Fysiologi hos gravide og ammende

Transkript

1

2 Fagdag ved Farmasøytisk institutt 8. mars 2006 Fysiologi hos gravide og ammende Hedvig Nordeng Dr. philos. cand. pharm. Institutt for farmakoterapi Universitetet i Oslo

3 Målsetning Ha en oversikt over sikkerhet og risiko ved legemiddelterapi ved sykdom hos gravide og ammende Behov Svangerskapsfysiologi Fosterutvikling/ teratologi Prinsipper for behandling av gravide og ammende Overgang til morsmelk og risiko ved lm eksponering via morsmelk Informasjonskilder

4 Et svangerskap Varer ca 40 uker eller ca. 9 måneder Alt fra 37 til 42 uker regnes som normalt Deles inn i tre trimester på tre måneder Det fødes ca barn i Norge årlig 4000 (7%) er premature (< uke 37) 1,700 (3%) har medfødte misdannelser

5 Eggleder Livmor = uterus Eggstokk = ovariene

6 Morkaken = placenta Fosterets lunger, fordøyelseskanal og nyrer

7 Uke Uke 8 Uke 18 Uke 7 Uke 24 Uke 4 Uke 32

8 PREIMPLANTASJON uke p.c. (CELLE MULTIPLIKASJON) Effekt: * ingen effekt * celledød EMBRYONALPERIODEN uke p.c. (ORGANOGENESEN) Effekt: *abort *strukturelle misdannelser FØTALPERIODEN 9. uke p.c. til fødsel (VEKST OG FUNKSJONELL MODNING) p.c.= etter befruktning Effekt: * vekst * fct. modning

9 Fysiologiske endringer i svangerskapet Hensikt: bevare fosteret, greie fødselen Eks: Økt blodvolum Økt minuttvolum rikelig blodtilførsel til plancenta Redusert evne til immunreaksjon Hindrer frastøting av fosteret Bevegelsesapparatet Økt bevegelighet i bekkenet Blodet koagulerer lettere Mindre blodtap ved fødsel

10 Farmakokinetikk hos gravide Absorpsjon Senere inntredende effekt NB! Oppkast Distribusjonsvolumet lavere serumkonsentrasjoner Levermetabolisme Utskillelse

11 Dosering av legemidler til gravide Flere legemidler viser lavere serum kons. hos gravide enn ikke-gravide ved bruk av samme dosering. Sjeldent nødvendig å øke dosen - de fleste legemidler har bredt terapeutisk spekter. Unntak: antidepressiva, antiepileptika Ofte nødvendig å øke dosen i tredje trimester Monitoring av serumkonsentrasjonen anbefales

12 Teratologi Talidomid 1956: sedativt/hypnotisk lm mot kvalme og oppkast under graviditeten. Solgt også reseptfritt! Ca misdannede barn Kritisk periode: dager etter befruktning Virkningsmekanisme: inhib. av angiogenesen

13 Kjente teratogene legemidler Skade Risiko for skade Antiepileptika Neuralrørsdefekter 5-20% Antikoagulantia Multiple skader5-10% Litium Kardiotoksisk 0,1%- 10%? A-vitamin derivater (isotretionin) Multiple skader 20% Kjønnshormoner Androgenisering <1%

14 Lukket spina bifida Antiepileptika RR: =3 Mekanisme: Folsyreantagonist

15 Legemidler med direkte skadelige effekt på fosteret Legemidler som hindrer eggløsning / hindrer det befruktede egget i å feste seg til livmorslimhinnen NSAIDs? Alkohol? Legemidler med effekt på livmoren Prostaglandin E 1 -analog Legemidler med effekt på blodtilstrømningen til morkaken Betablokkere, ACE-hemmere, diuretika

16 NB! 3. trimester Opiater respirasjonsproblemer, abstinens ACE-hemmere - dokumentert tidlig 90- tallet misdannelse i nyre og kranie, dødfødsel, vekstretardasjon Antidepressiva dokumentert sent 90- tallet Respirasjonsproblemer hos nyfødte

17 Brystets anatomi og fysiologi Viktige hormoner: Progesteron Østrogen Utvikle melkekjertler og -ganger Prolaktin produsere melk Oksytocin skille ut melk

18 Legemiddelterapi i svangerskapet - med fokus på kroniske lidelser

19 Kroniske lidelser Astma og allergi Hanna 26 år, 28 uke Migrene Britt-Eva 31år, uplanlagt gravid uke 5 Depresjon May 23 år, 10 uke Epilepsi Elena 27 år, født et frisk barn som hun ønsker å amme

20 Trender i tiden Økt grad av omsorg for egen helse Flere reseptfrie legemidler Salg av legemidler fra bensinstasjoner og butikker Flere naturmidler og alternative behandlere Internett Avansert farmakologisk behandling Vanskelige risikovurderinger Kort liggetid på sykehus/ barselavdelinger

21 1. Er det vanskeligere for meg å bli gravid? 2. Er sykdommen arvelig? 3. Vil jeg bli dårligere/ bedre i svangerskapet? 4. Er legemidlene jeg bruker farlige for fosteret? 5. Er sykdommen min farlig for fosteret? 6. Skal jeg fortsette med samme dosering? 7. Vil jeg kunne amme mens jeg står på disse medisinene?

22 Astma og allergi Hanne 26 år, 28 sv.uke, bruker vanligvis Zyrtec tabletter, Nasonex nesespray og Livostin øyedråper. 1. generasjons antihistaminer (Eks. Polaramin) foretrekkes til gravide Glukokortikoider til intranasal bruk (Nasonex) anses som trygge midler både til gravide og ammende Levokabastin (Livostin) øyedråper kan benyttes både til gravide og ammende.

23 Engstelse blant gravide En del kvinner bruker legemidler før de vet at de er gravide (Britt-Eva med migrene). Danmark: legemidler årsak til abort: 1,5/1000 ~ 25 tilfeller hvert år (Dansk legemiddelkontroll 2001) Koren et al. 1994: Kvinner som hadde brukt ufarlige legemidler anslo at de hadde en risiko for fosterskade 25%

24 Migrene Britt-Eva 31 år bruker sumatrpitan (Imigran) to - tre ganger i måneden. Har nettopp oppdaget at hun er gravid og lurer på om medisinen har skadet fosteret. Hun er engstelig, vil gjerne beholde barnet, men vet ikke hvordan hun skal greie seg uten medisiner.

25 Migrene Mange blir bedre i svangerskapet Sumatriptan ingen økt risiko for fosterskader Paracetamol kan brukes Ergotamin bør unngås under graviditeten på grunn av uteruskontraherende virkning

26 Depresjon May 23 år i 10. sv.uke har fått diagnosen svangerskapsdepresjon. Har flere tidligere episoder med depresjon. Hun har tidligere brukt citalopram (Cipramil) 20mg 2 tabletter daglig, men sluttet når hun ville bli gravid. Legen starter nå opp behandling med citalopram 20 mg x 1.

27 Antidepressiva Høy risiko for tilbakefall av depresjon i svangerskapet. SSRI førstehåndsvalg ved depresjoner. Ingen økt risiko for større medfødte misdannelser. Brukt tett opp mot fødselen: risiko for seponeringsreaksjoner hos nyfødte, blødningsrisiko? Ofte fortsette bruken post partum. Ikke bytt preparat. Amming: Forenelig med amming hvis kvinnen ønsker det.

28 Manglende etterlevelse 15% av gravide epileptikere seponerte legemidler uten samråd med lege (Williams 2002) Epilepsianfall føtal hypoksi 12% av gravide diabetikere oppga at de ikke fulgte insulinregimet (Ruggieor 1993) Ukontrollert diabetes misdannelser

29 Spørsmål-og-svar tjeneste til gravide på Internett Spørsmål: er det noen som har erfaring med bruk av antidepressiva og graviditet? Jeg går på Efexor depot og har nettopp oppdaget at jeg er gravid. Må trolig slutte med medisinene, venter på nærmere beskjed fra legen, men etter hva jeg leser på kan medisinen min påvirke fosteret... Svar: Hvis du må vente lenge på nærmare beskjed frå legen, så kanskje du kan kutte ut medisinen enn så lenge? Gjerne i samråd med partner. Det ville i alle fall eg gjort i og med at denne medisinen kan framkalle abort og redusere veksten hos fosteret. hilsen blubben

30 Nettsider for gravide Amathea Babyverden BarniMagen DoktorOnline D`nytter Fødsel i Fokus KlukkKlukk Lommelegen Mammanettet Mens vi venter Nettbaby - norge Snart gravid Snart mamma Sol : gravid Svanger.no

31 Kan Elena amme hvis hun bruker lamotrigin? Elena har vært behandlet med Lamictal (lamotrigin) 300 mg x 2 for epilepsi mens hun var gravid. Hun brukte også lamotrigin i forbindelse med forrige fødsel, men ble da frarådet amming. Siden har hun fått høre at hun kunne ha ammet, og var derfor nå innstilt på å amme, men jordmor og lege er usikre på mulig risiko for barnet og ønsker nærmere opplysninger. Barnet er født i 35. uke.

32 Morsmelk er best! Morsmelk er mat og medisin Reduserer risiko for Infeksjoner (lunger, øre-nese-hals, tarm, urinveier) Allergi Overvekt Insulinkrevende diabetes Brystkreft og osteoporose hos mor I Norge blir ca. 70% av alle barn ammet ved 9 mnd.

33 Etter hvert som legemidlet forsvinner fra mors blod forsvinner det også fra morsmelken Mors blod Mors urin, feces

34 Legemiddelkonsentrasjoner i morsmelk er avhengig av: Mors dose (mors plasmakonsentrasjon) Legemidlets egenskaper Mest effektiv transport av fettløslige og ikkeioniserte stoffer med lav molekylvekt

35 Opptak fra barnets GI traktus Lav biotilgjenglighet Store proteiner (heparin, insulin) Syrelabile legemidler (omeoprazol) Høy første passasjeeffekt (bisfosfonater, statiner, nitroglyserin, morfin) Lokaltvirkende legemidler (tarm - bulk laksantia, hudsalver, vagitorier, øyedråper)

36 Bivirkninger via morsmelk 80% av bivirkningene skjer hos spedbarn under 2 måneder (Anderson 2003) De vanligste bivirkningene er søvnighet (analgetika), irritabilitet (antihistaminer) diaré (antibiotika) (Ito 1993)

37 Tilstander OBS! Prematuritet < 37 uke, ca. 8% av fødslene Syke spedbarn Legemidler OBS! Langtidsbruk av lm med lang halveringstid Valium: timer hos premature Fontex: 1-3 døgn/ aktiv metabolitt: 4-16 døgn Polyfarmasi Nye legemidler

38 Eksempel på legemidler som frarådes ved amming Legemiddel Årsak til kontraindikasjon, bivirkning hos barnet eller effekt på melkeproduksjonen Cytostatika Cytotoksisk, immunsupprimerende, ukjent effekt på vekst hos barnet Metotreksat Ved antirevmatisk behandling bør amming utsettes en dag etter legemiddelinntak Ciklosporin/ barnet azatioprin Litium Mulig immunsupprimerende effekt hos Gir høye serumkonsentrasjoner hos

39 Hvor stor dose lamotrigin får Elenas barn via morsmelken? Teoretisk dose av lamotrigin via morsmelk er 1 mg/kg/døgn Teoretisk dose av lamotrigin for barn < 1år er 1-5 mg/kg/døgn Prosentandel av terapeutisk dose hos barn via morsmelk ligger mellom % Høy risiko for farmakologiske effekter + liten klinisk erfaring KONKLUSJON: Anbefales ikke til ammende / blandingsernæring

40 Virkestoff Teoretisk dose via morsmelk /kg/dag Prosentandel av terapeutisk dose hos barn (TDB) via morsmelk Karbamazepin 0,6 mg Under 10% gitt TDB: mg/kg/dag Fenytoin 0,4 mg Under 5% gitt TDB: 10 mg/kg/dag Valproat 0,2 mg Ca. 1 % gitt TDB: 20 mg/kg/dag Fenemal (fenobarbital) Opp til 5 mg Ca % gitt TDB: 5-8 mg/kg/dag Lamotrigin 1 mg Mellom % gitt TDB: 1-5 mg/kg/dag Klonazepam 2 µg Under 5% gitt TDB 80 µg/kg/dag Etosuximid 7 mg Mellom 25-40% gitt TDB: mg/kg/dag Topiramat 0,7 mg Ca. 15% gitt TDB: 5 mg/kg/dag Gabapentin 1,7 mg Under 10% gitt TDB: mg/kg/dag Bivirkningspotensiale t hos spedbarn L2 Lav L2 Lav L2 Lav L4 Høy L3 Relativt høy L3 Middels L4 Middels L3 Middels L3 Middels Levetiracetam 4 mg Ingen foreslått TDB L3 Middels Okskarbazepin 0,03 mg Under 1% gitt TDB: 10 mg/kg/dag L3 Middels Vigabatrin - TDB: mg/kg/dag L3 Middels Pregabalin - Ingen foreslått TDB? - TBD: 15 mg/kg/dag

41 Informasjon Hvilke kilder bør brukes? Motstridende informasjon i oppslagsverk (Felleskatalogen kontra Norsk Legemiddelhåndbok) Problemer: Kunnskapsmangel blant helsepersonell Motstridende råd fra helsepersonell Informasjon finnes ikke

42 Klindamycin (Dalacin) hos gravide og ammende Graviditet: Kan brukes (FK) Ammeperiode: Kan ikke brukes (FK) Rasjonale for kontraindikasjon? Godkjent av American Academy of Pediatrics Dose via morsmelk: 0,6 mg/kg/dag tilsvarer < 6% av terapeutisk dose hos spedbarn Ett rapportert tilfelle av psuedomembranøs kolitt hos et diebarn (kausualitet?) FK: Felleskatalogen

43 Forskjellig informasjon Eksempel: Tetracykliner og amming Felleskatalogen: Overgang til morsmelk: % av serumkonsentrasjonen. Norsk Legemiddelhåndbok: Overgang til morsmelk er minimal. Syv dagers kur er forenlig med amming. Kelatdannelse med kalsiumioner i morsmelken hindrer sannsynligvis absorpsjon hos barnet. Langvarig bruk bør unngås i ammeperioden pga. teoretisk risiko for misfarging av barnets tenner. Se også antibakterielle midler. Godkjent av American Academy of Pediatrics til bruk hos ammende.

44 Kilder til kunnskap Bøker: Norsk legemiddelhåndbok, FASS G. Briggs: Drugs in pregnancy and lactation 2002 Internett: Informasjonssenter: RELIS, Institutt for farmakoterapi, Nasjonalt ammesenter

45 Oppsummering De aller fleste legemidler er ikke fosterskadelige. Risiko ved medikamentbruk er størst i de 3 først månedene av fosterutviklingen. Fordelende ved å amme oppveier som regel risikoen ved å eksponere diebarnet for legemiddel via morsmelken. Farmasøyter har et ansvar for å gi råd og veiledning av gravide og ammende om medikamentbruk, spesielt når det gjelder reseptfrie medikamenter. Bruk Norsk Legemiddelhåndbok.