Praktisk farmakokinetikk og Monitorering

Transkript

1 Praktisk farmakokinetikk og Monitorering Arne Reimers Avd. for klinisk farmakologi, St. Olavs Hospital Institutt for laboratoriemedisin, barne- og kvinnesykdommer, NTNU Hva påvirker ADME? Legemidlets fysikokjemiske egenskaper Kjønn og alder Hormoner: graviditet, p-piller Komorbiditet: lever-/nyresykdom, infeksjon/betennelse Genetikk: farmakogenetiske polymorfismer Interaksjoner med andre legemidler Dosering (såklart, men husk også mettbar absorbsjon) Formulering: galenikk Etterlevelse (!) 1 Reimers Reimers 2016 Farmakokinetikk hva kroppen gjør med legemidlet ADME: Absorpsjon Distribusjon Metabolisme Ekskresjon Serumkonsentrasjon Absorbsjon 2 Reimers Reimers 2016 Konsentrasjon vs. effekt Absorbsjon Mage-/tarmsystem Munnslimhinne Rektumslimhinne Nese/lunger Hud Øye Muskel Subkutant fettvev 3 Reimers Reimers 2016

2 Formulering (galenikk) tabletter med umiddelbar frigjøring av virkestoff tabletter/kapsler med modifisert frigjøring hurtigoppløsende tabletter mikstur/syrup/oral løsning osv. i.v. injeksjon/infusjon rektalt, plaster, mm. ulike salter/"prodrugs" av virkestoffet Distribusjon 7 Reimers Reimers 2016 Formulering (galenikk) Distribusjon Grad og hastighet avhengig av a) Legemiddelets egenskaper: Kjemisk struktur, blodsirkulasjon (tarm/lever, målorgan, evt. lagringskompartiment), membranpassasje, proteinbinding b) Pasienten: Kjønn, alder, vekt, mutasjoner, graviditet, komorbiditet, komedikasjon 8 Reimers Reimers 2016 Biotilgjengelighet Distribusjon Andelen av en dose som entrer det systemiske kretsløpet F = F = mengde legemiddel i kroppen dose A dose passiv diffusjon aktiv inn- og uttransport (ion-koblet, glukose-koblet) aktiv endo-/exocytose (transcytose) Nyttig for: sammenligning av 2 legemidler med samme virkestoff ulike tilberedelser av samme legemiddel 9 Reimers Reimers 2016

3 Distribusjonsvolum Eksempler på V d fiktiv, matematisk størrelse: A A V d = eller C = C V d V d : (tilsynelatende) distribusjonsvolum C : (serum)konsentrasjon A: total mengde legemiddel i kroppen (A = D * F) Drug V (L/Kg) V (L, 70 kg) Sulfisoxazole Phenytoin Phenobarbital Diazepam Digoxin Reimers Reimers 2016 Distribusjonsvolum Proteinbinding Faktorer som determinerer: Molekylstørrelse Polaritet Ioniseringsgrad Vann-/fettløselighet Proteinbinding (!) Aktiv transport inn i og ut av vevsceller Albumin: viktigst, binder det meste... β-globulin og α 1 -surt glycoprotein Begrenset antall bindingssteder -> andre legemidler kan konkurrere (sjelden klinisk relevant) Leversvikt, nyresvikt, betennelse/rheuma, faste, feilernæring -> redusert serumalbumin -> økt α 1 -surt glycoprotein (kan bli klinisk relevant!) 14 Reimers Reimers 2016 Distribusjonsvolum < 0.2 L/kg: LM befinner seg kun i blodkretsløpet > 0.7 L/kg: LM befinner seg overalt i kroppen ("total body water") Metabolisme 15 Reimers Reimers 2016

4 inn sterk lipofil & metabolsk stabil akkumulering i fettvev Endo-/eksobiotika lipofil polar hydrofil & metabolsk stabil Fase 1 (funksjonalisering) (oksidering, reduksjon, hydrolyse) And then there is the epigenetics polar Fase 2 (konjugering) (sulfat, glukuronsyre, acetat mm.) hydrofil ut Renal ekskresjon (biliær ekskresjon) 19 Reimers Reimers 2016 Fase 1 Oxidoreduktaser Cytokrom-P450-avhengige monooksygenaser (CYP) Flavin-avhengige monooksygenaser (FMO) Monoaminoksidaser (MAO) Cyklooksygenaser (COX) Alkohol- og aldehyddehydrogenaser (ADH, ALDH) mm. Hydrolaser Esteraser Amidaser Epoxidhydrolaser (EH) mm. Ekskresjon Fase 2 Transferaser UDP-glukuronosyltransferaser (UGT) Glutationtransferaser (GST) Sulfotransferaser Acetyltransferaser Metyltransferaser Aminoacyltransferaser 20 Reimers Reimers 2016 Genetiske polymorfismer Renal ekskresjon Finnes for praktisk talt alle enzymsystemer Mest kjent for CYP og UGT Også viktig: CES (carboxyl-esterase) FMO (flavin-inneholdende mono-oxygenase) SULT (sulfotransferase) GST (glutation-s-transferase) NAT (N-acetyl-transferase) TPMT (tiopurin-s-metyl-transferase) DPYD (dihydropyrimidin-dehydrogenase) MTHFR (metylentetrahydrofolat-reduktase) Glomerulær filtrering: Molekylstørrelse <20 kda (fritt, ikke proteinbundet legemiddel!) Tubulær sekresjon/reabsorpsjon Aktiv transport 21 Reimers Reimers 2016

5 Interaksjoner Barn og ungdom Enzyminduksjon (auto-/alloinduksjon) Enzymhemming Proteinbinding Kjemisk inkompatibilitet (injeksjoner/infusjoner) (Farmakodynamiske) Som regel langsommere metabolisme høyere C/D-ratio enn voksne Mange UGTer ikke fullt aktiv ved fødsel, noen først i puberteten 25 Reimers Reimers 2016 Enzymhemmere Barn og ungdom Fluoxetin, fluvoxamin, paroxetin Erytromycin og andre makrolider Ketoconazol og andre azol-antimykotika Valproat Ritonavir og andre proteasehemmere Levomepromazin Grapefruitjuice Reimers et al., Eur J Clin Pharmacol 2007;63(7): Reimers Reimers 2016 Enzyminduktorer Eldre De klassiske: Karbamazepin, fenytoin, fenoarbital, rifampicin Naturmidler: Johannisurt Redusert blodgjennomstrømning i lever og nyre redusert legemiddel-metabolisme Bruker ofte mange legemidler interaksjoner, bivirkninger 27 Reimers Reimers 2016

6 Komorbiditet: inflammasjon/infeksjon Hva påvirker serumkonsentrasjonen? Clin Pharmacol Ther 2009;85(4): Farmakokinetikk: ADME Absorpsjon Distribusjon Metabolisme (-> genetiske polymorfismer, e.g. slow metabolizers) Ekskresjon Etterlevelse Formulering (galenikk) 31 Reimers Reimers 2016 Etterlevelse (adherence, compliance) % av pasientene har dårlig etterlevelse Gjelder også kroniske, livstruende sykdommer og gravide kvinner Betydelig variasjon: underforbruk overforbruk varierende bruk (uregelmessig inntak) autoseponering Morgan ET: Clin Pharmacol Ther 2009;85(4): Hov I et al. Tidsskr Nor Legeforen 2012 Matsui D, Obst Gynecol Int 2012 Hancock RL et al. Reprod Toxicol 2007 Nordeng H et al. Eur J Clin Pharmacol2010 LupattelliA et al. Int J Clin Pharm Reimers Reimers 2016 Graviditet Reduksjon i serumspeil Lamotrigin >50 % Levetiracetam 40 % Oxkarbazapin % Topiramat % Valproat 50 % Karbamazepin % Fenytoin 60 % Fenobarbital 55 % Noen sentrale begrep Brodtkorb & Reimers, Seizure 2008;17(2): Reimers & Brodtkorb, Exp Rev Neurother2012;12(6): Reimers Reimers 2016

7 Halveringstid C t ½ : tid til C = 0 C eller = 0,5 2 C 0 C = C 0 * e -kt derfor: 0,5 = e kt ln 0,5 = -k t ½ -0,693 = -k t ½ Halveringstider 0,693 t 1/2 = k 37 Reimers Reimers 2016 Halveringstid og steady-state Clearance Fiktiv, teoretisk størrelse Def: det blodvolumet som blir renset for legemiddel per tidsenhet. Cl = 0,693 * V d t ½ 38 Reimers Reimers 2016 Halveringstid: eliminasjon Kinetikktyper 1. orden (det vanlige) 0. orden Konstant ANDEL per tidsenhet metaboliseres Konstant MENGDE per tidsenhet metaboliseres Rate øker når dosen økes Rate øker IKKE når dosen økes 39 Reimers Reimers 2016

8 1. ordens kinetikk (det normale, altså) Praktisk eksempel 1 Rate = k el * C C = C o * e -kel*t Pas. med status epilepticus Loading dose 2400 mg valproat i.v. C vs. t graf er exponentielt fallende Eliminasjonsrate er dose(=konsentrasjons)avhengig Jo lavere konsentrasjon, desto lavere LM-mengde blir metabolisert Hvilken maksimal serumkonsentrasjon (C max ) kan vi forvente? (V d for valproat er 0,15 l/kg, pas. veier 70 kg -> 10,5 l) A C= V d Svar: C max = 240 mg/l (1440 µmol/l) 43 Reimers Reimers 2016 Mindre vanlig: 0. ordens kinetikk Praktisk eksempel 2 Rate = k el C = C o - k el *t C vs. t kurve er lineær Eliminasjonshastighet er doseuavhengig Samme mengde legemiddel per tidsenhet metaboliseres Eksempler: Etanol, fenytoin, acetylsalicylsyre, teofyllin, warfarin Pasient veier 70 kg Ønsket VPA-serumspeil: 450 µmol/l = 75 mg/l (mellom mg/l) Loading dose, vedlikeholdsdose, doseringsintervall? C ønsket = 75 mg/l t 1/2= 12 t V d= 10 l k el = 0,693/t 1/2 = 0,06 time -1 D load = C ønsket * V D vedl = C ønsket * CL = 75 mg/l * 10 L = 750 mg = 75 mg/l * 0,6 l/time = 45 mg/time R = 0,7 = e kel*τ ln 0,7 = k el*τ -0,36 = k el* τ τ = -0,36/-0,06 = 6 h D vedl = 45 mg/time, τ = 6 h CL = 0,693 * V d t ½ = 0,6 L/time R = C min/c max = 0,7 = e kel*τ 270 mg hver 6. time 44 Reimers Reimers 2016 TDM 45 Reimers Reimers 2016

9 TDM Therapeutic drug (concentration) monitoring 49 Reimers Reimers 2016 Konsentrasjon vs. effekt Dose vs. konsentrasjon 50 Reimers Reimers 2016 Terapeutisk vindu Dose vs. konsentrasjon (i praksis) Konsentrasjonsområde der et legemiddel er terapeutisk effektivt. Kan variere fra pasient til pasient Smalt terapeutisk vindu: lavere og hyppigere enkeltdoser, evt. annen tilberedningsform (eks. retard, slow release osv.) 51 Reimers Reimers 2016

10 Dose vs. konsentrasjon (i praksis) Referanseområdet Oftest basert på farmakokinetiske studier Dose Minimum kons. Maksimum kons. Sjeldent: dose-effekt studier Angir normalfordelingen av Sertralin ( Zoloft ) Paroxetin (Seroxat ) 100 mg 24 nmol/l 234 nmol/l 20 mg 15 nmol/l 558 nmol/l medikamentfastende steady state serumkonsentrasjonen som doseres innenfor det anbefalte doseringsområdet Reis M., Reimers Reimers 2016 Praktisk bruk av TDM Eksempel: C/D ratio av antiepileptika Referanseområdet Rimelig godt definert for antiepileptika, litium, flekainid, trisykliske antidepressiva Lamotrigin Levetiracetam Valproat Karbamazepin Pregabalin 100 mg gir ca. 6 (4-8) µmol/l 100 mg gir ca. 5 (2-9) µmol/l 100 mg gir ca. 30 (20-40) µmol/l 100 mg gir ca. 4 (2-5) µmol/l 100 mg gir ca. 4 (2-5) µmol/l Dårlig dokumentert for nyere antipsykotika, SSRI mm. og benzodiazepiner 56 Reimers Reimers 2016 Referanseområdet Referanseområdet Det er ikke dosen som teller Serumkonsentrasjonen teller mye mer Den kliniske effekten teller mest ("Se på pasienten, ikke på serumkonsentrasjonen") Gjelder en større populasjon ("flere hundre") Som regel dårlig klinisk dokumentert Ikke bindende (ingen "forskrift" om å ligge innafor!) Gjelder for vedlikeholdsbehandling Et intervall der de fleste (men ikke alle!) pasienter vil: - ha effekt - uten bivirkninger Kan brukes som initial målområde ved oppstart 57 Reimers Reimers 2016

11 Quiz (1) Pas. 26 år Levetiracetam gradvis økt til Ikke anfallsfri Serumspeil 90 µmol/l (ref.område ) 61 Reimers 2016 Quiz (2) Pas. 43 år Lamotrigin: mg Ikke anfallsfri Serumspeil 32 µmol/l (ref.område 10-50) 62 Reimers 2016 Quiz (3) "Vi har redusert dosen fordi medikamentspeilet lå over referanseområdet, altså i det toksiske området" 63 Reimers 2016