Dissens om de nasjonale tverrfaglige retningslinjene for behandling av korsryggsmerter

Transkript

1 Dissens om de nasjonale tverrfaglige retningslinjene for behandling av korsryggsmerter Innledning Det er hevet over tvil at de nye norske retningslinjenes (NOR) epidemiologiske beskrivelse, diagnostiske overveielser og anbefalinger av å opprettholde fysisk aktivitet på tross av korsryggsmerter avdramatisering, og øvelsesbehandling, hviler på et solid vitenskapelig fundament. Min dissens er knyttet til de ulike smertebehandlingsformene som gies i tillegg til øvelsesbehandling, avdramatisering av plager og opprettholdelse av fysisk aktivitet ved uspesifikke korsryggsmerter. Særinteresser og mulige interessekonflikter Undertegnede har vært oppnevnt som ekstern rådgiver for de nye tverrfaglige retningslinjene for ryggbehandling (NOR), et verv som jeg nå har trukket meg fra. Min faglige bakgrunn er fra fysioterapi og jeg er professor innen fagfeltet kunnskapsbasert praksis i helsefag ved Høyskolen i Bergen. Mine interesseområder er knyttet til vitenskapelige metoder for utarbeidelse av systematiske litteraturoversikter innen smertebehandling og smertebehandlingsformer som benyttes av fysioterapeuter og leger mot slitasjegikt og seneapparatet. Jeg har forsket mest på effekter av laserbehandling på betennelsesreaksjoner og muskel/skjelettsmerter, og publisert studier om dette i internasjonale tidsskrifter sammen med andre fysioterapeuter, fysiologer, leger og tannleger. Jeg har ingen interessekonflikter med produsenter av behandlingsutstyr eller legemidler, og jeg avstår konsekvent fra å holde foredrag/gi råd/forske mot betaling fra industrien. Jeg utøver dessuten faglig virksomhet ved å holde 3-4 foredrag årlig for helsefaglige interesseforeninger, og mottar royalty fra lærebøker o.l. som jeg har skrevet. Årlig utgjør størrelsen på disse godtgjørelsene omtrent en kasse god rødvin. Jeg er også medlem av en flere faglige interessegrupper innen fysioterapi og tverrfaglige organisasjoner. Jeg er vitenskapelig sekretær for World Association for Laser Therapy som er en tverrfaglig interessegruppe med medlemmer fra en rekke yrkesgrupper i 21 land. Grunnen til at jeg redegjør for disse forholdene er dels at interessekonflikter er svært utbredt innen smertebehandling, og slike interessekonflikter ser ut til å påvirke forskningen både i enkeltstudier og i systematiske kunnskapsoversikter og utarbeidelsen av retningslinjer for behandling. Leseren fortjener derfor å få en slik redegjørelse siden fullstendig objektivitet er vanskelig å oppnå i utarbeidelsen av retningslinjer for behandling. Metodiske problemstillinger knyttet til behandlingsretningslinjer, interessekonflikter og konsensus Det vil alltid være vanskelig å være objektiv, og våre perspektiver og valg påvirkes bevisst eller ubevisst av våre preferanser, faglige bakgrunn og økonomiske bindinger. Innen forskningen så bruker vi derfor å fastsette protokoller som skal sikre at de ulike behandlingsformene blir vurdert ut fra de samme kriterier på en likeverdig måte. I gode kontrollerte studier så vet heller ikke forskeren hvem som får ekte behandling eller narrebehandling. Dette er et eksempel på hvordan protokoller brukes til å forhindre at forskeren påvirker resultatet, og slik sett bidrar protokollen til at resultatene blir reproduserbare. Et særtrekk som kjennetegner god forskning er reproduserbarhet, dvs. at resultatene blir de samme når andre forskere gjør en tilsvarende studie på samme måte. I praksis kan det være vanskelig å lage systematiske kunnskapsoversikter som er helt objektive og reproduserbare. Dette skyldes bl.a. at forfatterne av systematiske oversikter som regel kjenner resultatene fra enkeltstudiene før den statistiske analysen blir gjort. Bevisst eller ubevisst kan man dermed urettmessig utelukke studier med upassende resultater fra

2 den statistiske meta-analysen. Problemet med NOR sin metode for vurdering av vitenskapelig dokumentasjon, hvor man tar utgangspunkt i en sekundærkilde (de europeiske retningslinjene), tertiærkilder (andre publiserte kunnskapsoversikter) og primærkilder (nyere studier), er at det kritiske punktet for inklusjon/eksklusjon av studier er lite transparent og vanskelig å etterprøve. Det kan bare avsløres hvis man går tilbake til primærkilden (den kliniske studien). Ved NOR sin metodebruk vil tidligere feil fra systematiske oversikter dermed stå i fare for å bli gjentatt. I tillegg kan de enkelte kunnskapsoversiktene ha forskjellig fokus og bruke forskjellige protokoller og/eller inklusjonskriterier eller utfallsmål. Andre svakheter ved systematiske kunnskapsoversikter er at forfatterne må tolke kompleks informasjon, noe som kan fører til at forskerne tolker informasjonen litt ulikt. Det vil derfor være bedre å bruke enkeltstudiene som primærkilder fordi man da får en mer robust prosedyre med en felles protokoll med fastlagte kriterier for vurdering av variasjoner i pasientutvelgelsen, målemetoder, måletidspunkter og registrering av bivirkninger etc. Interessekonflikter pynter på resultatene innen smertebehandling med legemidler Innenfor smertebehandling med legemidler står legemiddelindustrien bak 3 av 4 studier som da er finansiert, planlagt og utført av industrien selv eller fagpersoner som utfører studiene som et oppdrag betalt av industrien. Det er hevet over tvil at industrifinansierte studier publiseres med mer positive konklusjoner enn studier finansiert av kilder som ikke har et profitt-motiv 4, 10, 14. Dette forhold er også vist innenfor ryggforskning 17. Et gjennomgående trekk ved industrifinansierte studier er at de planlegges slik at produktet fremstår som mest mulig effektive produkter. Av denne grunn har industrifinansierte studier også har vært kritisert for å ekskludere real world -pasienter 20. Vår forskergruppe har vist at en rekke industrifinansierte studier med betennelsesdempende legemidler (såkalte NSAID) mot slitasjegikt kun rekrutterte pasienter som hadde vist at de tålte og hadde effekt legemiddelet før de fikk være med på studien. Dette førte til en (urettmessig) forbedring av resultatet med 38% i forhold til uavhengig finansierte studier 5. En annen tendens innen litteraturen for smertebehandling av muskel/skjelettsmerter, ser ut til å være at pasienter i legemiddelstudiene sjelden har prøvet annen behandling først 8, 16. Derimot ser det i studier av andre smertebehandlingsformer ut til å være vanligere at pasientene først har prøvd legemidler uten å ha effekt før de deltar i studiene 11, 12. En slik forskjell i pasientutvelgelsen for studiene innen de ulike behandlingsformene kan også tenkes å påvirke resultatene i favør av legemidler, men dette krever en nøyere analyse innenfor hvert område før vi kan si noe sikkert om dette. Utarbeiding av tverrfaglige retningslinjer Det er særlig to forhold som ser ut til å påvirke anbefalingene i retningslinjer for behandling; 1) Forfatternes fag-gruppetilhørighet ( stakeholders ) og 2) Forfatternes mulige økonomiske interessekonflikter For eksempel kan det være slik at dersom en faggruppe har monopolisert en bestemt behandlingsform, så vil det å favorisere denne i tverrfaglige retningslinjer kunne gi en dobbel gevinst for denne faggruppen. På den ene siden vil det gi faggruppen oppnå en legitimitet ved at behandlingen deres er virksom, og på den annen så kan faggruppens relative posisjon styrkes i forhold til andre faggrupper innen det samme medisinske området. Slik sett så vil monopoliserte behandlingsformer som f.eks. legemidler og manipulasjon innen ryggbehandling også kunne fungere som profesjonsbærere, og dermed være særlig utsatt for promotering av stakeholders i utarbeidingen av retningslinjer for behandling. Innenfor

3 smertebehandling er dette særlig problematisk, fordi omkring 80% av legemiddelstudiene er industrifinansierte, og mange systematiske kunnskapsoversikter av andre smertebehandlingsformer er utført av forfatterne med økonomiske bindinger til legemiddelindustrien. Slike habilitetskonflikter er langt vanligere enn man skulle tro, og både statlige utredningsinstitusjoner som SBU i Sverige 6 og Cochrane-biblioteket 7 tillater at personer med økonomiske bindinger til legemiddelfirma, får lov til delta som redaktører og forfattere av retningslinjer og kunnskapsoversikter av smertebehandlingsformer som konkurrerer direkte med legemidler. Det å utarbeide retningslinjer for behandling er et kompromiss mellom to ytterligheter. Man kan enten: 1) Basere seg på grad av enighet mellom antatte eksperter, evt. også behandlere og pasienter innenfor fagområdet eller 2) Basere seg på det vitenskapelige dokumentasjonsgrunnlaget som vektes med evidensgrad I dag vil de fleste retningslinjer for behandling delvis basere seg på vitenskapelig dokumentasjon og delvis på grad av enighet. Dette kommer bl.a. til uttrykk ved at nasjonale retningslinjer på enkelte punkter avviker fra hverandre. I noen land står enkelte behandlingsformer sterkt, og dette kommer gjerne til uttrykk ved at utøvere av behandlingsformen får vektlagt denne sterkere når de får delta i utarbeidelsen av retningslinjene. Den vitenskapelige dokumentasjonen baserer seg på internasjonal litteratur og derfor burde heller ikke retningslinjene variere fra land til land. Men det finnes det en rekke eksempler på at retningslinjer gir ulike anbefalinger 19, 23. Generelt så er det også slik at kvaliteten på retningslinjene i hht. til AGREE-instrumentet 2 (som bl.a. Sosial og Helse direktoratet anbefaler) er bedre og mer robuste mot endringer og med mindre forskjeller mellom faggrupper og nasjoner når de baserer seg på vitenskapelig dokumentasjon heller enn enighet i forfattergruppen 19.

4 Det å lage tverrfaglige retningslinjer for behandling er vanskelig. En suksessfaktor pleier å være å tilstrebe at forfattergruppen får en balansert blanding av involverte behandlere. De fleste vil da kunne akseptere at de samme vurderingskriterier må gjelde for alle behandlingsformer og man får med flere perspektiver på behandling 13. Hvis en faggruppe er overrepresentert i forfattergruppen, så kan dette gi mulighet til å trumfe gjennom deres syn i kraft flertall i konsensusdebatten. Både for de europeiske og de nye norske retningslinjene for behandling av ryggsmerter har man forsøkt å tilstrebe en tverrfaglig sammensetning. Men det er allikevel diskutabelt i hvilken grad dette har lykkes. De norske retningslinjene er myntet spesielt på primærhelsetjenestens håndtering av korsryggsmerter. Både kiropraktorer og fysioterapeuter behandler en vesentlig høyere andel ryggpasienter enn leger i primærhelsetjenesten i Norge, og disse to faggruppene gir samtidig uttrykk for større faglig interesse for korsryggsmerter 22. Allikevel utgjør leger majoriteten i forfattergruppen av de nye norske retningslinjene med 7 av 11 medlemmer. I tillegg har redaktøransvaret vært tillagt to leger inntil man helt på tampen av prosessen (etter at endelig utkast forelå) forfremmet en fysioterapeut til medredaktør. Samlet sett kan det derfor hevdes at balanseringen av forfattergruppen kunne vært bedre. Men redaksjonen skal ha ros for en bred høringsprosess hvor en har trukket inn en stor høringsgruppe bl.a. med pasientforeninger og andre faggrupper. Behandlingsretningslinjer og vitenskapelighet Mitt hovedanliggende som ekstern rådgiver har vært å få fram en likeverdig vitenskapelig vurdering av de ulike smertebehandlingstilbudene hvor effekten har vært kontrollert mot placebo (narre)- behandling. Det finnes flere måter å vurdere eller gradere den vitenskapelige dokumentasjonen på. NOR har valgt en metode som jeg av flere grunner mener er upresis og verdiløs, samtidig som den er inkonsekvent gjennomført. Når det gjelder vurdering av den vitenskapelige dokumentasjon så kan den f.eks. beskrives med GRADE-instrumentet som bl.a. benyttes av SBU som har ansvar for medisinske metodevurderinger i Sverige 9. Etter min mening er deres metode betydelig bedre enn metoden som NOR har valgt. I GRADE-instrumentet skiller man mellom flere ledd i vurderingen av vitenskapelig dokumentasjon. Først kommer vitenskapelig kvalitet (se figur). Deretter kommer det man kaller evidensgrad - eller styrke - på den vitenskapelige dokumentasjonen (se figur).

5 For NOR sin del så er alle studiene som inngår i den vitenskapelige dokumentasjon adjunktiv smertebehandling randomiserte, placebo-kontrollerte og av god kvalitet. Men det er en vesentlig metodisk svakhet at NOR mangler vurderingskriterier for vitenskapelig evidensgrad som går på resultatenes samstemmighet eller deres kliniske relevans. Ei heller finnes det definerte kriterier for forholdet mellom nytte og bivirkningsfare. I prinsippet kan derfor alle legemidler (med unntak av paracetamol hvor ingen studier finnes) eller fysiske virkemidler som omtales av NOR, belønnes med sterk evidensgrad når NORs vurderingskriterier legges til grunn. Selv om NOR omtaler bivirkningsproblematikken for enkelte legemidler, så fremgår det ikke at legemidler generelt forårsaker flere og mer alvorlige bivirkninger enn fysiske virkemidler. Behandlingsanbefalingene i NOR foretar avveininger mellom ulike legemidler, men de unnlater også å foreta vurderinger mellom legemidler og andre behandlingsformer. Siden norske leger foreskriver medisiner til 4 av 5 ryggpasienter (Werner et al. 2002), er det all grunn til å spørre om vi i dag har et overforbruk av legemidler ved korsryggsmerter. For meg er det uforståelig at NOR man f.eks. anbefaler betennelsesdempende medisin som har en beskjeden nytte-effekt med kjente og til dels fatale bivirkninger som hjerteinfarkt, uten samtidig å foreta avveininger av andre behandlingsalternativer som er like eller mer effektive uten disse bivirkningene. Slik NOR fremstår i sin endelige form er det min påstand at vurderingen av vitenskapelig dokumentasjon innen adjunktiv smertebehandling er uvitensakpelig og inkonsekvent med en tendensiøs favorisering av legemidler. Om prosessen og bakgrunnen for dissens Det første reviderte utkastet til retningslinjer ble forelagt eksterne rådgivere i juni 2006, og på bakgrunn av dette gav jeg et høringsnotat med til dels sterke innvendinger både mot metodene man hadde anvendt og foreliggende anbefalinger/manglende anbefalinger. Mitt hovedanliggende er å få frem det vitenskapelige grunnlaget på likeverdige betingelser for de ulike smertebehandlingsformene. Det første utkastet og prosessen videre kan tolkes dels som en bekreftelse at balanseringen av forfattergruppen var skjev, og på den annen side tolkes slik at prosessen med det brede høringsgrunnlaget til en viss grad har fungert korrigerende for NOR. For NOR sitt vedkommende så har høringsprosessen medført at graderingen av

6 vitenskapelig styrke ført til antall # (### er høyeste nivå) nå er redusert til under det halve for legemidlene i forhold til det første utkastet fra juni Dette skyldes også ytre faktorer, og anbefalingen av muskelavslappende medisin ble ikke fjernet av redaksjonen i NOR før Legemiddelverket i mai 2007 varslet at det muskelavslappende middelet Somadril ville bli tatt av markedet fordi nytte/risiko profilen tilsier at vi ikke trenger dette middelet. Grunnen til at jeg har valgt å trekke meg som ekstern rådgiver, er en totalvurdering av prosessen og det faktum at mine følgende prinsipielle innvendinger ikke har fått gehør hos redaksjonen: 1. Påpekte feil i EUR blir bare omtalt i fotnoter i NOR, mens de feilaktige konklusjonene som skyldes feil i kildebruken i i de europeiske retningslinjenes (EUR), blir gjentatt i NOR. Etter min mening er det betydelige metodiske svakheter og feil i EUR sin håndtering av ulike smertebehandlingsformer som samlet gjør dem uegnet som utgangspunkt for NOR. Samlet sett bærer EUR kronisk preg av de samme svakhetene som første utkast av NOR, med mangelfull balansering av forfattergruppen (7 av 11 leger og ingen kiropraktorer representert), i tillegg til feil som synes å gå systematisk i favør av legemidler blant smertebehandlingsformene. Min anbefaling om å ta utgangspunkt i primærkildene - de placebo-kontrollerte studiene - innen adjunktiv smertebehandling, er ikke blitt fulgt. 2. Litteratursøket i NOR ble avsluttet i september 2005, altså 2 år før NOR blir publisert. Det er grunnlag for å hevde at NOR dermed er delvis foreldet før de publiseres, siden litteraturanalyser har vist at 1 av 4 systematiske kunnskapsoversikter bør fornyes etter 2 år Kriteriene for vurdering av evidensgrad er svært uklare og i tillegg bruker NOR sine egne kriterier for vurdering av graden av vitenskapelig dokumentasjon på en inkonsekvent måte. 4. NOR avstår fra å gi informasjon om størrelsene av effekt for de ulike smertebehandlingsformene. Effektstørrelser blir innenfor GRADE-systemet brukt som et tilleggskriterium som kan påvirke graderingen av vitenskapelig dokumentasjon. For flere av legemidlene som NOR anbefaler, så er de gjennomsnittlige effektstørrelsene så små at effektene neppe er klinisk relevante. Dette gjelder for anti-depressiva, og til dels betennelsesdempende medisiner. NORs manglende informasjon om behandlingsformenes respektive effektstørrelser forhindrer leserne fra å kunne velge den behandlingsformen som har best effekt på et likeverdig grunnlag. Nedenfor har jeg samlet flere eksempler på uheldige konsekvenser av de prinsipielle svakhetene ved metodebruken som samlet medførte at uenigheten var for stor til at jeg vil gå god for NOR sine vurderinger av vitenskapelig dokumentasjon. 1. Jeg er blitt muntlig informert fra redaksjonen om at det er uaktuelt å anbefale laserbehandling. Pr. dato viser 5 av 6 høykvalitets studier at laserbehandling gir en positiv effekt på subakutte/langvarige korsryggsmerter. Den ene studien som ikke fant effekt 15, hadde en dose som var på under 10% av anbefalt dosering som var brukt i de øvrige studiene. Ihht. SBU og GRADE sine vurderingskriterier av evidensgrad, så skal en slik dose-respons sammenheng trekke opp evidensgraden. Redaksjonens vurdering av at det er manglende vitenskapelig dokumentasjon for laserbehandling og den uttrykte motstand mot anbefaling laserbehandling er

7 ubegripelig og strider etter mitt syn sterkt mot den foreliggende vitenskapelige dokumentasjonen. 2. NOR er inkonsekvent i fortolkningen av indirekte dokumentasjon. Paracetamol anbefales ved akutte smerter på bakgrunn indirekte vitenskapelig dokumentasjon, mens indirekte vitenskapelig dokumentasjon av effekt kulde/is-pakninger ved akutte postoperative smerter og ankelforstuvninger oversees og derfor ikke anbefales. 3. NOR er uklare i forhold til grad av vitenskapelig dokumentasjon for paracetamol ved langvarige ryggsmerter, og NOR hevder at det er god indirekte vitenskapelig dokumenrasjon for paracetamol. Materialet det henvises til vedrører imidlertid akutt smerte etter tannekstraksjoner, mens annen indirekte dokumentasjon tyder på at paracetamol er klinisk ineffektivt f.eks. ved kroniske smertetilstander som slitasjegikt i knær NOR inneholder for lite og upresis informasjon om størrelsene av effekt for de ulike smertebehandlingsformene. Dette gjør det vanskelig for behandlerne å velge den beste behandlingsformen på likeverdig grunnlag. For eksempel angir NOR at effektstørrelser vil bli angitt som liten/beskjeden, moderat eller stor. Like fullt avviker man fra egne normer og angir effektstørrelsen av betennelsesdempende medisin som en viss smertelindrende effektstørrelse i kortversjonen, og lett grad i langversjonen. 5. De tre evidensgradene er: # Manglende dokumentasjon (ingen gode studier), ## God dokumentasjon (minst 1 studie av god kvalitet) og ###Meget god (minst en systematisk oversikt med 1 god studie). Med andre ord kan en enkeltstående studie føre til graderingen ###Meget god, mens det etter min mening er irrelevant å skille mellom evidensgrad fordi den ene studien også har vært med i en systematisk oversikt. Den statistiske styrken av den ene studien er jo uforandret selv o den har vært med i en systematisk oversikt. Kriteriene for vurdering av evidensgrad sier heller ingenting om hvordan man håndterer motstridende resultater fra flere studier, eller hvordan man vurderer evidensgraden av indirekte dokumentasjon (studier på andre diagnoser enn ryggsmerter). 6. Metodedelens beskrivelse av effektstørrelser er malplassert og inneholder feil. For det første gir NOR ingen effektstørrelser av noe slag i beskrivelsen av dokumentasjonen for de ulike behandlingsformene, og omtalen av Cohens SMD effektstørrelse er derfor malplassert. Dessuten er angivelsen på gradene av effektstørrelse feil. Det angies at liten er under 0,2 og at moderat er fra 0,2 til 0,4. Denne graderingen av effektstørrelser stemmer ikke med kildeangivelsen. Cohen angav nemlig at SMD effektstørrelser under 0,5 er liten, 0,5 til 0,8 er moderat, mens over 0,8 er stor. 7. Grunnen til at EUR etter min mening ikke egner seg som grunnlag for NOR, kan forklares med nedenstående eksempel på inkonsekvent metodebruk.for capsaicinplaster, som anbefales reservasjonsløst av EUR kronisk mot langvarige korsryggsmerter, så foreligger det 3 placebo-kontrollerte studier. De gav en samlet forbedring på bare 7 mm bedre enn placebo på en 100 mm skala og alle 3 studiene var industrifinansierte. Denne forbedringen er så liten at det store flertall av ryggpasienter ikke vil kjenne noen forskjell fra placebo, og behandlingen bør derfor ikke anbefales. Av ukjent grunn er vurdering av smertebehandling med capsaicin-plaster utelatt fra NOR. Til sammenligning ekskluderte EUR kronisk 3 industrifinansierte studier med varmebehandling som samlet viste at varmebehandling gav 18 mm bedre effekt enn placebo ved akutte ryggsmerter. Begrunnelse for eksklusjonen var interessekonflikter.

8 På tross av uenighetene vil jeg takke redaksjonen for denne muligheten til fremlegge mine synspunkter for et bredere publikum. Vitenskapelig dokumentasjon med meta-analyser for placebo- og sham-kontrollerbare smertebehandlingsformer Bakgrunn Det finnes en lang rekke sammenlignende studier innenfor ryggbehandling hvor ulike aktive (eller antatt effektive) behandlingsmetoder sammenlignes. Imidlertid hersker det en viss tvil om i hvilken grad de ulike behandlingsmetodene er sammenlignet mot behandlingsformer som er klinisk signifikant effektive eller ineffektive. Jeg har derfor valgt å gjøre analyser for de behandlingsmetodene som er kontrollerbare mot en identisk placebo eller en tilnærmet identisk sham behandling. Samtidig har jeg prøvd å løfte fram studier knyttet til lokale forhold, som f.eks. kombinasjoner av behandlingsformer. Metode Studiene er hentet fra Back Pain Europe Guidelines for Acute and Chronic Low Back Pain (EUR). I tillegg er det gjort egne søk for å hente studier publisert etter at litteratursøket ble avsluttet for de europeiske retningslinjene og fram til 1. september Studier som ikke har vært vurdert for metodisk kvalitet av andre kilder, er blitt vurdert av undertegnede og bare studier som tilfredstiller 6 eller flere av de 10 metodekriteriene på Delphi-listen er inkludert. Resultat-dataene er hentet som forskjell i endring (før/etter-data) mellom gruppene for aktiv og /placebo/sham behandling. Tallene kan derfor avvike noe fra dataene i publiserte Cochrane-oversikter som bruker etter data. Dette valget er gjort fordi etter -data kan være sårbare for tilfeldige ulikheter mellom gruppene ved behandlingstart. I mindre datamateriale som her (< 5 studier) kan dette gi tilfeldige utslag, og endringsmål for gruppene antas å være mer pålitelig 21 siden det beste målet på effekten antas å være forskjellen i endring mellom gruppene. I teksten er kontinuerlige data fra VAS omregnet til prosent for sammenligning til klinisk signifikant forbedring som retningslinjene setter til 15-20%. Den prosentvise endring tar utgangspunkt i smertestørrelsen ved beahndlingsstart og vil derfor avvike fra mm-verdien på VAS. Til databehandlingen har vi brukt softwarepakken Review Manager versjon 4.2 fra Cochrane Collaboration. Vi har valgt å behandle kontinuerlige data med den statistiske metoden Weighted Mean Difference og omregne primærdata for smerte til mm på en 100 mm Visuell analog smerteskala (VAS). Data for Oswestry eller Roland Morris score er beholdt i sin rapporterte form. Under databehandlingen benyttet jeg fixed model for effektstørrelsen med mindre heterogeneitets-testen var signifikant p< 0,05.

9 Akupunktur Akutt Smerte etter 1 behandling på 100 mm VAS Langvarig Smerte på 100 mm VAS ved behandlingsslutt Global forbedring ved behandlingsslutt Smerte på 100 mm VAS 2 måneder etter behandlingslutt

10 Global forbedring 2 måneder etter behandlingsslutt Smerte på 100 mm VAS 9 måneder etter behandlingsslutt Antidepressiva Langvarige Smerte på 100 mm VAS ved behandlingslutt

11 Varmepakninger Akutte Smerte på 100 mm VAS ved behandlingsslutt Varmepakning versus smertestillende medisin, smerte på 100 mm VAS Varmepakning + øvelsesbehandling versus øvelsesbehandling alene

12 Laserbehandling Langvarige Smerte ved behandlingsslutt Global forbedring ved behandlingsslutt Funksjon ved behandlingslutt Smerte 1 måned etter behandlingslutt

13 Funksjon 1 måned etter behandlingslutt Global forbedring 1 måned etter behandlingslutt Pasienter uten tilbakefall ved 6 måneder Øvelsesbehandling med laserbehandling versus øvelsesbehandling alene (Smerte på VAS)

14 Manipulasjonsbehandling Akutte Smerte etter avsluttet behandling Smerte 2 uker etter avsluttet behandling Funksjon etter avsluttet behandling

15 Note. De europeiske retningslinjene legger Cochrane-reviewen til Asseldelft et al. om spinal manipulasjon til grunn. Denne Cochraneoversikten inneholder 1 randomisert sham-kontrollert studie (Wreje et al.1992), men denne studien inneholder bare pasienter med bekkenleddsplager. Det utføres ikke spinal manipulasjon, men bekkenledds-manipulasjon i denne studien, og den ekskluderes derfor. Studien fra Hoiriis et al. er fra Langvarige Smerte etter avsluttet behandling Funksjon etter avsluttet behandling Smerte 2 uker etter avsluttet behandling

16 Funksjon 2 uker etter avsluttet behandling Manipulasjon + øvelsesbehandling versus øvelsesbehandling alene Note. Studien til Ongley et. al 1987 som inngikk i Cochrane-oversikten til Assendelft et al., brukte steroidinjeksjon i tillegg til manipulasjon i den aktive behandlingsgruppen, men kontrollgruppen fikk saltvannsinjeksjon. Av denne grunn kan ikke den atskilte effekten av manipulasjon kartlegges i denne studien, og vi har derfor ekskludert den fra meta-analysene. Akutte Muskelavslappende medisiner Forbedring etter 3 dagers behandling

17 Smerte etter 1 ukes behandling Forbedring etter 1 ukes behandling Langvarige Smerte etter 1 ukes behandling

18 Smerte etter 2 ukers behandling Note. Tallene avviker fra Cochrane-oversikt fordi denne ikke inkluderte frafalte pasienter.

19 Betennelsesdempende medisiner (NSAID) Akutte Smerte etter 1 ukes behandling (på 100 mm VAS) Global forbedring etter 1 ukes behandling Langvarige Smerte etter 4 ukers behandling Note. Ryggpasienter ble rekruttert blant faste NSAID-brukere, som måtte vise en akutt forverring ved opphør av NSAID bruk på minst 15 mm på VAS-skala før randomisering og inklusjon. I NSAID-studier på slitasjegikt i kne gav tilsvarende inklusjonsprosedyre en økning i effektstørrelsen på 3,9 mm i forhold til vanlig inklusjonsprosedyre (Bjordal et al. 2006). Tilsvarende justering for selektert inklusjonsprosedyre på studiene av ryggpasienter reduserer effektstørrelsen til 8,77 mm.

20 Smerte etter 12 ukers behandling Opioider morfin eller morfinlignende medisiner Langvarige Smerte etter 12 ukers behandling (på 100 mm VAS) Note. Data fra Schnitzer et al sin studie kunne ikke brukes i meta-analysen fordi man brukte en 3-ukers run-in-phase hvor 20,5% av pasientene måtte stoppe behandling på grunn av bivirkninger. For randomiserte pasienter økte smerteintensiteten fra randomiseringstidspunktet til avsluttet behandling. Smerteintensiteten økte med gjennomsnittlig 6 mm i behandlingsgruppen og 22 mm i placebogruppen. Global forbedring ved behandlingsslutt

21 Transkutan elektrisk nervestimulering (TENS) Akutte Smerte etter en enkeltstående behandling Langvarige Smerte etter avsluttet behandling Note: Det eksisterer 3 ulike versjoner av en Cochrane-oversikt med TENS for kroniske ryggsmerter hvor konklusjoner og inkluderte studier har variert. I den nestsiste versjonen som de europeiske retningslinjene viser til, inngikk 5 studier. 3 av disse studiene inngikk i en meta-analyse som viste en ikke signifikant forskjell på 4 mm på VAS i favør av TENS. Men målt som prosentvis endring viste de samme studiene effekter på hhv 11, 37 og 38% over placebo. Det er derfor ikke holdepunkter for konklusjonen i de europeiske retningslinjene om at det er sterk evidens for at TENS er ineffektiv. I denne meta-analysen er inkluderte studier identisk med siste versjon av Cochrane-oversikten som kom i juli 2005, med unntak av studien til Glaser et al som etter min mening ikke skulle vært ekskludert som ikke TENSbehandling. Selv om behandlingen ble rapportert som muskelstimulering, var behandlingen gitt med 71Hz som er innenfor det intervallet som defineres som TENS (40-150Hz) av den siste Cochrane-oversikten (Khadilkar et al. 2005). Oppsummering av meta-analysene. Effekten på smerte og sjanse for forbedring ved behandlingsslutt ved akutte og langvarige korsryggsmerter er vist for de ulike behandlingsformene i figurene under:

22 Smertereduksjon på 100 mm VAS ved akutte uspesifikke korsryggsmerter mm VAS Akupunktur Varmebehandling Manipulasjon TENS strømbehandling NSAID betennelsempende tabletter Paracetamol tabletter Muskelrelaxantia Figuren angir gjennomsnittlig smertelindring på 100 mm VAS med 95% konfidensintervall ved behandlingsslutt av ulike behandlingsformer ved akutte uspesifikke korsryggsmerter. Smertereduksjon ved behandling mot langvarige ryggsmerter målt på 100 mm VAS mm VAS Akupunktur Laserbehandling Manipulasjon Massasje TENS strømbehandling Paracetamol tabletter NSAID (justert for pasientseleksjonsbias) Opiater Antidepressiva Muskelrelaxantia Figuren angir gjennomsnittlig smertelindring på 100 mm VAS med 95% konfidensintervall ved behandlingsslutt av ulike behandlingsformer ved langvarige uspesifikke korsryggsmerter.

23 Relativ risiko for forbedring ved behandlingsslutt av langvarige korsryggsmerter 3,5 3 2,5 Relativ risiko 2 1,5 1 0,5 0 Akupunktur Laserbehandling Opiater tabletter Muskelrelaxantia NSAID (justert for pasientseleksjonsbias) Massasje TENS strømbehandling Manipulasjon Paracetamol tabletter Antidepressive tabletter Figuren angir gjennomsnittlig behandlingseffekt ved behandlingsslutt målt som angivelse av global forbedring med 95% konfidensintervall for ulike behandlingsformer ved langvarige uspesifikke korsryggsmerter. Når det gjelder varigheten av effekten, så finnes det ingen studier med legemidler som har observert pasientene i perioden etter at legemiddelbruken har opphørt, mens det finnes en del data for noen av de fysiske virkemidlene. For både akupunktur og laserbehandling så øker effektstørrelsen fra behandlingsslutt til oppfølgingstidspunktet både på VAS og som relativ risiko for forbedring.

24 Smertereduksjon på VAS 1-2 mnd etter behandlingsslutt mm VAS Akupunktur TENS Laserbehandling Manipulasjon Massasje Paracetamol NSAID (justert for pasientseleksjonsbias) Antidepressiva Opiater Muskelrelaxantia Figuren angir gjennomsnittlig behandlingseffekt 1-2 mnd etter behandlingsslutt målt som smertereduksjon på 100 mm VAS med 95% konfidensintervall for ulike behandlingsformer ved langvarige uspesifikke korsryggsmerter. Relativ risiko for forbedring 1-2 mnd etter behandlingsslutt Relativ risiko 4,5 4 3,5 3 2,5 2 1,5 1 0,5 0 Akupunktur Laserbehandling Manipulasjon Massasje TENS strømbehandling Paracetamol NSAID (justert for pasientseleksjonsbias) Antidepressiva Opiater Muskelrelaxantia Figuren angir gjennomsnittlig behandlingseffekt ved behandlingsslutt målt som angivelse av global forbedring med 95% konfidensintervall for ulike behandlingsformer ved langvarige uspesifikke korsryggsmerter.

25 Med bakgrunn i ovennevnte analyser er det grunnlag for å summere opp den vitenskapelige dokumentasjonen i nedenstående tabell: Tabell 1 Grad av vitenskapelig dokumentasjon for behandling av uspesifikke korsryggsmerter i hht. meta-analyser Sterk dokumentasjon for å anbefale TENS (akutt) Varmebehandling (akutt) Akupunktur (subakutt/kronisk) Laserbehandling (subakutt/kronisk) Moderat dokumentasjon for å anbefale Manipulasjon (akutt) Manipulasjon (langvarig) Massasje Effekt smerte kont. data (mmvas) Meget god (24) Meget god (32) Moderat (10) Moderat (12) Moderat (14) Effekt smerte/funksjon dikotome data (RR) Funksjon Smerte oppfølgingdata (mmvas) Studier/ indirekte evidens Bivirkninger (frekvens/ alvorlighet) /Ja Sjelden/liten (postop.) /Nei Sjelden/liten Liten (1,4) Moderat Meget god (24) Meget god (2,3) Moderat Meget god (17) 3 Sjelden/liten 5/Ja (doserespons, målt mot øvelser og nakke) /Ja (nakke og kombinert med øvelser) Liten (9) /Ja (nakke og kombinert med øvelser) Moderat (12) -- Meget god (60%) Meget god (26) 1/Nei Sjelden/liten Sjelden/liten Sjelden/liten Sjelden/liten NSAID (akutt) Liten (11) Liten (1,3) Vanlig/moderat NSAID Liten (9) Liten (1,3) Moderat -- 4 Vanlig/moderat (langvarig) (15%) Opiater Liten (11) Moderat (1,6) Liten -- 6/Ja Vanlig/moderat (langvarig) (9%) (artrose) TENS (langvarig) Liten (11) Ingen (5) 5/ Ja Sjelden/liten (artrose) Lite dokumentasjon for å anbefale Paracetamol (akutt) /Ja (oral postop.) Sjelden/liten Dokumentasjon for å fraråde Antidepressiva Liten (6) /Nei Vanlig/stor Muskelrelaxantia Ingen (5) Liten (1,6) /Nei Vanlig/stor (akutt) Muskelrelaxantia -- Liten (1,4) /Nei Vanlig/stor

26 (langvarige) Paracetamol (langvarig) /Nei (ineffektiv ved artrose) Sjelden/liten Konklusjon Resultatene fra meta-analysene og min analyse av vitenskapelig dokumentasjonsgrad er på åpenbar kollisjonskurs med NOR sine vurderinger av vitenskapelig dokumentasjon og behandlingsanbefalinger. Etter min mening savner en rekke av NORs vurderinger av ryggbehandling en tilfredstillende vitenskapelig forankring. Referanser. 1. Airaksinen O, Brox JI, Cedraschi C, et al. Chapter 4 European guidelines for the management of chronic nonspecific low back pain. Eur Spine J. Mar 2006;15(Supplement 2):s192-s Atkins D, Eccles M, Flottorp S, et al. Systems for grading the quality of evidence and the strength of recommendations I: Critical appraisal of existing approaches The GRADE Working Group. BMC Health Serv Res. Dec ;4(1): Bernstein E, Carey TS, Garrett JM. The use of muscle relaxant medications in acute low back pain. Spine. Jun ;29(12): Bhandari M, Busse JW, Jackowski D, et al. Association between industry funding and statistically significant pro-industry findings in medical and surgical randomized trials. Cmaj. Feb ;170(4): Bjordal JM, Klovning A, Ljunggren AE, et al. Short-term efficacy of pharmacotherapeutic interventions in osteoarthritic knee pain: A meta-analysis of randomised placebo-controlled trials. Eur J Pain. Feb 2007;11(2): Bjordal JM, Ljunggren AE, Klovning A, et al. SBU-rapport om smärtbehandlingmissvisande om effekt av NSAID. Lakartidningen. 2006; 7. Bjordal JM, Lopes-Martins RAB, Klovning A. Is Quality Control of Cochrane Reviews in Controversial Areas Sufficient? Journal of Alternative and Complementary Medicine. 2006;12(2): Coats TL, Borenstein DG, Nangia NK, et al. Effects of valdecoxib in the treatment of chronic low back pain: results of a randomized, placebo-controlled trial. Clin Ther. Aug 2004;26(8): Dahm P, Kunz R, Schunemann H. Evidence-based clinical practice guidelines for prostate cancer: the need for a unified approach. Curr Opin Urol. May 2007;17(3): Friedman LS, Richter ED. Relationship between conflicts of interest and research results. J Gen Intern Med. Jan 2004;19(1): Haker E, Lundeberg T. Is low-energy laser treatment effective in lateral epicondylalgia? Journal of Pain and Symptom Management. 1991;6(4): Haker E, Lundeberg T. Lateral epicondylalgia (tennis elbow): Report of noneffective midlaser treatment. Arch Phys Med Rehab. 1991;72(12):

27 13. Hutchings A, Raine R. A systematic review of factors affecting the judgments produced by formal consensus development methods in health care. J Health Serv Res Policy. Jul 2006;11(3): Kjaergard LL, Als-Nielsen B. Association between competing interests and authors' conclusions: epidemiological study of randomised clinical trials published in the BMJ. BMJ. August 3, ;325(7358): Klein RG, Eek BC. Low energy laser treatment and exercise for chronic low back pain: double blind controlled trial. Arch Phys Med Rehab. 1990;71(1): Petri M, Hufman SL, Waser G, et al. Celecoxib effectively treats patients with acute shoulder tendinitis/bursitis. J Rheumatol. Aug 2004;31(8): Shah RV, Albert TJ, Bruegel-Sanchez V, et al. Industry support and correlation to study outcome for papers published in Spine. Spine. May ;30(9): ; discussion Shojania KG, Sampson M, Ansari MT, et al. How quickly do systematic reviews go out of date? A survival analysis. Ann Intern Med. Aug ;147(4): Smith BJ, Hender K, Frith P, et al. Systematic assessment of clinical practice guidelines for the management of chronic obstructive pulmonary disease. Respir Med. Jan 2003;97(1): Topol EJ. Arthritis medicines and cardiovascular events--"house of coxibs". Jama. Jan ;293(3): Vickers AJ. Statistical reanalysis of four recent randomized trials of acupuncture for pain using analysis of covariance. Clin J Pain. Sep-Oct 2004;20(5): Werner EL, Indahl A. [Knowledge, practice and attitudes to back pain among doctors, physiotherapists and chiropractors]. Tidsskr Nor Laegeforen. Jun ;125(13): Wimpenny P, van Zelm R. Appraising and comparing pressure ulcer guidelines. Worldviews Evid Based Nurs. 2007;4(1):40-50.