokuje akutno oslobaċanje prolaktina, ali se ovaj odgovor smanjuje u kasnijim fazama laktacije. Po svemu sudeći, prolaktin moţe da ostvari svoje homeoretsko dejstvo (ukoliko moţe da se govori o takvom efektu) preko povećanja broja sopstvenih receptora u tkivu mleĉne ţlezde, tako i da relativno niska koncentracija prolaktina u duţem vremenskom periodu deluje na vime kod krava i obezbeċuje maksimalnu laktaciju. Problem jeste u periodu rane laktacije, kada se pod uticajem prolaktina u mleĉnoj ţlezdi povećava biosinteza masti i laktoze, pa se u sluĉaju inhibicije prepartalnog porasta koncentracije prolaktina, luĉenje mleka u toku rane laktacije znaĉajno moţe da smanji (za 11,4 kg/dan) u odnosu na kontrolne jedinke. Zanimljiva je moguća veza izmeċu duţine fotoperioda i sekrecije mleka. Naime, produţenje fotoperioda sa 8 na 16 h/dan kod goveda moţe da povisi nekoliko puta koncentraciju prolaktina u krvi i utiĉe na porast mleĉnosti za 6 do 10 posto, ali nema sigurnih dokaza da je prolaktin odgovoran za ovu reakciju na izmenu fotoperioda. Novija istraţivanjasu su ukazala, da se u toku duţeg fotoperioda povećava sekrecija IGF-I, koji moţe da ima stimulativno dejstvo na sintezu mleka. Na osnovu svega do sada navedenog, moţe da se govori o homeoretskoj ulozi prolaktina kod goveda i verovatno je ona znaĉajnija za sam poĉetak laktacije nego u kasnijem periodu, kada je ona potpuno uspostavljena i odigrava se svojim maksimalnim kapacitetom. Leptin Leptin je nedavno identifikovan citokinu-sliĉan proizvod ab gena, koji proizvode uglavnom adipociti smešteni u belom masnom tkivu. Nivoi lipida u krvi odraţavaju uglavnom sadrţaj triglicerida subkutanih i visceralnih depoa, kao i trenutni balans energije. Kod mleĉnih krava, najniţi nivoi leptina u krvi su izmereni u ranim nedeljama laktacije, kada su krave u negativnom energetskom bilansu i kada njihova telesna kondicija slabi. Ispitujući promene u 285

286 koncentraciji leptina tokom peripartalnog perioda (35 dana pre partusa do 56 dana posle partusa). Koncentracija leptina u krvnoj plazmi u toku graviditeta se ne menja znaĉajno, ali se poĉetkom laktacije javlja sniţenje za 50%. Sniţenje koncentracije leptina zapoĉinje još u prepartalnom periodu, već sa dve nedelje pred partus i posle partusa njegova koncentracija ostaje niska još 8 nedelja. Ovi rezultati ukazuju da sa nastupanjem energetskog deficita koji nastaje u peripartalnom periodu i kod krava nastaje smanjenje koncentracije leptina u krvnoj plazmi. MeĊutim, niska koncentracija leptina u krvnoj plazmi se odrţava i posle normalizovanja energetskog deficita kod krava, a faktor koji verovatno najviše doprinosi takvom stanju je praţnjenje depoa masti. Na sekreciju leptina utiĉu i ostali hormoni koji su znaĉajni za metaboliĉku adaptaciju laktacije kod krava. Insulin utiĉe na povećanje ekspresije irnk za leptin, kako in vivo tako i in vitro u masnom tkivu kod glodara i ljudi. Period dugotrajnog negativnog energetskog bilansa karakteriše takoċe povećanje koncentracije hormona rasta u krvnoj plazmi, kao i pojavljivanje rezistencije na njegovo dejstvo u jetri, što uzrokuje sniţenje koncentracije IGF-I u krvnoj plazmi. Hormon rasta umanjuje sposobnost insulina i deksametazona da stimulišu sintezu leptina u ćelijama masnog tkiva kod goveda u in vitro uslovima, ali kod pacova STH i IGF-I nemaju takav efekat. S druge strane, ustanovljeno je da prolaktin stimuliše sintezu leptina kod pacova, a poznato je, takoċe, da koncentracija prolaktina kod krava raste u vreme neposredno pred partus. MeĊutim, uticaj prolaktina na sintezu leptina kod goveda nije se posebno izuĉavao. Mada se koncentracija leptina u krvnoj plazmi kod krava tokom peripartalnog perioda smanjuje, još uvek je otvoreno pitanje, da li je pad njegove koncentracije za 50% moţda nedovoljan da znaĉajno utiĉe na apetit i unošenje hrane kod krava, sudeći po blagoj inhibiciji apetita koju nalazimo u sluĉaju egzogene aplikacije leptina zdravim ţivotinjama. Mnogo vaţnija uloga niske koncentracije leptina, jeste u koordinaciji adaptacije neuro-endokrinog sistema, koja je usmerena na preraspodelu energije u organizmu prema onoj njegovoj funkciji koja u datom trenutku ima prioritet, što kod visokomleĉnih krava u postpartalnom periodu predstavlja laktacija. U isto vreme, funkcije organizma poput reprodukcije ili imuniteta nalaze se u podreċenom poloţaju, a sniţena koncentracija leptina moţe da ima uticaj na ovakvo stanje, što ukazuju istraţivanja kod ţivotinja u toku gladovanja. 286

287 5.5.PATOFIZIOLOGIJA GASTROINTESTINALNOG SISTEMA Poremećaj apetita Poremećaj apetita javlja se kao odsustvo apetita ili inapetenca i kao povećan apetiti ili polifagija. Inpetenca se dešava kao posledica delovanja biološki aktivnih molekula koji deluju centralno i periferno na centar za glad odnosno na metaboliĉke tokove koji utiĉi na metabolizam masti i ugljenih hidrata. OslobaĊanje upalnih medijatora, kao što su interleukini ili TNF, kao i promene u luĉenju steroida, hormona rasta i tireoidnih hormona mogu da dovedu do inapetence i poslediĉno anreksije. Proinflamatorni medijatori aktiviraju centrar za sitost. Inapetenca kod malignih bolesti takoċe ima inflamatornu osnovu. Razgradnja depoa masti i glikogena kod poremećaja endokrinog sistema ili metaboliĉkog stresa dovodi do oslobaċanja masti i šećera u corkulaciju ĉime se smanjuje osećaj gladi. Polifagija nastaje kada postoji povećan osećaj gladi. On moţe nastati kao primarni prilikom oštećenja centra za sitost u CNSu (infekcije, tumori) ili kod delovanja nekih lekova (antihistaminici, glukokortikoidi, benzodiazepini). TakoĊe postoje i sekundarni uzroci kao što su dugotrajna povećana fiziĉka aktivnost, hipertireoidizam, akromegalija, gubitak energetskih materija kod infekcija ili malapsorpcija i smanjen unos hrane kod poremećaja ţvakanja, gutanja I boelsti ezofagusa. Kao posledica polifagije moţe se javiti gojaznost sa poremećajem metabolizma ugljenih hidrata i masti. Poremećaj ţvakanja hrane, sekrecije pljuvaĉke i gutanja Poremećaj ţvakanja hrane se dešava kao posledica stomatitisi, faringitisa, aktinomikoze jezika i glositisa. Posebno je znaĉajno napomenuti da se poremećaj u ţvakanju dešava kod postojanja lezija u CNSu, kao posledica autoimunih (myasthenia gravis) ili infektivni bolesti (klostridioza). Kod ovih ţivotinja zalogaj zaostaje ustima, ţvakanje je dugotrajno i bolno, a salivacija je povećana. Povećano luĉenje sekrecije pljuvaĉke nastaje kod poremećaja gutanja i ţvakanja, ali i kod razliĉitih infektivnih bolesti i trovanja. Pored povećane sekrecije pljuvaĉke moţe doći i do smanjenja luĉenja pljuvaĉke, koje ima najozbiljnije posledice kod šreţivara, zbog znaĉaja pljuvaĉke u odrţavanju ph predţeludaca i recirkulaciji materija. Potpuna asalivacija naziva se kserostomia. Poremećaj gutanja nastaje kao posledica poremećaja u ţvakanju, kod paralize n.glasopharyngeusa i kod smanjenog tonusa gornjeg jednjaĉkog sfingtera. Ovi poremećaji se 287

288 jednom reĉju nazivaju orofaringealnom disfagijom i odlikuju se brzim vraćanjem zalogaja po gutanju. Pored navedenog postoji i jednjaĉka disfagija, koja nastaje kao posledica poremećaja u prohodnosti jednjaka ili usled poremećaja muskulature i inervacije u jednjaku. Opstrukcija jednjaka nastaje kao posledica prisustva stranog tela u jednjaku, što se dešava pri halapljivom uzimanju hrane. Neleĉeno stanje dovodi do inflamacije i rupture jednjaka. Moţese desiti da jednjak na jednom svom delu bude suţen, a da se iznad suţenja stvaraju proširenja ili divertikulmi. Ovakvo stanje dovodi do zamora mišića jednjaka i razvoja dilatacije. Upala jednjaka ili ezofagitis moţe nastati kao posledica unosa korozivnih i kasutiĉnih sredstava ili kao posledica refluksa kiselog sadrţaja iz ţeluca. Na mestu upale moţe se funkcionnalno tkivo menjati oţiljnim kada nastaju stricture jednjaka. Hiatus hernija, moţe biti uzrok poremećaja funkcije jednjaka, a to je stanje kada ţeludac kroz dijafragmu ulazi u toraks. Pored ovih poremećaja moţe se javiti i poremećaj peristatlntike u jednjaku, najĉešće kod postojanja megaezofagusa, stanja u kom je efofagusz znaĉajno dilatiran celom svojom duţinom. On moţe biti uroċen ili steĉen (npr.kod miastenije). Megaezofagus daje sliku regurgitacije, otoka vrata I upala respiratornog sistema. Slika 114. Megaezofagus konture jednjaka obeleţene strelicama Poremećaj funkcije ţeluca Patofiziologija luĉenja ţeludaĉnog soka Poremećaj u luĉenju ţeludaĉnog soka javlja se kao hipersekrecija, hiposekrecija i izostanak ĉuĉenja ţeludaĉnog soka (ahilia). Hipersekrecija postoji kao posledica povećanog luĉenja gastrina (gastritis, insuficijencija bubrega i jetre uz smanjen katabolizam gastrina, tumori G ćelija koji pojaĉano stvaraju gastrin), povećane koncentracije korikosteroida (stress, parenteralna aplikacija) i povećane koncentracije histamina (alergijske reakcije). Hiposekrecija predstavlja smanjenje zapremine izluĉenog ţeludaĉnog soka u vreme kada su ţlezde sluznice ţeluca stimulisane na njegovo maksimalno stvaranje. Praćena je smanjenjem luĉenja pepsinogena i hipohlorhidrijom, odnosno hipoaciditetom ţeludaĉnog sadrţaja. Ovaj poremćaj se javlja kod hroniĉnog atrofiĉnog gastritisa. Lokalna koagulaciona nekroza koja se prostire kroz mukozu ţeluca naziva se ulcer, a ako se prostire kroz dublje slojeve ţeluca onda je u pitanju perforirajući ulkus ĉijom perforacijom moţe zapoĉeti septiĉni proces. 288

289 Slika 115. Nastanak ulcera ţeludca Patofiziologija poremećaja motorike ţeluca Poremećaj motorike ţeluca javlja se kao hipermotilitet ţeluca, hipomotilitet ţeluca i pojava retrogradnog transporta (refluks i povraćanje). Hipermotilitet ţeluca najĉešće nastaje kao posledica davanja lekova kao što je klopramid koji stimulišu njegov motilitet. Hipomotilitet ţeluca je mnogo znaĉajniji problem i on nastaje kao posledica delovanja razliĉitih faktora i to: metaboliĉki (hiperkalcemija, hipokalemija, hipotireoza, dijabetes), davanje antiholinergiĉkih ekova kao što su opijati i beta-agonisti, zatim prisustvo jakokg abdominalnog bola i drugo. Potpuni gubitak tonusa ţelica naziva se atonija ţeluca. Kod atonije nema mogućnosti praţnjenja ţeluca. TakoĊe je moguće da se zid ţeluca jako rastegne, kada nastaje dilatacija ţeluca. Dilatacija ţeluca uz promenu pritiska u ţelucu i okolini dovodi do abdominalnih bolova. TakoĊe, anatomska povezanost ţeluca sa okolinom preko dugih ligamenata omogućuju torziju ţeluca, kada će se dodatno vršiti pritisak na v.cava caudalis i v.portae, što dovodi do kongestije abdominalnih organa, a bubrezi mogu lako ući u ishemiju. Dodatna dilatacija i proċirenje ţeluca vrši pritisak na pluća i srce, što dovodi ţivotinju u stanje šoka. Ovom poremećaju su predisponirani spi sa dugim abdomenom kao i konji zbog specifiĉne graċe ţeluca koji je u bliku latiniĉnog slova U. Slika 116. Torzija i dilatacija ţeluca 289

290 Povraćanje je vid retrogradnog transporta iz ţeluca preko jednjaka ka usnom otvoru. Pored navedenog u razliĉitim oboljenjima moţe doći do povraćanja pankreasnog soka koji ulazi u ţelucu. Povraćanje moţe nastati direktnim ili indirektnim razdraţenjem centra za povraćanje. Povraćanju predhodni muĉnina (nausea). Da bi se obavilo povraćanje moraju se aktivirati abdominalni mišići, respiratodni mišići uz nevoljni jak udisaj, potom nastaju antiperistaltiĉki pokreti, otvaranje pilorusa, zatvaranje glotisa i izbacivanje sadrţaja kroz usta, dok kod konja sadrţaj najĉešće biva izbaĉen kroz nos. Konj je ţivotinja koja teško povraća i ĉesto ovakva naprezanja mogu dovesti do rupture ţeluca. Metaboliĉke posledice povraćanja su gubitak ţeĉidaĉnog soka i vodonikovog jona uz nastanak metaboliĉke alkaloze, gubitak vode, Na i K što dovodi do dehidratacije, pa raste apsorpcija Na iz bubrega. Kod reapsorpcije Na sekretuje se jon K i H, pa je moguće da se ukoliko alkaloza traje duţe umesto jona K više sekretuje jon H kada se javlja paradoksalna acidurija. Ukoliko je došlo do povraćanja crevnog sadrţaja, što se kod pasa dešava kod opstrukcije creva moţe se razviti i acidoza usled naglašenog gubitka bikarbonata u odnosu na gubitak vodonikovih jona. Pored povraćanja retrogradni tranport se javlja u vidu refluksa sadrţaja u jednjak, a moguć je i sindrom povraćanja ţuĉi. Ovim poremećajima predhode poremećaji u tonusu kardije i pilorusa ili dugotrajni upalni procesi u ţelucu u vidu gastritisa, kada se javljaju erozije na sluznici i druga oštećenja. Slika 117. Patofiziologija povraćanja 290

291 Poremećaj funkcije creva Sindrom malapsorpcije creva predstavlja sindrom loše apsorpcije hranljivih materija iz creva. Ovaj process nastaje kao posledica povećanog luĉenja HCl iz ţeludaĉnog soka koji inaktiviše enzyme varenja u crevima menjajući ph, usled prisustva inflamatornih rekacija u crevima kada dolazi do nagomilavanja imunoloških ćelija i zadebljanja zida creva, usled oboljenja kardiovaskularnog sistema kada se javlja staza krvi u venama i transudacija teĉnosti bogate proteinima kroz lumen creva, zatim direktnu ulogu u nastanku malapsorpcije ima upala pankreasa i poremećaji bilijarnog trakta ĉiji enzimi odnosno ţuĉne soli uĉestvuju direktno u varenju hranljivim materija, takoċe opstrukcija limfnih puteva dovodi do malapsorpcije, eneropatije sa bujanjem bakterija kada postoji nedostatak IgA i poslediĉne je spreĉeno varenje masti. Malapsorpcija moţe biti idiopatksa. Ona se ĉesto javlja i kod smanjenja korisne površine creva, usled gubitka ćelija i resica i njihove reparacije. Posledice malapsorpcije su razliĉite: gubitak teţine, smanjenje mišićne mase, edemi, usporen rast, dijareja, meteorizam creva, steatoreka, deficit liposolubilnih i hidrosolubilnih vitamina, poremećaj metabolizma B vitamina sa anemijom, dermatitisom, poremećajem vida, poremećaj metabolizma Ca i P sa tetanijom, skonost ka krvarenju usled izostanka vitamina K i smanjene sinteze faktora koagulacije krvi. Postoji veliki broj dijagnostiĉkih metoda za dijagnostiku malapsorcpije o kojima moţete proĉitati u okviru našeg Praktikuma. Slika 118. Veza izmeċu malapsorpcije i dijareje Dijareje Dijareje predstavljaju ĉeste pastozne ili vodenaste stolice, koji se javljaju kao posledica promena u crevima ili usled sistemskih bolesti. One mogu biti inflamatorne prirode (usled infekcija, alergija, trovanja) ili neinflamatorne prirode (kod poremećaja u motilitetu creva i oboljenja jetre ili pankreasa). Mogu poticati iz tankog ili debelog creva. Dijareje iz tankog creva su obilnije sa znaĉajnijim gubitnkom hranljivih materija, dok su dijareje iz debelih creva bolnije, sa izraţenijim tenezmima uz dominantan gubitak vode. Koliĉina fecesa je veća kod dijareja iz tankog creva, ali je frekvenca praţnjenja brţa kod dijareja debelog creva. Sa patofiziološkog aspekta dijareje se dele na: osmotske, sekretorne, eksudativne i dijareje usled povećanog motiliteta creva. Mnoge dijareje su mešovitog tipa. 291

292 Osmotske dijareje nastaju kada se u lumenu creva nagomila veliki broj molekula koji su osmotksi aktivni i koji se teško resorbuju, pa dolazi do sakupljanja teĉnosti iz krvotoka u lumen creva, kad araste zapremina himusa i dolazi do dijareje. Na ovom principu delujeu veliki broj laksansa. Osmotske dijareje nastaju i kada nema dovoljnog razlaganja ili apsorpcije materija iz himusa, odnosno kod sindroma malapsorpcije. Sekretorne dijareje su dijareje koje nastaju kada doċe do infekcije sa enteropatogenim bakterijama (E.coli, Salmonella, Clostridium difficile i dr.), koje luĉe enterotoksine stimulišući otvaranje hloridnih kanala kroz koje se sekretuje hlor i voda, povećavajući zapreminu himusa i dovodeći do proliva. Eksudativne dijareje su dijareje usled povećane propustljivosti, a nazivaju se još i inflamatorne. Kod delovanja razliĉitih bakterija, virusa i protozoa, kao i kod trovanja teškim metalima dolazi do nastanka lezia u crevima kada su ona povećano porpustljiva za vodu i elektrolite. Dijareje kao posledica poremećaja motiliteta nastaju usled ubrzanog motiliteta (kod zapaljenja, povećanja zapremine himusa usled povećane sekrecije ili smanjene apsorcpije vode i jona) ili usled usporenog motiliteta (kod dugotrajnih zapaljenskih procesa, oštećenja mišića u amiloidozi ili usled neuropatija kod dijabetesa). Posledice dijareje su: dehidracija usled gubitka vode, gubitak elektrolita (Na, K, Cl) i HCO 3 jona uz razvoj metaboliĉke acidoze. Slika 119. Tipovi dijareje i mehanizmi Konstipacija i opstipacija i meteorizam creva Konstipacija je usporeno kretanje himusa kroz debela creva, kada se javja oteţana defekacija (dishezija), a ako postoji potpuna nemogućnost defekacije govorimo o opstipaciji. Ona moţe nastati kod neuromuskularnih poremećaja u crevima, kao i kod ishrane grubom hrane, nedovoljnog unosa vode, dehidracije i sl. 292

293 Kao posledica se javljaju koliĉni bolovi, a mogu se javiti i znaci intoksikacije usled raspadanja himusa. Uzroci mogu biti I razliĉiti kamenovi u digestivnom lumenu (zoo- i fitobezoari) Meteorizam creva predstavlja povećano nakupljanje gasova u crevima prilikom ishrane mladom travom, a najĉešće se javlja kod konja. Kombinovani uticaj enterospazma i nakupljanja gasova dovodi do poremećaja u crevima, kada se javljaju kolike i jaka nadutost abdomena. Neprohodnost creva (ileus) Neprohodnost creva nastaje usled delovanja razliĉitih etioloških faktora. Paralitiĉki/adinamiĉki ileus nastaje kao posledica paralize crevne muskulature, što se dešava usled povećanja tonusa simpatikusa (stresni i bolni stimulusi), kod inflamacije ili hipokaliemije. Spastiĉni ileus nastaje kao posledica grĉa crevne muskulature kod naprezanja i povraćanja. Kompresioni ileus podrazumeva zatvaranje crevnog lumena usled pritiska na crevni zid od strane tumora ili kod uvećanja unutrašnjih organa. Opturacioni/okluzioni ileusa nastaje usled zatvaranja lumena creva neĉim to je u lumenu creva npr. konkramenti. Posebna vrsta ileusa su strangulacioni ileusi koji nastaju kao posledica torzije creva, invaginacije creva (uvlaĉenje kranijalnog dela creva u dilatirani kaudalni deo creva), inkarceracije creva (ukljeĉtenje creva u otvor kile), volvulus creva (vezivanje creva u ĉvor) i sliĉno. Sa kliniĉkog aspekta znaĉajno je pomenuti da se torzija kolona najĉešće javlja kod konja, kada se dorzalni kolon spušta ispod ventralnog. Torzija i dilatacija cekuma nastaje najĉešće kod goveda. Bez obzira na tip ileusa postoji zajedniĉki patogeneza koja je vrlo srodna (pogledaj sliku ispod) i sastoji se od sledećih elemenata: ispred mesta opstrukcije se ubrzava peristaltika i tu se povećava zapremina himusa, kada dolazi do distenzije creva, prerastanja bakterijske flore, povećanog ulaska teĉnosti u lumen creva i povećane reapsorpcije bakterijskih toksina, kada se moţe razviti endotoksemija i sepsa, sa poslediĉnim uginućem ţivotinje. Moţe se razviti i povraćanje, un nastanak alkaloze, a potom i acidoze. Ovo su akutni poremećaji koji se brzo moraju rešiti najĉešće hirurškim putem, jer u usprotnom dovode do brzog uginuća ţivotinje u roku od nekoliko dana. Slika 120. Patogeneza opstrukcije creva (Trailović) 293

294 Poremećaj funkcije predţeludaca preţivara Patofiziologija kisele indigestije buraga - U ranoj laktaciji postoji potreba da se kravama nadomesti odreċena koliĉina energije koja je potrebna da bi se smanjio energetski deficit i ispratila nadolazeća proizvodnja mleka. Ovo se postiţe postepenim povećavanjem udela koncentrovanog hraniva u ukupnom obroku krava. Davanje zrnevlja koje je bogato skrobom uzrokuje pad ph vrednosti u buragu, što za posledicu ima poremećaje u varenju i motornoj aktivnosti predţeludaca. Ovaj problem se dešava kako u ranoj laktaciji tako i tokom perioda kada krava proizvodi maksimalnu koliĉinu mleka. U periodu pred teljenje opada udeo koncentrata u obroku, pa se smanjuju buraţne papile. Ove papile rastu posle partusa sa porastom uĉešća koncentrta. Ukoliko je proizvodnja niţih masnih kiselina velika, a pipele se nisu dovoljno razvile doći će do zakišeljavanja buraga, jer nema dovoljne apsorpcije niţih masnih kiselina. Pad ph vrednosti buraga menja mikrofloru kada dolazi do porasta koncentracije mleĉne kiseline, koja dalje znaĉajno smanjuje vrednost ph u buragu. Pad ph vrednosti na ispod 5,5 dovodi do znaĉajnih poremećaja u unosu hrane i preţivanju, što dalje negativno utiĉe na zdravlje buraga. Tada se povećava apsorpcija niţih masnih kiselina iz buraga. Ukoliko ph padne ispod 5 razvija se mikroflora koja će dovesti do daljeg dramatiĉnijeg pada ph vrednosti. U ovim okolnostima raste koncentracija laktata u krvi, koja dostiţe maksimum u okviru jednog dana posle unosa većih koliĉina lako svarljivih ugljenih hidrata. Ovo dovodi do sistemske metaboliĉke acidoze. TakoĊe, voda ulazi u burag zbog osmolarnosti, pa se dešava dehidratacija organizma. Ukoliko je ph vrednost buraga ispod 5,5 smatra se da se radi o akutnoj kiseloj indigestiji. Subakutna kisela indigestija naziva se još i subkliniĉka. Kao petogenetska osnova ovog oboljenja navodi se povećano stvaranje niţih masnih kiselina u buragu, 2-3 sata posle obroka koji je bogat ugljenim hidratima. Vrednost ph buraţnog sadrţaja se vraća u normalu tokom narednih 8-10 sati. Sa patofiziološkog aspekta treba razumeti da u okviru subakutne acidoze buraga postoji povećana produkcija organskih kiselina u buragu ili njena smanjena apsorpcija, ali da je koncentracija laktata (mleĉne kiseline) niska a isparljivih masnih kiselina visoka, dok kod akutne acidoze postoji znaĉajno veći udeo laktata u ukupnoj koncentraciji masnih kiselina, uz znaĉajan pad uĉešća isparljivih masnih kiselina. Ovo oboljenje je praćeno komplikacijama kao što su: ruminitis i parakeratoza buraga, sindrom proizvodnje mleka sa niskim sadrţajem masti, cerebrokortikalna nekroza, laminitis i demineralizacija kostiju. Ruminitis i parakeratoza buraga nastaju kao posledica zapaljenja sluznice buraga usled sniţene ph vrednost, a infekcija sa Fusobacterium necrophorum dodatno oštećuje sluznicu. Prodor bakterija u krvotok moţe dovesti do apscesa na jetri, plućima, srĉanim zaliscima, bubrezima i zglobovima. Sindrom proizvodnje mleka sa niskim sadrţajem masti nastaju kao posledica toga što smanjena ph vrednost u buraţnom sadrţaju remeti normalan proces zasićenja dvogubih veza u molekulima nezasićenih kiselina. Tada se dešava i inhibiranje sinteze masnih kiselina de novo u mleĉnoj ţlezdi. U mleĉnoj ţlezdi preţivara se de novo iz acetata i bata-hidroksibutirata sintetišu niţe i srednjelanĉane masne kiseline, dok dugolanĉane masne kiseline mleka potiĉu od triglicerida (hilomikroni i VLDL) i slobodnih masnih kiselina iz krvi, koje nastaju kao rezultat lipolize u masnom tkivu. Kod mladih krava se dešava i nekroza kore velikog mozga, koji se manifestuje gubitkom vida, opistotonusom i grĉevima. Ovoj komplikaciji pogoduje nedostatak aktivne forme tiamina (B1 vitamina) u sadrţaju buraga, koja se naziva tiamin pirofosfat (TPP). TPP je koenzim enzima koji uĉestvuje u procesima karboksilacije i dekarboksilacije u metaboliĉkim procesima. On ulazi 294

295 u sastav multienzimskog sistema piruvat dehidrogenaze, koja dekarboksiliše piruvat, pri ĉemu nastaje acetil-koa. Moţdano tkivo koristi glukozu za energetske potrebe razlaţući je do piruvata, a potom do acetil-koa koji se razlaţe u Krebsovom ciklusu. U kiseloj indigestiji razvijaju se gram-pozitivne bakterije (Bacilus thiaminolyticus, Clostridium sporogenes) koje proizvode enzim tiaminaza I, koji dovodi do deficita tiamina. Jedna od mogućih komplikacija je i demineralizacija kostiju koja nastaje kao posledica narušavanja acido-baznog sistema u krvotoku. Koštano tkivo ima kapacitet da puferizuje jone vodonika, kada se tom prilikom oslobaċaju velike koliĉine kalcijuma i fosfata iz kostiju, ali se tom prilikom ne dešava aktivacija osteoklasta. TakoĊe se moţe u uslovima visoke koncentracije vodonikovih jona vršiti aktivacija osteoklasta, kada se oslobaċa velika koliĉina kalcijuma uz inhibiciju osteoblasta da formiraju kosti. Aseptiĉni podermatitis nastaje najĉešće u uslovima intenzivne ishrane junadi u tovu i krava u laktaciji, koncentrovanim hranivima koja sadrţe velike koliĉine lako svarljivih ugljenih hidrata. Kao posledica unošenja velike koliĉine visoko-energetskih hraniva, pogotovo u prvoj fazi laktacije nastaje poremećaj varenja hrane i povećava se kiselost sadrţaja buraga. Zbog acidoze buraga pojaĉano se raspadaju bakterije sa poslediĉnom resorpcijom, njihovih endotoksina. Njihovu resorpciju u punoj meri olakšavaju morfološke promene kutane sluzokoţe. Kod acidoze redovno nastaje, zapaljenje sluzokoţe buraga sa degenersativnim promenama koje u velikoj meri olakšavaju i ubrzavaju resorpciju endotoksina. Mnogi istraţivaĉi smataraju da su endotoksini kljuĉni etiološki ĉinilac koji povezuje navedene greške u ishrani, acidozu buraga i pojedine sistemske bolesti. Izvor endotokisna su gram-negativne bakterije. Kada u lumen predţeludaca dospeju veće koliĉine lako svarljivih ugljenih hidrata, pod uticajem amilolitiĉkih bakterija se razlaţu, uz oslobaċanje velike koliĉine organskih kiselina, od kojih je najvaţnija mleĉna kiselina. Obaranjem ph vrednosti buragovog sadrţaja, ova kiselina uzrokuje pojaĉano raspadanje tela gram negativnih bakterija i oslobaċanje endotokisina. Istovremneno narušava se permebilitet kutane sluzokoţe buraga, što još više olakšava resorpciju prisutnih endotokisna u sadrţaju. Endoteksemija je tako reći redovan pratilac acidoze buraga, ali nije sa sigurnošću dokazana uloga endotokisna u etiopatogenezi aseptiĉnog podermatitisa. Za sada se još uvek misli da je histamin najvaţniji medijator u patogenezi laminitisa. U uslovima acidoze u sadrţaju buraga se intenzivira proces dekarboksilacije amino-kislina, tako da se iz hisitidina stvara velika koliĉine histamina. Sa smanjenjem ph vrednosti sadrţaja smanjuje se aktivnost histaminaze u zidu buraga. Zbog toga mnogo veće koliĉine histamina dospevaju u jetru, a odatle u sistemsku cirkulaciju. Poremerćaji u cirkulaciji izazvani delovanjem histamina potvrdjuju još ranije iznetu hipotezu o intoksikaciji histaminom kod acidoze buraga. Povoljan efekat preparata antihistaminika u najranijoj fazi bolesti potvrċuje znaĉaj histamina u etiologiji laminitisa goveda. Veoma rano pre nego što se pojave prvi simptomi bolesti, koncentracija histamina u krvi ţivotinja je niska, da bi u kasnijem toku bolesti bila povišena. Objašnjenje moţe da bude jednostavno. Opšte je poznato da histamin svoje delovanje postiţe tek posle vezivanja za specifiĉne receptore do potune njihove saturacije, i samo u toj fazi njegova koncentracija u krvi je niska. U subakutnoj i hroniĉnoj formi bolesti visoka je koncentracija histamina u krvi. U svim dosadašnjim razmatranjima etilogije i patogeneze laminitisa, kao jedan od vaţnih predisponirajućih ĉinilaca, pogotovo na poĉetku bolesti, pominju se anatomske karakteristike krvnih puteva korijuma koji je stešnjen izmeċu falangealne kosti i roţine papaka. U tako ispunjenom prostoru ne postoji mogućnost širenja u sluĉaju izlaska teĉnosti u intersticijum, a to je jedan od najranijih poremećaja koji nastaje kao posledica delovanja histamina na vaskularne 295

296 elemente korijuma papaka. Pojaĉana transudacija a kasnije i eksudacija, uzrokuju povećanje tkivnog pritiska koji još više oteţava cirkualciju krvi u laminama i prouzrokuje njihovu ishemiju. Ovo je sasvim razumljivo ako se ima u vidu neelestiĉnost roţine koja, jednostavno reĉeno ne moţe da se širi pod pritiskom nastalog otoka korijuma papaka. U ovoj fazi, laminitis prati temperiranost i bolnost obolelog papka i visok stepen šepavosti od samog poĉetka bolesti. Listovi korijuma papaka kojih ima oko 1300 u svakom papku, uski su i veoma neţne graċe. Dobro su snabdeveni krvlju i u njima ima dosta arterio-venskih anastomoza. U tkivu korijuma se rasprostire bogata mreţa nervnih pleksusa, jer kako je poznato papci nisu samo mehaniĉka potpora telu, već predstavlaju specifiĉan taktilni organ (uĉestvuju u odrţavanju ravnoteţe i kretanju). Drugi ĉinoci koji su pomenuti kao što su telesna masa, stanje uhranjenosti, nasledne i steĉene anomalije mogu da odigraju odreċenu ulogu u patogenezi lamninitisa. Poremerćaji u cirkulaciji, ishemija i hipoksija prouzrokuju degenerastivne promene korijuma i oštećenje lamina. Kada proces poprimi hroniĉan tok, moţeda nastane promena poloţaja falangealne kosti, deformacija papaka i probijanje vrha kosti kroz tabanski deo papka. To su mehaniĉka oštećenja usled pritiska lamine korijuma, poremnećaja u cirkulaciji i nastalih nekrotiĉnih procesa. U vezi sa ovim su mnogobrojne promene koje nastaju kasnije kao što su zadebljanje tabanskog dela papaka (dupli taban) krvarenja u tabanskom delu, ponekad pojava podliva krvi. U nekim sluĉajevima promene u boji tabanskog dela karakterišu ovaj proces.uoĉavaju se bleda polja ĉesto prošarana hiperemiĉnom podruĉjima ili mnogobrojim hemoragijama. Promene u mikrocirkulaciji dovode do insuficijencije suspenzornog aparata trećeg prsta, zbog ĉega papĉana kost tone u tabanski korijm. Ovaj kompleks oboljenja je ĉešće dijagnostikovan kod mlaċih krava. Kao što je napomenuto ranije biomehaniĉki faktori mogu igrati znaĉajnu ulogu u nastanku i razvoju ove grupe oboljenja. Jedan od razloga veće prevalencije kod mlaċih grla mogla bi da bude i slabija razvijenost, ali i razlika u zastupljenosti masnih kiselina u jastuĉićima papaka. Tako je kod mlaċih krava, a naroĉito kod junica, u masnim jastuĉićima papka prisutna veća koliĉina arahidonske kiseline, koja je oznaĉena kao prekursor u sintezi prostaglandina, koji igraju vaţnu ulogu u nastanku inflamacije. Patofiziologija bazne indigestije buraga Bazna indigestija nastaje kao posledica prekomernog unosa proteina hranom ili kod unošenja uree kao izvora neproteinskog azota, kada mikroorganizmi ne mogu da izmeaboliĉu navedene materije pa se stvara velika koliĉina amonijaka koja se ne moţe izmetabolisati. Vrlo ĉesto se alkalna indigestija prilikom uzimanja pokvarene hrane u kojoj su prenamnoţene bakterije E.Coli i Proteus vulgaris. Amonijum jon se brzo apsorbuje. Moţe nastati poliurija, recidivirajuća timpanija, smanjena motorika predţeludaca i znaci meteorizma. U uslovima alkaloze opada apsorpcija magnezijuma, što moţe dovesti do tetanije. Moţe se razviti i metaboliĉka alkaloza. 296

297 Slika 121. Patogeneza acidoze buraga Slika 122. Metabolizam uree kod preţivara 297

298 Dislokacija sirišta kod krava - Dislokacija sirišta nastaje kao posedica delovanja razliĉitih etioloških faktora koji mogu da naruše motilitet sirišta ili da utiĉu na produkciju gasova u njemu. Povećano stvaranje gasova nastaje kao posledica razvoja mikroorganizmama prilikom dospevanja buraţnog sadrţaja koji podiţe ph vrednost u sirištu i omogućuje razvoj bakterija. Ovo oboljenje najĉešće nastaje u periodu posle teljenja i tokom prve trećine laktacije, a kao znaĉajni etiološki faktori navode se: krupan plod i blizanaĉka trudnoća, preobilna ishrana, gojaznost kod krava, ketoza i hipokalcemija. Kod krava kod kojih će doći do dislokacije sirišta, jednu do dve nedelje pre nastanka problema raste koncentracija BHB ali i insulina, dok na nekoliko dana pred nastanak problema nastaje smanjen unos hrane i smanjena produkcija mleka. Negativni energetski bilans predstavlja znaĉajan faktor u nastanku dislokacije sirišta, ali se to pre svega odnosi na duţinu trajanja negativnog energetskog bilansa i njen intenzitet. Infuzijom niţih masnih kiselina u sirište, koje su sliĉne niţim masnim kiselinama koje se proizvode u buragu dolazi do smanjenja motiliteta sirišta krava, pa je faktor ishrane od velikog znaĉaja. Dislokacija sirišta se leĉi hirurški. Tokom dislokacije sirišta se dešavaju sve one promene u organizmu koje se dešavaju prilikom opstrukcije digestivnih organa. MeĊutim, veliki problem je što tokom dislokacije moţe zbog delovanja mehaniĉke sile da doċe do nekrotiziranja pankreasa, kada ţivotinja mora biti iskljuĉena iz proizvodnje. Nadun buraga U procesu varenja unešena hrana se pasira u buraţnim kesama, uz konstantnu produkciju gasova. Kretanje hrane i gasova kroz burag prikazana je na slici. Nadun nastaje kao posledica povećanog stvaranja i/ili smanjenog odavanja gasova iz buraga. Najĉešći uzrok ovome je penušavo vrenje, kada se u organizam unesu veće koliĉine lako svarljive hrane koja lako fermentira i daje veliku koliĉinu gasova, a kod unosa velike koliĉine luceke i dateline stvara se pena zbog povećanog površinskog napona. Kako gas ne moţe da se izdvoji, a mehurići pene se šire, to se veoma brzo razvija nadun. Stvaranje pene dodatno remeti podrigivanje te još više utiĉe na smanjeno odavanje gasova iz buraga. Ovi simptomi se mogu javiti i kod neizbalansiranog obroka kada se unosi dosta zrnaste hrane, koja menja bakterijsku floru dovodeći do povećane produkcije gasova. Kod naduna usled povećanja pritiska u buragu dolazi do atonije uz oteţano podrigivanje I njegov potpuni izostanak, a ţivoinja uzima manje hrane. Slika 123. Kretanje hrane i gasova kroz burag 298

299 Poremećaj funkcije predţeludaca usled oštećenja n.vagusa naziva se još i vagusna indigestija. Ona nastaje kada ţivotinja proguta ţicu, esker ili drugo strano telo, koje odlazi u mreţavac, gde zbog potpune kontrakcije mreţavca probija njegov zid i prolazi kroz dijafragmu ili jetru, dovodeći do upale peritoneuma. Distenzioni i bolni procesi oštećuju funkcionisanje n.vagusa što dodatno uvodi burag u probleme sa hipotonijom, atonijom i poremećenom kontrktilnošću. Patofiziologija poremećaja pankreasa Akutni pankreatitis Akutni pancreatitis predstavlja upalu pankreasa koja nastaje kao posledica sinergistiĉkog delovanja više etioloških faktora. Prisustvo tumora, kamenaca, trovanja lekovima, promene na sluznici duodenuma na mestu gde se izliva pankreasni kanal u tanko crevo, zatim edem i drugi uzroci zatvaranja pankreasnog kanala mogu biti predisponirajući faktori za nastanak pankreatitisa. Smatra se da je glavni etiološki pokretaĉ ulazak digestivnih enzima u tkivo ţlezde. Tada se javlja fuzija lizozomalnih i sekretornih granula, što dovodi do otpuštanja velike koliĉine enzima koji oštećuju ćelijsku membranu ćelija pankreasa, dovodeći do delovanja lipaza, proteaza i amilaza, što dovodi do destrukcije krvnih sudova, a pancreas ulazi u process autodigestije. Povećana aktivnost pankreasne lipaze ukazuje na oboljenja pankreasa, a ona se odreċuje zajedno sa amilazom. Ovi enzimi nemaju dijagnostiĉki znaĉaj kod maĉaka. Slika 124. Etiopatogeneza akutnog pankreatitisa 299

300 Insuficijencija pankreasa Insuficijencija egzokrinog pankreasa nastaje kao posledica smanjene sinteze pankreasnih enzima tripsina, amilaze i lipase. Kao posledica insuficijencija pankreasa dolazi do poremećaja u varenju ugljenih hidrada, masti i proteina, sa nastankom malapsorptivnog sindroma, dijarejom koja potiĉe iz tankog creva, a javlja se i steatoreja masna stolica. Zbog netipiĉnih simptoma koji su maskirani drugim simptomima ovaj poremećaj je najĉešće hroniĉan i tek kod izraţenog mršavljenja i kaheksije i posle razliĉitih bezuspešnih dijagnostiĉki i terapijskih procedura posumnja se da se radi primarno o pankreasu. Patofiziologija poremećaja jetre Jetra je jedan od najvećih i metaboliĉki najaktivnih organa u organizmu. Ona ima izuzetno veliki broj funkcija. Jetra ima ulogu u metabolizmu ugljenih hidrata (glikogeneza, glukogenoliza, glikoliza, glukoneogeneza), masti (varenje masti, oksidacija masti, transport masti, ketogeneza) i protein (proizvodnja albumina i drugih protein npr. proteina akutne faze i protein znaĉajnih za koagulaciju krvi). Jetra ima veliku ulogu u provcesu detoksikacije i metabolizmu lekova, jer se u njoj odvija proces oksidacije, redukcije, hidroksilacije, sulfoksidacije, dezaminacije i metilacije reaktivnih grupa unetih supstancija. Jetra ima logu u metabolisanju hormona, pa insuficijencija jetre produţava vek hormonima što moţe izazvati I ne male endocrine poremećaje. Poznato je da kod krava sa masnom jetrom u ranoj laktaciji ĉešće dolazi do reproduktivnih poremećaja i produţenog perioda od teljenaj do prvog estrus zbog slabije razgradnje progesterone. Zato se kod ţivotinja sa insuficijentnom jetrom mora voditi raĉuna o dozi i vremenu trajanja terapije za svaki lek posebno. Posebno je znaĉajna uloga jetre u detoksikaciji organizma od amonijaka, a ukoliko navedeni sistem zataji dešavaju se ozbijne posledice sa oštećenjem CNS-a. Posebno znaĉajna uloga jetre je u metabolizmu bilirubina i ţuĉi, pa se ovaj kompleks poremeaja primarno opisuje u okviru patofiziologije jetre. Ţutica (icterus) i holestaza Ţuĉne boje nastaju razlaganjem hemoglobin nakon njegovog oslobaċanja iz ostarelih crvenih krvnih zrnaca ili kada ova iz bilo kog razloga budu u većoj meri razgraċena. Iz raspalih eritrocita oslobaċa se hemoglobin koji prelazi u krvnu plazmu, gde biva prihvaćen od strane haptoglobina. Jedan molekul haptoglobina vezuje za sebe dva molekula hemoglobina i tako vezan hemoglobin cirkuliše u krvotoku dok ga iz krvi ne prihvate ćelije RES-a, jetre, slezine i koštane srţi. U ovim ćelijama nastaje dalja transformacija hemoglobina. Prvo dolazi do denaturacije globina, koji se potom odvaja od hema. Globin se nakon toga moţe iskoristiti razgradnjom do aminokiselina. Potom sledi oksidacija jedne metinske veze, ĉime se otvara porfirinska struktura. Tako nastaje otvorena lanĉana struktura koja nosi naziv biliverdin-gvoţċe. U drugoj fazi, gvoţċe se odvaja od ovog spoja i odlazi u pul gvoţċa, koji sluţi za ponovno iskorišćavanje gvoţċa u procesu eritropoeze. Dalja razgradnja porfirinskog lanca odigrava se u mikrozomima RES-a pomoću enzimskog sistema hem-oksigenaze. U ćelijama RES-a nastaje ţuĉni pigment zelene boje biliverdin, koji se potom, pod uticajem biliverdin-reduktaze redukuje u ţuti pigment bilirubin. Bilirubin napušta ćelije RES-a i pošto je slabo rastvorljiv u plazmi i vodi, vezan za albumine krvne plazme dospeva do jetre 300

301 Dalji metabolizam bilirubina odigrava se primarno u jetri i moţe se podeliti u tri faze: prihvatanje bilirubina od strane hepatocita; konjugacija bilirubina u glatkom endoplazmatiĉnom retikulumu i izluĉivanje konjugovanog bilirubina u ţuĉ. Bilirubin krvnog seruma se javlja u tri oblika: nekonjugovani (indirektni) reverzibilno vezan za albumin; konjugovani (direktni) vezan za glukuronsku kiselinu; delta bilirubin konjugovani bilirubin koji je ireverzibilno, kovalentno vezan za albumin. Na površini hepatocita bilirubin se odvaja od albumina i putem prenosilaca, smeštenih u ćelijskoj opni hepatocita, unosi se u ćeliju. U ćelijama jetre dolazi do konjugacije bilirubina sa glukuronskom kiselinom, putem enzima UDP-glukoronil transferaza. Konjugacija se vrši zato što je slobodan bilirubin, ukoliko je ph manji od 8,0, praktiĉno nerastvorljiv u vodi, pa se ne bi mogao izluĉiti ni preko ţuĉi, ni preko mokraće. Delta bilirubin ne prolazi kroz membranu glomerula, s obzirom na to da je vezan za proteine, pa izaziva bilirubinemiju bez bilirubinurije. U tankim crevima bilirubin se redukuje u urobilinogen koji se delimiĉno resorbuje. Urobilinogen koji se nije resorbovao u crevima prelazi u urobilin i sterkobilin, koji su normalni pigmenti fecesa. Jedino konjugovani bilirubin prolazi glomerule i pojavljuje se u urinu. Slika 125. Šematski prikaz nastanka i metabolizam bilirubina 301

302 Visoka koncentracija bilirubina u krvi dovodi do njegovog odlaganja u tkiva koja se boje ţuto (naroĉito koţa, masno i vezivno tkivo, konjuktive, intima krvnih sudova i srĉani zalisci podruĉja bogata elastinom), a što se naziva ţutica ikterus (lat. icterus). Hiperbilirubinemija predstavlja stanje povišene koncentracije bilirubina. Uzroci nastanka hiperbilirubinemije su sledeći: Intravaskularna hemoliza (prehepatiĉni ikterus): Hiperprodukcija bilirubina dovodi do hemolize, naroĉito intravaskularne hemolize. Ovo nadjaĉava jetrin kapacitet da odstrani bilirubin iz plazme i da luĉi konjugovani bilirubin u ţuĉ. Ekstravaskularna hemoliza (prehepatiĉni ikterus): Destrukcija oštećenih crvenih krvnih zrnaca prilikom ekstravaskularne hemolize takoċe moţe povećati koncentraciju bilirubina prisutnog u jetri. Teške bolesti jetre (hepatiĉni ikterus): Smanjena produkcija, konjugacija ili luĉenje bilirubina iz hepatocita kao rezultat teške, difuzne bolesti jetre, bilo akutne ili hroniĉne. Bilijarne opstrukcije (posthepatiĉni ikterus): Smanjeno oticanje ţuĉi (lat. cholestasis = holestaza) koje se javlja kao posedica opstrukcije ţuĉnih kanalića (ekstrahepatiĉna holestaza) ili abnormalnosti u toku ţuĉi unutar kanalića (intrahepatiĉna holestaza). Hiperbilirubinemije se dele po nekoliko osnova: 1. Po etiopatogenezi a) Opstruktivni b) Hepatocelularni c) Hemolitiĉki 2. Podela po intenzitetu a) Subikterus b) Blag ikterus c) Srednje teţak ikterus d) Teţak ikterus 3. Po tipu bilirubina koji je povišen, postoje a) Nekonjugovana b) Konjugovana hiperbilirubinemija 4. Po mehanizmu nastanka a) Povećano stvaranje bilirubina b) Poremećaji prenosa i konjugacije u hepatocitima c) Poremećaji luĉenja bilirubina u ţuĉ d) Poremećaji evakuacije bilirubina 5. Po lokalizaciji patološkog procesa u odnosu na jetru a) Prehepatiĉne b) Hepatiĉne (Hepatocelularne) c) Posthepatiĉne (Regurgitacione ili opstruktivne) hiperbilirubinemije 6. Po genezi Kombinovani ikterusi (Neonatalni ikterus). 302

303 Nekonjugovane hiperbilirubinemije Hemolitiĉka bolest novoroċenĉeta nastaje zbog inkompatibilnosti, kada je majka Rh a plod Rh +. Zbog hiperhemolize koja je izazvana kod novoroċenĉeta antitelima koja su preko placente iz krvotoka majke prešle u krvotok fetusa, povećan je nekonjugovani bilirubin, ĉija koncentracija moţe da dostigne veoma visoke vrednosti. Ako je bilirubin veći od 300μmol/l, albuminski nosaĉ će se zasititi i pošto je nekonjugovani bilirubin lipofilan, a hematoencefalna barijera kod novoroċenĉeta nezrela, bilirubin će se naći u vidu kristala bilirubina. Nastaće jedarni ikterus (kernikterus) i bilirubinska encefalopatija. Poremećaj je u prethodnom periodu nosio naziv fetalna eritroblastoza jer zbog hiperhemolize koštana srţ u perifernu krv ubacuje i eritroblaste. Šant hiperbilirubinemije ili infektivna nastaju u talasemijskom sindromu, pernicioznoj anemiji, sideroahrestiĉnoj anemiji, eritropoeznoj porfiriji, trovanju olovom, gde je vek eritrocita normalan, ali je ugradnja hema u eritrocite usporena. Od onog dela hema koji se nikada ne ugradi u hemoglobin eritrocita nastaje više bilirubina pa se javlja hiperbilirubinemija. Fiziološka ţutica novoroċenĉadi (neonatalna izoeritroliza) - U razvoju ovog oblika vaţnu ulogu ima hiperbilirubinemija koja nastaje kao posledica policitemije, skraćenog ţivotnog veka eritrocita i ubrzane hemolize, nedovoljne razvijenosti glatkog endoplazmatskog retikuluma hepatocita i nedovoljno razvijen mehanizam preuzimanja bilirubina u jetri. Nakon roċenja, višak eritrocita se brzo raspada i oslobaċa se bilirubin ĉija koncentracija kod štenaca dostiţe dvostruko veću vrednost u odnosu na odrasle pse. Proizvodnja bilirubina zatim poĉinje da opada i dostiţe fiziološke vrednosti dana nakon roċenja. Kod novoroċnih beba se javlja najranije u toku 2. dana po roċenju, najizraţenija je 3. ili 4. dana i smanjuje se postepeno i nestaje do 7. dana. U genezi uĉestvuje više mehanizama: raspad većeg broja eritrocita, slabije preuzimanje bilirubina zbog manjih koliĉina ligandina, smanjena aktivnost uridil-difosfat-glukuronil transferaze i povećane enterohepatiĉne cirkulacije. Laktacijska ţutica - Dojenje kod za to sklonih novoroċenĉadi povećava uĉestalost pojavljivanja ţutice jer se u periodu laktacije mlekom luĉi jedan metabolit pregnandiola koji inhibira enzim UDPGT u endoplazmatskom retikulumu. Laktacijska ţutica se javlja kasnije i traje duţe od fiziološke ţutice. Konjugovane hiperbilirubinemije Povećanje konjugovanog bilirubina moţe nastati zbog oteţane ekskrecije (holestaze) u samoj jetri tj. u intrahepatiĉnim ili u ekstrahepatiĉnim ţuĉnim putevima. Pošto je hidrosolubilan, konjugovani bilirubin kada se naċe u većoj koliĉini u krvi, izluĉuje se putem bubrega. U ovakvim sluĉajevima, u crevima će biti manje bilirubina, manje će se stvarati urobilinogena i zbog toga će stolica biti hipoholiĉna ili kod potpune holestaze, ĉak holiĉna. U urinu će biti smanjena koliĉina urobilinogena. Intrahepatiĉna holestaza nalazi se u holestaznom hepatitisu i primarnoj bilijarnoj cirozi. Proces zahvata portne prostore i komprimuje ţuĉne kapilare. Kod domaćih ţivotinja intrahepatiĉna holestaza se javlja kod raznih oštećenja (hepatotoksini, virusne i bakterijske infekcije, ishemija). Ekstrahepatiĉna holestaza (naziva se još i ekstrahepatiĉni opstruktivni ikterus) nastaje zbog opstrukcije ili kompresije ductus choledochus-a. Mogući uzroci su ţuĉni kamenac, karcinom glave pankreasa, oţiljak ductus choledochus-a, pritisak tumorskih masa na ductus choledochus, 303

304 itd. Dolazi do regurgitacije svih sastojaka ţuĉi, koji će se putem kapilarne mreţe jetre tj. sinusoida naći u velikoj cirkulaciji. Slika 126. Šematski prikaz holestaze Ikterus Hemolitički (prehepatični) ikterus je rezultat prekomerne hemolize eritrocita u curkulatornom sistemu. U krvnom serumu se povećava koncentracija nekonjugovanog bilirubina. U mokraći je prisutna povećana koncentracija urobilinogena i urobilina, a u fecesu, koji ima tamnu boju, nalaze se visoke koncentracije sterkobilina. 1 Kod pasa sa teškom hemolitiĉkom ţuticom, usled ishemije, javlja se centroloburalna nekroza jetre koja izaziva holestazu, tako da se zbog toga povećava koncentracija konjugovanog bilirubina u krvi i mokraći. Najvaţnije bolesti kod kojih se javlja ovaj tip ikterusa su piroplazmoza, anaplazmoza, infektivna anemija kopitara, kao i leptospiroza, kod koje je glavni mehanizam pojave ţutice hepatotoksiĉni, a samo neki sojevi luĉe hemolizin. Sliĉna destrukcija eritrocita postoji i kod infekcija sa hemolitiĉkim streptokokama, klostridijama, ali ove bolesti vrlo brzo dovode do uginuća, tako da nema vremena da se razvije ikterus. Neki hemolitiĉki otrovi takoċe izazivaju hemolizu eritrocita (ricin, saponin, hroniĉno trovanje bakrom i olovom). Hepatocelularni ikterus (intrahepatiĉni, toksiĉni) nastaje delovanjem toksina ili nekih virusnih infekcija na hepatocite gde izazivaju hidropsnu ili masnu degeneraciju, a zatim i nekrozu. Ovo je jedan od najĉešćih oblika ikterusa kod domaćih ţivotinja. U krvi se mogu naći povećane koncentracije konjugovanog i nekonjugovanog bilirubina. U patogenezi ovog oblika ikterusa uĉestvuje nekoliko mehanizama: smanjeno prihvatanje bilirubina, oteţana konjugacija bilirubina i poremećaj u sekreciji ţuĉi. Kod hepatocelularnog ikterusa dolazi i do retencije ţuĉni u ţuĉnim kapilarima i kanalićima, zbog njihovog suţenja nabubrelim hepatocitima ili zbog opstrukcije nekrotizovanim 304

305 hepatocitima i ćelijama ţuĉnih kanalića. Zbog holestaze koja nastaje, u krvi se nalaze konjugovani bilirubin i ţuĉni protein (delta bilirubin). Tokom oporavka od holestaze, u krvi će biti prisutne povećane koncentracije serumskog bilirubina i ţuĉnog proteina, ali bez bilirubinemije. U mokraći se mogu naći bilirubin glukuronat i povećan nivo urobilinogena i urobilina. Povećan urinarni urobilinogen se javlja u sluĉaju smanjenja ili potpunog gubitka aktivnosti UDPglukuronil transferaze. Opstruktivni, posthepatični ikterus se najĉešće javlja kao posledica holelitijaze, prisustva parazita, mada i razvoj nekih neoplazmi moţe izazvati zaĉepljenje ţuĉovoda. Kao posledica feces je bled, a nivo konjugovanog bilirubina se povećava zbog reapsorpcije iz jetre, pa se izluĉuje urinom dajući mu tamnomrku boju. Duţe trajanje ovakvog stanja dovodi do oštećenja mnogih organa, naroĉito jetre. Opstruktivni ikterus moţe biti: intrahepatiĉni opstruktivni ikterus nastaje kao rezultat suţavanja ili potpunog zatvaranja ţuĉnih odvodnih kanala u jetri; kao i ekstrahepatiĉni opstruktivni ikterus nastaje kao rezultat suţavanja ili potpunog zatvaranja ţuĉnih kanala van jetre. Pored hiperbilirubinemije prisutna je i bilirubinurija, jer konjugovani bilirubin prolazi kroz membranu glomerula bubrega i izluĉuje se urinom. U krvi je prisutna i visoka aktivnost alkalne fosfataze i γ-glutamil transferaze. Povećana serumska koncentracija soli ţuĉnih kiselina izaziva bradikardiju i snaţan svrab. Kako je zbog opstrukcije izluĉivanje ţuĉi u duodenum oteţano i smanjeno, redukovano je i stvaranje obojenih bilina, zbog ĉega izmet dobija svetlu boju (aholiĉni izmet). Nedostatak ţuĉnih kiselina u tankim crevima onemogućava normalno razlaganje i apsorpciju masti, usled ĉega je u fecesu prisutna veća koliĉina nesvarene masti (lat. steatorrhoea). 305

306 Slika 127. Prehepatiĉni ikteus 306

307 Slika 128.Hepatiĉni ikterus 307

308 Slika 129. Posthepatiĉni ikterus 308

309 Komplikacije kod insuficijencije i bolesti jetre Hepatiĉna encefalopatija - Hepatiĉna encefalopatija nastaje kao posledica komunikacije izmeċu portalnog i sistemskog krvnotoka preko većeg broja šantova, kada jetra ne moţa da izvrši svoju funckiju deotksikacije i toksini zaobilazeći jetru odlaze direktno u sistemski krvotok. Zato se ovaj poremećaj naziva i porto-sistemska encefaopatija. Amonijak koji se u povećanoj koncentraciji nalazi u krvotoku prolazi hemato-encefalnu barijeru smanjujući antioksidativni kapacitet ćelija mozga (astrocita) i dovodeći do povećanog stvaranja NO slobodnih radikala. Tada se menja funkcija mitohondrija i prestaje sinteza ATP-a, pa je odrţavanje zapremine ćelija izmenjeno i nastaje edem ćelija mozga. Delovanje razliĉitih toksiĉnih amina (glutamin) koji ulaze u krvotok takoċe izaziva hepatiĉnu encefalopatiju. Ascites i portna hipertenzija - Ascites je nakupljanje teĉnosti u abdominalnoj duplji. Primarni razlog razvoja ascitesa je poremećaj ravnoteţe izmeċu intravaskularnog (v. porte) i intersticijalnog prostora (teĉnost u peritonealnoj duplji). Osnovni ĉinioci poremecaja hidrostatskog i onkotskog pritiska su portna hipertenzija i hipoalbuminemija. Ascites najĉešće nastaje u sluĉajevima istovremenog razvoja hipoalbuminemije i portne hipertenzije. Portna hipertenzija nastaje zbog povećanog vaskularnog otpora proticanju krvi kroz portnu venu i ogranke. Hepatiĉka portna hipertenzija je izazvana intrahepatiĉkim poremećajima koji ometaju cirkulaciju u sinusoidima - najĉešće kao posledica difuzne fibroze jetre, hroniĉnog hepatitisa, lipidoze, tromboze vena unutar jetre, zastoja ţuĉi, neoplazmi itd. Prehepatiĉka portna hipertenzija je izazvana poremećajima portnog krvotoka pre sinusoida. Moţe da nastane usled kompresije ili tromboze portne vene i njenih ogranaka, kao i usled arterijsko-venskih malformacija. Posthepatiĉka portna hipertenzija nastaje kao posledica poremećaja u predelu vene hepatike, kaudalne šuplje vene ili srca. Tako, na primer, do sekundarnih smetnji u portnoj cirkulaciji moţe da doċe kod insuficijencije srca, kon-striktornog perikarditisa, tamponade srca, opstrukcije vene kave kaudalis tumorima ili trombima ili tromboze hepatiĉne vene. Osnovi kliniĉke patologije jetre Kliniĉka patologija jetre podrazumeva set laboratorijskih pokazatelja koji direktno ili indirektno, a svakako meċusobnoj kombinaciji ukazuju na prisustvo disfunkcije i oboljenja jetre. Patofiziološka dijagnostika poremećaja funkcije hepatocita biće detaljno opisana na veţbama, a ovde će biti nabrojani laboraotijski pokazatelji u funkciji sindroma poremećaja jetre. 309

310 Sindrom Sindrom zapaljenske reakcije Sindrom bilijarne retencije Sindrom insuficijencije hepatocita Sindrom nekroze hepatocita Laboratorijski pokazatelji Leukogram leukocitoza ili leukopenija Sedimentacija krvi Koncentracija gama globulina Proteini akutne faze Svi nalazi su nespecifiĉni Koncentracija ukupnog i direktnog bilirubina u krvi Koncentracija urobilinogena u krvi Koncentracija ţuĉnih boja u mokraći i fecesu Koncentracija holesterola u krvi Serumska aktivnost AP i GGT Test ekskrecije bromsulfaleina Koncentracija albumina u krvi Koncentracija amonijaka u krvi Koncentracija proteinskih faktora koagulacije krvi Protrombinsko vreme Test ekskrecije bromsulfaleina Koncentracija holesterola i ţuĉnih kiselina u krvi Aktivnost enzima jetre u krvnom serumu: Alanin aminotransferaza (ALT) Aspartat aminotransferaza (AST) Izocitrat dehidrogenza (ICD) Sorbitol dehidrogenaza (SDH) Ornitin-karbamil transferaza (OCT) Laktat dehidrogenaza (LDH) Alkalna fosfataza (AP) Holinesteraza Tabela 23. Laboratorijska dijagnostika poremećaja funkcije jetre 310

311 5.6.PATOFIZIOLOGIJA POREMEĆAJA NERVNOG SISTEMA Nervni sistem predstavlja sloţen sistem koji se sastoji od autonomnog i centralnog nervnog sistema. Patofiziologija poremećaja nervnog sistema je izuzetno sloţena, jer se zasniva na morfološkim vezama koje postoje izmeċu ćelija u samom mozgu i vezama izmeċu moga i perifernih nerava. Postojanje senzitivnih i motornih neurona i ĉinjenica da postoje i voljne i nevoljne radnje koje organizam izvodi a koje su pod kontrolom nervnog sistema dodatno komplikuje patofiziološki pogled na nervni sistem. Poremećaje nervnog sistema mogu izazvati razliĉiti spoljašnji ili unutrašnji faktori. Delovaje visoke temperature ili elektriĉne struje direktno utiĉe na rad nervnog sistema. Razliĉite infekcije, poremećaji cirkulacije u mozgu, metabolopatije i autoimuni poremećaji igraju znaĉajnu ulogu u nastanku oboljenja nervnog sistema. Poremećaji nervnog sistema se dele na psihiĉke poremećaje i neurloške poremećaje. Na osnovu tipa poremećaja razlikujemo: 1) negativna ili paralitiĉka oštećenja što je najĉešći tip poemećaja koji postoji kod opterećenja perifernog nerva, usled ĉega dolazi do motorne i senzorne paralize podruĉja koji nerv inerviše; 2) pozitivna ili iritacijska oštećenja su ona oštećenja koja postoje kod povećane razdraţljivosti nervnog sistema, za šta je primer epilepsija; 3) šok ili dijašiza je stanje kada postoji lokalno oštećenje mozga i moţdanog tkiva, što se dešava kod ishemije mozga, a za posledicu ima poremećaj metabolizma u mozgu; 4) pojava izmicanja, kada dolazi do oštećenja viših nervnih centara kao na primer kod Parkinsonove bolesti ljudi, 5) sekundarna oštećenja podrazumevaju oštećenja koja nastaju u funkcionisanju organa koje inerviše odreċeni nerv; 6) znakovi laţne lokalizacije kada dolazi do poremećaja udaljenog mesta od mesta stvarnog oštećenja. U ovom poglavlju biće opisani samo baziĉni principi najĉešćihporemećaja nervnog sistam u veterianrskoj medicini. Kako poremećaj nevnog sistema ima uvek jasnu kliniĉku sliku u vidu motornih ili senzitivnih poremećaja, u ovom poglavlju se nećmo baviti kliniĉkim sindromima, izrazima i njihovim opisom, što će studenti detaljno izuĉavati u okviru kliniĉkih predmeta. Reakcija neurona na oštećenje, demijelinizacija i regeneracija Nervno vlakno moţe biti oštećeno tako da se desi selektivni gubitak mijelinske ovojnice ili moţe doći do oštećenja i ovojnice i aksona. Kada se desi oštećenje aksona u distalnom delu se odigrava proces koji se naziva Wallerianova degeneracija. Ova degeneracija nastaje kao posledica propadanja distalnog odvojenog dela nerva i dešava se u perifernom i centralnom nernom sistemu. Promene u distalnom delu nisu trenutne već nastaju posle nekoliko dana ili nekoliko meseci, jer i proksimalni i distalni deo luĉe mateije koje se prenosi aksonskim 311

312 transportom. Zbog togaa dolazi do bubrenja odvojenih delova aksona, a što je povreda bliţa sinaptiĉkom završetku to je nastanak funkcionalnih poremećaja intenzivniji. Ova degeneracija se naziva anterogradna transneuronska degeneracija. U mnogim neurodegeneativnim bolestima gde dolazi do oštećenja aksonskog transporta dešava se degradacija sliĉna-wallerianovoj, ali ne postoji presecanje neurona. Tek nekoliko dana po presecanju nerva u telu nerva dolazi do bubrenja jedra i perifernog pomeranja. Degeneracija od mesta preseka ka telu neurona naziva se retrogradna. Demijelinizacija je proces oštećenja mijelinskog omotaĉa, koji se najĉešće dešava kod ishemijskog oštećenja nevnog sistema, kod postojanja dijabetiĉne neuropatije, aliergijskih neuritisa i drugo. Na osnovu navedenog oboljenaj se mogu podeliti na bolesti gde dolazi do Wallerianove degeneracije i bolesti kod koje dolazi do demijelinizacije (encefalomijelitis, leukodistrofije). Regeneracija perifernih nerava je reverzibilan proces, što nije sluĉaj sa centralnim nervnim sistemom. Neuroni mogu da regenerišu periferne aksone i da dovedu do obnavljanja funkcionalne veze sa ciljnim ćelijama. Prilikom oštećenja makrofagi pomaţu degeneraciju distalnih delova oštećenog nerva, ali pomaţu i proces regeneracije luĉeći materije (IL-1) koje su potrebne za regeneraciju i umnošavanje Švanovih ćelija. Na taj naĉin se pospešuje proces pravilne regeneracije. Slika 130. Reakcija nerva na oštećenje Poremećaji motornih i senzitivnih funkcija Poremećaji motornih i senzitivnih funkcija predstavljaju sveobuhvatnu podelu poremećaja funkcionisanja nervnog sistema. Nihova patogeneza zavisi od lokalizacije na kojoj je poremećaj nastao. Globalno govoreći ovi poremećaji se mogu podeliti na: poremećaje nervnog prenosa, neuromišićne poremećaje i senzorne nervne poremećaje. Poremećaji nervnog prenosa nastaje kao posldica oštećenja nervnih vlakana. U sluĉaju demijelinizacije doći će do znaĉajno brţeg prenošenja nervnog impulsa, pa neke funkcije postaju nekoordinisane. Sa druge strane jaka demijelinizacija dovodi i do blokade prenosa nervnog 312

313 impulsa. Multipla skletoza je oboljenje centralne demijelinizaacije bele mase mozga. Pored poremećaja u transportu impusla moţe postojati problem i u funkcionisanju transmitera bilo da se radi o hipoaktivnom ili hiperaktivnom neurotransmiterskom sistemu. Tipiĉan primer je parkinsonizam gde dolazi do hipofunkcije dopaminergiĉkog sistema, što za posledicu ima hipefunckiju holinergiĉkih neurona. Poremećaj mogu nstati i na nivou receptora i sinapsi. Poremećaji u prenosu na sinapsama nastaju kao posledica delovanja nekog od ĉetiri mehanizma: 1) slaba sinteza acetilholina (kod nekih retkih trovanja); 2) normalna sinteza ali nedovoljno oslobaċanje acetil-holina u sinapse (delovanje botulinum toksina); 3) postojanje supstanci koje se za isti receptor takmiĉe sa acetilholinom i 4) dugo zadrţavanje acetliholina na motornoj ploĉi zbog neadekvatnog enzimskog razlaganja (kod davanja supstanci sa antiholinesteraznom aktivnošću kao što je neostigmin ili ezerin). U okviru sinapsi receptorska funkcija moţe biti oštećenja, pa se zna da ukoliko se iz veštaĉki napravljenih membrana iskljuĉe lipidi postojaće i dalje moć ezivanja acetilholina, ali se njegova aktivnost gubi. Miastenija gravis je oboljenje koje nastaje kao posedica poremećaja u neuro-mišićnoj sinapsi i u predhodnim poglavljima j opisana. Poremećaji neuromuskularne spojnice se oznaĉaaju kao neuropatije. Poremećaj senzibiliteta mogu se javiti u formi poremećaja površinskog senzibiliteta (dodir, bol, soećaj toplog i hladnog); poremećaja dubokog senibiliteta (poloţaj, mišićna ztegnutost, vibracije) i poremećaj visceralnog senzibiliteta. Poremećaji senzibiliteta mogu biti: a) iritacijski (pozitivni) kada dominira osećaj trnjenja, zadebljalosti, odrvenjenosti, a terminalno se javlja denervacijska preosetljivost i b) deficitni (negativni) kada kada se javlja smanjena osetljivost, dok potpuni prestanak osetljivosti nazivamo anestezija. Neuropatije i neuritisi mogu izazvati poremećaje senzibiliteta. Poremećaji senzibiliteta mogu nastati i kod degeneracije i edema mozga, pa je karakteristiĉko da kod konja kod sa edemom mozga usled hepatiĉne encefalopatije postoji nereagovanje na spoljnju sredinu, konj drţi zalogaj u ustima zaboravljajući da ga progura i stalno traţi podlogu koju pritiska glavom. Poremećaj ĉula predstavljaju posebne vidove poremećaja senzitivnog nervnog sistema. Bol Bol je neprijatan senzorni i emocionalni doţivljaj. On nastaje kao posledica nadraţaja nococeptora, tj.perifernih receptora za bol (nociceptorna bol), ali moţe nstati i kao posledica poremećaja nervnog sistema ( neuropatska bol). Bol nastaje kao posledica oštećenja tkiva koja je nastala delovanjem ishemije, oksidativnim oštećenjem i drugim lokalnim uslovima. Bol moţe biti izazvana i kod pojaĉane simpatiĉke aktivnosti, kao posledica ishemije tkiva. Ova vrsta bola se sreće kod refleksne simpatiĉke distrofije kod oštećenja perifernih nerava na distalnom delu ekstremiteta. Poĉetku zahvaćeni prostor je oteĉen i crven, da bi vremenom postao bled i hladan. Pored bola u perifernim oganima, sa aspekta kliniĉke medicine neophodno je napomenuti da postoji tri osnovna tipa bola kod unutrašnjih organa: 1) visceralna bol nastaje kao posledica nadraţaja nervnih završetaka u visceralnim organima i manifestuje se u vidu kolika, kada najĉešće postoji prenadraţenost simpatikusa sa tahikardijom, ali se vremenom moţe razviti i prenadraţenost parasimpatikusa sa bradikardijom i muĉninom; 2) parijetalni bol koji nastaje kod zapaljenja seroznih omotaĉa unutrašnjih organa i javlaj se kod pleuritisa, perikarditisa i peritonitisa; 3) projektovana bol je bol koja se projektuje na neko udaljeno mesto na površini tela sa obolelog organa, pa je znaĉajno poznavati topografku anatomiju i opšti metod pregleda palpacijom. 313

314 Prilikom bola dolazi i do promena u ponašanju i poloţaju tela kod ţivotinja koje nam ukazuju na postojanje bolnog procesa. Karakteristiĉan je npr.pseći ses kod kojna sa dilatacijom ţelica. TakoĊe se kod laminitisa konja moţe zapaziti da konj zbog bola stalno prebacuje svoje teţište sa jedne na drugu nogu. Oštećenja nerava dovode do hromosti kod ţivotinja. Pored navedenog poznata je proba koţneg nabora na grebenu kod goveda sa traumatskim retikuloperitonitisom, kada ţivotinaj reaguje bolom, a isto se dešava i kod palpacije-presije. Ovo su samo neki od primera koji postoje, a promene u ponašanju biće iznete u okvru dijagnotike internih bolesti. Epilepsija Epilepsija je ĉest kliniĉki problem kod pasa. To je paroksizimalni poremećaj CNS-a, koji nastaje kao posledica preteranog praţnjenja grupe CNS-a, koji se javljaju u formi napada. Napadi nastaju kao posledica zahvatanja pre svega motoriĉke nervne aktivnosti. Epilepsija nastaje zbog ĉinjenice da membrane nekih neurona poseduju sposobnost spontanog ekscesivnog praţnjenja, da moţe doći do gubitka postsinaptiĉkog kontrolnog inhibicionog mehanizma, kao i postojanje ekscitacijskog sinaptiĉkog poveivanja sa drugim neuronskim populacijama. Proces epileptiogeneze moţe biti pokrenut delovanjem razliĉitih faktora kao što je hipoglikemija, hipomagnezemija, hipokalcemija, deficit vitamina B grupe, febra, genski poremećaji, endokrini poremećaji i poremećaji nervnog sistema. Osnovna promena u nastanku epileptogenog fokusa je transformacija zdravih neurona u epileptiĉne neurone. Epileptiĉno izmenjen neuron pokazuje specifiĉan fenomen»paroksizmalnog depolarizacionog pomaka«(pdp): naglo povećanje apsolutne vrednosti potencijala mirovanja iznad pragovne vrednosti u trajanju 150 ms i duţe. Ova nagla promena membranskog potencijala praćena je visokofrekventnim salvama akcionih potencijala. Sinhrona pojava PDP u velikom broju neurona manifestuje se u EEG-u šiljkom. Paroksizmalni depolarizacioni pomak (PDP) nastaje kao posledica poremećaja: balansa izmedju koncentracije ekscitatornih (glutamat i asparat) i inhibitornih (GABA) neurotransmitera, kao posledica poremećaja na nivou voltaţno zavisnih jonskih kanala (povećanog provodjenja za Na + i Ca + +, uz smanjenu propustljivost K + ). Membrana tela epileptiĉnih neurona je i u normalnim uslovima propustljiva za jone Na+ i stoga samonadraţiva. Joni Na+ spontanim ulaskom depolarizuju neuron u predelu tela i stvaraju ekscitatorne postsinaptiĉke potencijale koji se zahvaljujući dugom trajanju i velikoj površini tela neurona prostorno i vremenski sabiraju i formiraju paroksizmalni depolarizujući pomak. Dobijeni akcioni potencijali putuju asinhrono duţ bliskih i udaljenih aksona i prenose se haotiĉno na ostale neurone. Da bi se razvio epileptiĉni napad neophodna je njihova sinhronizacija. Dva osnovna mehanizma sinaptiĉke sinhronizacije su: smanjenje ili gubitak sinaptiĉke inhibicije (GABAergiĉki mehanizmi) ili pojaĉanje sinaptiĉke ekscitacije (glutamatergiĉki mehanizmi). Epileptioformni napadi se javljaju u vidu toniĉno kloniĉnih grĉeva, brzi pokrei ţvakanja, oĉnih kapaka, a napadi se ogu javiti i kao atoniĉni. 314

315 Slika 131. Elektroencefalogram psa sa epilepsijom Patofiziologija i kliniĉki znaĉaj likvora Likvor ili cerebrospinalna teĉnost predstavlja produkt ćelija horioidnog pleksusa i u manjoj meri ependimskih ćelija koje oblaţu moţdane komore. Likvor obezbeċuje mehaniĉku zaštitu mozga, jer ima funkciju amortizacije, vrši kontrolisanje hemijske homeostaze u mozgu i reguliše intacerebralni pritisak. Zbog ĉijenice da cirkuliše kroz kaudalni protok od moţdanih šupljina ka kiĉmenom kanalu i da prolazi kroz brojne anatoske strukture, kao i zbog ĉinjenice da je relativno lako dostupan dijagnotiĉki materijal poznavanje promena u sastavu likvora je veoma znaĉajna. Kod razliĉitih bolesti CNS-a dolazi do promene u pritisku, izgledu i sastavu likvora. Pritisak likvora Meri se spinalnim manometrom posle punkcije. Zavisi od poloţaja tela. Kod pasa je fiziološki izmeċu 5 i 12 mm Hg. Kod ljudi pritisak varira od 0,5-1,5 kpa, dok se vrednosti preko 2kPa smatraju povišenim. Povišen pritisak likvora nastaje kod povećanje zapremine mozga i njegovih ovojnica, lezija, apscesa, tumora, hematoma, opstrukcije u cirkulaciji krvi ili likvora. Boja likvora Likvor je bistra i bezbojna teĉnost. On se zamuti ako ila više od 500 ćelija u 1 μl likvora ili kod povećane koncentracije proteina. Crvena boja likvora uz primese ţute ukazuje na krvarenje. Ako je krvarenje posledica patološkog procesa likvor će biti iste boje u tri uzete epruvete, a ako je arteficijalnog kod tri sukcesivno uzete epruvete likvor će biti sve svetliji. Ţućkasta boja naziva se ksantohromija i ukazuje na subarahnoidalno krvarenje, ako se iskljuĉi hiperbilirubinemja kod ţivotnje. Ćelije u likvoru Povećan broj ćelijskih elemenata u likvoru se zove pleocitoza i ona moţe biti: laka 5-50 ćelija u mikrolitru, srednja ćelija i teška preko 200 ćelija. U neinflamatornim poremećajima broj ćelija moţe biti normalan do znaĉajno povišen sa dominacijom mononukleara, dok kod razliĉitih upalnih procesa najĉešće imamo mešoviti nalaz ćelija ĉesto uz dominaciju eozinofila. Teška pleocitoza ukazuje najĉešće na jake akutne meningoencefalitise. Interesantno je napomenuti da kod degenerativnih lezikja u mozgu daju 315

316 normalan broj ćelija u likvoru. Neoplazme i nekrotiĉne pomene pokazuju mogu dati sliku normalng broja ćelija kao i sliku teške pleocitoze. Koncentracija proteina u likvoru Kod pasa i maĉaka normalna koncentracija proteina u likvoru je manja od 25mg/dl (0,25g/l), a moţe biti više prilikom uzimanja likvora lumbalnom punkcijom. Povećanje koncentracije likvora nastaje kao posledica disbalansa izmeċu aktivnog transporta i pinocitoze albumina na mestu nastanka likvora, tako da kod postojanja razliĉitih patoloških procesa raste koncentracija proteina u likvoru. Povećana koncentracija proteina sreće se u razliĉitim patološkim procesima, a treba voditi raĉuna da ako se u likvoru naċe krv, na svakih 750 eritrocita treba oduzeti oko 0,01g belanĉevina. Koncentracija protina u likvoru je normalna do blako ovišena kod neinflamatornih promena, regeneracija I nekrotiĉih lezika. Sa druge strane kod neoplazmi koncentracija proteina u likvoru moţe ići od normalne do izuzetno povišene. Glukoza u likvoru Kliniĉki je znaĉajan pad koncentracije glukoze u likvoru, koji se javlja usled: bakterijskog i gljiviĉnog meningitisa, kod difuzne meningealne neoplazije i dr. Povećan broj ćelija likvora povećano troši glukozu. Treba npomenuti da je koncentrcija glukoze u likvoru 60-80% koncentracije glukoze u krvi, pa uz odreċivanje koncentracije glukoze u likvoru treba odrediti i koncentaciju glukoze u krvi. Ostali metaboliti u likvoru - Sniţenje koncentracije GABA-e dijagnostikuje se kod pasa sa epilepsijom. Promena u nivou laktata i piruvata govori o mitohondrijalnoj smrti, a odnos laktat/piruvat govori o redoks potencijalu mozga. Glutamat je povišen kod razliĉitih oboljenja mozga, a treba ga razmotriti kod kompresivnih lezija (prmene intervertebralnih diskova, diskushernija i dr.). Promene u serotoninu, dopaminu i norepinefrinu mogu se zapaziti kod ţivotinja sa bihejvioralnim izmenama. Moţe se odrediti i koncentracija malondialdehida (MDA) koji ukazuje na stepen lipidne peroksidacije u CNS-u. Mogu se odreċivati i ostali metaboliti. Edem mozga i povećani intrakranijalni pritisak Moţdani edem predtavlja uvećanje tkivnog volumena mozga. Postoje tri tipa moţdanog edema: interstecijalni, vazogeni i citotoksiĉni. Intesticijalni moţdani edem odlikuje se povećanjem jona Na i vode u perivetrikularnoj beloj masi (primer je nekomunikacioni hidrocefalus). Vazogeni edem nastaje kada postoji poremećena funkcije krvno-moţdane barijere usled postojanja tumora, kod ishemije, hemoragije ili ostojanja meningitisa i drugih infektivnih procesa. Ova vrsta edema zahvata primarno belu masu i moţe da dislocira moţdane hemisfere. Citotoksiĉni edem nastaje u: hipoosmolarnim stanjima kada se remeti funkcija Na-K ATP-aze, joni Na se akumuliraju u ćelijama, a za njima dolazi i voda. Razliĉita oboljenja mogu dovesti do ovog stanja to su ishemija mozga, hemoragija, intoksikacija vodom, moţdana trauma i dr. Kod citotoksiĉnog edema voda ulazi iz krvi preko endotelnih ćelija i astrocita u moţdane strukture (putem receptora akvaporina, AQP4), dok kod vazogenog edema voda prati gradient hidrostatskog pritiska kroz moţdane šupljine, a voda ne ulazi preko akvaporina. Kod moţdanog edema dolazi do pada protoka krvi kroz mozak, kada se razvija ćelijska hipoksija i smanjuje se produkcija energije odnosno ATP-a. Ćelijski edem moţe da dovede do rupture ćelijskih membrana i izlivanja sadrţaja u ekstracelularni prostor, što oštećuje susedne ćelije. Kod citotoksiĉnog edema dolazi do prmena u presinaptiĉkim i postsinaptiĉkim nastavcima, kda u presinaptiĉke neuone pojaĉano ulaze joni kalcijuma, a ova membranska promena dovodi do hiperreaktivnosti neurona, koja potom zapada u eletrkĉnu tišinu. Zbog toga tokom edema mozga postoje konvulzije, a potom stupor i koma. 316

317 Slika 132. Kretanje vode kod citotoksiĉnog i vazogenog edema Kao posledica povećanja zapremine moţdanog tkiva moţe doći do povećanja intrakranijalnog pritiska. To se najĉešće dešava kod pojaĉanog dotoka odnosno smanjenog odlaska krvi iz mozga, kod vazodilatacije ili opstrkcije krvnih sudova. Pored ovoga do povećanog intrakranijalnog pritiska dolazi i usled povećanja zapremine likvora, usled poremećaja u protoku likvora. Odnos promene u volumenu krvi, tkiva ili likvora i promene u pritisku naziva se kompliansa. Osnovni problem kod povišenja intrakranijalnog pritiska je pad cerebralnog perfuzionog pritiska, uz hipoksiju i degeneraciju nervnih ćelija. Jaka ishemija dovodi do odgovora vazomotornog centra kada dolazi do znaĉajnog povišenja krvnog pritiska, što za posledicu ima reflesnu bradikardiju, koja je ĉest simptom kod povećanja intrakranijalnog pritiska. 317