TDM (legemiddelmonitorering) og antiepileptika

Transkript

1 TDM (legemiddelmonitorering) og antiepileptika Margrete Larsen Burns Seksjon klinisk farmakologi, SSE, Avdeling for farmakologi, Oslo universitetssykehus RELIS-kurs: Legemiddelbehandling til pasientens beste Februar 2018

2 Disposisjon Terapeutisk legemiddelmonitorering og referanseområder generelt Terapeutisk legemiddelmonitorering av antiepileptika Nye nasjonale referanseområder for antiepileptika

3 Terapeutisk legemiddelmonitorering Terapeutisk legemiddelmonitorering (TDM); serumkonsentrasjonsmålinger, kombinert med en klinisk vurdering Basert på at man antar at effekt korrelerer bedre med legemiddelkonsentrasjon enn med dose Brukes til å veilede legemiddeldosering, studere individuell farmakokinetikk, vurdere etterlevelse, oppdage interaksjoner, utrede mistanke om bivirkninger eller toksisitet, og i forbindelse med behandling av overdoser og intoksikasjoner.

4 Individuelle variasjoner Adherence Pharmacokinetics Pharmacodynamics Prescribed dose Dose taken Serum concentration Effect Response/ tolerability Placebo/Nocebo Cecilie Johannessen Landmark

5 Bengtsson 2004

6 Farmakokinetikk - utstrakt variabilitet Host factors Inter- and intravariability Age Weight Ethnicity Genetic differences Physiological alterations Pathological alterations Pharmacokinetic variables Polypharmacy Interactions Pharmacodynamic sensitivity (tolerance ) Resistance Bruk av terapeutisk legemiddelmonitorering (TDM) kan bidra til optimalisering og individualisering av behandlingen Johannessen Landmark et al., 2012

7 Noen definisjoner Et referanseområde defineres gjerne i medisin som det intervallet der man forventer å finne 95 % av verdiene for friske personer. Da det ikke er noen normalt forekommende konsentrasjon av legemidler i kroppen, passer ikke en slik definisjon innen farmakologien. TDM-gruppen i International League Against Epilepsy (ILAE) definerte for noen år siden (for antiepileptika) at referanseområde er et område av legemiddelkonsentrasjoner som oppgis av laboratoriet og som spesifiserer en nedre grense under hvilken terapeutisk respons er forholdsvis lite sannsynlig, og en øvre grense over hvilken toksisitet er forholdsvis sannsynlig. «Terapeutisk referanseområde»: Lang erfaring og en korrelasjon mellom klinisk effekt og konsentrasjon. Populasjonsnivå. Doserelatert referanseområde : Forventet konsentrasjonsområde etter inntak av en gitt dose, basert på farmakokinetiske studier. Individuelt terapeutisk område : Området for legemiddelkonsentrasjoner som er assosiert med optimal respons hos ett enkelt individ. Hver pasient er sin egen kontroll over tid. fagstoff - referanseområder

8 Terapeutisk legemiddelmonitorering (TDM) og referanseområder TDM kan være et nyttig hjelpemiddel, men er ikke en erstatning for klinisk skjønn, og laboratorieverdier må tolkes i den kliniske konteksten de måles Terapiområder/referanseområder er populasjonsbaserte, og den enkelte pasient trenger ikke nødvendigvis å være innenfor området for å få en optimal effekt. Enkelte pasienter kan oppnå god effekt ved en lavere konsentrasjon, mens andre tåler og trenger høyere konsentrasjoner.

9 Terapeutisk legemiddelmonitorering (TDM) av antiepileptika Det er lang tradisjon for serumkonsentrasjonsmålinger av antiepileptika i Norge En stor fordel i forhold til andre land, er at det er etablert rutine på at blodprøve til serumkonsentrasjonsmålinger av antiepileptika tas medikamentfastende om morgenen ved oppnådd likevektskonsentrasjon (steady state). For enkelte problemstillinger (f eks intoksikasjoner, akutt anfallsbehandling etc) kan det også være aktuelt med andre prøvetakingstidspunkt det er viktig at det markeres tydelig på rekvisisjonen, da dette er av stor betydning for fortolkningen

10 Når bør serumnivåer måles? Oppstart av behandlling Doseendring Terapisvikt Bivirkninger Toksiske effekter (metabolitt?) Polyterapi Tilleggssykdom Graviditet Barn og eldre Bytte til generika? Sviktende etterlevelse? Rutinekontroll Cecilie Johannessen Landmark

11 Måling av frie konsentrasjoner Det er fritt legemiddel som er aktivt Vanligvis måles den totale legemiddelkonsentrasjonen av antiepileptika, dvs proteinbundet + fritt legemiddel For noen legemidler med høy grad av proteinbinding kan det i enkelte tilfeller, der det er mistanke om endring i proteinbinding, være aktuelt å måle frie konsentrasjoner På SSE tilbys måling av fritt fenytoin og fritt valproat

12 Når skal vi måle frie konsentrasjoner? Ved mulig interaksjon mellom for eksempel valproat, fenytoin og stiripentol, høy proteinbindingsgrad, >90% Hos små barn med lav vekt, liten matlyst og hvor væskevolumet kan endres slik at blodvolum og forhold mellom fritt og bundet kan endres Pasienter med hypoalbuminemi, som eldre. Leversvikt/nyresvikt Ved graviditet hvor fri konsentrasjon kan endres men ikke så mye som totalkonsentrasjon pga mange farmakokinetiske faktorer som endres

13 Referanseområder for antiepileptika Referanseområder for antiepileptika er generelt like godt eller dårlig dokumentert som referanseområdene for de fleste andre legemiddelgrupper. For enkelte legemidler finnes det noen studier som har sett på sammenheng mellom dose og klinisk effekt, men det finnes svært få studier som har undersøkt sammenhengen mellom serumkonsentrasjon og effekt. Flere av de hyppigst brukte antiepileptika har imidlertid vært i bruk i over 30 år, og selv om dokumentasjonen er mangelfull, er referanseområdene godt etablert og kjent blant klinikerne. Mange referanseområder for nye antiepileptika ble definert ved omregning av doser brukt i kliniske studier (omvendt bruk av konsentrasjons-dose-ratio).

14 NB Til tross for at noen legemiddelkombinasjoner kan gi farmakodynamiske interaksjoner (økt/redusert effekt eller bivirkninger uten at serumkonsentrasjonen endres) tas det sjelden hensyn til slik polyterapi ved etablering av referanseområder. Isteden må den behandlende lege selv være klar over denne muligheten. Enkelte antiepileptika brukes for psykiatriske indikasjoner og i smertebehandling. Kan være viktig å måle i disse situasjonene. De foreslåtte referanseområdene er for anfallsforebyggende behandling ved epilepsi.

15 Felles nasjonale referanseområder for antiepileptika

16 Kilder Patsalos PN, Berry DJ, Bourgeois BF, et al. Antiepileptic drugs--best practice guidelines for therapeutic drug monitoring: a position paper by the subcommission on therapeutic drug monitoring, ILAE Commission on Therapeutic Strategies. Epilepsia 2008; 49: Patsalos PN, Berry DJ. Therapeutic drug monitoring of antiepileptic drugs by use of saliva. Ther Drug Monit 2013; 35: Annen relevant litteratur/studier identifisert ved litteratursøk Informasjon fra TDM-databasene ved St. Olavs Hospital, Haukeland Sykehus, Spesialsykehuset for epilepsi (SSE) i Sandvika, samt fra Epilepsihospitalet Filadelfia i Dianalund, Danmark. Dette inkluderte både publiserte og upubliserte data, samt personlig kommunikasjon. Det ble også brukt informasjon om referanseområder fra laboratoriene til de store tyske epilepsisentrene Bielefeld-Bethel og Kehl-Kork.

17 Vurdering Det ble så foretatt en totalvurdering av all tilgjengelig informasjon, spesielt med henhold til klinisk evidensgrad. Klinisk dokumentasjon på foreslåtte referanseområder ble rangert høyest, mens rene registerdata (retrospektive databasegjennomganger) ble rangert lavere.

18 Reimers et al 2017

19 NYE REFERANSEOMRÅDER Det ble etablert referanseområder for fire antiepileptika som ikke tidligere har hatt referanseområder (fordi det ikke har vært tilbud om analyse av disse) Stiripentol og sultiam tilbys nå Metode for perampanel og brivaracetam er under utvikling ved SSE

20 Nye referanseområder Perampanel (Fycompa) Det er gjort beregninger av forventet serumkonsentrasjon ved inntak av terapeutiske doser basert på farmakokinetiske data fra kliniske studier. Disse er så sammenliknet med referanseområder brukt ved andre laboratorier. Vi anbefaler referanseområde på 0,25-2,85 μmol/l. Stiripentol (Diacomit) Basert på en klinisk studie og referanseområder ved andre laboratorier, foreslår vi μmol/l for bruk i Norge. Sultiam (Oslpolot) Sultiam ble introdusert på 1960-tallet, men er lite brukt i Norge. Man ser imidlertid en økende bruk hos barn de siste årene. I Tyskland har sultiam blitt brukt siden det kom på markedet. Vår anbefaling er et referanseområde på 5-35 μmol/l, basert på vurdering av referanseområdene som brukes ved de andre laboratoriene. Brivaracetam (Briviact) Det nyeste antiepileptikum på markedet. Basert på farmakokinetiskfarmakodynamisk modellering foreslåes et foreløpig referanseområde på 1-10 μmol/l.

21 Endrede referanseområder For noen antiepileptika ble det gjort mindre endringer/justeringer (ved noen lab er) Etosuksimid (Petnidan), pregabalin (Lyrica), lamotrigin (Lamictal), valproat (Orfiril, Deprakine, Depakote), rufinamid (Inovelon) For 4 antiepileptika ble det gjort mer omfattende endringer: Eslikarbazepin, okskarbazepin, klonazepam, topiramat

22 Okskarbazepin (Trileptal, Apydan) Okskarbazepin har en veldig kort halveringstid. Referanseområdet gjelder for den aktive metabolitten likarbazepin (tidligere navn monohydroxyderivat eller MHD). ILAE anbefaler μmol/l som referanseområde. Dette tilsvarer våre erfaringer fra TDM-databasene. Vår anbefaling var derfor å redusere nedre grense til 12 μmol/l (fra 45 og 50 som ble brukt tidligere).

23 Metabolisme av okskarbazepin og eslikarbazepinacetat Singh et al. 2011

24 Eslikarbazepin (Zebinix) Svendsen et al. (2017) har sett på serumkonsentrasjoner versus klinisk respons ved ulike sykehus i Norge. Resultatene fra denne studien tilsier et referanseområde på μmol/l. Farmakokinetiske betraktninger tilsier også en øvre grense på 100 μmol/l: S-likarbazepin, den farmakologisk mest aktive enantiomeren, utgjør ca % av racemisk likarbazepin etter omdanning fra okskarbazepin. Anbefalt referanseområde ved bruk av okskarbazepin er μmol (likarbazepin), og 70 % av 140 er 98. Vi foreslo derfor μmol/l som nytt, felles referanseområde for eslikarbazepin.

25 Serum concentration mono-hydroxy derivative of eslicarbazepine (umol/l) PK variabilitet - elikarbazepin Daily dose of eslicarbazepine acetate (mg) Eslicarbazepine acetate is a prodrug, main metabolite is eslicarbazepine. TDM experience in Norway , n=168, 25-fold variability in C/D-ratio ( ) Svendsen, CJL, et al., 2016

26 Eslikarbazepin effekt Fig. 4. Serum concentrations in patients with clinical efficacy of eslicarbazepine acetate, ESL (n = 63 of 104 patients with clinical follow-up). The suggested reference, the same as for oxcarbazepine, μmol/l), is shown as dotted lines (the upper line is above the y-axis). Svendsen, CJL, et al., 2016

27 Klonazepam (Rivotril) Gjeldende referanseområde i Norge er nmol/l. Dette gjelder epilepsibehandling, er godt etablert og anbefales også av ILAE (5). Det finnes imidlertid dokumentasjon som tilsier et noe lavere område. Andre lab er: Dianalund: nmol/l Bethel bruker nmol/l. Vårt forslag er å endre referanseområdet til nmol/l og presisere at dette gjelder for behandling av epilepsi.

28 Topiramat (Topimax) Gjeldende referanseområde i Norge er μmol/l. Dette samsvarer med ILAE-anbefalingen. Andre lab er: Dianalund bruker 6-30 μmol/l, basert på en studie av Christensen et al og egne TDM-data. Bethel bruker 6-24 μmol/l, også dette basert på egne kliniske data T TDM-rutinedata fra St. Olavs hospital viser at de midterste 80 % av alle serumkonsentrasjoner ligger mellom 7 og 38 μmol/l, og tilsvarende funn er gjort i en studie fra SSE. ILAE-retningslinjene nevner at man i den siste tid har gått over til lavere doser av topiramat enn i de aller første studiene. En nedre grense på 6 μmol/l virker derfor hensiktsmessig, mens en øvre grense på 30 μmol/l vil ligge mellom øvre grensen fra Bielefeld og 90-persentilen fra St. Olavs. Vår anbefaling er derfor 6-30 μmol/l, i samsvar med Dianalund.

29 Implementering Referanseområdene brukes for bedre kvalitetssikring av behandlingen og som utgangspunkt for å tilpasse behandlingen til den enkelte ved bruk av individuelle referanseområder Nye referanseområder er implementert ved OUS. Nytt referanseområde i henhold til felles nasjonale referanseområder for antiepileptika legges til på relevante analytter i en overgangsfase.

30 Nye referanseområder Rapporten med referanser ligger på: Det er også publisert to artikler: Reimers A, Berg JA, Burns ML, Johannessen Landmark C. Felles referanseområder for antiepileptika. Tidsskr Nor Laegeforen Jun 26;137(12-13): Reimers A, Berg JA, Burns ML, Brodtkorb E, Johannessen SI, Johannessen Landmark C. Reference ranges for antiepileptic drugs revisited: a practical approach to establish national guidelines. Drug Design, Development and Therapy. In press 2018

31 Nye analysemetoder Raskere, bedre, mer Ta kontakt om du har spørsmål om analysetilbudet: Laboratoriet SSE (8-15 mandag-fredag)