Voksne Lafene er indisert ved behandling av kroniske smerter som bare kan behandles tilfredsstillende med opioide analgetika.

Transkript

1 1. LEGEMIDLETS NAVN Lafene 12 mikrogram/time depotplaster Lafene 25 mikrogram/time depotplaster Lafene 50 mikrogram/time depotplaster Lafene 75 mikrogram/time depotplaster Lafene 100 mikrogram/time depotplaster 2. KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSETNING Hvert Lafene 12 mikrog/time depotplaster er 5 cm 2, inneholder 1,375 mg fentanyl og frigir 12 mikrogram fentanyl per time. Hvert Lafene 25 mikrog/time depotplaster er 10 cm 2 og inneholder 2,75 mg fentanyl som frigir 25 mikrogram fentanyl per time. Hvert Lafene 50 mikrog/time depotplaster er 20 cm 2 og inneholder 5,5 mg fentanyl som frigir 50 mikrogram fentanyl per time. Hvert Lafene 75 mikrog/time depotplaster er 30 cm 2 og inneholder 8,25 mg fentanyl som frigir 75 mikrogram fentanyl per time. Hvert Lafene 100 mikrog/time depotplaster er 40 cm 2 og inneholder 11,0 mg fentanyl som frigir 100 mikrogram fentanyl per time. Hjelpestoff(er) med kjent effekt: For fullstendig liste over hjelpestoffer, se pkt LEGEMIDDELFORM Depotplaster Lafene depotplaster er et rektangulært, brunfaret plaster omgitt av to transparente beskyttelsesfilmer. Beskyttelsesfilmene er større enn plasteret og skal fjernes før plastret settes på. Plastrene er merket med rødt blekk som angir styrken: Lafene 12 µg/t Lafene 25 µg/t Lafene 50 µg/t Lafene 75 µg/t Lafene 100 µg/t 4. KLINISKE OPPLYSNINGER 4.1 Indikasjoner Voksne Lafene er indisert ved behandling av kroniske smerter som bare kan behandles tilfredsstillende med opioide analgetika. 1

2 Barn Langtidsbehandling av sterke kroniske smerter hos barn som får opioidbehandling fra 2 års alder. 4.2 Dosering og administrasjonsmåte Det er ikke mulig å gjennomføre et sikkert bytte mellom forskjellige plaster-produkter med fentanyl for enkeltpasienter. Det må derfor understrekes at pasienter ikke bør byttes fra et produkt til et annet produkt med fentanyl uten at man spesifikt har rådført seg med lege om skifte av produkt. Valg av startdose Den riktige startdosen av fentanyl bør baseres på pasientens nåværende bruk av opioider. Det er anbefalt at fentanyl bør brukes hos pasienter som har vist opioidtoleranse. Andre faktorer som bør tas hensyn til er pasientens nåværende generelle tilstand og medisinske status, inkludert kroppsstørrelse, alder, grad av svekkelse, og grad av opioidtoleranse. Voksne Opioidtolerante pasienter For å konvertere opioidtolerante pasienter fra perorale eller parenterale opioider til fentanyl, vises det til Ekvianalgetisk potenskonvertering nedenfor. Dosen kan deretter titreres opp eller ned, ved behov, med trinnvis økning på enten 12 eller 25 mikrog/time for å oppnå laveste tilstrekkelige dose av fentanyl, avhengig av respons og behov for supplerende analgetika. Opioidnaive pasienter Hos sterkt opioidnaive pasienter bør startdosen av fentanyl ikke overskride 25 mikrog/time. Det er begrenset klinisk erfaring med fentanyl hos opioidnaive pasienter. I de tilfellene det anses passende med behandling med fentanyl hos opioidnaive personer, anbefales det at disse pasientene først titreres med lave doser av opioider i legemiddelform med umiddelbar frisetting (f.eks. morfin, hydromorfin, oksykodon, tramadol og kodein) for å oppnå ekvianalgetisk dosering tilsvarende fentanyl med en frigivningsrate på 25 mikrog/time. Pasientene kan deretter tilvennes med fentanyl 25 mikrog/time. Dosen kan deretter titreres opp eller ned, ved behov, med trinnvis økning med enten 12 eller 25 mikrog/time for å oppnå laveste passende dose av fentanyl, avhengig av respons og behov for smertestillende midler i tillegg (se pkt. 4.4). Konvertering fra annen opioidbehandling Når man går over fra peroral eller parenteral opioidbehandling til fentanylbehandling, bør startdosen beregnes på følgende måte: 1. Mengden analgetika som var nødvendig i de siste 24 timene skal bestemmes. 2. Denne dosen bør omgjøres til tilsvarende peroral morfindose ved hjelp av tabell Den tilsvarende dosen av Lafene bør beregnes på følgende måte: a. bruk tabell 2 for pasienter som trenger opioidbytte/konvertering (konverteringsratio for peroral morfin til Lafene depotplaster tilsvarer 150:1) b. bruk tabell 3 for pasienter som er stabilisert på en veltolerert opioidbehandling (konverteringsratio for peroral morfin til Lafene depotplaster tilsvarer 100:1) Tabell 1: Ekvianalgetisk potenskonvertering Alle doser gitt i tabellen tilsvarer den analgetiske effekten til 10 mg parenteral morfin. Ekvianalgetiske doser (mg) Virkestoff Parenteral i.m. Peroral Morfin Hydromorfon 1,5 7,5 Metadon Oksykodon Levorfanol 2 4 Oksymorfin 1 10 (rektal) 2

3 Diamorfin 5 60 Petidin 75 - Kodein Bufrenorfin 0,4 0,8 (sublingval) Ketobemidon Tabell 2: Anbefalt startdose av Lafene depotplaster basert på daglig peroral morfindosering 1 (for pasienter som er stabilisert på peroral morfin eller korttidsvirkende opioider i flere uker, og som behøver opioidbytte/konvertering) Oral morfindose (mg/24 timer) Transdermal frigjøring av fentanyl (mikrogram/time) < Tabell 3: Anbefalt startdose av Lafene depotplaster basert på daglig peroral morfindosering (for pasienter som står på stabil og godt tolerert opioidbehandling i lange perioder, og som behøver opioidbytte/konvertering) Oral morfindose (mg/24 timer) Transdermal frigjøring av fentanyl (mikrogram/time) < Ved å kombinere flere depotplastre, kan det oppnås en fentanyl frisetting på mer enn 100 mikrog/time. 3

4 Første evaluering av maksimal analgetisk effekt for Lafene bør ikke utføres før depotplasteret har sittet på i 24 timer. Det er fordi serumkonsentrasjonen av fentanyl øker gradvis de første 24 timene etter påføring av plasteret. De 12 første timene etter overgang til Lafene skal pasienten fortsette med behandling med det analgetikum pasienten fikk før og i samme dose; de neste 12 timene gis dette analgetikumet ved behov. Dosetitrering og vedlikeholdsbehandling Plasteret bør skiftes ut hver 72. time. Dosen titreres individuelt inntil analgetisk effekt er oppnådd. Pasienter som opplever en merkbar nedsatt effekt etter timer etter påføring, kan ha behov for å skifte plasteret etter 48 timer. Dosen på 12 mikrog/time er passende ved dosetitrering i nedre del av doseringsområdet. Dersom smertelindringen er utilstrekkelig mot slutten den initiale perioden, kan dosen økes etter 3 dager inntil ønsket effekt er oppnådd hos den enkelte pasient. Ytterligere dosejustering foretas vanligvis med trinnvise økninger på 12 mikrog/time eller 25 mikrog/time, men bruk av supplerende analgetika og pasientens smertestatus må tas i betraktning. Pasienter kan i perioder ha behov for tilleggsdoser med korttidsvirkende analgetika ved gjennombruddssmerter. Ytterligere eller alternative metoder for smertelindring eller alternativ administrering av opioider bør vurderes hvis dosen av Lafene overskrider 300 mikrog/time. Det anbefales å gjøre en ny vurdering av opioidbehandlingen dersom det er nødvendig med høyere doser enn 500 mg morfin-ekvivalenter. Det er rapportert om abstinenssymptomer ved overgang fra langtidsbehandling med morfin til fentanylplaster til tross for tilstrekkelig analgetisk effekt. Det anbefales at abstinenssymptomer behandles med korttidsvirkende morfin i lave doser. Endring eller seponering av behandlingen Hvis det blir nødvendig å seponere behandlingen med depotplasteret, skal enhver erstatning med andre opioider skje gradvis og starte med en lav dose som sakte økes. Det er fordi at fentanylnivået faller gradvis etter at plasteret er fjernet; det tar minst 17 timer til serumkonsentrasjonen av fentanyl er redusert med 50 %. Som en generell regel skal seponeringen av opioide analgetika skje gradvis for å forhindre abstinenssymptomer (kvalme, oppkast, diaré, angst og muskelkramper). Tabell 2 og 3 skal ikke benyttes ved bytte fra fentanylplaster til morfinbehandling. Administreringslengde Plasteret bør byttes etter 72 timer. Dersom et tidligere bytte kan være nødvendig i noen enkeltstående tilfeller, må bytte skje først etter 48 timer, hvis ikke kan det oppstå en økning i gjennomsnittlig fentanylkonsentrasjon. En ny hudoverflate må velges for hver nye applikasjon. Det må gå 7 dager mellom hver gang et nytt plaster festes på samme hudoverflate. Den smertestillende effekten kan henge igjen en stund etter at depotplasteret er fjernet. Dersom det sitter igjen rester av depotplasteret på huden etter at det er fjernet, kan dette vaskes av med rikelig mengde såpe og vann. Det må aldri brukes sprit eller løsemidler, da disse kan trenge gjennom huden på grunn av plasterets effekt. Dosetitrering og vedlikehold Dersom den smertestillende effekten av Lafene depotplaster er utilstrekkelig, bør det gis supplerende behandling med morfin eller et annet korttidsvirkende opioid. Avhengig av ytterligere behov for smertelindring og hvor sterke smerter barnet har, kan det brukes flere depotplastre. Dosejustering bør foretas gradvis med 12 mikrog/time av gangen. Bruk hos eldre pasienter Data fra intravenøse studier med fentanyl tyder på at eldre pasienter kan ha nedsatt clearance, forlenget halveringstid og muligens større følsomhet for legemidlet enn yngre pasienter. Studier av fentanyl hos eldre pasienter viste at farmakokinetikken for fentanyl ikke er signifikant forskjellig fra yngre pasienter, selv om serumkonsentrasjonen synes å være høyere. 4

5 Eldre, avkreftede eller svekkede pasienter bør overvåkes nøye for symptomer på fentanyltoksisitet og dosen må reduseres om nødvendig (se pkt. 4.4 og 5.2). Nedsatt lever- eller nyrefunksjon Pasienter med nedsatt lever- eller nyrefunksjon bør overvåkes nøye, og om nødvendig skal dosen reduseres (se pkt. 4.4). Pediatrisk populasjon Generelt bør fentanyl kun administreres til opioidtolerante barn (2-16 år) som allerede får minst 30 mg perorale morfinekvivalenter daglig. Ved overgang fra perorale eller parenterale opioider til Lafene hos pediatriske pasienter, bør omregningen gjøres i henhold til tabell 1 (Ekvianalgetisk potenskonvertering), og tabell 4 (Anbefalt fentanyldosering basert på peroral døgndose morfin). Tabell 4. Anbefalt dose av Lafene depotplaster basert på daglig peroral morfindose 1 24 timer morfin peroralt (mg/døgn) Til barn Lafene dose (mikrog/time) Til barn I kliniske studier ble disse døgndosene for peroralt morfin brukt som grunnlag for omregning til Lafene depotplaster. 2 Omregning til fentanyldoser høyere enn 25 mikrog/time er det samme for voksne og barn. For barn som behandles med mer enn 90 mg peroral morfin per dag, finnes det i dag kun begrensede data fra kliniske studier. I pediatriske studier ble den nødvendige dosen av Lafene beregnet konservativt: 30 mg til 45 mg peroral morfin per dag eller ekvivalent opioiddose ble erstattet med ett Lafene depotplaster på 12 mikrog/time. Man bør være oppmerksom på at denne omregningstabellen for barn kun gjelder bytte fra peroral morfin (eller ekvivalent opioid) til Lafene depotplaster. Omregningstabellen kan ikke brukes ved bytte fra Lafene depotplaster til andre opioider, siden overdosering da kan forekomme. Den første dosen Lafene depotplaster vil ikke ha optimal analgetisk effekt de første 24 timene. De første 12 timene etter bytte til Lafene depotplaster bør pasientene derfor fortsatt behandles med samme dose av det analgetikum de brukte tidligere. De neste 12 timene bør samme analgetikum gis basert på klinisk behov. Siden maksimale fentanylkonsentrasjoner oppnås etter 12 til 24 timer anbefales det at pasienten overvåkes for bivirkninger, som kan inkludere hypoventilasjon, i minst 48 timer etter initiering av fentanylbehandlingen eller etter opptitrering av dosen (se også pkt. 4.4). Administrasjonsmåte Umiddelbart etter at depotplasteret er tatt ut av pakningen og beskyttelsesfolien er fjernet, skal plasteret settes på et hårløst område på kroppens øvre del (bryst, rygg eller overarm). Hår på applikasjonsstedet bør klippes bort (ikke barberes). Før man setter på plasteret bør huden rengjøres grundig med rent vann (ingen rengjøringsmidler) og tørkes godt. Plasteret settes deretter på med et lett trykk med håndflaten mot huden i ca. 30 sekunder. Huden der plasteret settes må ikke ha småsår (f.eks. forårsaket av stråling eller barbering) eller hudirritasjoner. Plasteret må ikke klippes, da det ikke foreligger tilgjengelige data om kvalitet, effekt og sikkerhet for oppdelte plastre. Plasteret er beskyttet utvendig med en vanntett folie og kan derfor brukes under dusjing. Det kan av og til være nødvendig med et ytterligere feste av plasteret. Dersom progressive doseøkninger gjøres kan man komme i en situasjon der en ytterligere økning ikke er mulig fordi det ikke finnes tilstrekkelig hudoverflate. 5

6 4.3 Kontraindikasjoner Lafene er kontraindisert hos pasienter med kjent overfølsomhet ovenfor fentanyl eller noen av hjelpestoffene i depotplasteret. Akutt eller postoperativ smerte, da det ikke er mulighet for dosetitrering ved korttidsbehandling. Alvorlig respirasjonsdepresjon. 4.4 Advarsler og forsiktighetsregler PASIENTER SOM HAR OPPLEVD ALVORLIGE BIVIRKNINGER BØR, AVHENGIG AV KLINISKE SYMPTOMER, MONITORERES I MINST 24 TIMER ETTER AT LAFENE DEPOTPLASTER ER FJERNET DA SERUMKONSENTRASJONEN AV FENTANYL SYNKER GRADVIS OG REDUSERES MED CA. 50 % (INTERVALL PÅ 13-22) 17 TIMER SENERE. Samtidig bruk av blandede agonister/antagonister Samtidig bruk av buprenorfin, nalbufin eller pentazocin er ikke anbefalt (se pkt. 4.5) Lafene depotplaster skal oppbevares utilgjengelig for barn før og etter bruk. Ved tilfeller av alvorlige bivirkninger skal pasienten overvåkes i opptil 24 timer etter at depotplasteret er fjernet på grunn av fentanyls halveringstid (se pkt. 5.2). Ved kroniske smerter som ikke skyldes kreft, kan det være hensiktsmessig å starte behandlingen med sterke opioider med umiddelbar frisetting (f.eks. morfin), og forskrive Lafene depotplaster etter vurdering av effekt og den optimale dosen for sterke opioider. Lafene depotplaster må ikke deles. Et plaster som er delt, klippet eller skadet på noe vis, bør ikke brukes. Gjennombruddssmerte Studier har vist at nesten alle pasienter, på tross av behandling med et Lafene depotplaster, har behov for supplerende behandling med potent hurtigvirkende analgetika for å stanse gjennombruddssmerter. Respirasjonsdepresjon Som med alle potente opioider, kan noen pasienter oppleve uttalt respirasjonsdepresjon ved bruk av Lafene og pasientene må observeres med tanke på slike effekter. Respirasjonsdepresjon kan vedvare etter at plasteret er fjernet. Forekomsten av respirasjonsdepresjon øker med økende dose av Lafene (se pkt. 4.9). CNS-aktive legemidler kan forverre respirasjonsdepresjonen (se pkt. 4.5). Lafene bør bare brukes med forsiktighet og ved lav dose hos pasienter med eksisterende respirasjonsdepresjon. Serotonergt syndrom Det bør utvises forsiktighet når Lafene gis samtidig med legemidler som påvirker serotonerge nevrotransmittorsystemer. Utvikling av potensielt livstruende serotonergt syndrom kan forekomme ved samtidig bruk av serotonerge legemidler som selektive serotoninreopptakshemmere (SSRI) og serotoninnoradrenalinreopptakshemmere (SNRI), og med legemidler som hemmer metabolismen av serotonin (inkludert monoaminoksidase [MAO]-hemmere). Dette kan utvikles innenfor den anbefalte dosen. Serotonergt syndrom kan omfatte endringer i sinnstilstand (f.eks. uro, hallusinasjoner, koma), autonom ustabilitet (f.eks. takykardi, labilt blodtrykk, hypertermi), nevromuskulære forstyrrelser (f.eks. hyperrefleksi, koordinasjonsvansker, rigiditet) og/eller gastrointestinale symptomer (f.eks. kvalme, oppkast, diaré). 6

7 Ved mistanke om serotonergt syndrom, skal rask seponering av Lafene vurderes. Kronisk lungesykdom Bruk av Lafene kan gi mer alvorlige bivirkninger hos pasienter med kronisk obstruktiv lungesykdom eller andre lungesykdommer. Hos slike pasienter kan opioider redusere respirasjonsevnen og øke luftmotstanden. Legemiddelavhengighet og mulighet for misbruk Toleranse, fysisk og psykisk avhengighet kan utvikles ved gjentatt bruk av opioider. Iatrogen avhengighet etter opioid administrering forekommer sjelden. Pasienter med stoffavhengighet/alkoholmisbruk i anamnesen har høyere risiko for å utvikle avhengighet og misbruk ved opioidbehandling. Pasienter med økt risiko for opioidmisbruk kan likevel få hensiktsmessig behandling med opioidpreparater med modifisert frisetting. Disse pasientene må imidlertid overvåkes med hensyn til tegn på feilbruk, misbruk eller avhengighet. Fentanyl kan misbrukes på lignende måte som andre opioid-agonister. Misbruk eller tilsiktet feilbruk av Lafene kan føre til overdose og/eller dødsfall. Økt intrakranielt trykk Lafene bør brukes med forsiktighet hos pasienter som er særlig utsatt for intrakranielle effekter av karbondioksidretensjon, slik som pasienter med påvist økt intrakranielt trykk, nedsatt bevissthet, eller koma. Forsiktighet med bruk av Lafene bør også utvises hos pasienter med påvist hjernetumor. Hjertesykdom Fentanyl kan gi bradykardi, og bør derfor administreres med forsiktighet til pasienter med bradyarytmier. Opioider kan forårsake hypotensjon, spesielt hos pasienter med hypovolemi. Underliggende symptomatisk hypotensjon og/eller hypovolemi bør korrigeres før behandling med Lafene depotplaster startes. Nedsatt leverfunksjon Da fentanyl metaboliseres til inaktive metabolitter i lever, kan nedsatt leverfunksjon forsinke eliminasjonen. Hvis pasienter med nedsatt leverfunksjon behandles med Lafene, bør de monitoreres nøye for symptomer på fentanyltoksisitet, og Lafene-dosen bør reduseres hvis nødvendig (se pkt. 5.2). Nedsatt nyrefunksjon Mindre enn 10 % av fentanyl utskilles uforandret i nyrene og, i motsetning til morfin, er det ingen kjente aktive metabolitter som elimineres via nyrene. Data vedrørende intravenøst fentanyl hos pasienter med nyresvikt tyder på at distribusjonsvolumet for fentanyl kan endres ved dialyse og kan påvirke serumkonsentrasjonen. Hvis pasienter med nedsatt nyrefunksjon får Lafene, bør de monitoreres nøye for symptomer på fentanyltoksisitet og Lafene-dosen reduseres hvis nødvendig (se pkt. 5.2). Feber/eksterne varmekilder En farmakokinetisk modell antyder at serum-fentanylkonsentrasjonen kan øke med ca. en tredjedel hvis kroppstemperaturen øker til 40 C. Pasienter med feber bør derfor overvåkes med tanke på opioidbivirkninger og dosen bør justeres om nødvendig. Det er mulighet for en temperaturavhengig økning av frigjort fentanyl fra plasteret, noe som kan resultere i overdose og død. En klinisk farmakologistudie som ble gjennomført med friske voksne personer, har vist at plassering av en varmekilde over plasteret økte de gjennomsnittlige fentanyl AUC-verdiene med 120 % og de gjennomsnittlige C maks verdiene med 61 %. Alle pasienter bør rådes til å unngå at applikasjonsstedet utsettes for kontakt med eksterne varmekilder som varmeputer, varmeflasker, elektriske tepper, oppvarmet vannseng, varmelampe, solarium, intens soling, lange varme bad, badstue eller varme boblebad mens plasteret brukes, da det er en potensiell risiko for temperaturavhengig økning av frigjøring av fentanyl fra plasteret 7

8 Interaksjon med andre legemidler: Interaksjoner med CYP3A4-hemmere: Samtidig bruk av Lafene depotplaster med cytokrom P450 3A4 (CYP 3A4) -hemmer (f.eks. ritonavir, ketokonazol, itrakonazol, troleandomycin, klaritromycin, nelfinavir, nefazodon, verapamil, diltiazem og amiodaron) kan føre til en økning i plasmakonsentrasjonen av fentanyl. Dette kan øke eller forlenge både den terapeutiske effekten og bivirkninger, og kan føre til alvorlig respirasjonsdepresjon. I denne situasjonen er det hensiktsmessig med spesifikk pasientpleie og observasjon. Samtidig bruk av Lafene depotplaster og CYP3A4-hemmere er derfor ikke anbefalt med mindre pasienten overvåkes nøye. Pasienter, spesielt de som får Lafene og CYP3A4-hemmere, bør overvåkes for symptomer på respirasjonsdepresjon, og dosejusteringer bør gjøres om nødvendig. Bruk hos eldre pasienter Data fra studier med intravenøs fentanyl antyder at eldre pasienter kan ha nedsatt clearance og forlenget halveringstid. Dessuten kan eldre pasienter være mer følsomme overfor virkestoffet enn yngre pasienter. Studier av Lafene depotplaster hos eldre pasienter har imidlertid vist at farmakokinetikken til fentanyl ikke var signifikant forskjellig fra yngre pasienter, selv om serumkonsentrasjonen syntes å være høyere. Dersom eldre pasienter får Lafene, bør de observeres nøye for symptomer på fentanyltoksisitet, og dosen reduseres om nødvendig (se pkt. 5.2). Bruk av fentanyl depotplastre kan gi positiv dopingprøve. Bruk av fentanyl depotplastre som et dopingmiddel kan være helsefarlig. Pasienter med myasthenia gravis Ikke-epileptiske (myo)kloniske reaksjoner kan forekomme. Forsiktighet bør utvises ved behandling av pasienter med myasthenia gravis. Amming Da fentanyl skilles ut i morsmelk, bør amming avsluttes under behandling med Lafene (se også pkt. 4.6). Bruk i pediatrisk pasienter Lafene bør ikke gis til opioidnaive barn (se pkt. 4.2). Det foreligger risiko for alvorlig eller livstruende hypoventilasjon uavhengig av dosen Lafene depotplaster som gis. Lafene er ikke undersøkt hos barn under 2 år. Lafene bør kun gis til barn med opioid-toleranse som er 2 år eller eldre (se pkt. 4.2). Lafene bør ikke brukes hos barn under 2 år. Vær påpasselig med valg av applikasjonssted for Lafene, for å forhindre at barn spiser plasteret ved et uhell (se pkt. 6.6). Følg nøye med på at plasteret sitter som det skal. 4.5 Interaksjon med andre legemidler og andre former for interaksjon Samtidig bruk av andre CNS-hemmere, inkludert opioider, sedativa, hypnotika, generelle anestetika, fentiaziner, anksiolytika, skjelettmuskelrelaksantia, sederende antihistaminer og alkoholholdige drikkevarer, kan gi additivt hemmende effekt. Hypoventilasjon, hypotensjon og dyp sedasjon, koma eller død kan inntreffe. Samtidig bruk av disse legemidlene og Lafene krever derfor spesiell behandling og overvåkning av pasienten. Fentanyl, som er et legemiddel med høy clearance, metaboliseres raskt og i høy grad, hovedsakelig via CYP3A4. Samtidig bruk av cytokrom P450 (CYP3A4)-hemmere (f.eks. ritonavir, ketokonazol, itrakonazol, makrolidantibiotika) og Lafene depotplaster, kan føre til økt plasmakonsentrasjon av fentanyl. Dette kan øke og forlenge både terapeutisk effekt og bivirkninger, og kan forårsake alvorlig respirasjonsdepresjon. I slike situasjoner er det viktig med spesiell behandling og observasjon av pasienten. Samtidig bruk av Lafene depotplaster og CYP3A4-hemmere er ikke anbefalt med mindre pasienten monitoreres nøye (se pkt. 4.4). 8

9 Samtidig bruk av CYP3A4-induserere (f.eks. rifampicin, karbamazepin, fenobarbital, fenytoin) kan medføre redusert plasmakonsentrasjon og terapeutisk effekt av fentanyl. Dette kan kreve dosejustering av Lafene depotplaster. Etter seponering av behandling med en CYP3A4-induserer, vil den induserende effekten gradvis avta og kunne medføre økt plasmakonsentrasjon av fentanyl. Dette kan gi økt eller forlenget terapeutisk effekt og bivirkninger, og forårsake alvorlig respirasjonsdepresjon. I slike situasjoner kreves nøye monitorering og dosejustering ved behov. Monoaminooksidasehemmere (MAO-hemmere) Lafene anbefales ikke til pasienter som trenger samtidig behandling med monoaminooksidase (MAO)- hemmere. Alvorlige og uforutsigbare interaksjoner med MAO-hemmere som innebærer en potensering av opiat- eller serotonerge effekter er rapportert. Derfor bør Lafene ikke brukes de første 14 dagene etter at behandling med en MAO-hemmer er avsluttet. Samtidig bruk av blandede agonister/antagonister Samtidig bruk av buprenorfin, nalbufin eller pentazocin er ikke anbefalt. De har høy affinitet til opioidreseptorer med relativt lav reell aktivitet og motvirker derfor delvis den analgetiske effekten av fentanyl og kan forårsake abstinenssymptomer hos opioidavhengige pasienter (se også pkt. 4.4). 4.6 Fertilitet, graviditet og amming Det foreligger ikke tilstrekkelige data på bruk av Lafene hos gravide kvinner. Studier på dyr har vist noe reproduksjonstoksisitet (se pkt. 5.3). Den potensielle risikoen hos mennesker er ukjent, selv om i.v. administrering av fentanyl har vist å krysse placenta tidlig i svangerskapet hos mennesker. Neonatalt abstinenssyndrom hos nyfødte er rapportert etter langvarig bruk av Lafene under graviditet. Lafene bør ikke brukes under graviditet med mindre det er strengt nødvendig. Bruk av Lafene under fødselen er ikke anbefalt da det ikke skal brukes for behandling av akutte eller post-operative smerter (se pkt. 4.4). Dessuten kan fentanyl passere gjennom placenta. Bruk av Lafene under fødselen kan føre til respirasjonsdepresjon hos nyfødte spedbarn. Fentanyl skilles ut i morsmelk og kan føre til sedasjon og respirasjonsdepresjon hos nyfødte som dier. Amming bør derfor opphøre ved behandling med Lafene og i minst 72 timer etter at plasteret er fjernet. 4.7 Påvirkning av evnen til å kjøre bil og bruke maskiner Lafene kan påvirke mental og/eller fysisk evne til å utføre potensielt farlige oppgaver som å kjøre bil eller bruke maskiner. Dette kan forventes, spesielt ved begynnelsen av behandlingen, ved enhver doseforandring, samt i forbindelse med alkohol eller antipsykotika. Pasienter som er stabilisert på en spesifikk dose vil ikke nødvendigvis bli berørt. Pasienter bør derfor rådføre seg med sin lege for å høre om bilkjøring eller bruk av maskiner er fornuftig. 4.8 Bivirkninger Sikkerhet av Lafene depotplaster er evaluert hos 1854 personer som deltok i 11 kliniske studier (dobbeltblind [placebo eller aktiv kontroll] og/eller åpen fase [ingen kontroll eller aktiv kontroll]) brukt til behandling av kronisk malign eller ikke-malign smerte. Disse personene tok minimum én dose med Lafene depotplaster, noe som ga sikkerhetsdata. Basert på samlede sikkerhetsdata fra de kliniske studiene var de vanligst rapporterte bivirkningene (med % insidens): kvalme (35,7 %) oppkast (23,2 %), obstipasjon (23,1 %), somnolens (15,0 %), svimmelhet (13,1 %) og hodepine (11,8 %). Tabellen nedenfor inkluderer bivirkningene nevnt ovenfor, og viser bivirkninger som er rapportert ved bruk av Lafene depotplaster i kliniske studier og etter markedsføring. 9

10 Bivirkningene er fordelt i frekvensgruppen basert på følgende termer: Svært vanlige ( 1/10), vanlige ( 1/100 til < 1/10), mindre vanlige ( 1/1000 til < 1/100), sjeldne ( 1/ til < 1/1000), svært sjeldne (< 1/10 000), ikke kjent (kan ikke anslås ut ifra tilgjengelige data fra kliniske studier). Organklassesystem Svært vanlige Vanlige Bivirkninger Frekevenskategori Mindre vanlige Sjeldne Ikke kjent Forstyrrelser i immunsystemet Stoffskifte- og ernæringsbetingede sykdommer Psykiatriske lidelser Nevrologiske sykdommer Sykdommer i øre og labyrint Øyesykdommer Hjertesykdommer Karsykdommer Sykdommer i respirasjonsorganer, thorax og mediastinum Gastrointestinale sykdommer Søvnløshet, somnolens Svimmelhet, hodepine Kvalme, oppkast, obstipasjon Overfølsomhet Anoreksi Depresjon, angst, forvirring, hallusinasjoner Skjelving, parestesier Vertigo Palpitasjoner, takykardi Hypertensjon Dyspné Diaré, munntørrhet, magesmerter, smerte i øvre del av abdomen, dyspepsi Agitasjon, desorientering, eufori Hypoestesi, krampeanfall (inkludert kloniske kramper og grand mal kramper), amnesi Bradykardi, cyanose Hypotensjon Miose Anafylaktisk sjokk, anafylaktisk reaksjon, anafylaktoid reaksjon Respirasjonsdepresjon, Apné, hypoventilasjon Bradypné pusteproblemer Ileus Subileus 10

11 Organklassesystem Svært vanlige Vanlige Bivirkninger Frekevenskategori Mindre vanlige Sjeldne Ikke kjent Hud- og underhudssykdommer Sykdommer i muskel, bindevev og skjelett Sykdommer i nyre og urinveier Lidelser i kjønnsorganer og brystsykdommer Generelle lidelser og reaksjoner på administrasjonsstedet Eksem, allergisk Hyperhidrose, dermatitt, pruritus, utslett, misfaring av erytem hud, dermatitt, kontaktdermatit t Muskelspasmer Muskelrykninger Urinretensjon Slapphet, perifere ødemer, asteni, sykdomsfølelse, kuldefølelse Erektil dysfunksjon, seksuell dysfunksjon Reaksjoner på applikasjonsstedet, influensalignen de sykdom, følelse av endret kroppstemperat ur, overfølsomhet på applikasjonsstedet, abstinenssyndrom, feber Dermatitt på applikasjonsstedet, eksem på applikasjonsstedet Pediatrisk populasjon Bivirkningsprofilen hos barn og ungdom behandlet med Lafene depotplaster er liknende den som ble observert hos voksne. Ingen risiko ble identifisert hos barn utover den som forventes når opioider brukes som smertelindring ved alvorlig sykdom. Det synes ikke å være noen spesiell risiko forbundet med bruk av Lafene depotplaster hos barn ned til 2 år når preparatet brukes som anbefalt. Svært vanlige bivirkninger som ble rapportert i kliniske studier med barn var feber, oppkast og kvalme. Som for andre opioidanalgetika, kan toleranse, fysisk og psykisk avhengighet utvikles ved gjentatt bruk av Lafene (se pkt. 4.4). Abstinenssymptomer av opioid (som kvalme, oppkast, diaré, angst og skjelving) kan opptre hos noen pasienter når de konverteres fra tidligere opioidbehandling til Lafene eller hvis behandlingen plutselig stoppes (se pkt. 4.2). Svært sjeldne tilfeller av neonatalt abstinenssyndrom er rapportert hos nyfødte der moren brukte Lafene over lang tid under graviditeten (se pkt. 4.6). Melding av mistenkte bivirkninger Melding av mistenkte bivirkninger etter godkjenning av legemidlet er viktig. Det gjør det mulig å overvåke forholdet mellom nytte og risiko for legemidlet kontinuerlig. Helsepersonell oppfordres til å 11

12 melde enhver mistenkt bivirkning. Dette gjøres via meldeskjema som finnes på nettsiden til Statens legemiddelverk: Field Cod 4.9 Overdosering Symptomer Overdosering med fentanyl vises ved økt farmakologisk aktivitet. Den mest alvorlige effekten er respirasjonsdepresjon. Behandling Ved respirasjonsdepresjon må øyeblikkelige mottiltak omfatte fjerning av depotplasteret og fysisk eller verbalt stimulere pasienten. Dette kan følges opp med administrering av en spesifikk opioidantagonist slik som nalokson. Respirasjonshemming som følge av overdosering kan vare lengre enn effekten av opioidantagonisten. Intervallet mellom i.v. doser av antagonist bør velges nøye på grunn av mulighet for renarkotisering etter at depotplasteret er fjernet. Gjentatte injeksjoner eller kontinuerlig infusjon av nalokson kan da bli nødvendig. Reversering av den narkotiske effekten kan utløse akutt smerte og frigjøring av katekolaminer. Hvis den kliniske situasjonen tilsier det, bør frie luftveier sikres og vedlikeholdes, muligens ved kunstig ventilasjon, eller intubering med endotrakeal sonde. Oksygen bør administreres og respirasjonen assisteres og kontrolleres om nødvendig. Adekvat kroppstemperatur og væskeinntak bør vedlikeholdes. Hypovolemi bør vurderes ved forekomst av alvorlig eller vedvarende hypotensjon og tilstanden bør håndteres med passende parenteral væskebehandling. 5. FARMAKOLOGISKE EGENSKAPER 5.1 Farmakodynamiske egenskaper Farmakoterapeutisk gruppe: Nervesystemet, analgetika, opioider, fenylpiperidinderivater, ATC-kode: N02AB03 Fentanyl er et opioidanalgetikum som hovedsakelig bindes til µ-reseptoren. Den primære terapeutiske effekten er analgesi og sedasjon. Serumkonsentrasjonen av fentanyl som gir minimal analgetisk effekt hos opioidnaive pasienter, varierer mellom 0,3-1,5 ng/ml. En økt forekomst av bivirkninger er observert dersom serumnivået overskrider 2 ng/ml. Både den laveste effektive fentanylkonsentrasjonen og den konsentrasjonen som forårsaker bivirkninger vil øke ved utvikling av økende toleranse. Tendensen til å utvikle toleranse varierer betydelig mellom individer. Sikkerheten av Lafene depotplaster ble evaluert i tre åpne studier med 293 pediatriske pasienter (fra 2-18 år) med kroniske smerter, 66 av barna var i alderen 2-6 år. I disse studiene ble en daglig dose på 30 mg til 45 mg peroral morfin erstattet med ett Lafene depotplaster på12 mikrog/time. Startdosen på 25 mikrog/time og høyere ble brukt av 181 pasienter som før hadde blitt behandlet med daglige doser med opioid på minst 45 mg per dose peroral morfin. 5.2 Farmakokinetiske egenskaper Etter administrasjon av Lafene depotplaster absorberes fentanyl kontinuerlig gjennom huden i en periode på 72 timer. På grunn av polymermatriksen og diffusjon av fentanyl gjennom hudlagene, forblir frigjøringshastigheten relativt konstant. Absorpsjon 12

13 Serumkonsentrasjon av fentanyl øker gradvis etter første applikasjon av Lafene depotplaster, og jevnes vanligvis ut mellom timer, og forblir relativt konstant resten av den 72-timers applikasjonsperioden. Den oppnådde serumkonsentrasjonen av fentanyl avhenger av størrelsen på Lafene depotplasteret. Ved den andre 72-timers applikasjonen oppnås en steady-state serumkonsentrasjon, som opprettholdes ved gjentatt applikasjon av depotplaster av samme størrelse. Distribusjon Plasmaproteinbinding av fentanyl er 84 %. Biotransformasjon Fentanyl metaboliseres hovedsakelig i leveren via CYP3A4. Hovedmetabolitten, norfentanyl, er inaktiv. Eliminasjon Når behandling med Lafene depotplaster seponeres, avtar serumkonsentrasjonen av fentanyl gradvis og reduseres ca. 50 % i løpet av henholdsvis timer hos voksne og timer hos barn. Fortsatt absorpsjon av fentanyl fra huden er årsaken til en langsommere reduksjon i serumkonsentrasjonen enn hva som sees etter intravenøs administrering. Ca. 75 % av fentanyl utskilles i urinen, hovedsakelig som metabolitter, med mindre enn 10 % som uforandret virkestoff. Ca. 9 % av dosen gjenfinnes i fæces, hovedsakelig som metabolitter. Farmakokinetikk hos spesielle grupper Justert for kroppsvekt, synes clearance (l/t/kg) hos barn fra 2 til 5 år å være 82 % høyere og 25 % høyere hos barn fra 6 til 10 år sammenlignet med barn fra 11 til 16 år, som forventes å ha lik clearance som voksne. Disse resultatene er tatt i betraktning ved bestemmelse av anbefalte doser for barn. Eldre og svake pasienter kan ha redusert clearance av fentanyl, noe som fører til forlenget terminal halveringstid. Hos pasienter med nedsatt nyre- eller leverfunksjon, kan clearance av fentanyl være endret på grunn av forandringer i plasmaproteiner og metabolsk clearance, noe som fører til økte serumkonsentrasjoner (se pkt. 4.2 og 4.4). 5.3 Prekliniske sikkerhetsdata Prekliniske data indikerer ingen spesiell fare for mennesker basert på konvensjonelle studier av sikkerhetsfarmakologi, toksisitetstester ved gjentatt dosering og gentoksisitet. Dyrestudier har vist en redusert fertilitet og økt dødelighet i rottefostre. Teratogene effekter er imidlertid ikke vist. Langtids karsinogenitetsstudier er ikke utført. 6. FARMASØYTISKE OPPLYSNINGER 6.1 Fortegnelse over hjelpestoffer Beskyttelsesfolie, forside Polyetylentereftalatfolie med fluorokarbon slippbelegg (tape). Beskyttelsesfolie, bakside Pigmentert polyetylentereftalat/etylenvinylacetat-kopolymer folie Selvklebende matrikslag Silikon limlag (polydimetylsiloksan, silikatresin) Polydimetylsiloksan Membran som kontrollerer frigjøringshastigheten Etylenvinylacetat kopolymerfilm 13

14 Limflate mot huden Silikon limlag (polydimetylsiloksan, silikatresin) Polydimetylsiloksan Beskyttelseslag Polyetylentereftalatfolie med fluorokarbon slippbelegg (tape). Farge til trykking Rødt blekk 6.2 Uforlikeligheter For å unngå at plasterets klebende egenskaper skades, bør kremer, oljer, lotion eller pulver ikke brukes på huden når plasteret settes på. 6.3 Holdbarhet 3 år 6.4 Oppbevaringsbetingelser Oppbevares ved høyst 25 C. Oppbevares i originalpakningen beskyttet mot fuktighet. 6.5 Emballasje (type og innhold) Hvert depotplaster er pakket mellom to lag av multilaminat materiale som inneholder aluminiumsfolie som primær barriere og et lag ionomer resin festet til aluminiumsfolien, og er i direkte kontakt med produktet. De to lagene av multilaminatfolie er forseglet sammen langs kantene, slik at produktet er lukket i en barnesikret pose. Pakningsstørrelser: Pakning med 3 individuelt forseglede depotplastre Pakning med 4 individuelt forseglede depotplastre Pakning med 5 individuelt forseglede depotplastre Pakning med 8 individuelt forseglede depotplastre Pakning med 9 individuelt forseglede depotplastre Pakning med 10 individuelt forseglede depotplastre Pakning med 16 individuelt forseglede depotplastre Pakning med 19 individuelt forseglede depotplastre Pakning med 20 individuelt forseglede depotplastre Ikke alle pakningsstørrelser vil nødvendigvis bli markedsført. 6.6 Spesielle forholdsregler for destruksjon Betydelige mengder fentanyl sitter igjen i plasteret også etter bruk. Brukte og ubrukte plastre skal brettes sammen med de klebrige sidene mot hverandre og kastes på forsvarlig måte eller returneres til apoteket. 7. INNEHAVER AV MARKEDSFØRINGSTILLATELSEN Pfizer AS, 1324 Lysaker, Norge 14

15 8. MARKEDSFØRINGSTILLATELSESNUMMER (NUMRE) 12 mikrog/time depotplaster: mikrog/time depotplaster: mikrog/time depotplaster: mikrog/time depotplaster: mikrog/time depotplaster: DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLATELSE / SISTE FORNYELSE OPPDATERINGSDATO