Hver tablett inneholder 125 mikrogram levonogestrel og 30 mikrogram etinyløstradiol.

Transkript

1 1. LEGEMIDLETS NAVN Smilla 125 mikrogram/30 mikrogram drasjerte tabletter 2. KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSETNING Hver tablett inneholder 125 mikrogram levonogestrel og 30 mikrogram etinyløstradiol. Hjelpestoffer med kjent effekt: Hver tablett inneholder 31,35 mg laktose (som laktosemonohydrat) og 22,01 mg sukrose. For fullstendig liste over hjelpestoffer, se pkt LEGEMIDDELFORM Tablett, drasjert Lys gulbrune, bikonvekse, runde, drasjerte tabletter. Diameter er ca. 5,7 mm. 4. KLINISKE OPPLYSNINGER 4.1 Indikasjoner Antikonsepsjon. Beslutningen om å forskrive Smilla bør være basert på den enkelte kvinnes nåværende risikofaktorer, spesielt risikofaktorer for venøs tromboembolisme og hvordan risikoen for venøs tromboembolisme med Smilla er sammenlignet med andre kombinerte hormonelle prevensjonsmidler (p-piller) (se pkt. 4.3 og 4.4). 4.2 Dosering og administrasjonsmåte Administrasjonsmåte Tas peroralt. Dosering Tablettene må tas peroralt i rekkefølgen angitt på blisterbrettet til omtrent samme tid hver dag, med litt væske om nødvendig. Én tablett skal tas daglig i 21 påfølgende dager. Bruk av hvert påfølgende blisterbrett startes etter en 7-dagers tablettfri pause, der bortfallsblødning vanligvis forekommer. Denne bortfallsblødningen starter vanligvis 2. eller 3. dag etter at siste tablett er tatt, og det er ikke sikkert den stanser før pasienten begynner på neste blisterbrett. Slik starter du med Smilla Ingen forutgående bruk av hormonell prevensjon [den siste måneden] Bruk av tablettene starter på 1. dag av kvinnens naturlige syklus (første dag av menstruasjon). Det er også mulig å starte på dag 2-5, men da er samtidig bruk av barrieremetode anbefalt for de første 7 dagene i første syklus. 1

2 Overgang fra andre kombinerte hormonelle prevensjonsmidler (p-pille, vaginalring eller p-plaster) Brukeren bør fortrinnsvis starte med Smilla dagen etter den siste aktive tabletten (den siste tabletten som inneholder virkestoffer) av forutgående p-pille, og senest dagen etter det vanlige intervallet med tablettfrie dager eller placebotabletter på forrige p-pille. Ved bruk av vaginalring eller p-plaster, bør brukeren starte med Smilla samme dag som vaginalringen eller p-plasteret fjernes, og senest når det ville være tid for ny vaginalring eller nytt p-plaster. Overgang fra et progestogenpreparat (minipille, injeksjon, implantat) eller fra intrauterint innlegg (IUS) Overgang fra minipille, kan gjøres hvilken dag som helst (overgang fra et implantat eller et IUS kan gjøres samme dag som dette fjernes, og overgang fra injeksjon kan gjøres samme dag det ville vært tid for ny injeksjon). Det er i alle tilfeller nødvendig med tilleggsprevensjon de første 7 dagene av behandlingen etter overgang til Smilla. Etter abort i første trimester Tablettinntaket kan startes umiddelbart. I dette tilfellet er det ikke nødvendig å bruke tilleggsprevensjon. Etter fødsel eller abort i andre trimester Ved amming se pkt Tablettinntaket bør starte 21 til 28 dager etter fødsel for kvinner som ikke ammer, eller etter abort i andre trimester, siden det i postpartumfasen er økt risiko for tromboemboliske lidelser. Ved senere oppstart, må det samtidig brukes en annen barrieremetode de første 7 dagene av tablettinntak. Har kvinnen allerede hatt samleie, må graviditet utelukkes før hun begynner å bruke tablettene, eller hun kan vente til første menstruasjonsblødning. Håndtering av glemte tablettinntak Smilla inneholder svært lave doser av begge hormonene og den antikonseptive effekten kan derfor være svært redusert når en tablett blir glemt. Hvis tidspunkt for inntaket er mindre enn 12 timer for sent, vil ikke den antikonseptive effekten være redusert. Tabletten bør tas så raskt som mulig, og de neste tablettene bør tas til vanlig tid. Hvis tidspunkt for inntaket er mer enn 12 timer for sent, kan den antikonseptive effekten være redusert. Følgende to grunnleggende regler gjelder når en tablett er glemt: 1. Opphold i tablettinntaket må ikke overskride 7 dager dagers uavbrutt tablettinntak er nødvendig for å opprettholde tilstrekkelig suppresjon av hypotalamus-hypofyse-ovarial-aksen. Dermed kan følgende råd gis for daglig praksis: Uke 1 Inntaket av den siste glemte tabletten bør skje så snart som mulig, selv om dette innebærer å ta to tabletter samtidig. De neste tablettene skal deretter tas til vanlig tid. I tillegg bør det brukes en barrieremetode, som f.eks. kondom de neste 7 dagene. Hvis samleie har funnet sted i løpet av de foregående 7 dagene, må muligheten for graviditet vurderes. Risikoen for å bli gravid øker med antall glemte tabletter og det øker ytterligere når det glemte tablettinntaket ligger tett opp mot det tablettfrie intervallet. Uke 2 Inntaket av den siste glemte tabletten bør skje så snart som mulig, selv om dette innebærer å ta to tabletter samtidig. De neste tablettene skal deretter tas til vanlig tid. Forutsatt at tablettene ble tatt riktig 2

3 de forutgående 7 dagene før den første glemte tabletten, er det ikke nødvendig med tilleggsprevensjon. Hvis dette imidlertid ikke er tilfelle, eller hvis det er glemt mer enn 1 tablett, bør det brukes tilleggsprevensjon (som f.eks. kondom) i 7 dager. Uke 3 Risikoen for manglende prevensjonseffekt er stor, på grunn av det kommende tablettfrie intervallet. Redusert prevensjonsbeskyttelse kan likevel forhindres ved justering av inntaket. Ved å ta i bruk et av de følgende alternativene, er det ikke nødvendig med tilleggsprevensjon, forutsatt at alle tablettene er tatt riktig de 7 forutgående dagene før den glemte tabletten. Dersom dette ikke er tilfelle, bør det det første alternativet følges. Det bør i tillegg brukes en barrieremetode (som f.eks. kondom) de neste 7 dagene. 1. Inntaket av den siste glemte tabletten bør skje så snart som mulig, selv om dette innebærer å ta to tabletter samtidig. De neste tablettene skal deretter tas til vanlig tid. Inntak av tablettene fra det neste blisterbrettet starter når det nåværende blisterbrettet er tomt, dvs. at det ikke er et tablettfritt intervall mellom blisterbrettene. Det vil sannsynligvis ikke komme noen bortfallsblødning før mot slutten av det andre blisterbrettet, men sporblødninger eller gjennombruddsblødning kan forekomme på dager der det tas tablett. 2. Brukeren kan når som helst slutte å ta tabletter fra nåværende blisterbrett. I så fall bør hun ha en tablettfri pause på inntil 7 dager, inkludert de dagene inntak av tablettene ble glemt, og deretter fortsette med neste blisterbrett. Hvis brukeren har glemt flere tabletter og ikke får bortfallsblødning i løpet av det første, normale tablettfrie intervallet, må muligheten for graviditet vurderes. Retningslinjer ved gastrointestinale forstyrrelser Ved kraftige gastrointestinale symptomer (dvs. oppkast og diaré) er det ikke sikkert at absorpsjonen av virkestoffet er fullstendig, og tilleggsprevensjon skal benyttes. Ved oppkast eller alvorlig diaré i løpet av 3 til 4 timer etter inntak av en tablett, bør brukeren følge rådene som gjelder ved glemte tabletter. Hvis brukeren ikke ønsker å endre sitt vanlige tablettinntak, bør hun ta de(n) nødvendige ekstra tabletten(e) fra et annet blisterbrett. Utsatt menstruasjon og endring av ukedag for første dag i menstruasjonen For å utsette menstruasjonen bør et nytt blisterbrett påbegynnes umiddelbart etter inntak av siste tablett på nåværende blisterbrett, uten et tablettfritt intervall. Det forlengede inntaket kan fortsette så lenge som ønsket, inntil alle tablettene på det andre blisterbrettet er brukt opp. I løpet av det forlengede inntaket kan det forekomme gjennombruddsblødning eller sporblødninger. Vanlig tablettinntak av fortsetter etter den vanlige 7-dagers tablettfrie perioden. For å endre dagen i uken når bortfallsblødningen starter mens tablettene tas, kan den tablettfrie perioden kortes ned med så mange dager som ønskelig. Desto kortere pausen er, desto høyere er sjansen for at det ikke kommer noen bortfallsblødning, og at gjennombruddsblødning og sporblødninger inntreffer i løpet av inntaket fra det andre blisterbrettet (samme som ved utsettelse av menstruasjon). Den tablettfrie perioden må ikke under noen omstendighet forlenges. 4.3 Kontraindikasjoner Kombinerte hormonelle prevensjonsmidler (CHC) må ikke brukes ved noen av tilstandene under. Skulle noen av disse tilstandene inntreffe for første gang ved bruk av p-piller, bør bruk av legemidlet straks opphøre. 3

4 Forekomst av eller risiko for venøs tromboembolisme - Venøs tromboembolisme nåværende venøs tromboembolisme (på antikoagulerende midler) eller tidligere venøs tromoembolisme (f.eks. dyp venetrombose eller lungeemboli). - Kjent arvelig eller ervervet predisposisjon for venøs tromboembolisme, for eksempel APC-resistens (inkludert Faktor V Leiden), antitrombin-iii-mangel, protein C-mangel, protein S-mangel. - Omfattende kirurgi med langvarig immobilisering (se pkt. 4.4). - En høy risiko for venøs tromboembolisme på grunn av tilstedeværelse av flere risikofaktorer (se pkt. 4.4). Forekomst av eller risiko for arteriell tromboembolisme - Arteriell tromboeembolisme nåværende arteriell tromboembolisme, tidligere arteriell tromboembolisme (f.eks. hjerteinfarkt) eller prodromal tilstand (f.eks. angina pectoris). - Cerebrovaskulær sykdom nåværende slag, tidligere slag eller prodromal tilstand (f.eks. transitorisk iskemisk anfall, TIA). - Kjent arvelig eller ervervet predisposisjon for arteriell tromboembolisme, som for eksempel hyperhomocysteinemi og antifosfolipidantistoffer (antikardiolipinantistoffer, lupusantikoagulanter). - Migrene med fokale nevrologiske symptomer i anamnesen. - En høy risiko for arteriell tromboembolisme på grunn av flere enn én risikofaktor (se pkt. 4.4) eller på grunn av tilstedeværelse av én alvorlig risikofaktor som: - diabetes mellitus med vaskulære symptomer - alvorlig hypertensjon - alvorlig dyslipoproteinemi - Pankreatitt eller sykehistorie med pankreatitt, ledsaget av alvorlig hypertriglyseridemi. - Kjente eller mistenkte maligniteter som er påvirket av kjønnshormoner (f.eks. i brystene eller kjønnsorganene). - Nåværende eller tidligere alvorlig leversykdom. Smilla er kontraidisert så lenge leverfunksjonsverdiene ikke er normalisert. - Foreliggende eller tidligere levertumorer, benigne eller maligne. - Udiagnostisert vaginalblødning. - Amenoré av ukjent årsak. - Overfølsomhet overfor virkestoffene eller noen av hjelpestoffene listet opp i pkt Smilla er kontraindisert for samtidig administrering med legemidler som inneholder ombitasvir/paritaprevir/ritonavir og dasabuvir (se pkt. 4.4 og 4.5). 4.4 Advarsler og forsiktighetsregler Advarsler Ved tilstedeværelse av noen av tilstandene eller risikofaktorene nevnt nedenfor, bør det diskuteres brukeren om Smilla er riktig for henne. Ved forverring, eksaserbasjon eller ved første forekomst av noen av disse tilstandene eller risikofaktorene, bør brukeren kontakte legen sin for å ta stilling til om hun bør slutte å ta Smilla. Risiko ved venøs tromboembolisme Bruk av alle typer kombinerte hormonelle prevensjonsmidler innebærer økt risiko for venøs tromboembolisme sammenlignet med ingen bruk av kombinerte hormonelle prevensjonsmidler. Beslutningen om å bruke Smilla bør kun tas etter samtale med brukeren for å sikre at hun forstår: - risikoen for venøs tromboembolisme ved bruk av Smilla - hvordan hennes nåværende risikofaktorer påvirker denne risikoen - og at hennes risiko for venøs tromboembolisme er høyest det første behandlingsåret. 4

5 Data viser også at risikoen er økt når bruk av kombinerte hormonelle prevensjonsmidler gjenopptas etter en pause på 4 uker eller mer. Hos kvinner som ikke bruker p-piller og som ikke er gravide, vil ca. 2 av utvikle venøs tromboembolisme i løpet av ett år. Hos hver enkelt kvinne kan imidlertid risikoen være langt høyere avhengig av underliggende risikofaktorer (se under). Det er anslått at cirka 6 1 av kvinner som bruker p-piller som inneholder levonorgestrel vil utvikle venøs tromboembolisme i løpet av ett år. Antall tilfeller av venøs tromboembolisme per år er lavere med p-piller enn antallet som er forventet ved graviditet eller i postpartumperioden. Venøs tromboembolisme kan være dødelig i 1-2 % av tilfellene. Antall tilfeller av venøs tromboembolisme per kvinner på ett år Ekstremt sjelden, tromboser er rapportert hos brukere av p-piller i andre blodkar i, f.eks. lever, krøs, nyre, hjerne eller retinale vener og arterier. Risikofaktorer for venøs tromboembolisme Risikoen for venøs tromboembolisme hos brukere av p-piller kan øke betraktelig hos en kvinne med ytterligere risikofaktorer, spesielt ved mer enn én risikofaktor (se tabell). 1 Midtpunkt i område av 5-7 per , basert på en relativ risiko for p-piller som inneholder levonorgestrel kontra ikke-bruk av ca. 2,3 til 3,6. 5

6 Smilla er kontraindisert ved flere risikofaktorer som gir høy risiko for venetrombose (se pkt. 4.3). Ved flere enn én risikofaktor, er det mulig at økt risiko er større enn summen av de enkelte faktorene i slike tilfeller bør total risiko for venøs tromboembolisme tas i betraktning. Dersom nytte-risikobalansen anses å være negativ, skal ikke kombinerte hormonelle prevensjonsmidler forskrives (se pkt. 4.3). Risikofaktorer for venøs tromboembolisme Risikofaktor Kommentar Fedme (kroppsmasseindeks (BMI) over Risikoen øker betydelig med økende BMI. 30 kg/m²) Dette er spesielt viktig å vurdere dersom andre Langvarig immobilisering, omfattende kirurgi, all kirurgi som omfatter bein eller bekken, nevrokirurgi eller store traumer risikofaktorer også er til stede. I slike situasjoner anbefales det å seponere bruken av pillen (minst 4 uker før eventuell planlagt kirurgi) og ikke gjenoppta bruken før 2 uker etter fullstendig remobilisering. Andre prevensjonsmetoder bør brukes for å unngå utilsiktet graviditet. Antitrombotisk behandling skal vurderes dersom Smilla ikke er seponert i forkant. Merk: midlertidig immobilisering, inkludert flyreise > 4 timer kan også være en risikofaktor for venøs tromboembolisme, spesielt hos kvinner med andre risikofaktorer Positiv familiehistorikk (venøs tromboembolisme hos søsken eller foreldre spesielt i relativt ung alder, f.eks. før 50) Andre medisinske tilstander forbundet med venøs tromboembolisme Høy alder Dersom arvelig predisposisjon mistenkes, skal det henvises til spesialist for råd før beslutningen om å bruke kombinerte hormonelle prevensjonsmidler tas. Kreft, systemisk lupus erythematosus, hemolytisk-uremisk syndrom, kronisk inflammatorisk tarmsykdom (Crohns sykdom eller ulcerøs kolitt) og sigdcellesykdom Spesielt eldre enn 35 år Det er ikke enighet om rollen åreknuter og overfladisk tromboflebitt har for begynnelse eller forverring av venetrombose. Den økte risikoen for tromboembolisme ved graviditet og spesielt de første seks ukene av postpartumperioden bør tas med i betraktning (for informasjon om Graviditet og amming se pkt. 4.6). Symptomer på venøs tromboembolisme (dyp venetrombose og lungeemboli) Ved forekomst av symptomer skal kvinner rådes til å oppsøke akutt medisinsk hjelp og informere helsepersonell om at hun bruker kombinerte hormonelle prevensjonsmidler. Symptomer på dyp venetrombose kan omfatte: - unilateral hevelse i beinet og/eller foten eller langs en vene i beinet; - smerter eller ømhet i beinet som kun kan merkes når du står oppreist eller går; - økt varmefølelse i det affiserte beinet, rød eller misfarget hud på beinet. Symptomer på lungeemboli kan omfatte: - plutselig, og uforklarlig kortpustethet eller rask pust; - plutselig hoste som kan være forbundet med hemoptyse; - sterke brystsmerter; 6

7 - alvorlig ørhet eller svimmelhet; - rask eller uregelmessig hjerterytme. Noen av disse symptomene (f.eks. kortpustethet og hoste) er ikke-spesifikke og kan mistolkes som vanlige eller mindre alvorlige hendelser (f.eks. luftveisinfeksjoner). Andre tegn på vaskulær okklusjon kan omfatte: plutselige smerter, hevelse og lett blå misfarging av en ekstremitet. Dersom okklusjon forekommer i øyet, kan symptomene strekke seg fra tåkesyn uten smerter til utvikling av synstap. I enkelte tilfeller kan synstap oppstå nesten umiddelbart. Risiko for arteriell tromboembolisme Epidemiologiske studier har vist at bruk av p-piller kan være forbundet med økt risiko for arteriell tromboembolisme (hjerteinfarkt) eller cerebrovaskulære hendelser (f.eks. transitorisk iskemisk anfall, slag). Arterielle tromboemboliske hendelser kan være dødelige. Risikofaktorer for arteriell tromboembolisme For brukere av p-piller øker risikoen for arteriell tromboemboli eller en cerebrovaskulær hendelse dersom risikofaktorer er til stede (se tabell). Smilla er kontraindisert ved én alvorlig risikofaktor eller flere risikofaktorer for arteriell tromboembolisme som medfører høy risiko for arteriell trombose (se pkt. 4.3). Ved flere enn én risikofaktor, er det mulig at den økte risikoen er større enn summen av enkeltfaktorene i slike tilfeller bør total risiko tas i betraktning. Dersom nytte-risikobalansen anses å være negativ, skal ikke kombinerte hormonelle prevensjonsmidler forskrives (se pkt. 4.3). Risikofaktorer for arteriell tromboembolisme Risikofaktor Kommentar Høy alder Spesielt eldre enn 35 år Røyking Hypertensjon Fedme (kroppsmasseindeks (BMI) over 30 kg/m²) Positiv familiehistorikk (arteriell tromboembolisme hos søsken eller foreldre, spesielt i relativt ung alder, f.eks. under 50 år) Migrene Andre medisinske tilstander forbundet med uønskede vaskulære hendelser Kvinner bør rådes til ikke å røyke dersom de ønsker å bruke kombinerte hormonelle prevensjonsmidler. Kvinner eldre enn 35 år som fortsetter å røyke, bør sterkt oppfordres til å bruke andre prevensjonsmetoder. Risikoen øker betydelig med økende BMI. Dette er spesielt viktig å ta hensyn til ved flere risikofaktorer. Dersom arvelig predisposisjon mistenkes, skal det henvises til spesialist for råd før beslutningen om å bruke kombinerte hormonelle prevensjonsmidler tas. Økt hyppighet eller alvorlighetsgrad av migrene ved bruk av p-piller (som kan være forløper for en cerebrovaskulær hendelse) kan være en årsak til umiddelbar seponering. Diabetes mellitus, hyperhomocysteinemi, hjerteklaffsykdom og atrieflimmer, dyslipoproteinanemi og systemisk lupus erythematosus. Symptomer på arteriell tromboembolisme Ved forekomst av symptomer skal kvinner rådes til å oppsøke akutt medisinsk hjelp og informere helsepersonell om at hun bruker p-piller. Symptomer på en cerebrovaskulær hendelse kan omfatte: - plutselig nummenhet eller svekkelse i ansiktet, armen eller beinet, spesielt på én side av kroppen; 7

8 - plutselige vanskeligheter med å gå, svimmelhet, tap av balanse eller koordinasjon; - plutselig forvirring, problemer med å snakke eller å forstå; - plutselige problemer med å se på det ene eller begge øynene; - plutselig, alvorlig eller langvarig hodepine uten kjent årsak; - tap av bevissthet eller besvimelse med eller uten anfall. Forbigående symptomer antyder at hendelsen er et transitorisk iskemisk anfall (TIA). Symptomer på hjerteinfarkt kan omfatte: - smerter, ubehag, følelse av trykk, tyngde, press eller stinnhet i brystet, armen eller under brystbeinet; - ubehag som stråler til ryggen, kjeven, halsen, armen, magen; - følelse av å være mett, ha fordøyelsesproblemer eller kvelningsfornemmelse; - svette, kvalme, oppkast eller svimmelhet; - ekstrem svekkelse, angst eller kortpustethet; - raske eller uregelmessige hjerteslag. Tumorer En økt risiko for livmorhalskreft ved langvarig bruk av p-piller er rapportert i noen epidemiologiske studier, men det er fremdeles ikke tydelig i hvilket omfang dette funnet kan være påvirket av effekten av seksuell atferd eller andre faktorer, som f.eks. humant papillomavirus (HPV). En metaanalyse av 54 epidemiologiske studier viste at det er en noe forhøyet relativ risiko (RR = 1,24) for få diagnosen brystkreft for kvinner som bruker p-piller. Denne økte risikoen synker gradvis over 10 år etter avsluttet bruk av p-piller. Fordi brystkreft sjeldent forekommer hos kvinner under 40 år, er økningen i antallet diagnostiserte tilfeller av brystkreft hos nåværende og tidligere brukere av p-piller liten, sammenlignet med den generelle risikoen for brystkreft. Disse studiene påviser ikke årsakssammenheng. Det observerte mønsteret for en økt risiko kan være forårsaket av tidligere diagnostisering av brystkreft hos brukere av p-piller, de biologiske effektene av p-piller eller en kombinasjon av disse. Brystkreft diagnostisert hos kvinner som har brukt p-piller er som regel mindre klinisk avansert enn kreft diagnostisert hos de som aldri har brukt p-piller. I sjeldne tilfeller er det rapportert om benigne og i enda mer sjeldne tilfeller om maligne levertumorer hos brukere av p-piller. Disse tumorene har, i isolerte tilfeller, ført til livstruende intraabdominale blødninger. Levertumor må vurderes som en differensialdiagnose dersom pasienten har kraftige smerter i øvre del av abdomen, leverforstørrelse, eller hvis det foreligger tegn på intraabdominal blødning hos kvinner som tar p-piller. Andre sykdommer Kvinner med hypertriglyseridemi, eller en positiv familiehistorikk med hypertriglyseridemi, kan ha en økt risiko for pankreatitt ved bruk av p-piller. Selv om det er rapportert om små blodtrykksøkninger hos mange kvinner som bruker p-piller, er klinisk relevante blodtrykksøkninger sjeldne. I disse sjeldne tilfellene, berettiges en umiddelbar seponering av p-pillene. Frem til nå er det ingen bevis for systematisk sammenheng mellom bruken av p-piller og klinisk hypertensjon. Hvis vedvarende klinisk hypertensjon eller en signifikant økning i blodtrykket forekommer hos brukere med allerede eksisterende hypertensjon ved bruk av p-piller og der blodtrykkssenkende behandling ikke er effektiv, må inntaket stoppes. Dersom det anses som hensiktsmessig kan bruken av p-pillen gjenopptas hvis normale blodtrykksverdier kan oppnås med antihypertensiv behandling. Følgende tilstander er rapportert å forekomme eller forverres under både graviditet og bruk av 8

9 kombinasjons-p-piller, men bevis for en sammenheng med bruk av kombinasjons-p-piller er ikke påvist: kolestatisk ikterus og/eller kløe, gallestein, porfyri, systemisk lupus erythematosus, hemolytisk uremisk syndrom, Sydenhams korea, herpes gestationis, otoskleroserelatert hørselstap og depressive lidelser. Hos kvinner med arvelig angioødem kan eksogent administrerte østrogener forårsake eller forverre symptomer på angioødem. Ved akutt eller kronisk svekket leverfunksjon bør bruken av p-piller seponeres inntil leverfunksjonsverdiene er normalisert. Dersom kolestatisk gulsott og/eller kolestaserelatert pruritus, som oppsto under graviditet eller ved tidligere bruk av kjønnshormoner, vender tilbake, må p-pillene seponeres. Selv om p-piller kan påvirke den perifere insulinresistensen og glukosetoleransen, finnes det ingen holdepunkter for at det terapeutiske regimet må endres for diabetikere som bruker p-piller i lave doser (< 50 mikrogram etinyløstradiol). Kvinner med diabetes bør imidlertid få nøye oppfølging, særlig ved oppstart av p-piller. Forverring av alvorlig depresjon, epilepsi, Crohns sykdom og ulcerøs kolitt er rapportert ved bruk av p-piller. Kloasma kan oppstå ved bruk av p-piller, spesielt hos kvinner med en historie med graviditetskloasma. Brukere med tendens til kloasma bør unngå eksponering for sol eller ultrafiolette stråler ved bruk av p-piller. Medisinsk undersøkelse/konsultasjon Før oppstart eller gjenopptak av Smilla bør det innhentes en fullstendig medisinsk anamnese (inkludert familiehistorie) og graviditet skal utelukkes. Blodtrykket bør måles og en fysisk undersøkelse bør utføres veiledet av kontraindikasjonene (se pkt. 4.3) og advarslene (se pkt. 4.4). Det er viktig å gjøre brukeren oppmerksom på informasjonen om venøs og arteriell trombose, inkludert risiko ved bruk av Smilla sammenlignet med andre p-piller, symptomer på venøs tromboembolisme og arteriell tromboembolisme, kjente risikofaktorer og tiltak dersom det mistenkes trombose. Det bør også oppfordres til å lese pakningsvedlegget nøye og følge rådene som gis. Hyppighet og type undersøkelser bør være basert på etablerte kliniske retningslinjer og tilpasses den enkelte bruker. Det bør informeres om at hormonelle prevensjonsmidler ikke gir beskyttelse mot HIV-infeksjoner (AIDS) og andre seksuelt overførbare sykdommer. Redusert effekt Effekten til p-pillene kan reduseres dersom pasienten glemmer å ta tabletter, ved diaré og oppkast (se pkt. 4.2) eller ved samtidig bruk av andre legemidler (se pkt. 4.5). Uregelmessige blødninger For alle p-piller kan det forekomme uregelmessige blødninger (sporblødninger eller gjennombruddsblødninger), særlig i løpet av de første månedene. Derfor er evalueringen av uregelmessige blødninger kun meningsfull etter et intervall på ca. tre sykluser. Uregelmessige blødninger (sporblødninger eller gjennombruddsblødninger) ble rapportert hos mer enn 50 % av brukerne av prevensjonsmidler som inneholder etinyløstradiol/levonorgestrel i de seks første syklusene. Hvis blødningsuregelmessighetene vedvarer eller oppstår etter tidligere regelmessige sykluser, bør ikke-hormonelle årsaker vurderes, og adekvate diagnostiske tiltak er indisert for å ekskludere malignitet eller graviditet. Det kan være nødvendig med en utskrapning. 9

10 Det er ikke sikkert at seponeringsblødninger inntreffer i løpet av det tablettfrie intervallet i det hele tatt. Hvis tablettene ble tatt i samsvar med instruksjonene i pkt. 4.2, er graviditet usannsynlig. Men hvis tablettene ikke er tatt i henhold til disse retningslinjene før den første uteblitte seponeringsblødningen eller ved to uteblitte seponeringsblødninger, må graviditet utelukkes før videre bruk av p-pillen. Økning i ALAT I kliniske studier med pasienter som ble behandlet for hepatitt C-virusinfeksjon (HCV) med legemidler som inneholdt ombitasvir/paritaprevir/ritonavir og dasabuvir med eller uten ribavirin, forekom økninger i transaminaser (ALAT) på mer enn 5 ganger øvre normalgrense (ULN). Disse økningene i ALAT var signifikant hyppigere hos kvinner som brukte legemidler som inneholdt etinyløstradiol, slik som kombinerte hormonelle prevensjonsmidler (se pkt. 4.3 og 4.5). Dette legemidlet inneholder laktose og sukrose. Pasienter med sjeldne arvelige problemer med fruktoseintoleranse, glukose-galaktosemalabsorpsjon eller sukrase-isomaltasemangel skal ikke ta dette legemidlet. 4.5 Interaksjon med andre legemidler og andre former for interaksjon Merk: Se forskrivningsinformasjon for legemidler som skal brukes samtidig for å identifisere mulige interaksjoner. Farmakodynamiske interaksjoner Samtidig bruk av legemidler som inneholder ombitasvir/paritaprevir/ritonavir og dasabuvir med eller uten ribavirin, kan øke risikoen for økning i ALAT (se pkt. 4.3 og 4.4). Derfor skal Smilla-brukere bytte til en annen prevensjonsmetode (f.eks. prevensjonsmidler som kun inneholder progestogen eller ikke-hormonelle metoder) før behandlingsstart med dette kombinasjonsregimet. Smilla kan gjenopptas 2 uker etter avslutning av behandling med dette kombinasjonsregimet. Farmakokinetiske interaksjoner Effekten av andre legemidler på Smilla Interaksjoner kan forekomme med legemidler som induserer mikrosomale enzymer. Dette kan føre til økt clearance av kjønnshormoner og kan føre til gjennombruddsblødninger og/eller prevensjonssvikt. Behandling Enzyminduksjon kan observeres allerede etter noen få dagers behandling. Maksimal enzyminduksjon ses vanligvis i løpet av noen få uker. Etter avsluttet behandling med preparatet kan enzyminduksjonen vedvare i ca. 4 uker. Kortvarig behandling Ved behandling med noen av disse legemidlene bør det midlertidig brukes en barrieremetode eller en annen prevensjonsmetode i tillegg til p-pillene. Barrieremetoden må brukes under hele den samtidige legemiddelbehandlingen og i 28 dager etter seponering. Hvis et av disse legemidlene skal tas i flere dager enn det er tabletter på blisterbrettet, bør neste blisterbrett påbegynnes med en gang, uten det vanlige inntaksfrie intervallet. Langvarig behandling Ved langvarig behandling med enzyminduserende legemidler er det anbefalt å bruke en annen pålitelig, ikke-hormonell prevensjonsmetode. 10

11 Følgende interaksjoner er rapportert i litteraturen Substanser som øker clearance av p-piller (redusert effekt av p-piller ved enzyminduksjon), f.eks: Barbiturater, bosentan, karbamazepin, fenytoin, primidon, rifampicin og legemidler mot HIV som ritonavir, nevirapin og efavirenz og muligens også felbamat, griseofulvin, okskarbamazepin, topiramat og naturlegemidlet Johannesurt (hypericum perforatum). Legemidler som øker den gastrointestinale motiliteten kan redusere absorpsjon av hormoner, f.eks.: Metoklopramid. Substanser med variable effekter på clearance av kombinasjons-p-piller: Mange kombinasjoner av HIV-proteasehemmere og ikke-nukleosid revers transkriptasehemmere, inkludert kombinasjoner med HCV-hemmere, kan øke eller redusere plasmakonsentrasjonen av østrogen eller progestiner når de gis samtidig med p-piller. Disse endringene kan være klinisk relevante i noen tilfeller. Forskrivningsinformasjonen for HIV-/HCV-legemidler som gis samtidig med p-piller må derfor konsulteres for å identifisere mulige interaksjoner og eventuelle relaterte anbefalinger. I tvilstilfeller bør det ved behandling med proteasehemmere eller ikke-nukleosid revers transkriptasehemmere i tillegg brukes en barrieremetode som prevensjon. Substanser som reduserer clearance av kombinasjons-p-piller (enzymhemmere): Den kliniske relevansen av mulige interaksjoner med enzymhemmere er ukjent. Sterke og moderate CYP3A4-hemmere som azolantimykotika (f.eks. itrakonazol, vorikonazol, flukonazol), verapamil, makrolider (f.eks. klaritromycin, erytromycin), diltiazem og grapefruktjuice kan øke plasmakonsentrasjonen av østrogen eller progestogen eller begge deler. Det er blitt vist for etorikoksib i doser på 60 til 120 mg/dag at ved samtidig bruk av p-piller som inneholder 35 mikrog etinyløstradiol vil plasmakonsentrasjoner av etinyløstradiol øke med 1,4 eller 1,6 ganger. Virkninger av p-piller på andre legemidler P-piller kan påvirke metabolismen av visse andre virkestoffer. Konsentrasjoner i plasma og vev kan således enten øke (f. eks. ciklosporin) eller reduseres (f. eks. lamotrigin). Troleandomycin kan øke risikoen for intrahepatisk kolestase ved samtidig bruk av p-piller. In vitro er etinyløstradiol en reversibel hemmer av CYP2C19, CYP1A1 og CYP1A2, samt en mekanismebasert hemmer av CYP3A4/5, CYP2C8 og CYP2J2. I kliniske studier har bruk av hormonell prevensjon som inneholder etinyløstradiol ikke ført til en økning eller til kun en svak økning av plasmakonsentrasjoner av CYP3A4-substrater (f.eks. midazolam), mens plasmakonsentrasjoner av CYP1A2-substrater derimot har økt litt (f.eks. teofyllin) eller moderat (f.eks. melatonin og tizanidin). Laboratorieundersøkelser Bruk av hormonelle prevensjonsmidler kan påvirke resultatene for visse laboratorieundersøkelser, blant annet biokjemiske parametere for lever-, skjoldbruskkjertel-, binyre og nyrefunksjon, plasmanivåer for (transport)-proteiner, f. eks. kortikosteroidbindende globulin og lipid/lipoproteinfraksjoner, parametere for karbohydratmetabolisme og parametere for koagulasjon og fibrinolyse. Endringene ligger likevel som regel innenfor normale laboratorieverdier. 11

12 4.6 Fertilitet, graviditet og amming Graviditet Smilla er ikke indisert ved graviditet. Hvis graviditet oppstår under behandling med Smilla, må ytterligere inntak stoppes umiddelbart. I de fleste epidemiologiske studier har det imidlertid verken vært vist økt risiko for medfødte misdannelser hos barn født av mødre som brukte p-piller før graviditeten, eller blitt observert noen teratogen effekt etter utilsiktet inntak av p-piller tidlig i graviditeten. Den økte risikoen for venøs tromboembolisme i løpet av postpartumperioden bør tas i betraktning når bruk av Smilla gjenopptas etter fødsel (se pkt. 4.2 og 4.4). Amming Morsmelkproduksjonen kan påvirkes av p-piller, da de kan redusere mengden morsmelk og endre dens sammensetning. Derfor bør ikke bruken av p-piller vanligvis anbefales før moren har avvent barnet fullstendig fra morsmelk. Små mengder prevensjonshormoner og/eller deres metabolitter kan utskilles i morsmelken. Disse mengdene kan påvirke barnet. 4.7 Påvirkning av evnen til å kjøre bil og bruke maskiner Smilla har ingen eller kun ubetydelig påvirkning på evnen til å kjøre bil og bruke maskiner. 4.8 Bivirkninger De vanligste bivirkningene forårsaket av p-piller som inneholder etinyløstradiol/levonorgestrel er hodepine, sporblødninger og gjennombruddsblødninger. Ytterligere bivirkninger rapportert hos brukere av p-piller som inneholder etinyløstradiol/levonorgestrel, inkludert Smilla: Organsystemklasse Forstyrrelser i immunsystemet Stoffskifte- og ernæringsbetingede sykdommer Psykiatriske lidelser Vanlige ( 1/100 til < 1/10) 12 Mindre vanlige ( 1/1000 til < 1/100) væskeretensjon nedstemthet, humørsvingninger Nevrologiske sykdommer hodepine migrene Øyesykdommer redusert libido Sjeldne ( 1/ til < 1/1000) hypersensitivitet økt libido intoleranse for kontaktlinser Karsykdommer venøs tromboembolisme (VTE) arteriell tromboembolisme (ATE) Gastrointestinale sykdommer kvalme, smerter i abdomen oppkast, diaré Hud- og underhudssykdommer utslett, urtikaria erythema nodosum, erytema multiforme Lidelser i kjønnsorganer og brystsykdommer ømme bryster, smerter i brystene større bryster brystsekresjon, vaginalsekresjon Undersøkelser vektøkning vekttap

13 Beskrivelse av utvalgte bivirkninger Økt risiko for arterielle og venøse trombotiske og tromboemboliske hendelser, inkludert hjerteinfarkt, slag, transitorisk iskemisk anfall, venetrombose og lungeemboli er observert hos kvinner som bruker p- piller, som er omtalt i detalj i pkt Følgende alvorlige bivirkninger er rapportert hos kvinner som bruker p-piller, se pkt Venøse tromboemboliske lidelser, - Arterielle tromboemboliske lidelser, - Livmorhalskarsinom, - Hypertensjon, - Hypertriglyseridemi, - Påvirkning av perifer insulinresistens og glukosetoleranse, - Levertumorer, - Leverfunksjonsforstyrrelser, - Kloasma, - Crohns sykdom, ulcerøs kolitt, - Epilepsi, - Migrene, - Endometriose, uterint myom, - Porfyri, - Systemisk lupus erythematosus, - Herpes gestationis, - Sydenhams korea, - Hemolytisk uremisk syndrom, - Kolestatisk ikterus, - Otosklerose. Hyppigheten av diagnostisert brystkreft er litt høyere for brukere av p-piller. Fordi brystkreft er sjelden hos kvinner under 40 år, er det høyere antallet lite i forhold til den generelle risikoen for brystkreft. Årsakssammenhengen med bruk av p-piller er ikke kjent. Ytterligere informasjon gis i pkt. 4.3 og 4.4. Hos kvinner med arvelighet for angioødem kan eksogene østrogener indusere eller forverre symptomer på angioødem. Melding av mistenkte bivirkninger Melding av mistenkte bivirkninger etter godkjenning av legemidlet er viktig. Det gjør det mulig å overvåke forholdet mellom nytte og risiko for legemidlet kontinuerlig. Helsepersonell oppfordres til å melde enhver mistenkt bivirkning. Dette gjøres via meldeskjema som finnes på nettsiden til Statens legemiddelverk: Overdosering Det er ikke rapportert om alvorlige bivirkninger ved overdoser. Symptomer på overdose er kvalme, oppkast og, hos unge jenter, mild vaginal blødning. Det finnes ingen motgift og behandlingen er symptomatisk. 13

14 5. FARMAKOLOGISKE EGENSKAPER 5.1 Farmakodynamiske egenskaper Farmakoterapeutisk gruppe: Antikonseptiva, systemiske hormoner, progestogener og østrogener, faste kombinasjoner: ATC-kode: G03A A07 De kontraseptive virkningene av p-piller er basert på interaksjonen av ulike faktorer, der hemming av eggløsningen og forandringer i endometriet og livmorhalsslimhinnen er de viktigste. Kliniske studier ble utført på 2498 kvinner mellom 18 og 40 år. Kalkulert Pearl Index var 0,69 (95 %-konfidensintervall 0,30-1,36), basert på sykluser. 5.2 Farmakokinetiske egenskaper Levonorgestrel Absorpsjon Peroralt administrert levonorgestrel absorberes raskt og fullstendig. Maksimale serumnivåer av levonorgestrel på rundt 2,3 nanog/ml oppnås innen 1,3 timer etter peroral administrering. Biotilgjengelighet er nesten 100 %. Distribusjon Levonorgestrel bindes i stor grad til albumin og SHBG (kjønnshormonbindende globulin) i plasma. Kun 1,1 % av totalt serumnivå av den aktive substansen er til stede som et fritt hormon, omtrent 65 % er spesifikt bundet til SHBG og omtrent 35 % er ikke-spesifikt bundet til albumin. Økning i SHBGnivåer indusert av etinyløstradiol har innflytelse på relativ fordeling av levonorgestrel i ulike proteinfraksjoner. Induksjon av det bindende proteinet fører til en økning av fraksjonen som er bundet til SHBG og en reduksjon av fraksjonen som er bundet til albumin. Tilsynelatende distribusjonsvolum for levonorgestrel er 129 l etter en dose. Biotransformasjon Levonorgestrel metaboliseres fullstendig via kjente veier for metabolismen av steroidhormoner. De viktigste metabolittene i plasma er de ukonjugerte og konjugerte formene for 3α, 5βtetrahydrolevonorgestrel. Basert på in vitro- og in vivo-studier, er CYP3A4 det viktigste enzymet som er involvert i metabolismen av levonorgestrel. Den metabolske clearancehastigheten fra serum er omtrent 1,0 ml/min/kg. Eliminasjon Serumnivået av levonorgestrel avtar i to faser. Den terminale fasen er markert med en halveringstid på omtrent 25 timer. Levonorgestrel utskilles ikke uforandret. Utskillelse av metabolitter foregår via urin og galle i et forhold på 1:1. Halveringstiden for metabolittekskresjon er omtrent 1 dag. Steady-state Under kontinuerlig administrering av Smilla, økte serumnivåene av levonorgestrel med omtrent det tredobbelte, og nådde steady-state i andre halvdel av administrasjonssyklusen. Farmakokinetikken for levonorgestrel er påvirket av SHBG serumnivåene, som er 1,5 til 1,6 ganger høyere ved bruk av østradiol. På grunn av dette er clearancehastigheten fra serum og distribusjonsvolumet svakt redusert under stabile forhold (0,7 ml/min/kg, eller omtrent 100 l). 14

15 Etinyløstradiol Absorpsjon Etinyløstradiol absorberes raskt og fullstendig etter peroral administrering, og maksimal serumkonsentrasjon (ca. 50 pikog/l) oppnås innen 1-2 timer etter peroral administrering. Etter resorpsjon og omfattende førstepassasjemetabolisme er gjennomsnittlig biotilgjengelighet ca. 45 % (interindividuell variasjon på %). Distribusjon Etinyløstradiol er nesten fullstendig (omtrent 98 %), men ikke-spesifikt bundet til serumalbumin, og induserer en økning i SHBG-serumnivåer. Tilsynelatende distribusjonsvolum for etinyløstradiol er 2,8-8,6 l/kg. Biotransformasjon Etinyløstradiol gjennomgår presystemisk konjugering både i slimhinnene i tynntarmen og i leveren. Etinyløstradiol metaboliseres primært av aromatisk hydroksylering, noe som resulterer i ulike hydroksylerte og metylerte metabolitter som kan påvises i serum som frie metabolitter eller konjugerte glukuronider eller sulfater. Clearancehastigheten fra serum er omtrent 2,3-7 ml/min/kg. Eliminasjon Etinyløstradiol elimineres fra serum i to faser, med halveringstider på henholdsvis omtrent 1 time og 10 til 20 timer. Etinyløstradiol utskilles ikke uforandret. Utskillelse av metabolitter foregår via urin og galle i et forhold på 4:6. Halveringstiden er omtrent 1 dag. Steady-state Ved kontinuerlig administrering av Smilla, dobles serumnivåer av etinyløstradiol. På grunn av den daglige administreringen og den variable halveringstiden i den terminale fasen av serumclearance, oppnås steady-state etter omtrent en uke. 5.3 Prekliniske sikkerhetsdata Prekliniske studier (på generell toksisitet, gentoksisitet, karsinogenitet og på reproduksjonstoksisitet) viste ingen indikasjon på ytterligere effekter andre enn de som allerede er forklart av den kjente hormonprofilen for etinyløstradiol eller levonorgestrel. Det bør imidlertid tas med i betraktning at kjønnshormoner kan fremme veksten av visse hormonavhengige vevstyper og tumorer. 6. FARMASØYTISKE OPPLYSNINGER 6.1 Fortegnelse over hjelpestoffer Tablettkjerne: Laktosemonohydrat Maisstivelse Talkum (E553b) Magnesiumstearat (E470b) Kolloidal vannfri silika (E551) Drasjering: Sukrose 15

16 Talkum (E553b) Kalsiumkarbonat Titandioksid (E171) Kopovidon K-28 Gult jernoksid (E172) Makrogol 6000 Kolloidal vannfri silika (E551) Povidon K-30 Karmellosenatrium 6.2 Uforlikeligheter Ikke relevant. 6.3 Holdbarhet 2 år 6.4 Oppbevaringsbetingelser Oppbevares ved høyst 25 C. Oppbevares i originalpakningen for å beskytte mot lys. 6.5 Emballasje (type og innhold) Transparent, hard PVC/PVDC//aluminiumsblisterbrett med pakningsvedlegg og oppbevaringspose. Pakningsstørrelser: 1 x 21, 3 x 21, 6 x 21 og 13 x 21 drasjerte tabletter. Ikke alle pakningsstørrelser vil nødvendigvis bli markedsført. 6.6 Spesielle forholdsregler for destruksjon og annen håndtering Ingen spesielle forholdsregler. Ikke anvendt legemiddel samt avfall bør destrueres i overensstemmelse med lokale krav. 7. INNEHAVER AV MARKEDSFØRINGSTILLATELSEN Gedeon Richter Plc. Gyömrői út Budapest Ungarn 8. MARKEDSFØRINGSTILLATELSESNUMMER (NUMRE) DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLATELSE 20. februar

17 10. OPPDATERINGSDATO