4. KLINISKE OPPLYSNINGER 4.1 Indikasjoner Lokal behandling av vaginale symptomer på østrogenmangel hos postmenopausale kvinner.

Transkript

1 1. LEGEMIDLETS NAVN Estrokad 0,03 mg vagitorie 2. KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSETNING Hver vagitorie inneholder 0,03 mg østriol. Hjelpestoff med kjent virkning: butylhydroksytoluen For fullstendig liste over hjelpestoffer, se pkt LEGEMIDDELFORM Vagitorie Hvite, homogene vagitorier. 4. KLINISKE OPPLYSNINGER 4.1 Indikasjoner Lokal behandling av vaginale symptomer på østrogenmangel hos postmenopausale kvinner. 4.2 Dosering og administrasjonsmåte Dosering I behandlingens 3 første uker administreres én vagitorie daglig. Deretter anbefales en vedlikeholdsdose på én vagitorie to ganger i uken. Administrasjonsmåte og behandlingsvarighet Vagitorien skal føres så dypt som mulig inn i skjeden, helst om kvelden før leggetid. Ved oppstart og fortsatt behandling av postmenopausale symptomer skal det anvendes den laveste effektive dosen i kortest mulig tid (se også pkt. 4.4). Glemt dose Ved daglig bruk i løpet av de 3 første behandlingsukene: Hvis en glemt dose ikke oppdages før neste dag, skal den ikke erstattes. I så fall skal den vanlige doseringsplanen gjenopptas. Ved bruk to ganger i uken: Hvis administrasjonen av legemidlet er blitt glemt på en planlagt dag i en vedlikeholdsbehandling med to ukentlige doser, skal den glemte dosen administreres så raskt som mulig. 4.3 Kontraindikasjoner Kjent, tidligere eller mistenkt brystkreft Kjente eller mistenkte østrogenavhengige maligne tumorer (f.eks. endometriekreft) Ubehandlet endometriehyperplasi Genitalblødning av ukjent årsak Tidligere idiopatisk eller nåværende venøs tromboembolisme (dyp venetrombose, lungeemboli) Kjente trombofile lidelser (f.eks. protein C-, protein S- eller antitrombinmangel) Aktiv eller nylig gjennomgått arteriell tromboembolisk sykdom (f.eks. angina eller hjerteinfarkt) Akutt leversykdom eller tidligere påvist leversykdom hvor leverfunksjonsprøver fortsatt viser unormale verdier Porfyri

2 Overfølsomhet overfor virkestoffet eller overfor noen av hjelpestoffene listet opp i pkt Advarsler og forsiktighetsregler Ved behandling av postmenopausale symptomer bør lokal østrogenbehandling kun initieres ved symptomer som påvirker livskvaliteten negativt. Som med alle østrogenbaserte produkter, bør det foretas en grundig vurdering av nytte og risiko minst én gang årlig. Behandlingen bør kun fortsettes så lenge fordelen oppveier risikoen. Estrokad må ikke kombineres med østrogenpreparater for systemisk behandling, ettersom det ikke foreligger studier av sikkerhet og risiko forbundet med østrogenkonsentrasjoner som oppnås ved kombinasjonsbehandling. Medisinsk undersøkelse / oppfølging Før østriolbehandling startes eller gjenopptas, bør det foretas en grundig anamnese både for pasient og familie. I tillegg bør det gjennomføres en fysisk og gynekologisk undersøkelse av pasienten før oppstart av behandling, og under behandlingen med Estrokad bør det foretas regelmessige kontroller. Hyppighet og omfang av disse kontrollene bør tilpasses den enkelte kvinnes individuelle risiko. Kvinner skal informeres om hvilke type endringer som skal rapporteres til lege, f.eks. uventet genitalblødning eller endringer i brystene. Det anbefales at undersøkelser, herunder mammografi, utføres i overensstemmelse med nåværende godkjent screening-praksis, tilpasset den enkeltes kliniske behov. Vaginale infeksjoner må behandles med egnede legemidler før en behandling med Estrokad innledes. Tilstander som krever oppfølging Hvis noen av følgende tilstander eller sykdommer er til stede, har forekommet tidligere eller har blitt forverret under svangerskap eller ved tidligere hormonbehandling, bør pasienten følges opp nøye. Det bør tas med i betraktningen at disse tilstandene kan komme tilbake eller forverres under behandling med Estrokad, spesielt gjelder dette: Risikofaktorer for østrogenavhengige tumorer, f.eks. arvelig brystkreft i direkte nedadstigende linje Tidligere endometriehyperplasi (se nedenfor) Leiomyom (uterine fibroider) eller endometriose Tidligere tilfeller av eller risikofaktorer for tromboembolisk sykdom (se nedenfor) Migrene eller (alvorlig) hodepine Systemisk lupus erythematosus (SLE) Leversykdom (f.eks. leveradenom) Diabetes mellitus med eller uten vaskulær komplikasjon Gallesten Hypertensjon Epilepsi Astma Otosklerose Fibrocystisk mastopati Situasjoner som krever øyeblikkelig seponering Behandlingen må opphøre dersom en kontraindikasjon oppdages, og ved følgende tilstander: Gulsott eller nedsatt leverfunksjon Signifikant økning i blodtrykk Ny forekomst av migrenelignende hodepine Graviditet Endometriehyperplasi Risikoen for endometriehyperplasi og endometriekreft ved peroral behandling kun med østrogen er avhengig både av behandlingens varighet og østrogendosen. En økt risiko for endometriehyperplasi eller livmorkreft er ikke blitt knyttet til behandling med østriol ved

3 vaginal administrasjon. Ved behov for fortsatt behandling anbefales imidlertid regelmessige kontroller der det tas spesielt hensyn til eventuelle symptomer som kan indikere endometriehyperplasi eller endometriell malignitet. Hvis gjennombruddsblødninger eller sporblødninger forekommer mens behandlingen pågår eller vedvarer etter at behandlingen er opphørt, bør årsaken utredes. Dette kan omfatte endometriebiopsi for å utelukke endometriell malignitet. Østrogenstimulering alene kan føre til premaligne endringer i gjenværende endometriosevev. Det bør derfor utvises forsiktighet når produktet brukes av kvinner som er hysterektomert på grunn av endometriose, særlig hvis det er kjent at de har gjenværende endometriosevev. Brystkreft, livmorkreft og eggstokkreft Systemisk behandling med østrogen kan øke risikoen for visse kreftformer, særlig livmorkreft, eggstokkreft og brystkreft. Estrokad, administrert lokalt og med en lav dose østriol, forventes ikke å øke risikoen for kreft. Venøs tromboembolisk lidelse, hjerneslag og koronarsykdom Hormonsubstitusjonsbehandling med preparater som har systemisk virkning, er forbundet med økt risiko for venøs tromboembolisme (VTE), hjerneslag og koronarsykdom. Estrokad, som inneholder en lav dose østriol for lokal behandling, forventes ikke å medføre økt risiko for VTE, hjerneslag og koronarsykdom. Generelle kjente risikofaktorer for VTE omfatter tidligere VTE hos pasienten selv eller familien, alvorlig overvekt (BMI > 30 kg/m 2 ) og systemisk lupus erythematosus (SLE). Det er ikke enighet om hvorvidt åreknuter spiller en rolle i forbindelse med VTE. Nøye oppfølging anbefales for disse pasientene. Andre forhold Østrogener med systemisk virkning kan forårsake væskeretensjon eller økning i plasmatriglyserider, og pasienter med henholdsvis hjertesykdom eller nedsatt nyrefunksjon, eller med tidligere hypertriglyseridemi, skal derfor følges nøye under de første behandlingsukene. Estrokad inneholder en lav dose med østriol for lokal behandling, og det er ikke forventet systemiske virkninger. Pasienter med alvorlig nyresvikt bør følges nøye ettersom det kan forventes at sirkulerende mengder av østriol vil øke. Kjent virkning av hjelpestoffet butylhydroksytoluen Butylhydroksytoluen kan forårsake lokale hudreaksjoner (f.eks. kontakteksem) eller irritasjon i øyne og slimhinner. Merknad Estrokad kan ikke brukes som prevensjonsmiddel. 4.5 Interaksjon med andre legemidler og andre former for interaksjon Det forventes ingen klinisk relevante interaksjoner med andre legemidler etter vaginal administrasjon av lavdosert Estrokad. Hvis Estrokad brukes sammen med kondomer laget av lateks kan dette forårsake redusert strekkstyrke og dermed svekke sikkerheten av kondomer.

4 4.6 Graviditet og amming Graviditet Estrokad skal ikke brukes ved graviditet. Hvis kvinnen blir gravid under behandling med Estrokad, skal behandlingen avsluttes umiddelbart. Resultater fra de fleste epidemiologiske studier hvor fosteret utilsiktet er blitt eksponert for østrogen, har hittil ikke indikert teratogene eller fostertoksiske virkninger. Det foreligger imidlertid ingen kliniske data om føtal eksponering etter vaginal administrasjon av østriol. På grunn av de høye østriolkonsentrasjonene som oppstår under graviditet, kan fosterets eksponering for østriol ved bruk av lavdoserte vagitorie anses som ubetydelig. Amming Estrokad skal ikke brukes under amming. Det er imidlertid usannsynlig at svært lave doser med vaginalt administrert østriol vil påvirke amming. 4.7 Påvirkning av evnen til å kjøre bil og bruke maskiner Behandling med Estrokad har ingen innvirkning på evnen til å kjøre bil og bruke maskiner. 4.8 Bivirkninger I begynnelsen av behandlingen, når det vaginale epitelet fremdeles er atrofisk, kan det oppstå lokal irritasjon som oppleves som varme, smerte og/eller kløe, men bivirkningene er ofte forbigående og av mild intensitet. Rapporterte bivirkninger er klassifisert etter hyppighet: Organklassesystem Lidelser i kjønnsorganer og brystsykdommer Sykdommer i nyre og urinveier Gastrointestinale sykdommer Vanlige ( 1/100 til < 1/10) vulvovaginal svie, kløe og smerte dysuri Mindre vanlige ( 1/1000 til < 1/100) utflod anorektalt ubehag Estrokad er en lokalt administrert vagitorie med svært lav østrioldose og selvbegrensende systemisk eksponering (påvist som nesten ubetydelig etter gjentatt administrasjon), og vil derfor høyst usannsynlig forårsake de mer alvorlige bivirkningene forbundet med oral østrogensubstitusjonsbehandling. Andre og svært sjeldne bivirkninger er imidlertid blitt rapportert ved høyere dosert systemisk østrogen/progestin-behandling. Disse er: Østrogenavhengige neoplasmer, benigne og maligne, f.eks. endometriekreft og brystkreft (se også pkt. 4.3 Kontraindikasjoner og pkt. 4.4 Særlige advarsler og forsiktighetsregler) Venøs tromboembolisme, dvs. dyp venetrombose i ben eller bekken og lungeembolisme, forekommer hyppigere blant brukere av hormonsubstitusjonsbehandling enn blant ikkebrukere. For ytterligere opplysninger, se pkt. 4.3 Kontraindikasjoner og pkt. 4.4 Særlige advarsler og forsiktighetsregler Hjerteinfarkt og hjerneslag Galleblæresykdom Hud- og underhudssykdommer: kloasme, erythema multiforme, erythema nodosum, vaskulær purpura Mulig demens 4.9 Overdosering Østriol har svært lav toksisitet. Overdosering av Estrokad ved vaginal administrasjon er svært usannsynlig. Symptomer som kan oppstå hvis pasienten ved et uhell tar for stor dose, er kvalme,

5 oppkast og vaginal blødning hos kvinner. Det er ingen kjent motgift. Om nødvendig bør det gis symptomatisk behandling. Melding av mistenkte bivirkninger Melding av mistenkte bivirkninger etter godkjenning av legemidlet er viktig. Det gjør det mulig å overvåke forholdet mellom nytte og risiko for legemidlet kontinuerlig. Helsepersonell oppfordres til å melde enhver mistenkt bivirkning. Dette gjøres via meldeskjema som finnes på nettsiden til Statens legemiddelverk: 5. FARMAKOLOGISKE EGENSKAPER 5.1 Farmakodynamiske egenskaper Farmakoterapeutisk gruppe: naturlige og halvsyntetiske østrogener, usammensatte preparater, ATC-kode: G03CA04 Virkestoffet, halvsyntetisk østriol, er kjemisk identisk med humant østriol som produseres naturlig i kroppen. Lokal østriolbehandling lindrer vaginale plager forbundet med østrogenmangel. I stedet for en atrofisk celleprofil finner man hovedsakelig intermediære celler og økt antall overflateceller i vagina. Inflammatoriske tilstander forsvinner, og gjenoppbygging av den vaginale Lactobacillus-floraen (Döderleins flora) fremmes. Overlegenheten til Estrokad over placebo i lokal behandling av vaginal atrofi ble påvist i en randomisert dobbeltblind klinisk studie med 438 postmenopausale kvinner. Intravaginal administrasjon av lavdosert Estrokad førte til en betydelig forbedring av objektive effektvariabler (indeks for vaginal modning, vaginal ph) samt til en vesentlig lindring av subjektive symptomer (mest plagsomme symptomer / MBS) etter 12 ukers behandling (p-verdi < 0,001 for alle 3 parametere). Field Code 5.2 Farmakokinetiske egenskaper Det ble utført en farmakokinetisk studie av postmenopausale kvinner diagnostisert med vaginal atrofi for å undersøke omfanget av systemisk eksponering for østriol fra Estrokad. Behandlingen skjedde vaginalt én gang daglig i 21 dager. En enkeltdose med 0,03 mg østriol økte den gjennomsnittlige maksimumskonsentrasjonen av østriol (Cmax) til 42,11 pg/ml én time etter dosering. Tolv timer etter dosering hadde østriolkonsentrasjonen sunket til under 5 pg/ml (LLoQ) hos alle pasienter. Etter daglig behandling i 21 dager var maksimumskonsentrasjonen 11,9 pg/ml to timer etter dosering. Denne verdien er innenfor området for postmenopausale plasmakonsentrasjoner av østriol. Gjennomsnittskonsentrasjonen (Cmiddel) etter flere doser var 2,2 pg/ml. I plasma er ca. 8 % av østriol tilgjengelig i sin frie form, 91 % er bundet til albumin og 1 % til kjønnshormonbindende globulin (SHBG). Metabolisme i leveren fører hovedsakelig til glukuronider og sulfater. Østriol utskilles hovedsakelig i sin konjugerte form via nyrene og i en liten brøkdel via gallen. 5.3 Prekliniske sikkerhetsdata De toksikologiske egenskapene til østrogen er godt kjent. Prekliniske data basert på konvensjonelle studier av toksisitetstester ved gjentatt dosering, genotoksisitet og kreftfremkallende egenskaper indikerer ingen spesiell fare for mennesker utover det som allerede er vurdert i andre deler av preparatomtalen. Det foreligger ikke prekliniske data for vaginal administrasjon. 6. FARMASØYTISKE OPPLYSNINGER 6.1 Fortegnelse over hjelpestoffer

6 Butylhydroksytoluen Glyserolmono/bis [(Z-R)-12-hydroksyoktadek-9-enoat] Hardfett Makrogolcetostearyleter 6.2 Uforlikeligheter Ikke relevant. 6.3 Holdbarhet 3 år 6.4 Særlige oppbevaringsbetingelser Oppbevares ved høyst 25 C. 6.5 Emballasje (type og innhold) Aluminiumsstrimler med vagitorier emballert i pappeske. Pakningsstørrelser med 10, 15, 20 og 30 vagitorier. Ikke alle pakningsstørrelser vil nødvendigvis bli markedsført. 6.6 Spesielle forholdsregler ved destruksjon og annen håndtering Ingen spesielle forholdsregler. 7. INNEHAVER AV MARKEDSFØRINGSTILLATELSEN DR. KADE Pharmazeutische Fabrik GmbH Rigistrasse 2 D Berlin Tyskland 8. MARKEDSFØRINGSTILLATELSESNUMMER (NUMRE) DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLATELSE / SISTE FORNYELSE OPPDATERINGSDATO