PREPARATOMTALE. Hver drasjerte tablett inneholder 2 mg cyproteronacetat og 35 mikrogram etinyløstradiol.

Transkript

1 PREPARATOMTALE Dette legemidlet er underlagt særlig overvåking for å oppdage ny sikkerhetsinformasjon så raskt som mulig. Helsepersonell oppfordres til å melde enhver mistenkt bivirkning. Se pkt. 4.8 for informasjon om bivirkningsrapportering. 1. LEGEMIDLETS NAVN Feminil 2 mg/35 mikrogram tabletter, drasjerte 2. KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSETNING Hver drasjerte tablett inneholder 2 mg cyproteronacetat og 35 mikrogram etinyløstradiol. Hjelpestoff(er) med kjent effekt: 2 mg/35 mikrogram drasjert tablett inneholder 39 mg laktose (som laktosemonohydrat) og 10 mg sukrose. For fullstendig liste over hjelpestoffer, se pkt LEGEMIDDELFORM Tablett, drasjert En gulbrun, rund, bikonveks tablett, glatt på begge sider. 4. KLINISKE OPPLYSNINGER 4.1 Indikasjoner Behandling av moderat til alvorlig akne forbundet med androgen følsomhet (med eller uten seboré) og/eller hirsutisme, hos kvinner i fertil alder. Feminil skal kun brukes for behandling av akne hvis topikal behandling eller systemiske antibiotikabehandlinger ikke har lyktes. Siden Feminil også er et hormonelt prevensjonsmiddel, skal det ikke brukes i kombinasjon med andre hormonelle prevensjonsmidler (se pkt. 4.3). 4.2 Dosering og administrasjonsmåte Feminil hemmer eggløsning og forhindrer dermed befruktning. Pasienter som bruker Feminil trenger derfor ikke andre hormonelle antikonseptiva. Bruk av et ytterligere hormonelt antikonseptivum vil utsette pasienten for en for en overdreven hormondose. Tilleggsprevensjon er ikke nødvendig for effektiv antikonsepsjon. Av samme årsak skal kvinner som ønsker å bli gravide ikke bruke Feminil. For å oppnå terapeutisk effekt og antikonsepsjon må tablettene tas regelmessig. Feminil tabletter brukes på samme måte som de fleste andre orale antikonseptiva. Uregelmessig administrasjon av Feminil tabletter kan medføre tap av terapeutisk effekt og eventuelt gi gjennombruddsblødninger og uønsket graviditet. 1

2 Hvordan bruke Feminil Tablettene tas i den rekkefølgen som er angitt på pakningen, en tablett hver dag på omtrent samme tidspunkt i 21 påfølgende dager, deretter en pause på 7 dager uten tabletter. I pausen vil det komme en blødning. Denne blødning starter vanligvis 2-3 dager etter at den siste tabletten er tatt, og er kanskje ikke avsluttet før man begynner på neste brett. Når skal inntak av Feminil starte i følgende situasjoner: Ingen tidligere hormonelle antikonseptiva (siste måned) Tablettinntaket startes den første dagen i naturlig menstruasjonssyklus (= første blødningsdag). Tablettinntaket kan også startes på dag 2-5, men i første syklus anbefales da tilleggsprevensjon de første 7 dagene. Bytte fra en annen p-pille av kombinasjonstypen til Feminil Feminil bør tas i bruk dagen etter inntak av siste aktive tablett på forrige brett, men senest etter den vanlige tablettfrie eller placebotablettperioden. Bytte fra progestogenpreparat (minipille, p-sprøyte, implantat) eller spiral til Feminil Bytte fra minipille til Feminil kan foretas når som helst. (Bytte fra implantat og spiral: start den dagen den fjernes. Bytte fra injeksjon: start når neste injeksjon skulle vært gitt). I alle tilfeller skal det anbefales bruk av tilleggsprevensjon de første 7 dagene med tabletter. Etter abort i første trimester Inntak av Feminil kan tas i bruk umiddelbart, og tilleggsprevensjon er da ikke nødvendig. Etter fødsel eller abort i andre trimester Amming, se pkt Tablettinntaket startes dager etter fødsel eller abort i andre trimester. Startes tablettinntaket senere, anbefales det å bruke tilleggsprevensjon de første 7 dagene med tabletter. Hvis samleie allerede har funnet sted, må muligheten for graviditet utelukkes før første brett tas i bruk, eventuelt må kvinnen vente til første menstruasjon. Glemte tabletter Hvis en tablett tas mindre enn 12 timer for sent, reduseres ikke den antikonseptive beskyttelsen. Den glemte tabletten tas så snart som mulig og resterende tabletter til vanlig tid. Hvis en tablett er glemt mer enn 12 timer, kan den antikonseptive beskyttelsen være redusert. Glemte tabletter kan håndteres etter følgende to grunnregler: 1. Opphold i tablettinntaket må aldri vare i mer enn 7 dager. 2. Det kreves 7 dagers uavbrutt behandling for å oppnå tilstrekkelig undertrykkelse av hypothalamus-hypofyse-ovarieaksen. På bakgrunn av ovennevnte kan følgende praktiske råd gis: Første uke Siste glemte tablett skal tas så snart som mulig selv om to tabletter må tas samtidig. Resterende tabletter tas som vanlig. I tillegg bør det brukes et ikke-hormonelt antikonseptivum, som et kondom, de neste 7 dagene. Hvis samleie har funnet sted de siste 7 dagene, må muligheten for graviditet vurderes. Jo nærmere den månedlige tablettfrie perioden og jo flere tabletter som glemmes, desto større er risikoen for uønsket graviditet. Andre uke Siste glemte tablett skal tas så snart som mulig selv om to tabletter må tas samtidig. Resterende tabletter tas som vanlig. Dersom alle tablettene er tatt regelmessig som anvist de siste 7 dagene før første glemte tablett, er det ikke nødvendig med tilleggsprevensjon. Dersom tablettene ikke er tatt som anvist eller dersom flere tabletter er glemt, anbefales det å bruke tilleggsprevensjon de neste 7 dagene. 2

3 Tredje uke Risikoen for redusert sikkerhet er overhengende på grunn av den kommende tablettfrie perioden. Justering av tablettinntaket som beskrevet kan hindre redusert antikonseptiv effekt. Dersom anvisningen nedenfor følges er det ikke nødvendig med tilleggsprevensjon, gitt at tablettene er tatt korrekt de siste 7 dagene før første glemte tablett. Dersom tablettene ikke er tatt korrekt skal den første av de to reglene følges, og samtidig må det brukes tilleggsprevensjon de neste 7 dagene. 1. Den glemte tabletten skal tas så snart som mulig selv om to tabletter må tas samtidig. Resterende tabletter tas som vanlig. Neste brett tas i bruk rett etter siste tablett fra forrige brett uten en tablettfri periode. Menstruasjonen vil sannsynligvis ikke komme før ved slutten av neste brett, men småblødninger og gjennombruddsblødninger kan forekomme. 2. Det kan også anbefales å avbryte tablettinntaket fra nåværende brett. I så fall skal det tas en tablettfri pause på opp til 7 dager, inkludert dagene med glemte tabletter: Deretter gjenopptas tablettinntaket med et nytt brett. Hvis mange tabletter fra et brett er glemt og menstruasjonen ikke kommer i påfølgende tablettfrie periode, må muligheten for graviditet vurderes. Forholdsregler ved oppkast Ved oppkast 3-4 timer etter tablettinntak skal forholdsreglene for glemte tabletter som er beskrevet over, følges. Hvis kvinnen ikke ønsker å endre sitt vanlige tablettinntak, må hun ta ekstra tablett(er) fra et annet brett. Hvordan fremskynde eller utsette menstruasjonen Menstruasjonen kan utsettes ved å starte med neste brett umiddelbart etter at det forrige brettet er avsluttet, uten pause. Menstruasjonen kan utsettes så lenge som ønsket, men ikke lenger enn til slutten av andre brett. Gjennombruddsblødninger og småblødninger kan forekomme i denne perioden. Regelmessig inntak av Feminil gjenopptas etter den vanlige tablettfrie perioden på 7 dager. Hvis kvinnen ønsker å fremskynde menstruasjonen til en annen ukedag enn den hun er vant til fra forrige periode, anbefales det å forkorte den tablettfrie perioden med ønsket antall dager. Jo kortere pause, jo større er risikoen for at hun ikke får menstruasjon og får gjennombruddsblødninger eller småblødninger i neste periode med tabletter (dette kan også skje ved utsettelse av menstruasjonen). Behandlingens varighet Det tar minst tre måneder før symptomene begynner å avta. Behovet for ytterligere behandling skal vurderes regelmessig av behandlende lege. 4.3 Kontraindikasjoner P-piller av kombinasjonstypen bør ikke brukes ved tilstandene som er nevnt nedenfor. Hvis en slik tilstand skulle oppstå i første periode med bruk av p-piller, skal bruken av p-piller avbrytes umiddelbart. - Overfølsomhet overfor virkestoffet(ene) eller overfor noen av hjelpestoffene listet opp i pkt Samtidig bruk med andre hormonelle prevensjonsmidler (se pkt. 4.1) - Eksisterende eller tidligere venøs trombose (dyp venøs trombose, lungeemboli) - Eksisterende eller tidligere arteriell trombose (f.eks. myokardinfarkt) eller prodromale tilstander (f.eks. angina pectoris og transitorisk iskemisk anfall). - Eksisterende eller tidligere cerebrovaskulær skade. - En alvorlig eller flere risikofaktorer for venøs eller arteriell trombose (se pkt. 4.4), som: diabetes mellitus med vaskulære symptomer, alvorlig hypertensjon, alvorlig dyslipoproteinemi - Arvelig eller ervervet predisposisjon for venøs eller arteriell trombose, som aktivert protein C- resistens (APC), mangel på antitrombin III, protein C-mangel, protein S-mangel, hyperhomocysteinemi og antifosfolipid-antistoffer (antikardiolipin-antistoffer, lupusantikoagulant) 3

4 - Ukontrollert hypertensjon. - Tidligere migrene med fokale nevrologiske symptomer. - Eksisterende eller tidligere alvorlig leversykdom, så lenge leverfunksjonsverdiene ikke er normalisert. - Kjente eller mistenkte maligne tilstander som påvirkes av kjønnshormoner i kjønnsorganer eller bryster. - Eksisterende eller tidligere leversvulster (benigne eller maligne) - Udiagnostisert vaginalblødning. - Kjent eller mistenkt graviditet. - Amming Feminil er kontraindisert ved samtidig bruk av legemidler som inneholder ombitasvir/ paritaprevir/ritonavir og dasabuvir, (se pkt. 4.4 og pkt. 4.5). Pasienter som behandles med Feminil bør ikke bruke preparater/naturlegemidler som inneholder Hypericum perforatum (Johannesurt), da det er svært sannsynlig at samtidig administrasjon reduserer plasmakonsentrasjonen av etinyløstradiol. Dette kan gi nedsatt terapeutisk effekt med mulige gjennombruddsblødninger og uønsket graviditet (se pkt. 4.5). 4.4 Advarsler og forsiktighetsregler Feminil består av progestogen (cyproteronacetat) og østrogen (etinyløstradiol) og administreres i 21 dager i en månedlig syklus. Det har tilnærmet lik sammensetning som et kombinert oralt prevensjonsmiddel (COC). Behandlingens varighet Det tar minst tre måneder før symptomene begynner å avta. Behovet for ytterligere behandling skal vurderes regelmessig av behandlende lege (se pkt. 4.2). Tilstander som krever oppfølging Hvis noen av de følgende tilstander foreligger, har oppstått tidligere og/eller er blitt forverret under graviditet eller tidligere bruk av COC, bør kvinnen følges nøye. Det bør tas i betraktning at disse tilstandene kan komme tilbake eller forverres under behandling med Feminil, spesielt: Risikofaktorer for tromboemboliske forstyrrelser (se nedenfor) Risikofaktorer for østrogenavhengige tumorer, f.eks. arvelighet for brystkreft av første grad Hypertensjon Leversykdom (f.eks. leveradenom) Kolelitiase, ikterus og/eller pruritt relatert til kolestase Herpes gestationis Migrene eller (sterk) hodepine Systemisk lupus erythematosus Endogen depresjon Astma Otosklerose relatert til hørselstap Porfyri Nedsatt nyrefunksjon Hvis noen av tilstandene eller risikofaktorene som er nevnt under foreligger, skal fordelene ved bruk av Feminil veies opp mot de mulige risikoene for hver enkelt kvinne, og tas opp med kvinnen før hun bestemmer seg for å bruke Feminil. Ved forverring, oppblussing eller første tegn på noen av disse tilstandene eller risikofaktorene, skal kvinnen kontakte legen sin. Legen skal deretter avgjøre om Feminil skal seponeres. 1. Sirkulasjonsforstyrrelser Bruk av Feminil innebærer økt risiko for venøs tromboembolisme (VTE) sammenlignet med ingen bruk. Økt risiko for VTE er høyest i løpet av det første året kvinnen tar Feminil eller når 4

5 bruk gjenopptas eller ved legemiddelbytte etter en tablettfri periode på minst én måned. Venøs tromboembolisme kan være fatal i 1-2 % av tilfellene. Epidemiologiske studier har vist at forekomsten av VTE er 1,5 til 2 ganger høyere hos brukere av Feminil enn hos brukere av levonorgestrel-holdige p-piller av kombinasjonstypen og kan være lik risikoen ved bruk av desogestrel / gestoden / drospiredon-holdige p-piller av kombinasjonstypen. Gruppen som bruker Feminil, omfatter sannsynligvis pasienter som kan ha arvelig økt kardiovaskulær risiko, slik som ved polycystisk ovariesyndrom. Epidemiologiske studier har også vist en forbindelse mellom bruk av hormonelle antikonseptiva og økt risiko for arteriell tromboembolisme (hjerteinfarkt, transitorisk cerebral iskemi). Ekstremt sjeldent er det rapportert trombose i andre blodkar hos brukere av hormonelle antikonseptiva, f.eks. i vener og arterier i lever, mesenterium, nyrer, hjerne og retina. Symptomer på venøs eller arteriell trombose eller på en cerebrovaskulær skade kan omfatte; uvanlig, ensidig smerte eller hevelse i ben, plutselig sterk smerte i brystet, som kan stråle ut i venstre arm; plutselig åndenød; plutselig hosteanfall; enhver uvanlig, sterk, vedvarende hodepine; delvis eller fullstendig synstap; dobbeltsyn; uklar tale eller afasi, vertigo, kollaps med eller uten fokalt krampeanfall, svakhet eller svært uttalt nummenhet som plutselig rammer den ene siden eller en del av kroppen, motoriske forstyrrelser, "akutt" abdomen. Risikoen for utvikling av venøse tromboemboliske hendelser øker med: - økende alder - røyking (ved storrøyking og økende alder øker risikoen ytterligere, spesielt hos kvinner over 35 år. Kvinner over 35 år skal sterkt frarådes å røyke hvis de ønsker å bruke Feminil) - en positiv familiehistorie (dvs. venøs tromboembolisme hos søsken eller foreldre i relativt ung alder). Ved mistanke om familiær disposisjon bør kvinnen henvises til spesialist for rådgivning før hun avgjør om hun vil bruke hormonell antikonsepsjon. - vedvarende immobilisering, større kirurgiske inngrep, alle kirurgiske inngrep i bena, eller alvorlig traume. I disse situasjonene anbefales det å seponere bruken (minst fire uker før ved elektiv kirurgi), og ikke gjenoppta bruken før to uker etter fullstendig bevegelsesdyktighet. Vurdér antitrombotisk behandling hvis Feminil ikke er blitt seponert før. - fedme (kroppsmasseindeks over 30 kg/m 2 ). Risikoen for arterielle tromboemboliske komplikasjoner eller cerebrovaskulær skade øker med: - økende alder - røyking (ved storrøyking og økende alder øker risikoen ytterligere, spesielt hos kvinner over 35 år. Kvinner over 35 år skal sterkt frarådes å røyke hvis de ønsker å bruke Feminil) - dyslipoproteinemi - fedme (kroppsmasseindeks over 30 kg/m 2 - hypertensjon - migrene - hjerteklaffsykdom - atrieflimmer - positiv familiehistorie (f.eks. arteriell trombose i relativt tidlig alder hos søsken eller foreldre). Hvis det er mistanke om arvelig predisposisjon, skal kvinnen henvises til spesialist for rådgivning før det tas beslutning om bruk av hormonell prevensjon. Andre medisinske tilstander som er assosiert med sirkulasjonsforstyrrelser, omfatter diabetes mellitus, systemisk lupus erythematosus, hemolytisk-uremisk syndrom, kronisk tarmbetennelse (f.eks. Crohns sykdom eller ulcerøs kolitt) og sigdcellesykdom. Økt risiko for tromboembolisme i puerperium må vurderes (for informasjon se pkt. 4.6). 5

6 Økning i hyppighet eller alvorlighetsgrad av migrene under bruk av Feminil (som kan være prodromal som følge av cerebrovaskulær skade) kan være en grunn til øyeblikkelig seponering av Feminil. Kvinner som bruker Feminil, skal spesifikt opplyses om å kontakte lege ved mulige symptomer på trombose. Ved mistanke om eller bekreftet trombose, skal bruken av Feminil seponeres. Det bør startes med egnet prevensjonsmiddel på grunn av teratogenisiteten av antikoagulasjonsbehandlingen (kumariner). Der er ingen konsensus for den mulige rollen til varikøse vener og spontan overflatisk tromboflebitt ved VTE. Ved vurdering av risiko/nytte bør det tas hensyn til at adekvat behandling av en gitt tilstand kan redusere risikoen forbundet med trombose, og at risikoen for tromboseutvikling under graviditet er større enn ved bruk av p-piller av kombinasjonstypen med lavt østrogeninnhold (mindre enn 0,05 mg etinyløstradiol). 2. Svulster I noen epidemiologiske studier er det rapportert en økt risiko for livmorhalskreft hos langtidsbrukere av p-piller av kombinasjonstypen, men det er fortsatt ikke enighet om i hvilken grad dette funnet kan være påvirket av forstyrrende faktorer som livmorhals-screening og seksualvaner, inkludert bruk av antikonseptiva av barrieretypen. En metaanalyse fra 54 epidemiologiske studier viste at kvinner som bruker p-piller av kombinasjonstypen har en lett økt risiko for å få diagnostisert brystkreft (relativ risikofaktor 1,24). Denne økte risikoen faller gradvis i løpet av 10 år etter seponering av behandling med p-piller av kombinasjonstypen. Da brystkreft er en sjelden tilstand hos kvinner under 40 år, er økningen i antall diagnostiserte brystkrefttilfeller hos nåværende og tidligere brukere av p-piller av kombinasjonstypen liten i forhold til risikoen for brystkreft i hele deres levetid. Disse studier viser ikke en årsakssammenheng. Det observerte mønsteret med en økt risiko kan skyldes en tidligere diagnose med brystkreft hos brukere av p-piller av kombinasjonstypen, de biologiske effektene av p-piller av kombinasjonstypen eller en kombinasjon av begge. De diagnostiserte tilfellene av brystkreft hos brukere av p-piller av kombinasjonstypen har en tendens til å være mindre klinisk fremskredne enn de diagnostiserte tilfellene av brystkreft hos dem som aldri har brukt p-piller av kombinasjonstypen. Det er i sjeldne tilfeller rapportert om benigne leversvulster, og enda sjeldnere maligne leversvulster hos brukere av p-piller av kombinasjonstypen. I isolerte tilfeller har disse svulstene medført livstruende, intraabdominale blødninger. En leversvulst bør vurderes som differensialdiagnose ved sterke smerter i øvre abdomen, leverforstørrelse eller tegn på intraabdominal blødning hos en kvinne som bruker p-piller av kombinasjonstypen. 3. Andre tilstander Kvinner med hypertriglyseridemi eller familiær disposisjon for denne tilstanden kan ha en økt risiko for pankreatitt når de tar p-piller av kombinasjonstypen. Selv om små blodtrykksøkninger er rapportert hos mange kvinner som tar p-piller av kombinasjonstypen eller Feminil, er klinisk relevante blodtrykksøkninger sjeldne. Hvis det imidlertid utvikles en vedvarende klinisk signifikant hypertensjon under bruk av p-piller av kombinasjonstypen, kan det være fornuftig at legen seponerer p-pillebehandlingen og behandler hypertensjonen. Når det vurderes som hensiktsmessig kan p-pillebehandlingen gjenopptas hvis det kan oppnås normotensive verdier med antihypertensiv terapi. Det er rapportert at følgende tilstander kan oppstå eller kan bli forverret under både graviditet og bruk av p-piller av kombinasjonstypen, men beviset for en sammenheng med p-pillene er ufullstendig: Gulsott og/eller pruritus i forbindelse med kolestase, dannelse av gallesteiner, porfyri, systemisk lupus erythematosus (SLE), hemolytisk uremisk syndrom, Sydenhams korea, herpes gestationis, hørselstap forårsaket av otosklerose. 6

7 Hos kvinner med arvelig angioødem, kan eksogene østrogener indusere eller forverre symptomer på angioødem. Akutte eller kroniske leverfunksjonsforstyrrelser kan nødvendiggjøre seponering av p-piller av kombinasjonstypen til leverfunksjonsverdiene normaliseres. Ny forekomst av kolestatisk gulsott som første gang oppsto under graviditet eller tidligere bruk av kjønnshormoner, nødvendiggjør også seponering. Selv om p-piller av kombinasjonstypen kan påvirke perifer insulinresistens og glukosetoleranse, er det ikke noe som tyder på at det er nødvendig å endre det terapeutiske regimet hos diabetikere som bruker p-piller av kombinasjonstypen med lavt østrogeninnhold (mindre enn 0,05 mg etinyløstradiol). Diabetikere bør likevel overvåkes nøye ved bruk av p-piller av kombinasjonstypen. Crohns sykdom og ulcerøs kolitt har vært forbundet med bruk av p-piller av kombinasjonstypen. Chloasma kan forekomme av og til, spesielt hos kvinner med chloasma gravida i anamnesen. Kvinner med en tendens til chloasma bør unngå eksponering for sollys eller ultrafiolett stråling mens de bruker p-piller av kombinasjonstypen. Hvis det oppstår nye symptomer eller signifikant symptomforverring hos kvinner som lider av hirsutisme, må årsakene (androgenproduserende svulst, defekt i binyreenzymer) avklares ved hjelp av differensialdiagnose. Stigninger i ALT I kliniske studier med pasienter behandlet for hepatitt C virusinfeksjoner (HCV), med legemidler som inneholder ombitasvir/paritaprevir/ritonavir og dasabuvir, med eller uten ribavirin, ble en stigning på 5 ganger høyere enn den øvre grense for normal (ULN) for transaminase (ALT) registrert signifikant oftere hos kvinner, som brukte etinyløstradiol-inneholdende legemidler, slik som hormonelle prevensjonsmidler av kombinasjonstypen (se pkt. 4.3 og 4.5). Legeundersøkelse og -konsultasjon Det skal opptas fullstendig anamnese (inkludert familieanamnese) og foretas legeundersøkelse før start eller gjenopptatt bruk av Feminil, i henhold til kontraindikasjoner (se pkt. 4.3) og advarsler (se pkt. 4.4), og dette bør gjentas regelmessig. Regelmessige medisinske vurderinger er også viktige, da kontraindikasjoner (f.eks. transitorisk cerebral iskemi) eller risikofaktorer (f.eks. venøs eller arteriell trombose i familieanamnesen) kan opptre for første gang under bruk av Feminil tabletter. Hyppigheten og arten av slike vurderinger bør være basert på etablerte lokale retningslinjer og bør være tilpasset hver enkelt kvinne, men bør vanligvis omfatte blodtrykk, bryster, abdomen og underlivsundersøkelse, inkludert cervix-cytologi. Kvinnen bør informeres om at p-piller som Feminil ikke beskytter mot HIV-infeksjon (AIDS) og andre seksuelt overførte sykdommer. Redusert effekt Legemidlets effekt kan reduseres f.eks. ved glemte tabletter (se pkt. 4.2), gastrointestinale forstyrrelser som oppkast (se pkt. 4.2) eller samtidig bruk av andre legemidler (se pkt. 4.5). Urtepreparater med Johannesurt (Hypericum perforatum) bør ikke tas samtidig med Feminil på grunn av faren for reduserte plasmakonsentrasjoner og redusert klinisk effekt av etinyløstradiol (se pkt. 4.5) Redusert sykluskontroll I forbindelse med bruk av østrogen/progestogen p-piller kan det oppstå uregelmessige blødninger (småblødninger og gjennombruddsblødninger), spesielt de første månedene. Derfor er det kun relevant å vurdere forekomsten av uregelmessige blødninger etter en tilpasningsperiode på ca. 3 sykluser. 7

8 Hvis de uregelmessige blødningene vedvarer eller oppstår etter tidligere regelmessige sykluser, bør ikke-hormonelle årsaker vurderes. Det bør tas relevante diagnostiske forholdsregler (dette kan inkludere utskrapning) for å utelukke malignitet eller graviditet. Noen kvinner får ikke menstruasjonsblødning i den tablettfrie perioden. Hvis Feminil er tatt som beskrevet i pkt. 4.2, er det usannsynlig at kvinnen er gravid. Er preparatet imidlertid ikke tatt forskriftsmessig før første uteblitte menstruasjonsblødning, eller hvis to menstruasjonsblødninger uteblir, skal graviditet utelukkes før behandlingen fortsettes. Laktose og sukrose Dette legemidlet inneholder laktosemonohydrat. Pasienter med sjeldne arvelige problemer med galaktoseintoleranse, Lapp lactase deficiency eller glukose/galaktosemalabsorpsjon bør ikke ta dette legemidlet. Dette legemidlet inneholder sukrose. Pasienter med sjeldne arvelige problemer med fruktoseintoleranse, glukose/galaktosemalabsorbsjon eller sukrase/isomaltasemangel bør ikke ta dette legemidlet. 4.5 Interaksjon med andre legemidler og andre former for interaksjon Note: Forskrivningsinformasjonen for samtidige legemidler bør leses for å identifisere potensielle interaksjoner. Effekter av andre legemidler på Feminil Interaksjoner kan forekomme med legemidler som induserer mikrosomale enzymer som kan resultere i økt clearance av kjønnshormoner, og som kan føre til gjennombruddsblødninger og/eller nedsatt prevensjon. Behandling Enzyminduksjon kan allerede observeres etter noen dagers behandling. Maksimal enzyminduksjon er generelt sett i løpet av få uker. Etter opphør av medikamentell behandling kan enzyminduksjon vedvare i ca 4 uker. Korttidsbehandling Kvinner som behandles med enzyminduserende legemidler bør midlertidig bruke en barrieremetode i tillegg til COC eller en annen prevensjonsmetode. Barrieremetoden bør brukes fra starten av samtidig legemiddelinntak til 28 dager etter avsluttet bruk. Dersom behandlingen med legemidlet fortsetter etter slutten av brettet med COC, skal neste brett påbegynnes uten det vanlige tablettfrie intervallet. Langtidsbehandling Hos kvinner som får langtidsbehandling med enzyminduserende virkestoffer anbefales annen pålitelig, ikke-hormonell prevensjon. Følgende interaksjoner er rapportert i litteraturen: Substanser som gir økt clearance av Feminil (reduserer effekten av COC ved enzyminduksjon) f.eks. barbiturater, bosentan, karbamazepin, fenytoin, primidon, rifampicin og legemidler mot HIV ritonavir, nevirapine og efavirenz og muligens felbamate, griseofulvin, okskarbazepin, topimarate og preparater som inneholder Hypericum perforatum (prikkperikum)). Legemidler med ulike effekter på clearance av Feminil Samtidig administrering av COC med HIV-proteasehemmere og ikke-nukleosid revers transkriptasehemmere, inkludert kombinasjoner med hemmere av hepatitt C-virus (HCV), kan gi økte 8

9 eller reduserte plasmakonsentrasjoner av østrogen eller progestiner. I enkelte tilfeller kan nettoeffekten av disse endringene være klinisk relevante. Derfor bør forskrivningsinformasjon for HIV/HCV-legemidler som brukes samtidig konsulteres for å identifisere mulige interaksjoner og andre relaterte anbefalinger. I tvilstilfeller skal en barrieremetode benyttes i tillegg hos kvinner som får behandling med en proteasehemmer eller en ikke-nukleosid revers transkriptasehemmer. Effekter av Feminil på andre legemidler Orale prevensjonsmidler kan påvirke metabolismen av visse andre virkestoffer. Dermed kan plasmaog vevskonsentrasjoner enten økes (f.eks ciklosporin) eller reduseres (f.eks. lamotrigin). Hypericum perforatum (Johannesurt) bør ikke tas av pasienter som behandles med Feminil. Det er sannsynlig at bruk av urtepreparater/naturlegemidler inneholdende Johannesurt kan medføre en drastisk reduksjon i plasmakonsentrasjonen av etinyløstradiol på grunn av induksjon av CYP3A4 med påfølgende tap av terapeutisk effekt (se pkt. 4.3). Farmakodynamiske interaksjoner Samtidig bruk av legemidler som inneholder ombitasvir/paritaprevir/ritonavir og dasabuvir, med eller uten ribavirin, kan øke risikoen for stigninger i ALT, (se pkt. 4.3 og 4.4). Kvinner som bruker Feminil skal derfor skifte til en annet type prevensjonsmiddel (f.eks. prevensjonsmidler som utelukkende inneholder gestagen eller et ikke-hormonell prevensjonsmiddel), i forkant av oppstart av behandling med kombinasjon av disse legemidler. Behandling med Feminil kan gjenopptas 2 uker etter behandlingen med kombinasjon av disse legemidler er opphørt. Laboratorieundersøkelser Bruken av antikonseptive steroider kan påvirke resultatene av visse laboratorietester, inkludert biokjemiske parametre for lever-, tyreoid-, binyre- og nyrefunksjon, plasmanivåer av (transport)- proteiner, f.eks. kortikosteroidbindende globulin og lipid- og lipoproteinfraksjoner, parametrene for karbohydratmetabolisme og parametrene for koagulasjon og fibrinolyse. Endringene holder seg vanligvis innenfor normalområdet. 4.6 Graviditet og amming Bruk av Feminil er kontraindisert under graviditet. Dersom kvinnen blir gravid under denne behandlingen, må behandlingen seponeres umiddelbart. Dyrestudier har vist at feminisering av hannfostre kan forekomme dersom cyproteronacetat blir administrert under embryogenese-fasen, da differensiering av eksterne genitalia skjer. Selv om resultatene av disse testene ikke nødvendigvis er relevante for mennesker, må man vurdere muligheten for at administrering av Feminil til kvinner etter svangerskapets 45. dag, kan forårsake feminisering av hannfostre. På bakgrunn av dette er graviditet en absolutt kontraindikasjon for behandling med Feminil, og graviditet må avkreftes før slik behandling blir påbegynt (se pkt. 5.3). Bruk av Feminil er kontraindisert under amming. Cyproteronacetat utskilles i morsmelk. Ca 0,2 % av dosen vil nå spedbarnet via morsmelken, tilsvarende ca 1 g/kg kroppsvekt. Ved etablert amming vil ca 0,02 % av døgndosen med etinyløstradiol overføres til spedbarnet via morsmelken. 4.7 Påvirkning av evnen til å kjøre bil eller bruke maskiner Feminil har ingen eller ubetydelig påvirkning på evnen til å kjøre bil eller bruke maskiner. 4.8 Bivirkninger Det er økt risiko for venøs tromboembolisme hos alle kvinner som bruker Feminil (se pkt. 4.4.) 9

10 Gjennombruddsblødning og/eller prevensjonssvikt kan skyldes interaksjoner av andre legemidler (enzyminduserende) med orale prevensjonsmidler (se pkt 4.5). Forstyrrelser i immunsystemet Sjeldne ( 1/ til <1/1000) Stoffskifte- og ernæringsbetingede sykdommer Mindre vanlige (1/1000 til <1/100) Psykiatriske lidelser Vanlige ( 1/100 til <1/10) Mindre vanlige (1/1000 til <1/100) Sjeldne ( 1/ til <1/1000) Nevrologiske sykdommer Vanlige ( 1/100 til <1/10) Mindre vanlige (1/1000 til <1/100) Øyesykdommer Sjeldne ( 1/ til <1/1000) Karsykdommer Sjeldne ( 1/ til <1/1000) Gastrointestinale sykdommer Vanlige ( 1/100 til <1/10) Mindre vanlige ( 1/1000 til <1/100) Overfølsomhet Forverring av arvelig angioødem Væskeretensjon Hypertriglyseridemi Nedtrykthet, endret stemningsleie Redusert libido Økt libido Hodepine Migrene Forverring av chorea Intoleranse overfor kontaktlinser Tromboembolisme Økt blodtrykk Kvalme, abdominal smerte Oppkast, diaré Crohns sykdom, ulcerøs kolitt Sykdommer i lever og galleveier Forstyrrelser i leverfunksjonen 10

11 Hud- og underhudssykdommer Mindre vanlige ( 1/1000 til <1/100) Sjeldne ( 1/ til <1/1000) Utslett, urtikaria Erythema nodosum, erythema multiforme Kloasme Lidelser i kjønnsorganer og brystsykdommer Vanlige ( 1/100 til <1/10) Mindre vanlige ( 1/1000 til <1/100) Sjeldne ( 1/ til <1/1000) Brystsmerte, brystømhet Brysthypertrofi Vaginal utflod, brystutsondring Redusert menstruasjonsblødning, spotting, gjennombruddsblødning og manglende bortfallsblødning, amenoré etter bruk av p-piller Undersøkelser Vanlige ( 1/100 til <1/10) Sjeldne ( 1/ til <1/1000) Vektøkning Vekttap Følgende alvorlige bivirkninger er rapportert hos kvinner som bruker Feminil, og er omtalt i pkt. 4.4: - Venøse tromboemboliske sykdommer - Arterielle tromboemboliske sykdommer Følgende alvorlige bivirkninger er rapportert hos kvinner som bruker kombinasjons-p-piller eller Feminil, og er omtalt i pkt. 4.4: - Slag (f.eks. transitorisk iskemisk anfall, iskemisk slag, hemoragisk slag) - Hypertensjon - Levertumorer (benigne og maligne) Tilstander som er rapportert å bli forverret under svangerskap og ved tidligere bruk av kombinasjonsp-piller eller Feminil: Ikterus og/eller pruritt relatert til kolestase; dannelse av gallestein; systemisk lupus erythematosus; herpes gestationis; otosklerose-relatert hørselstap; sigdcelleanemi; nedsatt nyrefunksjon; arvelig angioødem; porfyri; livmorhalskreft. Hos kvinner med hereditært angioødem kan eksogene østrogener indusere eller forverre symptomer på angioødem. Endringer i glukosetoleranse eller effekt på perifer insulinresistens er rapportert hos kvinner som bruker kombinasjons-p-piller eller Feminil (se pkt. 4.4). Melding av mistenkte bivirkninger Melding av mistenkte bivirkninger etter godkjenning av legemidlet er viktig. Det gjør det mulig å overvåke forholdet mellom nytte og risiko for legemidlet kontinuerlig. Helsepersonell oppfordres til å melde enhver mistenkt bivirkning. Dette gjøres via meldeskjema som finnes på nettsiden til Statens legemiddelverk: Overdosering 11

12 Det foreligger ingen rapporter på alvorlig skadelig effekt av overdose. Symptomer som kan forekomme i dette tilfellet er: kvalme, oppkast og, hos unge jenter, lett vaginalblødning. Det finnes ingen antidoter, og ytterligere behandling bør være symptomatisk. 5. FARMAKOLOGISKE EGENSKAPER 5.1 Farmakodynamiske egenskaper Farmakoterapeutisk gruppe: Antiandrogener og østrogener, ATC-kode: G03H B01. Virkestoffet cyproteronacetat i Feminil hemmer naturlig produserte androgeners påvirkning. Det er mulig å behandle lidelser forårsaket av økt androgenproduksjon eller spesiell følsomhet overfor androgener. Feminil reduserer den økte talgsekresjonen som bidrar til utvikling av akne og seborré. Tilheling av akneutbrudd ses etter 3-4 måneders behandling, og hår og hud blir mindre fet allerede etter kort tids behandling. Tendens til håravfall som følge av seborré, reduseres også. Behandling med Feminil anbefales til kvinner i fertil alder med lett hirsutisme (f.eks. lett økt ansiktsbehåring). Effekt av behandlingen ses først etter flere måneder. I tillegg til den antiandrogene effekten har cyproteronacetat en uttalt gestageneffekt. Tatt alene ville cyproteronacetat gitt uregelmessig menstruasjonssyklus. Dette unngås i kombinasjon med etinyløstradiol i Feminil, så lenge preparatet tas forskriftsmessig syklisk. P-pillenes antikonseptive effekt er basert på en interaksjon mellom forskjellige faktorer, hvor den viktigste er hemming av eggløsning og endringer i livmorhalssekretet. I tillegg til beskyttelse mot graviditet har p-piller med en kombinasjon av østrogen og gestagen flere positive egenskaper som, balansert mot de negative egenskapene (se pkt. 4.4 og 4.8), kan være nyttige å vite om ved valg av prevensjonsmiddel. Kvinnens syklus blir mer regelmessig, menstruasjonen er ofte mindre smertefull og menstruasjonsblødningen reduseres. Sistnevnte effekt kan bidra til å motvirke jernmangel. I tillegg reduserer høydose p-piller (50 g etinyløstradiol) risikoen for fibrocystiske brystsvulster, ovariecyster, underlivsinfeksjoner, ektopisk graviditet og endometrie- og ovariekreft. Det er ikke bekreftet om dette også gjelder lavdose p-piller. 5.2 Farmakokinetiske egenskaper Cyproteronacetat Absorpsjon Etter oral administrasjon absorberes cyproteronacetat raskt og fullstendig. Etter en enkeltdose Feminil nås maksimal serumkonsentrasjon på ca. 15 ng/ml etter 1,6 timer. Biotilgjengeligheten er ca. 88 %. Distribusjon Cyproteronacetat er nesten utelukkende bundet til serumalbumin. Kun 3,5-4 % av total serumkonsentrasjon foreligger som fritt steroid. Etinyløstradiolindusert økning av SHBG påvirker ikke cyproteronacetats serumproteinbindende egenskaper. Cyproteronacetats tilsynelatende distribusjonsvolum er ca. 986 ± 437 l. Biotransformasjon Cyproteronacetat metaboliseres nesten fullstendig. Hovedmetabolitten i plasma ble identifisert som 15β-OH-CPA, som dannes via cytokrom-p450-enzymet CYP3A4. Clearance i serum er ca 3,6 ml/min/kg. Eliminasjon 12

13 Serumnivåer av cyproteronacetat faller i 2 faser, karakterisert ved halveringstider på ca 0,8 timer og ca 2,3-3,3 døgn. Cyproteronacetat utskilles delvis uendret. Metabolittene utskilles med et urin/galleforhold på 1:2. Halveringstiden for utskillelse av metabolittene er ca. 1,8 døgn. "Steady state" Cyproteronacetats farmakokinetikk påvirkes ikke av SHBG-nivået. Etter daglig inntak øker serumnivåene av etinyløstradiol ca. 2,5 ganger, og når "steady state"-forhold i andre halvdel av behandlingssyklusen. Etinyløstradiol Absorpsjon Etter oral administrasjon absorberes etinyløstradiol raskt og fullstendig. Maksimal serumkonsentrasjon på 71 pg/ml nås etter 1,6 timer. Ved absorpsjon og first-pass -effekt metaboliseres etinyløstradiol i høy grad, noe som gir en gjennomsnittlig oral biotilgjengelighet på ca. 45 % med en stor individuell variasjon på ca %. Distribusjon Etinyløstradiol bindes hovedsakelig ikke-spesifikt til serumalbumin (ca. 98 %) og gir økt serumkonsentrasjon av SHBG. Tilsynelatende distribusjonsvolum er funnet å være ca 2,8-8,6 l/kg. Biotransformasjon Etinyløstradiol undergår presystemisk konjugering både i slimhinnen i tynntarm og i lever. Etinyløstradiol metaboliseres hovedsakelig ved aromatisk hydroksylering, men det dannes en rekke forskjellige hydroksylerte og metylerte metabolitter, og disse foreligger som frie metabolitter og som konjugater med glukuronider og sulfat. Metabolismehastigheten er ca. 2,3-7 ml/min/kg. Eliminasjon Serumnivåer av etinyløstradiol faller i 2 faser med halveringstider på henholdsvis ca. 1 time og timer. Uendret etinyløstradiol utskilles ikke, men etinyløstradiolmetabolitter utskilles med et urin/galleforhold på 4:6. Halveringstiden for metabolittuskillelse er ca. 1 døgn. "Steady state" "Steady state" i serum nås etter ca. 1 uke på grunn av den variable serumhalveringstiden i siste eliminasjonsfase og daglig inntak av legemidlet. 5.3 Prekliniske sikkerhetsdata Systemisk toksisitet Toleransestudier av orale doser i dyremodeller viste ingen uventede funn som kan tale imot bruk av Feminil i humanmedisin i anbefalte doser. Sensibilitet overfor etinyløstradiol og cyproteronacetat er ikke undersøkt i dyremodeller. Embryotoksisitet/teratogenitet Studier av embryotoksiske eller teratogene effekter av en kombinasjon av de to virkestoffene i Feminil viste ingen atypiske funn. Det ble heller ikke observert teratogen effekt på embryo ved behandling i kjønnsdifferensieringsfasen. Hos gravide kvinners kan inntak av større doser cyproteronacetat i embryos kjønnsdifferensieringsfase (rundt dag 45 i graviditeten) medføre feminisering av gutteembryo, selv om undersøkelse av nyfødte hvor moren hadde tatt cyproteronacetat i den kritiske perioden ikke viste tegn på feminisering. Feminil må imidlertid ikke brukes under graviditet. Gentoksisitet og karsinogenitet Anerkjente studier viste ingen gentoksiske effekter av cyproteronacetat. Andre studier har imidlertid vist at cyproteronacetat kan gi adduktdannelse og endre DNA-reparasjonsaktiviteten i leverceller hos 13

14 rotter og aper og også i friske isolerte leverceller fra mennesker. DNA-addukter ble ikke observert i leverceller fra hunder. Forekomsten av DNA-adduktdannelse ble observert ved dosenivåer som er relevante for behandling med cyproteronacetat. In vivo medførte dette økt forekomst av fokale og muligens neoplastiske leverskader med cellulære enzymendringer hos hunnrotter og en høyere mutasjonsfrekvens hos transgene rotter som var bærere av et bakterielt gen som mutasjonsmål. Klinisk erfaring og epidemiologiske undersøkelser underbygger ikke antagelsen om en høyere risiko for leversvulster hos mennesker. Undersøkelser av cyproteronacetats karsinogene egenskaper hos gnagere viste ingen økt risiko. Det bør imidlertid påpekes at kjønnshormoner kan stimulere veksten til visse hormonavhengige vev og svulster. På bakgrunn av ovennevnte studier kan Feminil brukes i humanmedisin i henhold til nevnte indikasjoner og anbefalte doser. 6. FARMASØYTISKE OPPLYSNINGER 6.1 Fortegnelse over hjelpestoffer Tablettkjerne: Laktosemonohydrat Cellulose, mikrokrystallinsk Povidon Krysskarmellosenatrium Magnesiumstearat Tablettdrasjering: Sakkarose Hypromellose Makrogol 400 Karnaubavoks Voks, hvit Skjellakk Jernoksid gult (E 172) Jernoksid rødt (E 172) Jernoksid svart (E 172) Indigotin (E132) Titandioksid (E 171) Kinolingult (E 104) 6.2 Uforlikeligheter Ikke relevant. 6.3 Holdbarhet 3 år. 6.4 Oppbevaringsbetingelser Dette legemidlet krever ingen spesielle oppbevaringsbetingelser. 6.5 Emballasje (type og innhold) 14

15 Blisterpakning: PVC/PVDC/Aluminium. Pakningsstørrelser: 21 og 3x21 tabletter, drasjerte. Ikke alle pakningsstørrelser vil nødvendigvis bli markedsført. 6.6 Instruksjoner vedrørende bruk og håndtering samt destruksjon Ingen spesielle forholdsregler. Ikke anvendt legemiddel samt avfall bør destrueres i overensstemmelse med lokale krav. 7. INNEHAVER AV MARKEDSFØRINGSTILLATELSEN Sandoz A/S Edvard Thomsens Vej 14 DK-2300 København S Danmark 8. MARKEDSFØRINGSTILLATELSESNUMMER (NUMRE) MT-DATO FOR FØRSTE GANG/SISTE FORNYELSE Dato for første markedsføringstillatelse: Dato for siste fornyelse: OPPDATERINGSDATO