(12) Oversettelse av europeisk patentskrift

Save this PDF as:
 WORD  PNG  TXT  JPG

Størrelse: px
Begynne med side:

Download "(12) Oversettelse av europeisk patentskrift"

Transkript

1 (12) Oversettelse av europeisk patentskrift (11) NO/EP B1 (19) NO NORGE (1) Int Cl. G01N 33/0 (06.01) C12Q 1/68 (06.01) G01N 33/68 (06.01) Patentstyret (21) Oversettelse publisert (80) Dato for Den Europeiske Patentmyndighets publisering av det meddelte patentet (86) Europeisk søknadsnr (86) Europeisk innleveringsdag (87) Den europeiske søknadens Publiseringsdato (30) Prioritet , US, 4618 P (84) Utpekte stater AT BE BG CH CY CZ DE DK EE ES FI FR GB GR HR HU IE IS IT LI LT LU LV MC MK MT NL NO PL PT RO SE SI SK TR (73) Innehaver Critical Care Diagnostics, Inc., 802 6th Avenue, Suite 63, New York, NY 001, USA (72) Oppfinner SNIDER, James, V., 7893 Lafayette Court, Pleasanton, CA 9488, USA HEYMAN, Eugene, R., 194 Annapolis Way, Montgomery Village, MD 886, USA (74) Fullmektig Tandbergs Patentkontor AS, Postboks 170 Vika, 0118 OSLO, Norge (4) Benevnelse Forutsigelse av risiko for store uønskede kardiale hendelser (6) Anførte publikasjoner EP-A US-A US-A US-A WO-A1-00/391 KIP ET AL: "The Problem With Composite End Points in Cardiovascular Studies", JOURNAL OF THE AMERICAN COLLEGE OF CARDIOLOGY, ELSEVIER, NEW YORK, NY, US, vol. 1, no. 7, 12 February 08 ( ), pages , XP0224, ISSN: , DOI: DOI:.16/J.JACC ORDONEZ-LLANOS J ET AL: "A formula combining ST2 and NT-proBNP enhances prognostic accuracy in patients with heart failure", CLINICAL CHEMISTRY, AMERICAN ASSOCIATION FOR CLINICAL CHEMISTRY, WASHINGTON, DC, vol. 4, no. 6, Suppl, 1 June 08 ( ), page A99, XP , ISSN:

2 1 Beskrivelse KRAV FOR PRIORITET [0001] Foreliggende oppfinnelse er basert på U.S. Provisional Patent søknad med serienummer 61/046,18, innlevert 18. april, 08. Teknisk område [0002] Oppfinnelsen vedrører fremgangsmåter for å forutsi risikoen for store uønskede kardiale hendelser og påvisning av tilstedeværelse av alvorlig sykdom basert på sirkulerende nivåer av ST2 og natriuretiske peptider (NP), f.eks. NT-proBNP, alene eller i kombinasjon med andre biomarkører. BAKGRUNN [0003] Klinisk evaluering for bestemmelse av sykdommens alvorlighetsgrad og risiko for store uønskede kardiale hendelser (MACE), for eksempel dødelighet på grunn av hjertesvikt, kan ikke alltid være tydelig. Beslutningen om å behandle et individ aggressivt eller konservativt, eller å innrømme pasienten innleggelse eller å sende den hjem, kan noen ganger gjøres kun basert på legens kliniske vurdering eller "magefølelse" i forhold til individets faktiske tilstand. En formel for å bestemme et individs sannsynlighet for et negativt resultat, f.eks. dødelighet, transplantasjon, og/eller remottakelighet, vil betydelig forbedre legens evne til å ta informerte behandlingsbeslutninger, forbedre pasientbehandlingen og redusere de totale helseutgifter. [0004] US07/ beskriver anvendelse av ST2 og NT-pro-BNP som markører for å predikere dødelighet eller alvorlighetsgrad av sykdom hos pasienter som lider av dyspné eller brystsmerter. Publikasjonen angir at ST2 er den sterkere prediktor, men at bestemmelse av NT-pro-BNP har en lav marginal statistisk signifikans i kombinasjon med endringen i nivåene av ST2. OPPSUMMERING [000] Foreliggende oppfinnelse beskriver en fremgangsmåte for å vurdere risikoen for en større negativ kardial hendelse hos et individ med hjertesvikt i løpet av ett år, idet fremgangsmåten er i henhold til selvstendig krav 1. Ytterligere trekk ved oppfinnelsen er beskrevet i de uselvstendige krav.

3 [0006] Foreliggende oppfinnelse er basert, i det minste delvis, på bruk av endringer i serumnivåer av biomarkøren ST2 (uttrykt vekststimulerende gen 2, også kjent som interleukin 1-reseptor slik som 1 (IL1RL-1)), i kombinasjon med nivåene av et natriuretisk peptid (NP), slik som det inaktive N-terminale fragment av hjerne-type natriuretisk peptid (NT-pro-BNP), for å forutsi sannsynligheten for en stor negativ kardial hendelse (MACE), f.eks. gjentakelse av den opprinnelige hjertehendelse (for eksempel en annen MI), angina, dekompensasjon av hjertesvikt; mottakelighet for kardiovaskulær sykdom (CVD), dødelighet på grunn av hjerte-og karsykdom, eller transplantasjon, innenfor en bestemt periode, for eksempel 30 dager, tre eller seks måneder, eller et år eller mer, eller å påvise tilstedeværelse av alvorlig sykdom (for eksempel alvorlig sykdommen som sannsynligvis krever transplantasjon eller annen aggressiv behandling). Disse metodene kan brukes for å forutsi klinisk resultat, for eksempel hos pasienter innlagt på sykehus etter ent akutt kardial hendelse. [0007] I noen utførelser inkluderer metodene beskrevet heri overvåking av endringer i ST2 nivåer over tid (for eksempel et ST2 forhold) og bestemmelse av et NP nivå, for å gi diagnostisk og prognostisk vurdering av pasienter, for eksempel pasienter med uspesifikke symptomer, f.eks. akutte dyspne pasienter og de med brystsmerter, eller pasienter som har blitt diagnostisert med hjertesvikt. NP er omfatter formene for hjerne natriuretiske peptider, dvs. NT-proBNP, probnp, og BNP, og atriale natriuretiske peptider, dvs. NT-proANP, proanp, og ANP. I foretrukne utførelsesformer er NP NT-proBNP. [0008] I noen utførelsesformer angis foretrukne metoder for å vurdere risikoen for MACE innenfor en bestemt tidsperiode, f.eks. 30, 60, 90 eller 180 døgn (for eksempel en, to, tre eller seks måneder), eller ett, to, eller fem år, for et individ. Metodene kan inkludere bestemmelse av forholdstall til ST2 og et nivå av en NP, f.eks. NT-proBNP, og anvendelse disse forholdstall og nivåer for å bestemme risikoen for MACE, som beskrevet heri. Bestemmelse av forholdet av ST2 kan inkludere å skaffe minst to prøver, for eksempel blodprøver, serum, plasma, urin eller kroppsvev fra individet (begge prøvene er fra samme væske eller vev, tatt på to ulike tidspunkt), bestemmelse av nivåer av ST2 i prøvene, og inndeling av biomarkørnivåene av ST2 i de tidlig prøver i nivåer av ST2 i den senere prøven, for derved å komme fram til et forhold av ST2. Et slikt forhold gir en indikasjon på hvordan nivåene av ST2 forandres hos pasienten over tid. I noen utførelsesformer omfatter således metodene å fastslå eller frembringe et første ST2 nivå, f.eks. et grunnlinje nivå i en tatt en prøve, for eksempel ved mottak eller ved starten av behandlingen, og et andre ST2 nivå, for eksempel i en prøve tatt noen tid senere, for eksempel, en, to, tre, fire eller flere dager senere. I

4 3 tillegg vil metodene generelt omfatte å bestemme eller tilveiebringe et NP nivå, f.eks. et NT-proBNP nivå i det minste ved det andre tidspunktet, for eksempel i en prøve av blod, serum, plasma, urin, eller kroppsvev fra individet. 1 [0009] I ett aspekt, tilveiebringer oppfinnelsen metoder, f.eks. datamaskinimplementerte metoder, for å vurdere risikoen for en større uønsket kardial hendelse (MACE) for et individ i løpet av ett år. Fremgangsmåtene innbefatter å bestemme en MACE risikoskåring (MACERS) for et individ basert på, i det minste delvis, forholdet mellom forholdet av det andre nivå av vekst stimulert utrykt gen 2 (ST2) hos individet ved et andre tidspunkt (ST2 T1) til et første nivå av ST2 hos individet på et første tidspunkt (ST2 T0), i kombinasjon med en vektet logaritme ved et nivå av et natriuretisk peptid (NP) hos pasienten ved den andre tid (NP T1) og sammenlikne MACERS med en referanse MACERS, hvori MACERS i sammenligning med referanse MACERS indikerer individets risiko for en MACE i løpet av ett år. [00] I noen utførelsesformer omfatter metodene beskrevet heri bruk av følgende formel for å bestemme et individs risiko for en MACE: [0011] I foretrukne utførelser anvendes ST2 forholdstallene og NT-proBNP nivåene, til å bestemme en MACE risikoskåring ved hjelp av følgende formel: 2 [0012] I noen utførelsesformer er koeffisienten alfa 0, [0013] I noen utførelser sammenlignes individets MACE risikoskåring i forhold til en referanse MACE risikoskåring (f.eks. en terskelverdi). En sammenligning av individets MACE risikoskåring versus referanseskåringen indikerer individets risiko for en MACE innenfor en bestemt tidsperiode. I noen utførelsesformer er den spesifikke tidsperioden ett år. [0014] I noen utførelser representerer referanse MACE risikoskåringen skåringen for et individ eller en gruppe av individer som har en lav risiko for død i løpet av ett år. I noen utførelsesformer indikerer et individs MACE risikoskåring som er større enn eller lik referanse MACE risikoskåring at individet har en opphøyet, dvs. statistisk

5 4 signifikant forhøyet, risiko for død i løpet av ett år. I noen utførelsesformer er forhøyet risiko for død minst % høyere, f.eks. 30 %, 40 %, 0 % eller høyere. 1 [001] I noen utførelsesformer inkluderer metodene bestemmelse av en MACE risikoskåring, og eventuelt utvelgelse eller modifisering av en behandling for individet, basert på MACE risikoskåringen. For eksempel, hvis MACE risikoskåringen er mer enn en valgt referanse, så har individet en høy risiko og bør behandles mer aggressivt, hvis individet allerede behandles, da responderer individet ikke positivt på den aktuelle behandling, og en ny behandling bør velges, dvs. en alternativ behandling som pasienten kan respondere mer positivt på. [0016] I noen utførelser, viser individet ett eller flere uspesifikke symptomer, f.eks. brystsmerter eller ubehag, kortpustethet (dyspné), kvalme, oppkast, raping, svette, hjertebank, svimmelhet, tretthet og besvimelse. I noen utførelsesformer er symptomet dyspné eller brystsmerter. [0017] I noen utførelser, har ikke individet ikke en kardiovaskulær lidelse. I forskjellige utførelsesformer har individet en pulmonal lidelse, for eksempel, akutt infeksjon (f.eks. lungebetennelse), kronisk obstruktiv lungesykdom (KOLS), og lungeemboli [0018] I visse utførelsesformer har individet en leversykdom, f.eks. en leversykdom forbundet med kjemoterapi, alkohol toksisitet, eller narkotika toksisitet som bestemt ved standard laboratorietester av leverfunksjonen. [0019] I noen utførelsesformer inkluderer metodene videre å bestemme nivået av en hjelpe- (ikke-st2, ikke-il-33, ikke-nt-probnp) biomarkør, f.eks. Troponin, CRP, D- dimer, urinstoff, albumin, leverfunksjon enzymer, målinger av nyrefunksjon, f.eks. kreatinin, kreatinin clearance, eller glomerulær screeningshastighet, og/eller bakteriell endotoksin i prøven, og ved å sammenligne nivået av hjelpe-biomarkøren i prøven med et referansenivå for hjelpe-biomarkøren. Nivået for hjelpe-biomarkøren i prøven som sammenlignet med referanse, i kombinasjon med MACE risikoskåring i prøven sammenlignet med en referanse MACE risikoskåring, indikerer om individet har en forhøyet risiko for død innenfor en bestemt tidsperiode, og/eller har en eksisterende alvorlig sykdom. I noen utførelsesformer inkluderer metodene bestemmelse av en forandring i nivåer over tid (for eksempel et forhold) for hjelpe-biomarkøren, ved å sammenligne et første nivå, for eksempel, et grunnlinjenivå med et andre nivå, f.eks. et nivå tatt noen tid senere, for eksempel, en, to, tre, fire eller flere dager senere.

6 [00] I noen utførelser har individet en BMI på 2-29, en BMI på 30, eller nyresvikt, f.eks. velges individet på grunnlag av at de har en BMI på 2-29, en BMI på 30, eller nyresvikt. 1 2 [0021] I et annet aspekt innbefattes metoder for å vurdere et individs tilstand over tid, f.eks. for å vurdere effekten av en behandling av et individ. Fremgangsmåtene omfatter å bestemme en første MACE risikoskåring hos et individ, basert på et forhold mellom en første, utgangsverdi av ST2 og et andre nivå av ST2 tatt ved et andre tidspunkt, og et første nivå av en NP, f.eks. NT- probnp, tatt på det andre tidspunktet, å bestemme en første MACE risikoskåring, og å bestemme en andre MACE risikoskåring basert på et forhold mellom de første, utgangsverdien av ST2, og et tredje ST2 nivå tatt på et tredje tidspunkt, og nivået til NP, f.eks. NT-proBNP, tatt på et tredje tidspunkt, hvor det tredje tidspunkt er litt tid etter det andre tidspunkt, for eksempel dager, uker, måneder eller år senere. En sammenligning av den første og andre MACE risikoskåring indikerer om individet har synkende, bedre, eller opprettholder samme status, indikerer for eksempel effekten av behandlingen av pasienten. For eksempel indikerer en andre MACE risikoskåring som er lavere enn den første MACE risikoskåring at behandlingen er effektiv. [0022] Som anvendt heri, inkluderer en "prøve" enhver kroppsvæske eller vev, for eksempel en eller flere av blod, serum, plasma, urin, og kroppsvev. I visse utførelsesformer, er en prøve serum-, plasma- eller blodprøve. [0023] Et antistoff som "binder spesifikt til" et antigen, bindes fortrinnsvis til antigenet i en prøve som inneholder andre proteiner [0024] De fremgangsmåter og sett som er beskrevet her har en rekke fordeler. For eksempel kan fremgangsmåtene anvendes for å bestemme om en pasient skal utskrives eller holdes innlagt for videre vurdering, uavhengig av om en definitiv diagnose har blitt gjort. For eksempel kan metodene brukes for risiko vurdering av et gitt individ, for eksempel, å ta beslutninger om nivået av aggressivitet ved behandling som passer for individet, basert på deres MACE risikoskåring som bestemmes av en metode som er beskrevet her. Bedre behandlingsbeslutninger kan føre til redusert sykelighet og dødelighet, og bedre fordeling av knappe ressurser i helsevesenet. Fremgangsmåtene beskrevet heri, kan brukes til å lage generelle vurderinger med hensyn til om en pasient dessuten bør testes for å bestemme en spesifikk diagnose. Fremgangsmåtene beskrevet heri, kan også brukes for risikovurdering av en pasientpopulasjon, for eksempel, for å gi informasjon om klinisk ytelse eller forventet respons på en

7 6 terapeutisk intervensjon. Fremgangsmåtene beskrevet heri, kan anvendes uavhengig av den underliggende årsak, eller endelig diagnose, og derfor er ikke begrenset til spesifikke indikasjoner [002] Med mindre definert på annen måte har alle tekniske og vitenskapelige begreper som brukes heri, samme betydning som vanligvis forstås av en vanlig fagmann på området som denne oppfinnelsen tilhører. Metoder og materialer er beskrevet heri for anvendelse i forbindelse med foreliggende oppfinnelse, andre, egnede metoder og materialer som er kjent ifølge teknikkens stand kan også anvendes. Materialer, metoder og eksempler er utelukkende illustrerende og er ikke ment å være begrensende. [0026] I tilfelle konflikt, vil foreliggende beskrivelse, inklusive definisjonene, være gjeldende. [0027] Andre trekk og fordeler ved oppfinnelsen vil fremgå av den følgende detaljerte beskrivelse og figurer, og fra patentkravene. BESKRIVELSE AV TEGNINGER [0028] Figur 1 er et linjediagram av Receiver Operating Characteristic (ROC) skåringsanalyse av algoritmen som kombinerer ST2-forhold og NT-proBNP verdien i uke 2. Figur 2 er et linjediagram av sensitivitet, spesifisitet og relativ risiko plottet som en funksjon av skåringen. Figur 3 er en ROC kurve for MACE risikoskåring og hendelser i løpet av 1 år. Figur 4A er et whisker boksplott av MACE risikoskåring og ST2 forhold for kardiale hendelser i løpet av ett år. Figur 4B er en Kaplan-Meier overlevelseskurve for hendelser ved anvendelse av MACE risikoskåring ved en terskel på 3,2. Figur er en Kaplan-Meier overlevelseskurve for hendelser ved anvendelse av ST2 forhold. Fig. 6 er en Kaplan-Meier overlevelseskurve for hendelser ved anvendelse av NT-proBNP-forhold ved en terskel på 0,7. Fig. 7 er en Kaplan-Meier overlevelseskurve for død eller transplantasjon i løpet av 1 år ved anvendelse av ST2-forhold ved en terskel på 0,8.

8 7 1 2 Fig. 8 er en Kaplan-Meier overlevelseskurve for død eller transplantasjon i løpet av 1 år ved anvendelse av NT-proBNP forhold ved en terskel på 0,70. Figur 9 er en ROC kurve for resultat og død eller transplantasjon i løpet av 1 år. Selv om ROC-analyser identifiserer 3. som den optimale terskel, bekrefter ytterligere analyser at tidligere identifisert terskel på 3,2 gir bedre prognostisk nøyaktighet. Figur er en Kaplan-Meier overlevelseskurve for død eller transplantasjon i løpet av 1 år ved anvendelse av MACE risikoskåring ved terskelen på 3.2. Figur 11 er et whisker boksplott som viser MACE risikoskåring for hendelser eller ingen hendelser (død eller transplantasjon). Figur 12 er et whisker boksplott som viser ST2 forhold for hendelser eller ingen hendelser (død eller transplantasjon). Figur 13 er et whisker boksplott som viser NT-proBNP forhold for hendelser eller ingen hendelser (død eller transplantasjon). Figur 14 som viser et whisker og prikk plott som viser ST2 verdier for dager. Figur 1 er et whisker og prikk plott som viser NT-proBNP-verdier for dag. Figur 16 er et whisker og prikk plott som viser BNP verdier for dag. Figur 17 er et linjediagram som viser resultatene av analyse av ROC forholdsanalyseverdier for dødelighet i løpet av 90 dager. Figur 18 er et linjediagram som viser MACE risiko formel ROC for død i løpet av 90 dager. Figur 19 er et whisker boksplott som viser MACE risiko skåringsformel for død i løpet av 90 dager. Figur er et whisker boksplott som viser ST2 RL:F for død i løpet av 90 dager. DETALJERT BESKRIVELSE 30 3 [0029] Klinisk evaluering av pasienter, spesielt pasienter med uspesifikke symptomer som åndenød eller smerter i brystet, er ofte utfordrende. Resultatene beskrevet heri gir bevis for at MACE risikoskåring basert på ST2 og NT-proBNP er anvendelige ved prognostisk evaluering av pasienter, uansett den underliggende årsaken til sykdommen. en risikoskåring er en kraftig indikator for alvorlig sykdom og forestående død, som vist heri i flere forskjellige populasjoner. Forutsigelse av MACE [0030] Forhøyede konsentrasjoner av ST2 er utpreget prognostisk for død i løpet av ett

9 år, med en dramatisk forskjell i overlevelseskurver for de med forhøyede ST2 raskt etter presentasjon, uavhengig av den underliggende diagnose. Som ett eksempel, er det en dramatisk sammenheng mellom økning av ST2 og risikoen for død i løpet av ett år etter presentasjon med åndenød. Forholdet mellom ST2 og død hos pasienter med dyspne var uavhengig av diagnose, og undertrykket alle andre biomarkør prediktorer for dødelighet i denne sammenheng, inkludert andre markører for inflammasjon, myonecrosis, nyresvikt, og særlig NT-proBNP, en markør nylig beskrevet som å ha verdi for å forutsi død i denne populasjonen (Januzzi et al. Arch. Intern. Med. 166 (3):31- (06)). Faktisk var det meste av dødeligheten i studien konsentrert blant pasienter med forhøyede ST2 nivåer ved presentasjonen, imidlertid var kombinasjonen av en forhøyet ST2 og NT-proBNP forbundet med de høyeste tallene for død i løpet av ett år. [0031] En slik multimarkør tilnærming for risikovurdering har generelt blitt foreslått for pasienter med akutt koronare syndromer (Sabatine et al., Circulation (1): (02)), men ingen slik strategi har så langt blitt foreslått for evalueringen av pasienten med uspesifikke symptomer som udifferensiert dyspné eller generell klage over brystsmerter. Bestemmelse av alvorlighetsgrad ved sykdom [0032] Forhøyede MACE risikoskåring er korrelert med nærvær av alvorlig sykdom hos et individ, uavhengig av den underliggende årsak til sykdommen. For eksempel, i en populasjon av pasienter med brystsmerter, ble de høyeste skåringene forbundet med økt risiko for bivirkninger, inkludert transplantasjon, som generelt er forbundet med tilstedeværelse av alvorlig sykdom. [0033] For udiagnostiserte individer, kan fremgangsmåtene som er beskrevet heri brukes til å bestemme hvor aggressivt man bør søke etter en diagnose, et høyt nivå ST2 ville indikere tilstedeværelse av alvorlig sykdom, og foreslå at individet bør behandles som et høyrisikotilfelle. For individer med kjent diagnose, kan metodene beskrevet heri anvendes for å fastslå graden av den underliggende patologi, igjen, et høyere ST2 nivå er forbundet med mer alvorlig sykdom. Generell metode Fastsettelse av et individs MACE Risikoskåring [0034] Generelt inkluderer metodene beskrevet heri evaluering av sirkulerende nivåer (for eksempel i blodet, serum, plasma, urin, eller kroppsvev) av ST2 og NT-proBNP

10 9 hos et individ, for eksempel et pattedyr, for eksempel et menneske. Disse nivåene gir informasjon om individets sannsynlighet for å oppleve et negativt resultat, f.eks. dødelighet, for eksempel i løpet av en bestemt periode, for eksempel 30 dager, 60 dager, 90 dager, seks måneder, ett år, to år, tre år eller fem år. Disse nivåene gir også informasjon om alvorlighetsgraden av sykdommen hos pasienten. I noen utførelsesformer bestemmes et nivå av ST2 en første gang (T0), f.eks. ved presentasjon, f.eks. ved 2, 4, 6, 8, 12, 18 og/eller 24 timer, og/eller 1-3 eller 1-7 dager etter symptomdebut. Deretter bestemmes nivåer av ST2 og NT-proBNP en andre gang (T1), det andre tidspunktet kan, for eksempel, være minst 1, 2, 4, 6, 8, 12, 18 eller 24 timer, 1-7 dager, 1-14 dager, eller 2-14 dager, for eksempel inntil 14 dager, etter det første tidspunktet. Disse nivåene benyttes for å bestemme en MACE risikoskåring, ved hjelp av følgende formel: 1 [003] Koeffisienten alfa er en vektfaktor for variabelen den virker på. I noen utførelsesformer er koeffisienten alfa mellom 0,2 og 0,, f.eks. omtrent 3, for eksempel 0, [0036] Vurdering av sirkulerende nivåer av ST2 og NTpro-BNP hos et individ inkluderer vanligvis tilveiebringelse av en biologisk prøve, for eksempel, serum, plasma eller blod, fra individet. Nivåer av ST2 og NTpro-BNP i prøven kan bestemmes ved å måle nivåer av polypeptid i prøven, under anvendelse av metoder kjent ifølge teknikkens stand og/eller som beskrevet heri, for eksempel immunoanalyser slik som enzym-bundne immunosorbentanalyser (ELISA). I noen utførelsesformer bringes, for eksempel, et monoklonalt antistoff i kontakt med prøven, binding av antistoffet blir så detektert og eventuelt kvantifisert, og nivåer av protein bestemmes basert på nivåene av antistoffbinding. Alternativt kan nivåene av ST2 og NTpro-BNP mrna måles, igjen under anvendelse av metoder kjent ifølge teknikkens stand og/eller som beskrevet heri, f.eks. ved kvantitativ PCR eller Northern blotting analyse. [0037] I noen utførelser beregnes MACE risikoskåring ved hjelp av datautstyr, for eksempel, en personlig datamaskin. [0038] Når en MACE risikoskåring er fastsatt, kan MACE risikoskåringen sammenlignes med en referanseskåring. I noen utførelsesformer vil referanseskåringen representere en terskelverdi, over hvilken individet har en økt risiko for død, og/eller

11 har en alvorlig sykdom. Referanseskåringen som velges, kan avhenge av metoden som brukes for å måle nivåene av ST2. I noen utførelser, for eksempel, der sirkulerende nivåer av løselige ST2 bestemmes ved hjelp av en immunoanalyse, f.eks. som beskrevet her, er referanseskåringen omtrent 3, for eksempel, 3,2 eller 3,, og en skåring over dette referansenivå indikerer at individet har økt risiko for død, og/eller har en alvorlig sykdom. [0039] Dersom mer enn en MACE risikoskåring er blitt bestemt som beskrevet heri, indikerer en forandring i skåringen om individet har en økt eller redusert risiko for død. En skåring som øker betyr at individet har en økende risiko for snarlig død, f. eks en økende dårlig prognose, og at en behandling ikke fungerer eller bør endres eller igangsettes. Skåringer som reduseres over tid indikerer at individet har en avtagende risiko for snarlig død, f. eks en økende positiv prognose, og kan være en indikasjon på effekten av en behandling, for eksempel, og behandlingen bør fortsette, eller, hvis skåringene blir lave nok, muligens avvikling. Som ett eksempel kan økt skåring indikere et behov for mer aggressiv behandling eller sykehusinnleggelse (f.eks. innledende innskrivning eller hospitalisering i en mer akutt setting, for eksempel i en intensivavdeling, eller bruk av telemetri eller andre metoder for å overvåke pasientens kardiale status), mens reduserte skåringer indikerer muligheten for mindre aggressiv behandling, en kort sykehusinnleggelse eller utskrivning. Denne informasjonen gjør at en behandlende lege kan gjøre mer nøyaktige behandlingsbeslutninger, for eksempel, kan motivene til innleggelse på sykehus som sykehuspasient, for eksempel i en akutt eller kritisk omsorgsavdeling. [0040] Ytterligere testing kan gjennomføres, for eksempel for å bestemme individets faktiske tilstand. Mer aggressiv behandling kan administreres enten før eller etter ytterligere testing. For eksempel, i tilfellet med en mistanke om myokardialt infarkt (MI), kan et individ sendes til mer omfattende bildeanalyser og/eller hjartekateterisering. [0041] I noen utførelsesformer omfatter metodene bruken av andre diagnostiske metoder for å avdekke underliggende patologi. Eventuelle diagnostiske metoder som er kjent ifølge teknikkens stand kan benyttes, og en fagperson på området vil være i stand til å velge diagnostiske metoder som er aktuelle for individets symptomer. I noen utførelsesformer omfatter metodene beskrevet heri andre diagnostiske metoder i tillegg til eller som et alternativ til måling av andre biomarkører, f.eks. fysiske målinger av lungefunksjon eller hjertefunksjon som er kjent ifølge teknikkens stand.

12 [0042] For eksempel inkluderer metodene beskrevet heri fastsettelse av en MACE risikoskåring sammen med måling av en eller flere biomarkører som hjelpemiddel for diagnose av pasienten. For et individ som har smerter i brystet eller dyspné, kan for eksempel biomarkører som indikativeres av kardial sykdom måles, f.eks. bestemmelse av troponin (CTN), f.eks. ctni, BNP, og/eller i ANP, alternativt eller i tillegg, kan biomarkører for pulmonal sykdom måles, for eksempel, D-dimerer for pulmonær emboli. Hos individer som har symptomer som inkluderer MI i deres differensielle diagnoser, kan således metodene omfatte måling av nivåer av, f.eks. ctni, BNP, eller probnp i tillegg til å bestemme en MACE risikoskåring, for å avgjøre om individet skal ha en MI. Hos individer som har symptomer som inkluderer hjertesvikt (HF) i deres differensialdiagnose, kan metodene inkludere måling av nivåer av BNP eller probnp i tillegg til å bestemme en MACE risikoskåring, for å bestemme om personen har HF. Hos individer som har symptomer som inkluderer COPD i deres differensialdiagnose, kan metodene inkludere måling av lungefunksjonen i tillegg til å bestemme en MACE risikoskåring, for å avgjøre om individet har COPD. En fagmann vil forstå at det finnes en rekke andre diagnostiske metoder som kan anvendes, avhengig av situasjonen og individets tilstand. I noen utførelser inkluderer metodene måling av nivåer av BUN, og tilstedeværelsen av forhøyet BUN og forhøyet påvisning av en MACE risikopoengsum plasserer individet i høyeste risikoklasse. ST2 [0043] ST2-genet er et medlem av interleukin-1-reseptor-familien, hvilket proteinprodukt foreligger både som en trans-membran form, så vel som en oppløselig reseptor som er påvisbar i serum (Kieser et al. FEBS Lett. 372 (2-3): (199), Kumar et al. J. Biol. Chem. 270 (46): (199), Yanagisawa et al. FEBS Lett. 302 (1):1-3 (1992), Kuroiwa et al. Hybridom 19 (2):11-9 (00)). ST2 ble nylig beskrevet å være utpreget oppregulert i en eksperimentell modell av hjertesvikt (Weinberg et al., Circulation 6 (23): (02)), Og foreløpige resultater tyder på at ST2 konsentrasjoner kan være forhøyet hos individer med kronisk alvorlig HF (Weinberg et al., Circulation 7 ():721-6 (03)), samt hos de med akutt hjerteinfarkt (MI) (Shimpo et al., Circulation 9 (18): (04)). [0044] Trans-membran formen av ST2 antas å spille en rolle ved modulerende responser på T helper type 2 celler (Lohning et al. Proc. Nati. Acad. Sci. USA 9 (12):6930- (1998), Schmitz et al. Immunity 23 (): (0)), og kan spille en rolle i utvikling av toleranse i tilstander med alvorlig eller kronisk betennelse (Brint et al. Nat. Immunol. (4):373-9 (04)), mens den oppløselige form av ST2 er

13 oppregulert i vekst-stimulerte fibroblaster (Yanagisawa et al., 1992, supra). Eksperimentelle data tyder på at ST2 genet er betydelig oppregulert i tilstander av myocyttstrekning (Weinberg et al., 02, supra) på en måte som er analog med induksjon av BNP-genet (Bruneau et al., Cardiovasc. Res. 28 ():119-2 (1994)). [004] Tominaga, FEBS Lett. 28: (1989), isolerte murine gener som ble spesifikt uttrykt ved vekst stimulering i BALB/c-3T3 celler, og de kalte en av disse genene St2 (for vekststimulerende - uttrykt gen 2). St2 genet koder for to proteinprodukter: ST2, som er en oppløselig sekrert form, og ST2L, en transmembran reseptor form som er svært lik interleukin-1-reseptorer. HUGO nomenklaturkomiteen betegnet den humane homolog, der kloning er beskrevet i Tominaga et al., Biochim. Biophys. Acta. 1171: (1992), som interleukin-1 reseptorer-liknende 1 (IL1RL1). De to begrepene brukes om hverandre her. [0046] mrna sekvensene av den kortere, løselige isoform av human ST2 kan finnes på GenBank acc. nr. NM og polypeptidsekvensen er i GenBank acc. nr. NP , mrna sekvensen for den lengre form av humant ST2 er ved GenBank acc. nr. NM_ , polypeptidsekvensen er ved GenBank acc. nr. NP_ Ytterligere informasjon er tilgjengelig i offentlige databaser i GeneID: 9173, MIM ID # 6013, og UniGene nr. Hs.66. Generelt, i de her beskrevne metoder, måles den oppløselige form av ST2 polypeptid. [0047] Fremgangsmåter for å påvise og måle ST2 er kjent ifølge teknikkens stand, f.eks. som beskrevet i U.S. Pat. Pub. Nr. 03/ , 04/ og 0/ Sett for måling av ST2 polypeptid er også kommersielt tilgjengelige, for eksempel, ST2 ELISA settet produsert av Medical & Biological Laboratories Co Ltd (MBL International Corp, Boston, MA), nr I tillegg er anordninger for måling av ST2 og andre biomarkører beskrevet i U.S. Pat. Pub. nr. 0/016. Natriuretiske peptider [0048] Natriuretiske peptider er en familie av vasoaktive peptidhormoner som fungerer som balanserte arterielle og venøse vasodilatorer som regulerer natriurese og diurese. Sirkulerende nivåer av disse hormoner er under undersøkelse for bruk for å forbedre diagnostisk og prognostisk evaluering av pasienter med kardiovaskulær sykdom. Tidligere studier har vist at sirkulerende nivåer av NT-proBNP er forhøyet hos pasienter med akutt MI og kan forutsi dødelighet (Talwar et al., Eur. Hesrt J. 21: (00), Omland et al., Am. J. Cardiol. 76: (199) Sabatine et al., J. Am.

14 Coll. Cardiol. 44: (04), viste en sammenheng mellom alvorlighetsgraden av en akutt iskemisk anfall og de sirkulerende nivåer av BNP. Metoder for måling av NT-proBNP er kjent ifølge teknikkens stand, se f.eks. Talwar et al., 00, supra; Omland et al, 199. supra, Sabatine et al., 04, supra, Alehagen og Dahlström, "Can NT-proBNP predict risk of cardiovascular mortality within years? Results from an epidemiological study of elderly patients with symptoms of heart failure," Int J Cardiol. 08 Apr 11 [Epub ahead of print], og Kavsak et al., Clin Chem. 4(4):747-1 (08). [0049] Det antas at, idet eksemplene presentert heri er relatert til NT-proBNP, en hvilken som helst av NP kan anvendes i fremgangsmåtene beskrevet heri. I noen utførelsesformer kan mer enn én NP måles. Andre biomarkører [000] Fremgangsmåtene beskrevet heri, kan også omfatte måling av mengden av andre biomarkører i tillegg til ST2 og en NP. Egnede biomarkører inkluderer troponin, CRP, IL-6, D-dimer, BUN, leverfunksjons enzymer, albumin, målinger av nyrefunksjon, f.eks. kreatinin, kreatinin-clearance grad eller glomerulær filtreringsgrad og/eller bakterielt endotoksin. Metoder for måling av disse biomarkører er kjent ifølge teknikkens stand, se f.eks. U.S. Pat. Pub. Nr. 04/ og 0/ to Lee et al.; Dhalla et al. Mol. Cell. Biochem. 87:8-92 (1989), Moe et al., Am. Heart. J. 139:87-9 (00), Januzzi et al., Eur. Hjerte J. 27 (3):330-7 (06), Maisel et al., J. Am. Coll. Cardiol. 44 (6): (04), og Maisel et al. N. Engl. J. Med. 347 (3):161-7 (02). Leverfunksjonsenzymer inkluderer alanintransaminase (ALT), aspartattransaminase (AST), alkalisk fosfatase (ALP), og totalt bilirubin (TBIL). [001] I disse utførelser bestemmes en MACE risikoskåring og nivåer av en eller flere biomarkører, og informasjonen fra skåringen og en sammenligning av biomarkører med sine respektive referansenivåer gir ytterligere informasjon om individets risiko for død og/eller tilstedeværelse av en alvorlig sykdom hos pasienten, som kan gi mer presis og konkret informasjon om individets risiko. Nivåene kan så sammenlignes med et referanseforhold som representerer et terskelforhold over hvilken individet har en økt risiko for død, og/eller har en alvorlig sykdom. Velge en behandling - aggressiv vs. konservativ [002] Når det har blitt fastslått at et individ har en MACE risikoskåring over en forutbestemt referanseskåring, kan informasjonen bli brukt på en rekke forskjellige

15 måter. For eksempel, hvis individet har en forhøyet skåring, for eksempel i forhold til et referansenivå, kan en beslutning om å behandle aggressivt gjøres, og individet kan, for eksempel, innlegges på et sykehus for behandling som en sykehuspasient, for eksempel i en akutt eller kritisk omsorgsavdeling. Bærbare test sett kan tillate akuttmedisinsk personell å vurdere et individ i feltet, for å avgjøre om de skal transporteres til ED (akuttmottak). Triage-beslutninger, for eksempel i en ED eller i annen klinisk sammenheng, kan også gjøres basert på informasjon fra en metode som er beskrevet her. Pasienter med høye skåringer kan prioriteres fremfor de med lavere skåringer. [003] Metodene beskrevet her gir også informasjon om hvorvidt et individ er bedre, f.eks. svarer på en behandling, for eksempel, om et innlagt individ har en bedring som er tilstrekkelig til å bli utskrevet og fulgt på poliklinisk basis. Generelt, vil disse metodene omfatt d bestemmelse av en MACE risikoskåring for individet flere ganger. En reduksjon i MACE risikoskåring over tid indikerer at det er sannsynlig at individet blir bedre. Den siste MACE risikoskåring kan også sammenlignes med en referanseskåring, som beskrevet heri, for å bestemme hvorvidt individet har blitt tilstrekkelig frisk til å kunne utskrives. [004] Individet kan også vurderes for inkludering i en klinisk studie, for eksempel ved en behandling som har en relativt høy risiko. Individet kan behandles med en diett som har en relativt høyere risiko enn det som anses som hensiktsmessig for noen som hadde en lavere risiko for snarlig MACE, for eksempel en MACE i løpet av 30 dager eller i løpet av 1 år etter presentasjon. [00] Utover klinisk setting kan informasjon om et individets MACE risikoskåring brukes på andre måter, for eksempel ved beslutninger som tas av tredjeparts betalere ved beslutninger om betaling, eller for å sette medisinsk eller livsforsikringspremie av leverandører av forsikring. For eksempel kan en høy MACE risikoskåring, for eksempel en skåring over en bestemt grenseskåring, brukes til å bestemme økning av forsikringspremiene til individet. Pasientpopulasjoner 3 [006] Fremgangsmåtene beskrevet heri, er nyttige i en lang rekke kliniske sammenhenger. For eksempel kan fremgangsmåtene anvendes for generell populasjonsscreening, inkludert screening av leger, f.eks. i sykehus og poliklinikker, samt ED. Som ett eksempel kan en MACE risikoskåring bestemmes når som helst, og hvis MACE risikoskåringen er forhøyet, kan legen handle riktig.

16 [007] Selv om fremgangsmåtene beskrevet heri kan anvendes for et hvilket som helst individ, til enhver tid, er de spesielt nyttige for de individer for hvem en diagnose, eller alvorligheten av en tilstand, er vanskelig å fastslå. For eksempel kan slike individer presentere uspesifikke symptomer, for eksempel symptomer som ikke indikerer en spesifikk diagnose. Uspesifikke symptomer inkluderer, men er ikke begrenset til, brystsmerter eller ubehag, kortpustethet, kvalme, oppkast, raping, svette, hjertebank, svimmelhet, tretthet og besvimelse. Hvert symptom kan ha variert etiologi. Brystsmerter [008] Brystsmerter er hovedplagen i ca. 1 til 2 prosent av polikliniske besøk, og selv om årsaken ofte er ikke-kardial, er fortsatt hjertesykdom den ledende dødsårsaken i USA. Derfor er det skille mellom alvorlige og godartede årsaker til brystsmerte avgjørende. Fremgangsmåtene beskrevet heri, er anvendelige til å gjøre denne bestemmelse. [009] Et individ som presenterer brystsmerter for ED kan ha øsofag smerte, et sår, akutte lungeproblemer som lungeemboli (PE) (potensielt dødelig), sprekkdannende eller dissekerende aneurisme (svært dødelig), galleblære angrep, perikarditt (betennelse i sekken rundt hjertet), angina pectoris (kardiale smerter uten skader), eller en MI (potensielt dødelig). En presis diagnose kan være vanskelig å gjøre umiddelbart, men beslutningen om individet skal innlegges eller behandles konservativt bør generelt gjøres umiddelbart. Dersom anvendelse av fremgangsmåtene beskrevet heri indikerer at individet har en økt risiko for et negativ klinisk hendelse, f.eks. overhengende MACE eller alvorlig sykdom, kan beslutningen tas for å behandle individet aggressivt, for å hindre potensielt skadelig utgang. [0060] Ytterligere informasjon om behandling og diagnostisering av brystsmerter kan finnes, for eksempel i Cayley, Am. Fam. Phys. 72 ():12-28 (0). Dyspné 3 [0061] Dyspné, eller kortpustethet (også definert som unormal eller ubehagelig å puste), er et vanlig symptom hos individer ved presentasjonen for ED. Den differensielle diagnose for dyspné omfatter fire generelle kategorier: (1) hjertestans, (2) pulmonal, (3) blandet hjerte eller lunge, og (4) ikke-kardial eller ikke-pulmonær.

17 16 1 [0062] Kardiale årsaker til dyspné inkluderer høyre, venstre eller biventrikulær hjertesvikt med påfølgende systolisk dysfunksjon, koronarsykdom, nylig eller fjern hjerteinfarkt, kardiomyopati, valvulær dysfunksjon, venstre ventrikkel hypertrofi med resulterende diastolisk dysfunksjon, asymmetrisk septal hypertrofi, perikarditt, og arytmier. [0063] Pulmonære årsaker inkluderer obstruktive (f.eks. kronisk obstruktiv lungesykdom (KOLS) og astma) og restriktive prosesser (f.eks. ekstrapulmonære årsaker som for eksempel fedme, rygg eller brystvegg misdannelser, og indre pulmonær patologi som interstitiell fibrose, pneumokoniose, granulomatøs sykdom eller kollagen vaskulær sykdom). [0064] Blandede hjerte og lunge lidelser omfatter KOLS med pulmonal hypertensjon og cor pulmonale, dårlig allmenntilstand, lungeemboli, og traumer. 2 [006] Ikke-kardiale eller ikke-pulmonære lidelser omfatter metabolske tilstander som anemi, diabetisk ketoacidose og andre, mindre vanlige årsaker til metabolsk acidose, smerter i brystveggen eller andre steder i kroppen, og nevromuskulære lidelser som multippel sklerose og muskeldystrofi. Obstruktiv rhinolaryngale problemer inkluderer nasal obstruksjon på grunn av polypper eller septale avvik, forstørrede mandler, og supraglottisk eller subglottisk luftveisinnsnevring. [0066] Dyspné kan også fremstå som en somatisk manifestasjon av psykiske lidelser, for eksempel, en angstlidelse, med påfølgende hyperventilering. [0067] Tilleggsinformasjon med hensyn på vurdering og behandling av åndenød kan finnes, for eksempel i Morgan and Hodge, Am. Fam. Phys. 7 (4): (1998) Spesielle pasientgrupper [0068] Visse grupper av pasienter kan ha særlig nytte av fremgangsmåtene beskrevet heri. Disse individene er folk for hvem BNP eller NT-proBNP alene er mindre nyttig, slik som i de med nedsatt nyrefunksjon (Anwaruddin et al., J. Am. Coll. Cardiol. 47 (1):91-7 (06), McCullough et al., Am. J. Kidney Dis. 41 (3):71-9 (03)), eller de som er overvektige (Body Mass Index (BMI) på 2-29) eller fedme (BMI 30) (Krauser et al., Am. Heart J. 149 (4):744-0 (0), McCord et al. Arch. Intern. Med. 164 (): (04)). Det er kjent og akseptert på området at pasienter med en

18 17 høy BMI vanligvis har nivåer av natriuretiske peptider som er lavere enn forventet i forhold til kroppsmasse til en normal pasient med den samme grad av sykdom, og den nøyaktige mekanisme for dette fenomen er ikke kjent. Det har vist seg at sirkulerende nivåer av ST2 ikke påvirkes av BMI, derfor, er bestemmelse av en MACE risikoskåring mer nyttige enn natriuretiske peptidnivåer alene hos individer med høy BMI. Derfor kan metodene beskrevet her omfatte bestemmelse av et individs BMI, og dersom individet er overvektig eller obese, velges pasienten for fastsettelse av en MACE risikoskåring, som beskrevet her. EKSEMPLER [0069] Oppfinnelsen er nærmere beskrevet i de følgende eksempler Eksempel 1. Utledning av en formel som kombinerer ST2 med NT-proBNP for MACE risikobestemmelse hos pasienter med akutt dekompensert hjertesvikt (HF) [0070] Måling av enten ST2 eller NT-proBNP ved presentasjon eller ved tidspunkter under behandlingen eller oppfølging har begge vist seg å være verdifulle for prognose. Det har også blitt fastslått at den sterkeste målingen for prognose er endringen i ST2 mellom to tidspunkter. I denne analysen ble pasienter i førtiåtte (48) ved to HF klinikker med etablert symptomatisk HF med tegn og symptomer på forverrende HF evaluert. Målinger ved grunnlinje (T0) og uke 2 (T1) av SST2 og amino-terminal pro- B type natriuretisk peptid (NT-proBNP) konsentrasjoner ble utført. Uønskede kardiale hendelser (død, mottakelighet for HF, og hjertetransplantasjon) ble rapportert hos 6 % av pasientene i løpet av en ett års oppfølgingsperiode. Arealet under ROC kurve (AUC) verdier vist i tabell 1 ble beregnet for en rekke målinger gjort i dette datasettet illustrerer dette poenget ved anvendelse av alle kardiologiske hendelser som resultat. Tabell 1: Oppsummering av ROC AUC-verdier for hver enkelt måling og forholdsverdier for hendelser i løpet av 1 år AUC SE 9 % Cl ST2_T0 0,622 0,082 0,470 til 0,77 ST2_T1 0,83 0,0827 0,432 til 0,724 NTproBNP_T0 0,479 0,084 0,333 til 0,628 NTproBNP_T1 0,619 0,081 0,467 til 0,7

19 18 AUC SE 9 % Cl ST2_R 0,772 0,067 0,628 til 0,880 NtproBNP_R 0,717 0,0737 0,68 til 0,837 [0071] Ved anvendelse av ST2-forhold på en enkel binær vurderingstilnærming fikk vi resultatene vist i tabell 2, i dette tilfellet ved anvendelse av optimale ROC terskelverdi på 0,7. Tabell 2: Oppsummering av pasientvurdering av risiko for kardiale hendelser i løpet av ett år ved hjelp av en ST2 forholdsterskel på 0,7 N N hendelse 6 % hendelse 31,6 % 69,0 % PPV 69 % NPV 68 % RR 2,2 ST2 Forhold median gjennomsnitt <0.7 0,7 0,87 1,030 1 [0072] Som det fremgår i tabellen er den ROC optimale terskel lavere enn både medianen eller middelverdien. Men hvis en høyere terskel, slik som medianverdien brukes, minsker den relative risiko til 1,9, så for formålet med denne analysen ble terskel på 0,7 brukt, noe som gav den høyeste prognostiske nøyaktighet. [0073] I andre studier (Januzzi et al., J. Am. Coll. Cardiol. 0: (07); Mueller et al. Clin. Chim. 4 (4) :72-76 (08)) har det også blitt observert at det er et synergistisk forhold mellom ST2 og NT-proBNP når dette brukes til risikovurdering eller prognose. I et forsøk på å både bekrefte forholdet i denne kohorten og å identifisere den mest kraftfulle metode for å bruke ST2 og NT-proBNP sammen, ble ulike matematiske kombinasjoner vurdert. Tabell 3 viser de beste resultatene oppnådd i en enkel binær analyse der endringen i ST2 ble representert som forhold kombinert med NT-proBNP verdi på det andre tidspunktet. Terskelen på 0,7 for den ST2 forholdsverdien ble fastsatt ved hjelp av ROC-analyse, og bekreftet subjektivt, å være

20 19 optimal og NT-proBNP verdi på 00 pg/ml ble generelt ansett som ideell for prognosen i løpet av en oppfølgingsperiode på 1 år. Tabell 3: Oppsummering av pasientvurdering ved anvendelse av ST2 forhold og NTproBNP verdi ved uke 2, ved hjelp av terskler på 0,7 for ST2 forholdet og 00 pg/ml for NT-proBNP 0,7, 00 ST2 R & NTproBNP uke 2 ST2-, NT- ST2-, NT + ST2 +, NT- ST2 +, NT + begge - N N hendelse % Hendelse Den ene eller andre + 0,0 % 40,0 % 0,0 % 72,0 % 0,0 % 9,1 % 1 [0074] Selv om den var effektiv for å identifisere både høyest risiko og lavest risiko pasienter, er svakheten i denne tilnærmingen at det er et svært lite antall pasienter i laveste risikogruppe og en stor prosentandel pasienter i det ubestemmelige området. [007] For bedre å definere den funksjonelle nytten av ST2 forholdet kombinert med en NT-proBNP verdi ble en formel utviklet: [0076] Denne formel ble utviklet ved evaluering av resultatet som en funksjon av ROC AUC for en rekke av koeffisienter som er knyttet til NT-proBNP begrepet. Resultatet av denne serie av beregninger er vist i figur 1. [0077] Den maksimale AUC-verdien ble oppnådd ved en koeffisient for α på 0,33 som resulterte i at den siste ligning er: 2 [0078] Ved anvendelse av denne algoritmen i en rekke beregninger som sammenligner sensitivitet, spesifisitet og relativ risiko (høyre akse), fikk vi plottet i Figur 2. [0079] I dette plottet var skåringsverdien som førte til maksimal relativ risiko 3,2.

21 ROC-analyse av disse data bekreftet at den optimale terskelverdi er 3,3, illustrert i figur 3. Merk også at AUC-verdien ved anvendelse av denne skåring var 0,80 sammenlignet med 0,77 for ST2 forholdet og 0,72 for NT-proBNP forholdet, som genererte de neste høyeste AUC-verdiene. [0080] Når denne skåring ble anvendt, ved en terskelverdi på 3,2, for å vurdere pasienter i denne kohorten som var i risiko for hendelser; ble mottakelighet, transplantasjon eller dødelighet, et klart skille mellom lav risiko og høy risiko pasienter oppnådd. Disse resultatene er vist i tabell 4. Tabell 4: Oppsummering av pasientvurdering med hensyn til risiko for uønskede hendelser i løpet av ett år med en skårings cutpoint på 3,2 N N hendelse 3 23 % Hendelse 17,6 % 74,2 % Resultat median gjennomsnitt <3,2 3,2 3, 3,71 PPV 74,2 % NPV 82,4 % RR 4,2 1 [0081] Direkte sammenligning av disse resultatene med resultatene ved anvendelse av ST2 forholdet alene, som vist i tabell 2, viser at ved å kombinere ST2 forholdet med en NT-proBNP verdi er alle relevante parametere som representerer vurdering av risikoforutsigelse sterkere, PPV, NPV og RR. [0082] For sammenligning ble vurderingsresultatene for den neste sterkeste verdi ble NT-proBNP forholdet oppsummert i tabell. Verdiene ved anvendelse av NTproBNP-forholdet er mye lavere enn når den ST2 forholdet ble anvendt eller ut fra formelen som kombinerer ST2 med NT-proBNP. 2

22 21 Tabell : Oppsummering av pasientvurdering med hensyn til risiko for uønskede hendelser i løpet av ett år ved hjelp av NT-proBNP forholdet N N hendelse 16 NT-proBNP forhold median gjennomsnitt <0.7 0,7 0,74 0,83 % hendelse 41,7 % 66,7 % PPV 66,7 % NPV 8,3 % RR 1,1 Tabell 6: Sammenligning av ST2 forholdet og skåringsverdier NTproBNP forhold ST2 forhold skåring PPV 67 % 69 % 74 % NPV 8 % 68 % 82 % RR 1,1 2,2 4,2 [0083] De relative forskjeller mellom skåring og ST2 forholdsverdier kan også vises grafisk ved hjelp av whisker boksplottene, som vist i figur 4A. Som forventet, hadde begge gruppene statistisk signifikant oppløsning mellom klyngene av hendelse og ingen hendelse, P = 0,0004 for skåring og P = 0,0013 for ST2 forhold. 1 [0084] Skillet mellom skåringene som ble generert fra denne formelen og forholdet for ST2 verdiene ble også observert ved analyse av Kaplan-Meier overlevelseskurver. Figur 4B viser overlevelseskurveresultater for formelskåringer med et beregnet risikoforhold på,93. I samsvar med de foregående beregninger viser figur at den samme analyse for ST2-forholdet hadde et risikoforhold på 2,72, som var lik verdien beregnet for NT-proBNP-forholdet på 2,39, som vist i figur 6. [008] Risikoforholdene beregnet ut fra Kaplan-Meier kurvene var i overensstemmelse med Cox proporsjonale-fareregresjonsanalyse. Tabell 7 oppsummerer risikoforhold (HR) verdier fra begge beregninger for de tre mest informative målinger.

23 22 Tabell 7: Oppsummering av risikoforholdsverdier for fare for hendelse ved 1 års oppfølging CCD skåring ST2 forhold NT-proBNP forhold HR p HR p HR p KM kurven.93 0,0009 2,72 0, ,02 cox ,003 2,73 0,03 2,12 0,09 [0086] Denne formel ble også evaluert med hensyn på nøyaktighet i å forutsi mer definitive endepunkter for død og/eller transplantasjon, som vist i tabell 8. Tabell 8: Oppsummering av ROC AUC-verdier for hver enkelt måling og forholdsverdier for død eller transplantasjon i løpet av 1 år AUC SE 9% Cl ST2_S0 0,62 0,0813 0,474 til 0,761 ST2_S2 0,21 0,088 0,372 til 0,667 NTPROBNP_S0 0,64 0,086 0,414 til 0,707 NTPROBNPS2 0,679 0,0813 0,28 til 0,806 ST2_R 0,706 0,0793 0,7 til 0,828 NTPROBNP_R 0,672 0,0818 0,21 til 0,800 1 [0087] I denne analysen var den eneste variabelen som hadde en AUC større enn 0,7 ST2 forholdet. For resultatet av død eller transplantere ble en terskelverdi for ST2- forholdet på 0,8 bestemt ved hjelp av ROC-analyse til å være optimal, som vist i tabell 9. Tabell 9: ST2 forholds ROC verdier Kriterium Sensitivitet 9 % Cl Spesifisitet 9 % Cl + LR -LR > 0, , til 87, ,9 til 76, 1,6 0,4 [0088] Når disse resultatene ble sammenlignet med en generelt akseptert terskelverdi for en endring i NT-proBNP på 0,7 (den optimale ROC verdi for NT-proBNP-

24 23 forholdet var 0,8), ble resultatene vist i tabell ble generert. Legg merke til at den optimale terskelverdien for ST2 forhold og risiko for død eller transplantasjon i løpet av ett år var høyere ved 0,8 enn den optimale terskelverdien ved 0,7 for enhver skadelig kardial hendelse i løpet av 1 år. Tabell : Oppsummering av pasientvurdering med hensyn til risiko for død eller transplantasjon i løpet av 1 år sammenlignet med ST2 forholdet og NT-proBNPforholdet ST2 forhold NT-proBNP forhold <0.8 0,8 <0,7 0,7 N N hendelse % hendelse 22,7 % 3,8 % 23 % 4 % PPV 3,8 % 3,8 % NPV 77,3 % 77,3 % RR [0089] Selv om hver biomarkør hadde lignende prediktiv styrke, ble kun en av de fem pasientene som ble identifisert under terskelen forutsett av begge biomarkører. 1 2 [0090] Kaplan-Meier overlevelseskurveanalysen viste også at ved individuell vurdering i denne populasjonen var ST2 forholdet og NT-proBNP forhold funksjonelt ikke til å skille med hensyn til utfallet av prediksjonen, selv om kurven for NTproBNP forholdet avviker tidlig og er fortsatt sprikende, mens kurven for forholdet ST2 divergerer mye senere. For ST2 forhold var HR 2,66 (p = 0,006), mens for NTproBNP forholdet var HR 2,60 (P = 0,01). [0091] Resultatene som ble oppnådd ved Cox proporsjonalrisikoregresjonsanalyse var litt annerledes. Ved individuell analyse var HR-verdiene 1,94 for ST2 forholdet og 0, for NT-proBNP forholdet, og var nesten like når de ble analysert sammen, med 2.03 for ST2 forholdet og 0,3 for NT-proBNP forholdet. p-verdien var ikke signifikant for hver variabel, ved henholdsvis 0,176 og 0,168.

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift (12) Oversettelse av europeisk patentskrift (11) NO/EP 2272978 B1 (19) NO NORGE (51) Int Cl. C12Q 1/68 (2006.01) Patentstyret (21) Oversettelse publisert 2012.08.13 (80) Dato for Den Europeiske Patentmyndighets

Detaljer

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift (12) Oversettelse av europeisk patentskrift (11) NO/EP 2310382 B1 (19) NO NORGE (51) Int Cl. C07D 401/12 (2006.01) A61K 31/4412 (2006.01) A61P 35/00 (2006.01) C07D 401/14 (2006.01) C07D 403/12 (2006.01)

Detaljer

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift (12) Oversettelse av europeisk patentskrift (11) NO/EP 2011486 B1 (19) NO NORGE (51) Int Cl. A61K 9/20 (2006.01) A61K 31/44 (2006.01) Patentstyret (21) Oversettelse publisert 2012.09.17 (80) Dato for Den

Detaljer

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift (12) Oversettelse av europeisk patentskrift (11) NO/EP 240726 B1 (19) NO NORGE (1) Int Cl. H0K 3/36 (2006.01) H0K 3/42 (2006.01) H0K 3/46 (2006.01) Patentstyret (21) Oversettelse publisert 2014.03.17 (80)

Detaljer

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift (12) Oversettelse av europeisk patentskrift (11) NO/EP 2178851 B1 (19) NO NORGE (51) Int Cl. C07D 261/08 (2006.01) A61K 31/42 (2006.01) A61P 3/06 (2006.01) C07D 413/12 (2006.01) Patentstyret (21) Oversettelse

Detaljer

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift (12) Oversettelse av europeisk patentskrift (11) NO/EP 2148670 B1 (19) NO NORGE (51) Int Cl. A61K 31/137 (2006.01) A61P 25/04 (2006.01) Patentstyret (21) Oversettelse publisert 2012.04.02 (80) Dato for

Detaljer

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift (12) Oversettelse av europeisk patentskrift (11) NO/EP 2246321 B1 (19) NO NORGE (51) Int Cl. A61K 9/20 (2006.01) A61K 31/135 (2006.01) C07C 211/42 (2006.01) Patentstyret (21) Oversettelse publisert 2011.12.12

Detaljer

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift (12) Oversettelse av europeisk patentskrift (11) NO/EP 2129377 B1 (19) NO NORGE (51) Int Cl. A61K 31/451 (2006.01) A61K 9/08 (2006.01) A61P 25/00 (2006.01) Patentstyret (21) Oversettelse publisert 2012.01.23

Detaljer

europeisk patentskrift

europeisk patentskrift (12) Oversettelse av europeisk patentskrift (11) NO/EP 2384729 B1 (19) NO NORGE (1) Int Cl. A61G /12 (2006.01) Patentstyret (21) Oversettelse publisert 2013.04.08 (80) Dato for Den Europeiske Patentmyndighets

Detaljer

NT-proBNP/BNP highlights

NT-proBNP/BNP highlights NT-proBNP/BNP highlights B-type natriuretisk peptid (BNP) og det N-terminale (NT) fragmentet av prohormonet til BNP er viktige hjertesviktmarkører. Peptidhormoner. Brukes for å bekrefte eller avkrefte

Detaljer

europeisk patentskrift

europeisk patentskrift (12) Oversettelse av europeisk patentskrift (11) NO/EP 2125711 B1 (19) NO NORGE (51) Int Cl. C07C 321/20 (2006.01) A61K 31/216 (2006.01) A61K 31/421 (2006.01) A61K 31/4402 (2006.01) A61K 31/495 (2006.01)

Detaljer

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift (12) Oversettelse av europeisk patentskrift (11) NO/EP 2114970 B1 (19) NO NORGE (51) Int Cl. C07F 9/58 (2006.01) A61K 31/44 (2006.01) A61P 1/00 (2006.01) A61P 11/06 (2006.01) A61P 19/02 (2006.01) A61P

Detaljer

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift (12) Oversettelse av europeisk patentskrift (11) NO/EP 2128505 B1 (19) NO NORGE (51) Int Cl. F16L 9/12 (2006.01) F16L 3/14 (2006.01) F16L 11/127 (2006.01) F24F 13/02 (2006.01) H05F 3/02 (2006.01) Patentstyret

Detaljer

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift (12) Oversettelse av europeisk patentskrift (11) NO/EP 2252286 B1 (19) NO NORGE (51) Int Cl. A61K 31/357 (2006.01) Patentstyret (21) Oversettelse publisert 2012.01.16 (80) Dato for Den Europeiske Patentmyndighets

Detaljer

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift (12) Oversettelse av europeisk patentskrift (11) NO/EP 218466 B1 (19) NO NORGE (1) Int Cl. B67C 3/26 (06.01) B6D 47/ (06.01) B67C 7/00 (06.01) Patentstyret (21) Oversettelse publisert 12.02. (80) Dato

Detaljer

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift (12) Oversettelse av europeisk patentskrift (11) NO/EP 2274977 B1 (19) NO NORGE (1) Int Cl. A01K 83/00 (2006.01) Patentstyret (21) Oversettelse publisert 2014.02.17 (80) Dato for Den Europeiske Patentmyndighets

Detaljer

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift (12) Oversettelse av europeisk patentskrift (11) NO/EP 2613860 B1 (19) NO NORGE (51) Int Cl. B01D 15/18 (2006.01) C11B 3/10 (2006.01) C11C 1/00 (2006.01) C11C 1/08 (2006.01) Patentstyret (21) Oversettelse

Detaljer

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift (12) Oversettelse av europeisk patentskrift (11) NO/EP 88493 B1 (19) NO NORGE (1) Int Cl. G06F 1/00 (06.01) H01L 23/34 (06.01) G06F 1/ (06.01) Patentstyret (21) Oversettelse publisert 13.04.22 (80) Dato

Detaljer

Analyse av troponin T, NT-proBNP og D-dimer Større trygghet rundt diagnostikk av hjerte- og karlidelser i primærhelsetjenesten

Analyse av troponin T, NT-proBNP og D-dimer Større trygghet rundt diagnostikk av hjerte- og karlidelser i primærhelsetjenesten Analyse av troponin T, NT-proBNP og D-dimer Større trygghet rundt diagnostikk av hjerte- og karlidelser i primærhelsetjenesten Viktig diagnostisk supplement i primærhelsetjenesten Bruk av troponin T,

Detaljer

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift (12) Oversettelse av europeisk patentskrift (11) NO/EP 24012 B1 (19) NO NORGE (1) Int Cl. B2C 1/00 (2006.01) B2C 1/06 (2006.01) Patentstyret (21) Oversettelse publisert 2014.12.22 (80) Dato for Den Europeiske

Detaljer

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift (12) Oversettelse av europeisk patentskrift (11) NO/EP 223094 B1 (19) NO NORGE (1) Int Cl. A43B 7/32 (06.01) A43B 7/12 (06.01) A43B 7/34 (06.01) A43B 13/12 (06.01) A43B 13/41 (06.01) B29D 3/14 (.01) Patentstyret

Detaljer

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift (12) Oversettelse av europeisk patentskrift (11) NO/EP 2317621 B1 (19) NO NORGE (1) Int Cl. H02G 3/12 (06.01) Patentstyret (21) Oversettelse publisert 1.02.02 (80) Dato for Den Europeiske Patentmyndighets

Detaljer

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift (12) Oversettelse av europeisk patentskrift (11) NO/EP 2445326 B1 (19) NO NORGE (51) Int Cl. H05K 5/02 (2006.01) B43K 23/12 (2006.01) B43K 24/06 (2006.01) H01R 13/60 (2006.01) Patentstyret (21) Oversettelse

Detaljer

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift NO/EP22342 (12) Oversettelse av europeisk patentskrift (11) NO/EP 22342 B1 (19) NO NORGE (1) Int Cl. F2D 23/04 (06.01) Patentstyret (21) Oversettelse publisert 14.01.27 (80) Dato for Den Europeiske Patentmyndighets

Detaljer

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift. Avviker fra Patent B1 etter innsigelse

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift. Avviker fra Patent B1 etter innsigelse (12) Oversettelse av europeisk patentskrift (11) NO/EP 217368 B2 (19) NO NORGE (1) Int Cl. B42D / (06.01) Patentstyret Avviker fra Patent B1 etter innsigelse (21) Oversettelse publisert.04. (80) Dato for

Detaljer

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift (12) Oversettelse av europeisk patentskrift (11) NO/EP 270722 B1 (19) NO NORGE (1) Int Cl. F21V 23/02 (06.01) F21S 8/02 (06.01) F21V 23/00 (06.01) Patentstyret (21) Oversettelse publisert 14.03. (80) Dato

Detaljer

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift (12) Oversettelse av europeisk patentskrift (11) NO/EP 2216387 B1 (19) NO NORGE (51) Int Cl. C10L 5/44 (2006.01) C10L 5/14 (2006.01) C10L 5/36 (2006.01) Patentstyret (21) Oversettelse publisert 2013.05.06

Detaljer

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift (12) Oversettelse av europeisk patentskrift (11) NO/EP 2170890 B1 (19) NO NORGE (51) Int Cl. C07D 487/04 (2006.01) Patentstyret (21) Oversettelse publisert 2012.03.12 (80) Dato for Den Europeiske Patentmyndighets

Detaljer

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift (12) Oversettelse av europeisk patentskrift (11) NO/EP 2672278 B1 (19) NO NORGE (1) Int Cl. G01R 1/067 (2006.01) G01R 1/04 (2006.01) G01R 19/1 (2006.01) Patentstyret (21) Oversettelse publisert 201.04.20

Detaljer

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift (12) Oversettelse av europeisk patentskrift (11) NO/EP 2231428 B1 (19) NO NORGE (1) Int Cl. B60H 1/32 (06.01) Patentstyret (21) Oversettelse publisert 12.11.26 (80) Dato for Den Europeiske Patentmyndighets

Detaljer

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift (12) Oversettelse av europeisk patentskrift (11) NO/EP 2082973 B1 (19) NO NORGE (1) Int Cl. B6D 81/34 (2006.01) Patentstyret (21) Oversettelse publisert 2014.06.02 (80) Dato for Den Europeiske Patentmyndighets

Detaljer

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift (12) Oversettelse av europeisk patentskrift (11) NO/EP 2636033 B1 (19) NO NORGE (51) Int Cl. Patentstyret G09B 23/28 (2006.01) G09B 23/30 (2006.01) (21) Oversettelse publisert 2015.11.09 (80) Dato for

Detaljer

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift (12) Oversettelse av europeisk patentskrift (11) NO/EP 11438 B1 (19) NO NORGE (1) Int Cl. E04B 1/343 (06.01) B63B 29/02 (06.01) Patentstyret (21) Oversettelse publisert.02.23 (80) Dato for Den Europeiske

Detaljer

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift (12) Oversettelse av europeisk patentskrift (11) NO/EP 213696 B1 (19) NO NORGE (1) Int Cl. B23K 9/32 (2006.01) B23K 9/28 (2006.01) Patentstyret (21) Oversettelse publisert 2014.04.07 (80) Dato for Den

Detaljer

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift (12) Oversettelse av europeisk patentskrift (11) NO/EP 2285808 B1 (19) NO NORGE (51) Int Cl. C07D 471/20 (2006.01) A61K 31/407 (2006.01) A61K 31/424 (2006.01) A61K 31/437 (2006.01) A61K 31/438 (2006.01)

Detaljer

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift (12) Oversettelse av europeisk patentskrift (11) NO/EP 261673 B1 (19) NO NORGE (1) Int Cl. B60H 1/32 (06.01) B60H 1/00 (06.01) Patentstyret (21) Oversettelse publisert 1.01.12 (80) Dato for Den Europeiske

Detaljer

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift (12) Oversettelse av europeisk patentskrift (11) NO/EP 2217383 B1 (19) NO NORGE (1) Int Cl. B0B 12/00 (06.01) B0B 11/00 (06.01) G01F 11/02 (06.01) G01F 1/07 (06.01) G07C 3/04 (06.01) Patentstyret (21)

Detaljer

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift (12) Oversettelse av europeisk patentskrift (11) NO/EP 242166 B1 (19) NO NORGE (1) Int Cl. G06K 19/077 (06.01) G06K 19/06 (06.01) Patentstyret (21) Oversettelse publisert 14.02.24 (80) Dato for Den Europeiske

Detaljer

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift (12) Oversettelse av europeisk patentskrift (11) NO/EP 224294 B1 (19) NO NORGE (1) Int Cl. F16K 31/44 (2006.01) Patentstyret (21) Oversettelse publisert 2012.04.10 (80) Dato for Den Europeiske Patentmyndighets

Detaljer

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift (12) Oversettelse av europeisk patentskrift (11) NO/EP 2491293 B1 (19) NO NORGE (1) Int Cl. F17C 3/02 (06.01) Patentstyret (21) Oversettelse publisert 13.11.2 (80) Dato for Den Europeiske Patentmyndighets

Detaljer

Analyse av hjertemarkører på 1-2-3. Troponin T, NT-proBNP og D-dimer. Test early. Treat right. Save lives.

Analyse av hjertemarkører på 1-2-3. Troponin T, NT-proBNP og D-dimer. Test early. Treat right. Save lives. Analyse av hjertemarkører på 1-2-3 Troponin T, NT-proBNP og D-dimer Test early. Treat right. Save lives. cobas h 232 Resultater på 8-12 minutter Svært enkel prosedyre Pålitelige resultater med god korrelasjon

Detaljer

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift 1 3 (12) Oversettelse av europeisk patentskrift (11) NO/EP 2207775 B1 (19) NO NORGE (51) Int Cl. C07D 401/12 (2006.01) A61K 31/5377 (2006.01) A61P 3/06 (2006.01) C07D 401/14 (2006.01) C07D 413/14 (2006.01)

Detaljer

europeisk patentskrift

europeisk patentskrift (12) Oversettelse av europeisk patentskrift (11) NO/EP 2238877 B1 (19) NO NORGE (1) Int Cl. A47J 31/08 (06.01) Patentstyret (21) Oversettelse publisert 13.03.11 (80) Dato for Den Europeiske Patentmyndighets

Detaljer

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift (12) Oversettelse av europeisk patentskrift (11) NO/EP 2097141 B1 (19) NO NORGE (51) Int Cl. A62B 35/00 (2006.01) Patentstyret (21) Oversettelse publisert 2013.08.19 (80) Dato for Den Europeiske Patentmyndighets

Detaljer

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift (12) Oversettelse av europeisk patentskrift (11) NO/EP 2096736 B1 (19) NO NORGE (1) Int Cl. H02K 1/32 (2006.01) H02K 3/24 (2006.01) H02K 9/00 (2006.01) Patentstyret (21) Oversettelse publisert 2011.09.0

Detaljer

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift (12) Oversettelse av europeisk patentskrift (11) NO/EP 22442 B1 (19) NO NORGE (1) Int Cl. G07B 1/00 (11.01) Patentstyret (21) Oversettelse publisert 13..28 (80) Dato for Den Europeiske Patentmyndighets

Detaljer

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift (12) Oversettelse av europeisk patentskrift (11) NO/EP 216340 B1 (19) NO NORGE (1) Int Cl. B60C 11/11 (06.01) B60C 11/03 (06.01) B60C 11/12 (06.01) Patentstyret (21) Oversettelse publisert 12.12.03 (80)

Detaljer

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift. Avviker fra Patent B1 etter innsigelse

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift. Avviker fra Patent B1 etter innsigelse (12) Oversettelse av europeisk patentskrift (11) NO/EP 2175588 B2 (19) NO NORGE (51) Int Cl. H04L 12/14 (2006.01) H04L 29/08 (2006.01) Patentstyret Avviker fra Patent B1 etter innsigelse (21) Oversettelse

Detaljer

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift (12) Oversettelse av europeisk patentskrift (11) NO/EP 19724 B1 (19) NO NORGE (1) Int Cl. B63H 23/02 (06.01) Patentstyret (21) Oversettelse publisert 12.12. (80) Dato for Den Europeiske Patentmyndighets

Detaljer

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift (12) Oversettelse av europeisk patentskrift (11) NO/EP 237066 B1 (19) NO NORGE (1) Int Cl. E06C 1/12 (06.01) Patentstyret (21) Oversettelse publisert 14.02.24 (80) Dato for Den Europeiske Patentmyndighets

Detaljer

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift (12) Oversettelse av europeisk patentskrift (11) NO/EP 22799 B1 (19) NO NORGE (1) Int Cl. A61K 31/23 (06.01) A61K 31/047 (06.01) A61K 31/231 (06.01) A61K 31/232 (06.01) A61K 31/3 (06.01) A61K 31/93 (06.01)

Detaljer

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift (12) Oversettelse av europeisk patentskrift (11) NO/EP 2231500 B1 (19) NO NORGE (51) Int Cl. B66F 9/00 (2006.01) B60P 1/02 (2006.01) B60P 3/022 (2006.01) B62B 3/065 (2006.01) B66D 1/00 (2006.01) B66F 9/06

Detaljer

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift (12) Oversettelse av europeisk patentskrift (11) NO/EP 2311023 B1 (19) NO NORGE (51) Int Cl. G09F 17/00 (2006.01) Patentstyret (21) Oversettelse publisert 2014.02.17 (80) Dato for Den Europeiske Patentmyndighets

Detaljer

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift (12) Oversettelse av europeisk patentskrift (11) NO/EP 7044 B1 (19) NO NORGE (1) Int Cl. A61K 36/18 (06.01) A61K 33/04 (06.01) A61K 33/18 (06.01) A61K 33/ (06.01) A61K 36/22 (06.01) A61K 36/28 (06.01)

Detaljer

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift NO/EP2770 (12) Oversettelse av europeisk patentskrift (11) NO/EP 2770 B1 (19) NO NORGE (1) Int Cl. B23K 3/00 (06.01) C21D 6/00 (06.01) C21D 9/04 (06.01) C22C 38/00 (06.01) C22C 38/44 (06.01) Patentstyret

Detaljer

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift (12) Oversettelse av europeisk patentskrift (11) NO/EP 20789 B1 (19) NO NORGE (1) Int Cl. B61D 1/00 (06.01) B61D 17/ (06.01) B61D 23/00 (06.01) Patentstyret (21) Oversettelse publisert 12.06.04 (80) Dato

Detaljer

europeisk patentskrift

europeisk patentskrift (12) Oversettelse av europeisk patentskrift (11) NO/EP 17118 B1 (19) NO NORGE (1) Int Cl. B60M 1/06 (06.01) B60M 3/04 (06.01) Patentstyret (21) Oversettelse publisert 14.09.29 (80) Dato for Den Europeiske

Detaljer

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift (12) Oversettelse av europeisk patentskrift (11) NO/EP 2261144 B1 (19) NO NORGE (1) Int Cl. B6G 21/00 (06.01) B6G 21/08 (06.01) Patentstyret (21) Oversettelse publisert 13.07.08 (80) Dato for Den Europeiske

Detaljer

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift (12) Oversettelse av europeisk patentskrift (11) NO/EP 2708433 B1 (19) NO NORGE (1) Int Cl. B61B 1/02 (2006.01) B61B 12/02 (2006.01) Patentstyret (21) Oversettelse publisert 201.01.12 (80) Dato for Den

Detaljer

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift (12) Oversettelse av europeisk patentskrift (11) NO/EP 22619 B1 (19) NO NORGE (1) Int Cl. B21D 1/4 (2006.01) B21K 21/04 (2006.01) F42B /02 (2006.01) F42B /188 (2006.01) Patentstyret (21) Oversettelse publisert

Detaljer

(86) Europeisk innleveringsdag

(86) Europeisk innleveringsdag (12) Oversettelse av europeisk patentskrift (11) NO/EP 297978 B1 (19) NO NORGE (1) Int Cl. A41B 9/02 (06.01) Patentstyret (21) Oversettelse publisert 14.03.17 (80) Dato for Den Europeiske Patentmyndighets

Detaljer

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift (12) Oversettelse av europeisk patentskrift (11) NO/EP 2264391 B1 (19) NO NORGE (1) Int Cl. F27D 3/1 (2006.01) C21B 7/12 (2006.01) Patentstyret (21) Oversettelse publisert 2013.11.18 (80) Dato for Den

Detaljer

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift NO/EP28769 (12) Oversettelse av europeisk patentskrift (11) NO/EP 28769 B1 (19) NO NORGE (1) Int Cl. F17D 1/18 (06.01) F16L 3/00 (06.01) Patentstyret (21) Oversettelse publisert 1.04. (80) Dato for Den

Detaljer

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift (12) Oversettelse av europeisk patentskrift (11) NO/EP 2173868 B1 (19) NO NORGE (51) Int Cl. C12N 9/50 (2006.01) C07K 14/415 (2006.01) C12N 15/29 (2006.01) C12N 15/57 (2006.01) C12N 15/81 (2006.01) A23J

Detaljer

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift NO/EP918 (12) Oversettelse av europeisk patentskrift (11) NO/EP 918 B1 (19) NO NORGE (1) Int Cl. H02J 7/00 (06.01) Patentstyret (21) Oversettelse publisert 14.02.03 (80) Dato for Den Europeiske Patentmyndighets

Detaljer

europeisk patentskrift

europeisk patentskrift (12) Oversettelse av europeisk patentskrift (11) NO/EP 21847 B1 (19) NO NORGE (1) Int Cl. F24F 7/08 (06.01) F24F 11/04 (06.01) F24F 12/00 (06.01) Patentstyret (21) Oversettelse publisert 13.12.02 (80)

Detaljer

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift (12) Oversettelse av europeisk patentskrift (11) NO/EP 1974881 B1 (19) NO NORGE (1) Int Cl. B27B 19/00 (06.01) A61B 17/14 (06.01) Patentstyret (21) Oversettelse publisert 14.01.27 (80) Dato for Den Europeiske

Detaljer

europeisk patentskrift

europeisk patentskrift (12) Oversettelse av europeisk patentskrift (11) NO/EP 2184425 B1 (19) NO NORGE (51) Int Cl. E05B 17/20 (2006.01) E05B 63/00 (2006.01) Patentstyret (21) Oversettelse publisert 2012.02.06 (80) Dato for

Detaljer

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift (12) Oversettelse av europeisk patentskrift (11) NO/EP 2292031 B1 (19) NO NORGE (51) Int Cl. H04W 8/26 (2009.01) Patentstyret (21) Oversettelse publisert 2013.03.25 (80) Dato for Den Europeiske Patentmyndighets

Detaljer

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift (12) Oversettelse av europeisk patentskrift (11) NO/EP 2404358 B1 (19) NO NORGE (51) Int Cl. B60L 3/12 (2006.01) H02J 7/00 (2006.01) B60L 11/18 (2006.01) Patentstyret (21) Oversettelse publisert 2015.02.16

Detaljer

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift (12) Oversettelse av europeisk patentskrift (11) NO/EP 2243894 B1 (19) NO NORGE (1) Int Cl. E04F /06 (2006.01) Patentstyret (21) Oversettelse publisert 201.01.26 (80) Dato for Den Europeiske Patentmyndighets

Detaljer

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift (12) Oversettelse av europeisk patentskrift (11) NO/EP 2146022 B1 (19) NO NORGE (1) Int Cl. E04F /06 (2006.01) Patentstyret (21) Oversettelse publisert 2014.11.03 (80) Dato for Den Europeiske Patentmyndighets

Detaljer

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift (12) Oversettelse av europeisk patentskrift (11) NO/EP 2093737 B1 (19) NO NORGE (51) Int Cl. G08B 29/06 (2006.01) G08B 29/12 (2006.01) Patentstyret (21) Oversettelse publisert 2014.03.10 (80) Dato for

Detaljer

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift (12) Oversettelse av europeisk patentskrift (11) NO/EP 203638 B1 (19) NO NORGE (1) Int Cl. A61K 9/00 (2006.01) A61K 31/382 (2006.01) A61K 31/498 (2006.01) A61K 31/3 (2006.01) Patentstyret (21) Oversettelse

Detaljer

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift (12) Oversettelse av europeisk patentskrift (11) NO/EP 21181 B1 (19) NO NORGE (1) Int Cl. F16L 2/00 (2006.01) F16L 33/26 (2006.01) H01P 1/04 (2006.01) Patentstyret (21) Oversettelse publisert 2013.10.28

Detaljer

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift (12) Oversettelse av europeisk patentskrift (11) NO/EP 2244923 B1 (19) NO NORGE (1) Int Cl. B61K 9/ (2006.01) Patentstyret (21) Oversettelse publisert 2013.09.30 (80) Dato for Den Europeiske Patentmyndighets

Detaljer

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift (12) Oversettelse av europeisk patentskrift (11) NO/EP 9863 B1 (19) NO NORGE (1) Int Cl. E04B 2/96 (06.01) Patentstyret (21) Oversettelse publisert 13.09.09 (80) Dato for Den Europeiske Patentmyndighets

Detaljer

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift (12) Oversettelse av europeisk patentskrift (11) NO/EP 2477830 B1 (19) NO NORGE (1) Int Cl. B60K 1/00 (06.01) Patentstyret (21) Oversettelse publisert 13.12.02 (80) Dato for Den Europeiske Patentmyndighets

Detaljer

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift (12) Oversettelse av europeisk patentskrift (11) NO/EP 08940 B1 (19) NO NORGE (1) Int Cl. B6D 2/2 (06.01) A47G 19/34 (06.01) B6D 83/06 (06.01) G01F 11/26 (06.01) Patentstyret (21) Oversettelse publisert

Detaljer

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift (12) Oversettelse av europeisk patentskrift (11) NO/EP 264739 B1 (19) NO NORGE (1) Int Cl. A61F 13/00 (06.01) A61B 17/132 (06.01) A61F 13/64 (06.01) A61F 1/00 (06.01) Patentstyret (21) Oversettelse publisert

Detaljer

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift (12) Oversettelse av europeisk patentskrift (11) NO/EP 273 B1 (19) NO NORGE (51) Int Cl. B41J 2/175 (06.01) Patentstyret (21) Oversettelse publisert 14.05.12 (80) Dato for Den Europeiske Patentmyndighets

Detaljer

(12) Translation of european patent specification

(12) Translation of european patent specification (12) Translation of european patent specification (11) NO/EP 2393414 B1 (19) NO NORWAY (1) Int Cl. A61B /00 (06.01) G06F 19/00 (11.01) Norwegian Industrial Property Office (21) Translation Published 16.02.22

Detaljer

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift (12) Oversettelse av europeisk patentskrift (11) NO/EP 21976 B1 (19) NO NORGE (1) Int Cl. F24J 2/1 (06.01) F16L 11/22 (06.01) F16L 9/14 (06.01) F16L 9/13 (06.01) F24J 2/46 (06.01) Patentstyret (21) Oversettelse

Detaljer

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift (12) Oversettelse av europeisk patentskrift (11) NO/EP 238426 B1 (19) NO NORGE (1) Int Cl. G01S 1/68 (06.01) B63C 9/32 (06.01) F41B 13/00 (06.01) F41B 1/00 (06.01) Patentstyret (21) Oversettelse publisert

Detaljer

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift (12) Oversettelse av europeisk patentskrift (11) NO/EP 2003466 B1 (19) NO NORGE (1) Int Cl. G01S /02 (2010.01) Patentstyret (21) Oversettelse publisert 2014.07.14 (80) Dato for Den Europeiske Patentmyndighets

Detaljer

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift (12) Oversettelse av europeisk patentskrift (11) NO/EP 2146836 B1 (19) NO NORGE (1) Int Cl. A47G 9/ (06.01) B26D 3/00 (06.01) B26D 3/28 (06.01) B29C 44/6 (06.01) Patentstyret (21) Oversettelse publisert

Detaljer

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift (12) Oversettelse av europeisk patentskrift (11) NO/EP 2113323 B1 (19) NO NORGE (1) Int Cl. B23B 31/02 (2006.01) B23B 31/20 (2006.01) Patentstyret (21) Oversettelse publisert 2012.11.19 (80) Dato for Den

Detaljer

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift (12) Oversettelse av europeisk patentskrift (11) NO/EP 2012637 B1 NORGE (19) NO (1) Int Cl. A47K 13/00 (2006.01) Patentstyret (4) Oversettelse publisert: 20.08.09 (80) Dato for Den Europeiske Patentmyndighets

Detaljer

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift (12) Oversettelse av europeisk patentskrift (11) NO/EP 229688 B1 (19) NO NORGE (1) Int Cl. B29B 17/02 (06.01) D21B 1/02 (06.01) Patentstyret (21) Oversettelse publisert 13.11.18 (80) Dato for Den Europeiske

Detaljer

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift (12) Oversettelse av europeisk patentskrift (11) NO/EP 2246634 B1 (19) NO NORGE (1) Int Cl. F24F 11/02 (2006.01) F24F 3/044 (2006.01) F24F 11/00 (2006.01) F24F 13/04 (2006.01) Patentstyret (21) Oversettelse

Detaljer

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift (12) Oversettelse av europeisk patentskrift (11) NO/EP 2218496 B1 (19) NO NORGE (1) Int Cl. B01F 3/04 (06.01) B01F 1/00 (06.01) G01N 2/6 (06.01) Patentstyret (21) Oversettelse publisert 12.09. (80) Dato

Detaljer

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift (12) Oversettelse av europeisk patentskrift (11) NO/EP 248467 B1 (19) NO NORGE (1) Int Cl. G0B 23/02 (06.01) Patentstyret (21) Oversettelse publisert 14.01.13 (80) Dato for Den Europeiske Patentmyndighets

Detaljer

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift (12) Oversettelse av europeisk patentskrift (11) NO/EP 196721 B1 (19) NO NORGE (1) Int Cl. A61L 9/04 (06.01) A61B 19/00 (06.01) Patentstyret (21) Oversettelse publisert 12.02.06 (80) Dato for Den Europeiske

Detaljer

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift (12) Oversettelse av europeisk patentskrift (11) NO/EP 2236434 B1 (19) NO NORGE (1) Int Cl. B6D 77/04 (06.01) B6D 77/06 (06.01) Patentstyret (21) Oversettelse publisert 11.12.19 (80) Dato for Den Europeiske

Detaljer

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift (12) Oversettelse av europeisk patentskrift (11) NO/EP 246764 B1 (19) NO NORGE (1) Int Cl. F2C 3/04 (06.01) Patentstyret (21) Oversettelse publisert 14.01.13 (80) Dato for Den Europeiske Patentmyndighets

Detaljer

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift (12) Oversettelse av europeisk patentskrift (11) NO/EP 2300839 B1 (19) NO NORGE (1) Int Cl. G01R 31/34 (06.01) G01R 31/12 (06.01) Patentstyret (21) Oversettelse publisert 13.01.28 (80) Dato for Den Europeiske

Detaljer

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift (12) Oversettelse av europeisk patentskrift (11) NO/EP 2216871 B1 (19) NO NORGE (51) Int Cl. H02J 7/00 (2006.01) H01R 13/22 (2006.01) H01R 13/62 (2006.01) Patentstyret (21) Oversettelse publisert 2014.09.08

Detaljer

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift (12) Oversettelse av europeisk patentskrift (11) NO/EP 2383703 B1 (19) NO NORGE (1) Int Cl. G07B 1/06 (11.01) G08G 1/017 (06.01) Patentstyret (21) Oversettelse publisert 13.01.21 (80) Dato for Den Europeiske

Detaljer

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift (12) Oversettelse av europeisk patentskrift (11) NO/EP 198722 B1 (19) NO NORGE (1) Int Cl. C23C 4/06 (06.01) C23C 4/18 (06.01) Patentstyret (21) Oversettelse publisert 12.02.13 (80) Dato for Den Europeiske

Detaljer

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift (12) Oversettelse av europeisk patentskrift (11) NO/EP 2497702 B1 (19) NO NORGE (1) Int Cl. B62H 3/02 (06.01) B62H /00 (06.01) B62M 6/80 (.01) Patentstyret (21) Oversettelse publisert 1.03.16 (80) Dato

Detaljer