Multifarmasi og interaksjoner. ved hjerte/kar-behandling

Transkript

1 Multifarmasi og interaksjoner ved hjerte/kar-behandling Espen Molden Senter for Psykofarmakologi, Diakonhjemmet sykehus Farmasøytisk institutt, UiO Senter for Psykofarmakologi (SFP) [Anno 1926] Lab FoU serumkonsentrasjonsanlayser med LC-MS/MS per år Poliklinikk [Anno 2012] psykofarmakologi.no 1

2 Skjema lastes ned fra: Eller kan sendes per post ved henvendelse (tlf ) x [NOAK]; f eks. Xarelto Hjertesvikt og komorbiditet Underliggende/predisponerende sykdommer - hypertensjon, koronar sykdom, atrieflimmer, diabetes m.m. Lungsykdommer (Dahlström. Eur J Heart Fail Mar 16;7(3): ) % har også KOLS - KOLS-medisiner (beta-stimulator + blokkker!!?), antibiotika m.m. Psykiatri (Sayers et al., J Am Geriatr Soc Oct;55(10): ) % psykiatrisk komorbiditet - Depresjon vanligst (8-10 %) Kompleks legemiddelbehandling ved hjertesvikt, økt interaksjonsfare og økt sårbarhet pga. reduserte organfunksjoner (hjerte/lever/nyre) 2

3 Det er jo nesten utrolig at det går så bra som det gjør? bivirkninger = sykdomssymptomer JAMA 1998; 279:1200 BMJ 2001: Pharmacoep Drug Saf 2007:16: Pharmacotherapy 2007;27: X økt dose av simvastatin med Ery Max eller Klacid Case 1: infeksjonslege (Ery Max), case 2: fastlege (Klacid) Tilsammen 40 dager på Ullevål sykehus 3

4 Kontraindiserte CYP-interaksjoner mer og mer vanlig Zocor (simvastatin) utdrag fra preparatomtale Kontraindikasjoner:...Samtidig administrasjon av potente CYP3A4-hemmere (f. eks. itrakonazol, ketokonazol, HIV-proteasehemmere, erytromycin, klaritromycin, telitromycin og nefazodon). Brilique (ticagrelor) utdrag fra preparatomtale Kontraindikasjoner:...Samtidig administrering av sterke CYP 3A4-hemmere (f.eks. ketokonazol, klaritromycin, nefozodon, ritonavir og atazanavir), da samtidig administrering kan gi betydelig økning i ticagreloreksponeringen. Inspra (eplerenon) utdrag fra preparatomtale Kontraindikasjoner:... Samtidig behandling med kaliumsparende diuretika, kaliumtilskudd eller sterke CYP 3A4-hemmere (f.eks. itrakonazol, ketokonazol, ritonavir, nelfinavir, klaritromycin, telitromycin og nefazodon).. Cytokrom P450 (CYP) Legemiddel (substrat) Metabolitt CYP Endoplasmatisk retikulum Kjerne cyto celle krom farge P450 enzymer (proteiner) som har maks ( peak ) absorpsjon ved bølgelengde 450 nm Enzymene CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 og CYP3A4 generelt viktigst i human legemiddelmetabolisme Individuelle variasjoner i enzymaktiviteter: INTERAKSJONER -> hemmere (reduserer metabolisme) -> indusere (øker metabolisme) GENETIKK (gjelder CYP2D6, CYP2C9 og CYP2C19) -> medfødte mutasjoner 4

5 CYP-interaksjoner aktuelle kombinasjoner Enzym Hemmere Indusere Blir påvirket av hemmere/indusere (substrater) CYP3A4 CYP2D6 CYP2C19 CYP2C9 CYP1A2 Amiodaron (Cordarone) Diltiazem (Cardizem) Erytromycin (Ery-Max) Flukonazol (Diflucan) Grapefruktjuice Granateplejuice Itrakonazol (Sporanox) Ketokonazol (Fungoral) Klaritromycin (Klacid) Nelfinavir (Viracept) Ritonavir (Norvir) Verapamil (Ispotin) Bupropion (Wellbutrin) Fluoksetin (Fontex) Metadon Paroksetin (Seroxat) Terbinafin (Lamisil) Fluoksetin (Fontex) Fluvoksamin (Fevarin) Omeprazol (Losec/Nexium) Vorikonazol (Vfend) Amiodaron (Cordarone) Flukonazol (Diflucan) Metronidazol (Flagyl) Trimetoprim/sulfa Cimetidin (Tagamet) Ciprofloxacin (Ciproxin) Fluvoksamin (Fevarin) Bosentan (Tracleer) Fenytoin (Epinat) Johannesurt Karbamazepin (Tegretol) Rifampicin (Rimactan) [ingen kjente] Fenytoin (Epinat) Johannesurt Rifampicin (Rimactan) Bosentan (Tracleer) Johannesurt Rifampicin (Rimactan) Tobakksrøyking Rifampicin (Rimactan) Alprazolam (Xanor), Apixaban (Eliquis), Atorvastatin (Lipitor), Buspiron (Buspar), Ciklosporin (Sandimmun), Eletriptan (Relpax), Eplerenon (Inspra), Ergotamin (Anervan), Etinylestradiol (Ppiller), Felodipin (Plendil), Kabergolin (Cabaser), Karbamazepin (Tegretol), Klonazepam (Rivotril), Larkanidin (Zanidip), Nifedipin (Adalat), Quetiapin (Seroquel), Repaglinid (Actos), Rivaroksaban (Xarelto), Risperidon (Risperdal), Sildenafil (Viagra, Revatio), Saxagliptin (Onglyza), Simvastatin (Zocor), Sitagliptin (Januvia) 1, Solifenacin (Vesicare), Tadalafil (Cialis), Ticagrelor (Brilique), Vardenafil (Levitra) 1 Kun en problemstilling ved nedsatt nyrefunksjon Amitriptylin (Sarotex), Atomoxetin (Strattera), Haloperidol (Haldol), Klomipramin (Anafranil), Kodein* (P. Forte), Metoprolol (SeloZok), Mianserin (Tolvon), Nortriptylin (Noritren), Perfenazin (Trilafon), Risperidon (Risperdal), Tamoksifen* (Nolvadex), Tramadol* (Nobligan), Venlafaksin (Efexor) Amitriptylin (Sarotex), Citalopram (Cipramil), Escitalopram (Cipralex), Diazapam (Valium), Klomipramin (Anafranil), Klopidogrel* (Plavix), Moklobemid (Aurorix) Fluvastatin (Lescol), Fenytoin (Epinat), Glibenklamid, Glimeperid (Amaryl), Glipizid (Mindiab), Irbesartan (Aprovel), Losartan* (Cozaar), Nateglinid (Starlix), Warfarin (Marevan) Duloksetin (Zymbalta), Klozapin (Leponex), Olanzapin (Zyprexa), Propranolol (Inderal), Teofyllin (Theo-Dur), Warfarin (Marevan) *Omdannes til aktiv form via det aktuelle enzymet CYP2D6-hemming: metoprolol (Selo Zok) + paroksetin (Seroxat) Ca 5-dobling i biologisk metoprololdose Clin Pharmacol Ther 2000;67: Tilsvarende med fluoksetin (Fontex) og bupropion (Wellbutrin/Zyban), men mindre med citalopram (Cipralex/Cipramil) - Sertralin (Zoloft) snillest mot metoprolol 5

6 Selo Zok + Wellbutrin/Zyban! 5-10 % av pasientene er født med like dårlig metoprololmetabolisme som det kombinert bruk av Wellbutrin, Seroxat eller Fontex medfører 6

7 CYP-genetikk 1 allel fra mor og 1 allel fra far (diploid kode) CYP2D6-5-10%* homozygot defekte omsettere ( poor metabolizers, PMs) - Metoprolol (Selo Zok) + mange psykofarmaka, kodein # (P Forte), tamoksifen # m.fl. CYP2C19-3-5%* PMs (15-20% blant asiatere) - Klopidogrel # (Plavix), m.fl. CYP2C9-2-3%* PMs - Warfarin (Marevan), losartan # (Cozaar), sulfonylureaderivater, m.fl. *Hyppighet varierer med etnisitet # Prodrugs (må aktiveres i kroppen av enzymet) Naturalistisk studie Rotterdam study - >1500 pasienter behandlet med metoprolol - CYP2D6 PMs: 20% lavere dose signifikant lavere puls/blodtrykk 4 ganger økt risiko for bradykardi 7

8 Kasuistikk Lovisenberg Type 2 diabetes, hyperkolesterolemi, infarkt -> postinfarkt hjertesvikt Legemidler - Amaryl (glimeperid); 4 mg daglig [CYP2C9] - Simvastatin; 40 mg daglig - Plavix (klopidogrel); 75 mg daglig [CYP2C19] - Diural (furosemid); 20 mg daglig - Cozaar (losartan)*; 50 mg daglig [CYP2C9] - Selo Zok (metoprolol); 25 mg daglig [CYP2D6] - Marevan (warfarin); etter skjema [CYP2C9] *byttet fra ramipril (Triatec) p.g.a. tørrhoste CYP-test - 2C9*3 homozygot (PM, defekt metabolisme) - 2D6*4 homozygot (PM, defekt metabolisme) - 2C19 normal [-> god effekt Plavix!!] Kamal, Norstad & Molden. Tidsskr Nor Legeforen 2008; 128: Genetikk og Marevan-effekt Koagulasjon Protrombin (faktor II) VKORC1 Genetikk O O * Genetikk S CH 3 O R CYP2C9 CYP1A2 inaktive metabolitter Vit K Marevanstudie ved Diakonhjemmet: Mutasjonshyppighet INR >5 vs. INR av 3 med INR >5 var i vedlikeholdsfase av behandlingen... 8

9 Analyser nye antikoagulantia fra Diakonhjemmet Variasjon serumkonsentrasjon samme NOAK-dose: >10 X Serummåling fanger opp variasjon; evt. dosetilpasning eller bytte av preparat Kostnad 159,- (halv dags pris for NOAK-behandling ) Bruk vanlig rekvisisjonsskjema, skriv på legemiddelnavn Kagulasjonshemming + platehemming: dynamisk interaksjon Plateplugg Sårheling Platehemmere NSAIDs 1, ASA SSRIs 2 Klopidogrel, ticagrelor ++ Koagulasjon 1 Blødningsrisiko av warfarin med NSAIDs: OR 2.6 ( ) 2 Blødningsrisiko av warfarin med SSRIs: OR 2.6 ( ) Hauta-Aho M, et al. Ann Med. 2009;41(8): Interaksjonsmulighet gjelder alle antikoagulantia (NB! interaksjon med platehemmere fanges ikke opp ved INR og serumbestemmelse) 9

10 Hovedpoenger Hjertesviktpasienter utsatt for interaksjoner pga. kompleks behandling og reduserte organfunksjoner Genetisk variasjon også viktig årsak til bivirkninger og mangelfull effekt av mange hjerte/kar-legemidler Tips til praktisk håndtering - Husk noen viktige legemidler - Benytt elektroniske hjelpemidler/databaser Bruke gentesting aktivt (evt. serummåling) - Hjertepasienter prioritert gruppe - Tilpasse legemiddelvalg og dose basert på prøvesvar Dobling i antall interaksjoner fra innkomst til utskrivelse. 10

11 Hvordan rekvirere/bestille NOAK-analyser? X [NOAK] Evt. direkte via DIPS CYP2C19 og aktivering av klopidogrel (Plavix) Lancet 2009 Jan 24;373: (Collet JP, et al.)... After multivariable analysis, the CYP2C19*2 genetic variant was the only independent predictor of cardiovascular events (HR 4.04 [ ])... - Ca 15% av dose - CYP2C19 lager ca 60-70% av dette Drug Metab Disp 2010; 38:92-99 I USA: obligatorisk gentesting ved oppstart av Plavix 11

12 Aktuelle indikasjoner for farmakogenetisk test Oppstart av Marevan (panelkostnad = 6 INR-målinger) Oppstart av prodrugs (NB! klopidogrel/cyp2c19 og tamoksifen/cyp2d6) Oppstart av SSRI (panelkostnad = 1 mnd Cipralex 10 mg) Langvarig psykiatrisk behandling (CYP-screening) Hjerteinfarkt/hjertesvikt (CYP-screening) Høydosebehandling/bivirkningsutredning statiner (panelkostnad = 1 mnd Lipitor 40 mg) VG, 7. november Det er ingen vits i å styrte av gårde til fastlegen og insistere på å få tatt gentesten. Følgende grupper av medisinbrukere som først og fremst bør ta den: De som skal i gang med forventet langvarig behandling for psykiske lidelser. De som har brystkreft og skal starte behandling med Nolvadex. De som skal starte behandling med den blodfortynnende medisinen Marevan. De som har hatt hjerteinfarkt og skal begynne på medisiner som Plavix for å forebygge nye infarkt. 12

13 Praktiske utfordringer legemiddelinteraksjoner Ulike leger - den som initierer ny eller endrer behandling har et spesielt ansvar Automatiserte deteksjonssystemer + informasjonsflyt Enkle kliniske løsninger eksempel enkel løsning: Velge legemidler som i liten/ingen grad omsettes av CYP-enzymer - Pravatastatin (Pravachol) eller rosuvastatin (Crestor) - Bisoprolol (Emconcor) - Valsartan (Diovan) eller telmisartan (Micardis) - Prasugrel (Efient) - Metformin eller/og vildagliptin (Galvus/Eucreas) - Dabigatran (Pradaxa) 13

14 Farmakogenetiske analyser Pasient / rekvirent- informasjon refusjon Prøvetakingsdato kopi svarbrev elektronisk svaroverføring etc. KLINISKE OPPLYSNINGER Spesifiser problemstilling. Angi legemidler og dosering, legg eventuelt med medisinliste Vekt Røyker Redusert nyrefunksjon kg Ja o Nei o Ja o Nei o Farmakogenetiske analyser ved Diakonhjemmet o CYP- GENOTYPING Se baksiden for aktuelle legemidler 3 ml EDTA- blod o UGT- GENOYTPING 3 ml EDTA- blod Lamotrigin (Lamictal) Indikasjon: o Bivirkning o Mangelfull effekt o Høy/lav serumkonsentrasjon o Avvikende metabolittforhold o Oppstart behandling Kun analyse av enkeltenzym o CYP2C9 o CYP2C19 o CYP2D6 Indikasjon: o Mangelfull effekt o Lav serumkonsentrasjon o MAREVAN- PANEL Warfarin (Marevan) 3 ml EDTA- blod o SSRI- PANEL Citalopram (Cipramil), escitalopram(cipralex), sertralin (Zoloft), fluvoksamin (Fevarin), fluoksetin (Fontex), paroksetin (Seroxat) o STATIN- PANEL Atorvastatin (Lipitor), lovastatin (Mevacor), rosuvastatin (Crestor), simvastatin(zocor) Indikasjon: o Blødningsbivirkning o Høy INR- verdi o Svingende INR- verdi o Oppstart behandling Indikasjon: o Bivirkning o Mangelfull effekt o Oppstart SSRI 3 ml EDTA- blod Indikasjon: o Muskelbivirkning o Annen bivirkning o Mangelfull effekt 3 ml EDTA- blod Rekvisisjonsskjema kan skrives ut fra 14

15 Simvastatin og CYP3A4-hemmere Zocor Erytromycin (Ery-Max) Zocor Zocor Zocor Zocor 1,5-33 CYP3A4 Andre studerte hemmere Relativ simvastatin-eksponering Klaritromycin (Klacid) x 10 Diltiazem (Cardizem) x 5 Grapefrukt juice x 7 Itrakonazol (Sporanox) x 19 Ritonavir (Norvir) x 32 Clin Pharmacol Ther 1998;64:177 Clin Pharmacol Ther 2000;67:267 Clin Pharmacol Ther 1998;63:332 Clin Pharmacol Ther 1998;64:477 Aids 2002;16:569 Mer enn 5-doblet risiko for alvorlig muskelbivirkning med CYP3A4-hemmere Pharmacoepidemiol Drug Saf Apr;18(4): ca. 5 ganger økt risiko for SU-utløst hypoglykemi ved treg CYP2C9 15

16 Ca 30% reduksjon i warfarin-assosierte sykehusinnleggelser ved gentesting i opppstartsfasen (6 mnd oppfølgingsperiode) - Pris for warfarin-genotyping: ca 300,- (tilsvarer 6 INR-målinger) 16

17 Metoprolol (Selo Zok) og CYP2D6-genetikk Serumkonsentrasjon ved samme dose Ca. 90 % av pasientene UMs EMs HEMs PMs Pharmacogenetics 2002;12:465 Clin Pharmacol Ther 2004;76:302 Økonomidirektør Sykehus Adr 0001 OSLO Vår ref: Deres ref: Dato: Analysekostnader etc. 75,- per analyse/mutasjon Engangs-analyser Informasjonsflyt i helsevesenet Rådgivende prøvetolkning og kunnskap i klinikken viktig for å få nytteverdi av gentesting Behov for praktiske retningslinjer for hvem og når testing bør gjøres REDUSERTE PRISER PÅ FARMAKOGENETISKE ANALYSER Gener er viktig for den enkelte pasients effekt av legemidler, både med hensyn til risiko for bivirkninger og terapisvikt. Siden 2001 har Diakonhjemmet Sykehus utført farmakogenetiske analyser og rådgivning for institusjoner innen Helse Sør-Øst for å sikre bedre behandling av den enkelte pasient ved hjelp av slike analyser. Vi mottar nå et stadig større antall prøver, og dette gjør effektivisering av analyserutiner mulig. Dessuten ønsker vi å sikre tilgang på analysemateriale for ytterligere å øke forskningsinnsatsen på dette området. På bakgrunn av dette halverer vi prisen for disse analysene for sykehuspasienter fra 1. desember Vennlig hilsen Anders Frafjord Helge Refsum Økonomidirektør Avdelingssjef/professor Avd. for virksomhetsstyring og økonomi Senter for Psykofarmakologi Telefon: Telefon: E-post: E-post: Kopi: Sjefslege 17