VEDLEGG I PREPARATOMTALE

Transkript

1 VEDLEGG I PREPARATOMTALE 1

2 1. LEGEMIDLETS NAVN Norvir 80 mg/ml mikstur, oppløsning 2. KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSETNING Hver ml mikstur, oppløsning, inneholder 80 mg ritonavir. Hjelpestoffer med kjent effekt: Alkohol (43,2 % v/v) Propylenglykol (26,0 % v/v) Polyoksyl-35-ricinusolje Paraoransje (E110) For fullstendig liste over hjelpestoffer, se pkt LEGEMIDDELFORM Mikstur, oppløsning Miksturen er en praktisk talt klar og oransje oppløsning til oral bruk. 4. KLINISKE OPPLYSNINGER 4.1 Indikasjoner Ritnovir er indisert i kombinasjon med andre antiretrovirale midler til behandling av hiv-1-infeksjon (voksne og barn på 2 år eller eldre). 4.2 Dosering og administrasjonsmåte Ritonavir bør forskrives av lege med erfaring fra behandling av hiv-infeksjon. Norvir mikstur gis peroralt og skal helst inntas sammen med mat (se pkt. 5.2). Ritonavir gitt som farmakokinetisk forsterker Når ritonavir brukes som en farmakokinetisk forsterker med andre proteaseinhibitorer, henvises det til preparatomtalen for den respektive proteaseinhibitoren. Følgende hiv-1-proteasehemmere er godkjente for bruk sammen med ritonavir som fungerer som en farmakokinetisk forsterker ved de gitte dosene. Voksne: Amprenavir 600 mg to ganger daglig sammen med ritonavir 100 mg to ganger daglig Atazanavir 300 mg en gang daglig sammen med ritonavir 100 mg en gang daglig Fosamprenavir 700 mg to ganger daglig sammen med ritonavir 100 mg to ganger daglig Lopinavir som kombinasjonspreparat med ritonavir (lopinavir/ritonavir) 400 mg/100 mg eller 800 mg/200 mg Sakinavir 1000 mg to ganger daglig sammen med ritonavir 100 mg to ganger daglig hos pasienter tidligere behandlet med antiretrovirale midler. Hos antiretroviralt naïve pasienter startes behandlingen med sakinavir 500 mg to ganger daglig sammen med ritonavir 100 mg to ganger daglig i de første 7 dagene, deretter sakinavir 1000 mg to ganger daglig sammen med ritonavir 100 mg to ganger daglig. 2

3 Tipranavir 500 mg to ganger daglig sammen med ritonavir 200 mg to ganger daglig (tipranavir sammen med ritonavir bør ikke brukes hos behandlingsnaïve pasienter). Darunavir 600 mg to ganger daglig sammen med ritonavir 100 mg to ganger daglig hos pasienter tidligere behandlet med antiretrovirale midler. Darunavir 800 mg en gang daglig sammen med ritonavir 100 mg en gang daglig kan brukes hos noen pasienter tidligere behandlet med antiretrovirale midler. Det henvises til preparatomtalen (SPC) for darunavir for ytterligere informasjon vedrørende dosering en gang daglig hos pasienter tidligere behandlet med antiretrovirale midler. Darunavir 800 mg en gang daglig sammen med ritonavir 100 mg en gang daglig hos antiretroviralt naïve pasienter Barn: Ritonavir er anbefalt til barn på 2 år og eldre. For ytterligere informasjon om dosering, se preparatomtalene til andre proteasehemmere godkjent til bruk i kombinasjon med ritonavir. Norvir er ikke anbefalt til barn under 2 år på grunn av manglende data vedrørende sikkerhet og effekt. Nedsatt nyrefunksjon: Siden ritonavir metaboliseres i hovedsak av leveren bør ritonavir brukes med forsiktighet som farmakokinetisk forsterker hos pasienter med nedsatt nyrefunksjon avhengig av proteasehemmeren som brukes i kombinasjonen. Da ritonavirs nyreclearance er ubetydelig er reduksjon i totalclearance ikke forventet hos pasienter med nedsatt nyrefunksjon. For ytterligere informasjon om dosering, se preparatomtalene (SPC) til proteasehemmere som brukes i kombinasjonen. Nedsatt leverfunksjon: Ritonavir bør ikke gis som farmakokinetisk forsterker til pasienter med dekompensert leversykdom (se pkt 4.3). I fravær av farmakokinetiske studier av pasienter med stabil alvorlig nedsatt leverfunksjon (Child Pugh grad C) uten dekompensasjon, bør forsiktighet utvises når ritonavir brukes som farmakokinetisk forsterker da nivåene av den aktuelle proteasehemmeren som benyttes i kombinasjonen kan øke. Spesifikke anbefalinger om bruk av ritonavir som farmakokinetisk forsterker hos pasienter med nedsatt leverfunksjon er avhengige av proteasehemmeren som benyttes i kombinasjon. Preparatomtalen (SPC) til proteasehemmeren som brukes i kombinasjon bør gjennomgås med hensyn til informasjon om spesifikk dosering hos denne pasientgruppen. Ritonavir gitt som antiretroviralt middel Voksne: Normaldosering av Norvir mikstur er 600 mg (7,5 ml) peroralt to ganger daglig (totalt 1200 mg daglig). En gradvis doseøkning i begynnelsen av behandlingen kan underlette toleransen. Behandlingen bør starte med 300 mg (3,75 ml) 2 ganger daglig i 3 dager. I løpet av en periode på høyst 14 dager økes dosen trinnvis, hver gang med 100 mg (1,25 ml) 2 ganger daglig, inntil dosering 600 mg 2 ganger daglig er nådd. Dosering 300 mg 2 ganger daglig bør ikke fortsette utover 3 dager. Barn (på 2 år og eldre): Anbefalt dosering av Norvir mikstur, oppløsning hos barn er 350 mg/m 2 peroralt to ganger daglig. Dosen bør ikke overstige 600 mg to ganger daglig. En startdose på 250 mg/m 2 økes med 2 til 3 dagers mellomrom med 50 mg/m 2 to ganger daglig. Dosen skal gis med en kalibrert doseringssprøyte. Norvir er ikke anbefalt til barn under 2 år på grunn av manglende data vedrørende sikkerhet og effekt. 3

4 Doseringsveiledning til barn: Kroppsoverflate (m 2 )* Dosering 2 ganger daglig 250 mg/m 2 Dosering 2 ganger daglig 300 mg/m 2 Dosering 2 ganger daglig 350 mg/m 2 0,25 0,8 ml (62,5 mg) 0,9 ml (75 mg) 1,1 ml (87,5 mg) 0,50 1,6 ml (125 mg) 1,9 ml (150 mg) 2,2 ml (175 mg) 1,00 3,1 ml (250 mg) 3,8 ml (300 mg) 4,4 ml (350 mg) 1,25 3,9 ml (312,5 mg) 4,7 ml (375 mg) 5,5 ml (437,5 mg) 1,50 4,7 ml (375 mg) 5,6 ml (450 mg) 6,6 ml (525 mg) *Kroppsoverflaten ( BSA ) kan beregnes etter følgende likning: BSA (m 2 ) = (høyde (cm) x vekt (kg)/3600) Doser til kroppsoverflater som ikke er angitt i tabellen ovenfor, kan beregnes som følger: For å finne den nødvendige dose (i ml), ganges kroppsoverflaten med 3,1 for doser på 250 mg/m 2, med 3,8 for doser på 300 mg/m 2 og med 4,4 for doser på 350 mg/m 2. Ritonavir mikstur inneholder også propylenglykol (26,0 % v/v). Total mengde alkohol og propylenglykol fra alle legemidler som gis til barn, inkludert ritonavir mikstur, skal tas med i betrakningen for å unngå toksisitet fra disse hjelpestoffene (se pkt. 4.4) Nedsatt nyrefunksjon: For tiden foreligger ingen spesifikke data for denne pasientgruppen, og det kan derfor ikke gis konkrete anbefalinger vedrørende dosering. Nyreclearance av ritonavir er ubetydelig. En reduksjon i kroppens totalclearance er derfor ikke forventet hos pasienter med nedsatt nyrefunksjon. Da ritonavir i høy grad er proteinbundet, er det usannsynlig at ritonavir vil utskilles i noen særlig grad ved hemodialyse eller peritonealdialyse. Nedsatt leverfunksjon: Ritonavir metaboliseres og utskilles hovedsakelig gjennom leveren. Farmakokinetikkdata indikerer at dosejustering ikke er nødvendig hos pasienter med lett til moderat nedsatt leverfunksjon (se pkt 5.2). Ritonavir bør ikke gis til pasienter med sterkt nedsatt leverfunksjon (se pkt 4.3). Eldre: Farmakokinetiske data fra pasienter viser at ingen dosejustering er nødvendig for eldre pasienter (se pkt. 5.2). Norvir mikstur sin bitre smak kan minskes ved blanding med sjokolademelk. 4.3 Kontraindikasjoner Overfølsomhet overfor virkestoffet eller overfor noen av hjelpestoffene listet opp i pkt Når ritonavir brukes som farmakokinetisk forsterker for andre proteasehemmere må preparatomtalen til proteasehemmeren som benyttes i kombinasjonen gjennomgås med hensyn til kontraindikasjoner. Ritonavir bør ikke gis som farmakokinetisk forsterker eller som antiretroviralt middel til pasienter med dekompensert leversykdom. In vitro og in vivo-studier har vist at ritonavir i betydelig grad hemmer CYP3A- og CYP2D6- mediert metabolisme. Følgende legemidler er kontraindiserte sammen med ritonavir. Med mindre annet er nevnt, er kontraindikasjonen basert på ritonavirs evne til å hemme metabolismen av legemidlet som brukes i kombinasjonen. Dette vil resultere i økt konsentrasjon av legemidlet som benyttes i kombinasjonen og økt risiko for klinisk signifikante bivirkninger. Ritonavirs enzymmodulerende effekt kan være doseavhengig. For noen legemidler kan kontraindikasjoner være mer relevante når ritonavir brukes som antiretroviralt legemiddel enn når ritronavir brukes som farmakokinetisk forsterker (for eksempel rifabutin og vorikonazol): 4

5 Legemiddelgruppe Legemiddel Forklaring Økt eller redusert nivå av samtidig brukt legemiddel α 1 - Adrenoseptorantagonist Alfuzosin Økt plasmakonsentrasjon av alfuzosin som kan føre til alvorlig hypotensjon (se pkt. 4.5). Analgetika Petidin, piroksikam, propoksyfen Økt plasmakonsentrasjon av norpetidin, piroksikam og propoksyfen. Dermed økt risiko for alvorlig respirasjonshemming eller hematologiske forstyrrelser, eller andre alvorlige Antiarytmika Amiodaron, bepridil, enkainid, flekainid, propafenon, kinidin bivirkninger forårsaket av disse legemidlene. Økt plasmakonsentrasjon av amiodaron, bepridil, enkainid, flekainid, propafenon, kinidin. Dermed økt risiko for arytmier eller andre alvorlige bivirkninger forårsaket av disse legemidlene. Antibiotika Fusidinsyre Økt plasmakonsentrasjon av fusidinsyre og ritonavir. Midler mot sopp Vorikonazol Samtidig bruk av ritonavir (400 mg to ganger daglig eller mer) og vorikonazol er kontraindisert på grunn av reduksjon i plasmakonsentrasjonen til vorikonazol og mulig tapt effekt (se pkt. 4.5). Antihistaminer Astemizol, terfenadin Økt plasmakonsentrasjon av astemizol og terfenadin. Dermed økt risiko for alvorlige arytmier forårsaket av disse legemidlene. Antimykobakterielle midler Antipsykotika/ Nevroleptika Rifabutin Klozapin, pimozid Kvetiapin Samtidig bruk av ritonavir som antiretroviralt middel (600 mg to ganger daglig) og rifabutin fører til økt serumkonsentrasjon av rifabutin og risiko for bivirkninger, inkludert uveitt (se pkt. 4.4). Anbefalinger om bruk av ritonavir som farmakokinetisk forsterker sammen med rifabutin er gitt i punkt 4.5. Økt plasmakonsentrasjon av klozapin og pimozid. Dermed økt risiko for alvorlige hematologiske forstyrrelser, eller andre alvorlige bivirkninger forårsaket av disse legemidlene. Økt plasmakonsentrasjon av kvetiapin som kan føre til koma. Samtidig bruk av kvetiapin er kontraindisert (se pkt. 4.5). Ergotderivater Dihydroergotamin, ergonovin, ergotamin, metylergonovin Økt plasmakonsentrasjon av ergotderivater fører til akutt ergottoksisitet, inkludert vasospasme og iskemi. Motilitetsregulerende midler Cisaprid Økt plasmakonsentrasjon av cisaprid. Dermed økt risiko for alvorlige arytmier forårsaket av dette midlet. HMG-CoAreduktasehemmere Lovastatin, simvastatin Økt plasmakonsentrasjon av lovastatin og simvastatin. Dermed økt risiko for myopati, inkludert rabdomyolyse (se pkt. 4.5). PDE5-hemmere Avanafil Økt plasmakonsentrasjon av avanafil (se pkt. 4.4 og 4.5) Sildenafil Kontraindisert ved behandling av lungearteriehypertensjon (PAH). Økt plasmakonsentrasjon av sildenafil. Dermed økt risiko for sildenafilrelaterte bivirkninger (inkludert hypotensjon og synkope). Se pkt. 4.4 og pkt. 4.5 for samtidig bruk av sildenafil hos pasienter med erektil dysfunksjon. 5

6 Sedativa/hypnotika Nedsatt nivå av ritonavir Vardenafil Klorazepat, diazepam, estazolam, flurazepam, oralt midazolam og triazolam 6 Økt plasmakonsentrasjon av vardenafil (se pkt. 4.4 og 4.5) Økt plasmakonsentrasjon av klorazepat, diazepam, estazolam, flurazepam, oralt midazolam og triazolam. Dermed økt risiko for ekstrem sedasjon og respirasjonshemming forårsaket av disse legemidlene. (For advarsel om parentralt administrert midazolam se pkt. 4.5.) Droger Johannesurt Droger som inneholder johannesurt (Hypericum perforatum) på grunn av risiko for nedsatt plasmakonsentrasjon og redusert klinisk effekt av ritonavir (se pkt 4.5). 4.4 Advarsler og forsiktighetsregler Ritonavir er ingen kur mot hiv-1-infeksjon eller AIDS. Pasienter som tar ritonavir eller annen antiretroviral behandling kan fortsette å utvikle opportunistiske infeksjoner eller andre komplikasjoner forbundet med hiv-1-infeksjon. Selv om effektiv viral suppresjon med antiretroviral behandling har vist å redusere risikoen for seksuell overføring av hiv-infeksjon betraktelig, kan en gjenværende risiko ikke utelukkes. Forholdsregler for å forhindre overføring bør tas i henhold til nasjonale retningslinjer. Når ritonavir brukes som farmakokinetisk forsterker sammen med andre proteasehemmere skal alle opplysninger om advarsler og forsiktighetsregler som er relevante for hver enkel proteasehemmer tas hensyn til. Derfor må preparatomtalen (SPC) til den aktuelle proteasehemmer gjennomgås. Ritonavir gitt som antiretroviralt middel eller som farmakokinetisk forsterker Pasienter med kronisk diaré eller malabsorpsjon: Supplerende overvåkning anbefales ved diaré. Den relativt hyppige forekomsten av diaré under ritonavirbehandling kan redusere opptak og effekt (på grunn av nedsatt tilgjengelighet) av ritonavir eller andre legemidler som inntas samtidig. Alvorlig vedvarende oppkast og/eller diaré i forbindelse med ritonavir kan også påvirke nyrefunksjonen. Det anbefales å kontrollere nyrefunksjonen hos pasienter med nedsatt nyrefunksjon. Hemofili: Det har vært rapportert tilfeller av økt blødningstendens med spontane bloduttredelser på huden og leddblødninger hos pasienter med hemofili type A og B og som blir behandlet med proteasehemmere. Til noen pasienter ble det gitt ytterligere faktor VIII. I mer enn halvparten av tilfellene fortsatte behandlingen med proteasehemmere eller den ble gjenopptatt hvis behandlingen var seponert. Det kan være en mulig årsakssammenheng selv om virkningsmekanismen ikke er klarlagt. Pasienter med hemofili må derfor gjøres oppmerksom på muligheten for økt blødningstendens. Diabetes mellitus og hyperglykemi: Nyoppdaget diabetes mellitus, hyperglykemi eller forverring av eksisterende diabetes mellitus, er rapportert hos pasienter som fikk proteasehemmere. Hos noen av disse var hyperglykemien alvorlig og også ledsaget av ketoacidose. Mange pasienter hadde samtidig andre lidelser, hvorav noen krevde behandling med legemidler som har vært tillagt betydning i utviklingen av diabetes mellitus eller hyperglykemi. Lipodystrofi: Antiretroviral kombinasjonsbehandling er forbundet med omfordeling av kroppsfett (lipodystrofi) hos hiv-pasienter. Langtidsvirkningene av disse bivirkningene er ukjent. Kunnskap om denne mekanismen er ufullstendig. Det er hypoteser om sammenheng mellom lipomatose i mageregionen og proteasehemmere, og lipoatrofi og nukleosid reverstranskriptasehemmere. En høyere risiko for lipodystrofi har vært forbundet med individuelle faktorer som alder, og med legemiddelrelaterte faktorer som behandling av lengre varighet og tilhørende metabolske forstyrrelser. Kliniske undersøkelser skal inneholde evaluering av fysiske tegn på omfordeling av fett. Målinger av

7 serumlipider og blodglukose (fasteprøver) bør vurderes (se pkt. 4.8). Lipidforstyrrelser bør håndteres på klinisk egnet måte. Pankreatitt: Pankreatitt bør mistenkes hvis kliniske symptomer (kvalme, oppkast, abdominalesmerter) eller unormale laboratorieverdier (som forhøyede verdier av serumlipase eller -amylase) skulle forekomme. Pasienter med slike symptomer bør evalueres og behandling med Norvir bør seponeres hvis pankreatitt diagnostiseres (se pkt. 4.8). Immunt reaktiveringssyndrom: Hos hivinfiserte pasienter med alvorlig immunsvikt ved oppstart av antiretroviral kombinasjonsbehandling, kan en inflammatorisk reaksjon på asymptomatiske eller residuale opportunistiske patogener oppstå og medføre alvorlige kliniske tilstander, eller forverring av symptomer. Slike reaksjoner har særlig vært sett innen de første ukene eller månedene etter oppstart av antiretroviral kombinasjonsbehandling. Relevante eksempler er cytomegalovirus retinitt, generaliserte og/eller fokale mykobakterieinfeksjoner og pneumocystis jiroveci pneumonier. Ett hvert symptom på inflammasjon bør evalueres og om nødvendig bør behandling startes. Autoimmune sykdommer (som Graves sykdom, tyreotoksikose) har også blitt rapportert å forekomme ved immun reaktivering, men den rapporterte tiden til utbruddet er variabel og utbrudd kan oppstå mange måneder etter behandlingsstart. Leversykdom: Ritonavir bør ikke gis som farmakokinetisk forsterker til pasienter med dekompensert leversykdom. For pasienter med stabil alvorlig nedsatt leverfunksjon (Child Pugh grad C) uten dekompensasjon se pkt Pasienter med kronisk hepatitt B og C som behandles med antiretrovirale midler, har en økt risiko for alvorlige og potensielt fatale leverbivirkninger. Ved samtidig kombinasjonsbehandling med antiretrovirale midler for hepatitt B eller C, se også relevant produktinformasjon for disse legemidlene. Pasienter med kjent leverdysfunksjon, inkludert kronisk aktiv hepatitt, har en økt forekomst av leverfunksjonsforandringer ved kombinasjonsbehandling med antiretrovirale midler og bør følges opp i henhold til vanlig praksis. Ved tegn på forverring av leversykdom hos slike pasienter, bør et avbrudd i eller seponering av behandlingen vurderes. Nyresykdom: Da nyreclearance av ritonavir er ubetydelig, er en reduksjon i kroppens totalclearance ikke forventet hos pasienter med nedsatt nyrefunksjon. For spesifikk informasjon om dosering hos pasienter med nedsatt nyrefunksjon les preparatomtalen (SPC) til proteasehemmeren som brukes i kombinasjonen. Se også pkt Nyresvikt, nedsatt nyrefunksjon, forhøyet kreatinin, hypofosfatemi og proksimal tubulopati (inkludert Fanconis syndrom) har vært rapportert etter bruk av tenofovirdisoproksilfumarat i klinisk praksis (se pkt. 4.8). Norvir mikstur inneholder polyoksylricinusolje som kan forårsake magebesvær og diaré. Ritonavir mikstur inneholder også azofargestoffet paraoransje (E110) som kan forårsake allergiske reaksjoner. Norvir mikstur inneholder alkohol (43 % v/v) dvs. opp til 2572,5 mg per 600 mg maksimaldose, tilsvarende 81 ml øl (4 %), 23 ml vin (14 %) per dose. Hver 100 mg dose inneholder opp til 428,8 mg alkohol og hver 200 mg dose inneholder 857,5 mg alkohol. Derfor bør samtidig bruk av Norvir sammen med disulfiram eller legemidler med disulfiramliknende virkning (for eksempel metronidazol) unngås. Dette bør også tas hensyn til hos gravide og ammende kvinner, barn og høyrisikogrupper som pasienter med leversykdommer og epilepsi. Spesiell risiko for toksisitet i forhold til mengden alkohol og propylenglykol i Norvir mikstur. Helsepersonell bør være oppmerksom på at Norvir mikstur er svært konsentrert og inneholder hjelpestoffene alkohol (43,2 % v/v) og propylenglykol (26,0 % v/v). 5 ml Norvir mikstur (til antiretroviralt bruk) inneholder 1,7 g alkohol og 1,3 g propylenglykol. 1 ml Norvir mikstur (som farmakokinetisk forsterker) inneholder 344,0 mg alkohol og 265,7 mg propylenglykol. 7

8 Særlig oppmerksomhet skal rettes mot beregning av korrekt dose Norvir, ved overføring av forskrivnings- og dispenseringsinformasjon samt doseringsinstruksjoner for å minimalisere risikoen for feilmedisinering og overdosering. Dette er spesielt viktig hos spedbarn og små barn. Total mengde alkohol og propylenglykol i alle legemidler som gis til barn skal tas med i betraktningen for å unngå toksisitet av disse hjelpestoffene. Barn skal monitoreres tett med hensyn til toksisitet relatert til Norvir mikstur, inkludert: hyperosmolalitet, med eller uten melkesyreacidose, nyretoksisitet, CNS-depresjon (inkludert stupor, koma og apné), kramper, hypotoni, hjertearytmi og EKG-forandringer, og hemolyse. Livstruende tilfeller av hjertetoksisitet (inkludert komplett atrioventrikulært (AV) blokk, bradykardi og kardiomyopati), melkesyreacidose, akutt nyresvikt, CNSdepresjon og respiratoriske komplikasjoner med død til følge har blitt rapportert etter markedsføring, hovedsakelig hos premature nyfødte som får ritonavir mikstur (se pkt. 4.3 og 4.9). Osteonekrose: Selv om det anses å være flere etiologiske faktorer (inkludert kortikosteroidbruk, alkoholbruk, alvorlig immunsuppresjon, høyere kroppsmasseindeks), er osteonekrose rapportert i særlig grad hos pasienter med fremskreden hiv-sykdom og/eller langtidseksponering overfor antiretroviral kombinasjonsbehandling (CART). Pasienter bør rådes til å kontakte lege hvis de opplever leddverk og -smerte, leddstivhet eller bevegelsesproblemer. Forlengelse av PR-intervall: Ritonavir har forårsaket beskjeden asymptomatisk forlengelse av PRintervallet hos noen friske forsøkspersoner. Sjeldne tilfeller med 2. og 3. grads atrioventrikulært blokk hos pasienter med underliggende strukturelle hjertesykdommer og som allerede har overledningsproblemer eller hos pasienter som bruker legemidler som forlenger PR-intervallet (for eksempel verapamil eller atazenavir) har vært rapportert hos pasienter som bruker ritonavir. Norvir bør brukes med forsiktighet hos slike pasienter (se pkt. 5.1). Interaksjon med andre legemidler Ritonavir gitt som antiretroviralt middel Følgende advarsler og forsiktighetsregler bør overveies når ritonavir brukes som antiretroviralt middel. Når ritonavir brukes som farmakokinetisk forsterker ved nivåene 100 mg og 200 mg er det ikke gitt at følgende advarsler og forsiktighetsregler vil være gjeldende. Når ritonavir brukes som farmakokinetisk forsterker må fullstendige opplysninger om advarsler og forsiktighetsregler relevant for den gjeldende proteasehemmer tas hensyn til. Derfor må preparatomtalens (SPC) punkt 4.4 for den gjeldende proteasehemmer vurderes for å bestemme om informasjonen under er anvendelig. PDE5-hemmere: Tilleggsbehandling med sildenafil eller tadalafil for behandling av erektil dysfunksjon hos pasienter som behandles med ritonavir, krever særlig forsiktighet. Kombinasjonsbehandling med ritonavir og disse legemidlene antas å gi en kraftig økning i disse legemidlenes konsentrasjon. Dette kan gi relaterte bivirkninger som hypotensjon og forlenget ereksjon (se pkt. 4.5). Samtidig bruk av avanafil eller vardenafil med ritonavir er kontraindisert. Samtidig bruk av sildenafil med ritonavir er kontraindisert hos pasienter med lungearteriehypertensjon (se pkt. 4.3). HMG-CoA-reduktasehemmerne: Metabolisme av HMG-CoA-reduktasehemmerne simvastatin og lovastatin er i høy grad avhengig av CYP3A. På grunn av økt risiko for myopati, inkludert rabdomyolyse, anbefales det ikke å bruke ritonavir sammen med simvastatin eller lovastatin. Det må også utvises forsiktighet, og dosereduksjon må vurderes, hvis ritonavir gis sammen med atorvastatin, som i mindre grad metaboliseres av CYP3A. Selv om eliminasjonen til rosuvastatin ikke er avhengig av CYP3A er en økning i rosuvastatin rapportert ved samtidig bruk av ritonavir. Mekanismen til denne interaksjonen er ikke kjent, men den kan skyldes transportørhemming. Når atorvastatin eller rosuvastatin gis samtidig med ritonavir gitt som farmakokinetisk forsterker eller som antiretroviralt middel bør den laveste mulige dosen av atorvastatin eller rosuvastatin gis. Metabolismen til paravastatin og fluvastatin er ikke avhengig av CYP3A og interaksjoner med ritonavir forventes ikke. Hvis behandling med en HMG-CoA-reduktasehemmer er indisert, anbefales pravastatin eller fluvastatin (se pkt. 4.5). 8

9 Digoksin: Særlig forsiktighet bør utvises når ritonavir forskrives til pasienter som tar digoksin, siden samtidig administrasjon av ritonavir og digoksin forventes å øke digoksinnivåene. De økte digoksinnivåene kan avta over tid (se pkt. 4.5). Hos pasienter som allerede tar digoksin når ritonavir introduseres, bør digoksindosen reduseres til halvparten av pasientens normale dose og pasienten må følges tettere enn vanlig i flere uker etter oppstart av samtidig behandling med ritonavir og digoksin. Hos pasienter som allerede tar ritonavir når digoksin introduseres, bør digoksin introduseres mer gradvis enn vanlig. Digoksinnivåene bør følges tettere enn vanlig gjennom denne perioden, med doseringsendringer etter behov, basert på kliniske og elektrokardiografiske funn og digoksinnivå. Etinyløstradiol: Barrieremetode eller andre ikke-hormonelle prevensjonsmetoder bør vurderes når ritonavir gis ved terapeutiske eller lavere doser da det er sannsynlig at ritonavir reduserer effekten og endrer profilen til livmorsblødning når det gis samtidig med prevensjonsmidler som inneholder østradiol. Glukokortikoider: Samtidig bruk av Norvir og flutikason eller andre glukokortikoider som metaboliseres via CYP3A4 anbefales ikke, så sant ikke behandlingens nytte står i rimelig forhold til risikoen for systemiske effekter av kortikosteroider, inkludert Cushings syndrom og binyresuppresjon (se pkt. 4.5). Trazodon: Særlig forsiktighet bør utvises når ritonavir forskrives til pasienter som bruker trazodon. Trazodon er et substrat for CYP3A4 og samtidig administrasjon og ritonavir kan forventes å øke trazodonnivåene. Bivirkninger som kvalme, svimmelhet, hypotensjon og synkope har vært observert i enkeltdose interaksjonsstudier hos friske forsøkspersoner (se pkt. 4.5). Rivaroksaban: Bruk av ritonavir hos pasienter som får rivaroksaban er ikke anbefalt, på grunn av økt blødningsrisiko (se pkt. 4.5). Ritonavir gitt som farmakokinetisk forsterker Interaksjonsprofilen til hiv-proteasehemmere, når de gis i kombinasjon med lavdose ritonavir, er avhengig av den spesifikke proteasehemmeren som benyttes i kombinasjonen. For nærmere beskrivelse av mekanismene og potensielle mekanismer som bidrar til interaksjonsprofilen til proteasehemmerne se pkt Vennligst se også preparatomtalen (SPC) til den enkelte proteasehemmer. Sakinavir: Ritonavisdoser høyere enn 100 mg to ganger daglig bør ikke brukes. Høyere doser av ritonavir har vært forbundet med økt forekomst av bivirkninger. Samtidig bruk av sakinavir og ritonavir har ført til alvorlige bivirkninger, mest diabetisk ketoacidose og leverforstyrrelser, spesielt i pasienter med tidligere leversykdom. Sakinavir/ritonavir skal ikke gis sammen med rifampicin da kombinasjonen av alle disse tre legemidlene kan forårsake en alvorlig levertoksisitet (vises ved forhøyede levertransaminaser) (se pkt. 4.5). Tipranavir: Samtidig bruk med 200 mg ritonavir har vært forbundet med rapporter om klinisk hepatitt og hepatisk dekompensasjon, inkludert noen dødsfall. Det bør vises særlig årvåkenhet hos pasienter med kronisk hepatitt B eller samtidig hepatitt C-infeksjon, da disse pasientene har en økt risiko for levertoksisitet. Ritonavirdoser lavere enn 200 mg to ganger daglig bør ikke brukes da de kan endre effekten av kombinasjonen. 9

10 Fosamprenavir: Samtidig bruk av fosamprenavir og ritonavir ved doser høyere enn 100 mg to ganger daglig er ikke klinisk vurdert. Bruk av høyere doser av ritonavir kan endre sikkerhetsprofilen til kombinasjonen og er derfor ikke anbefalt. Atazanavir: Samtidig bruk av atazanavir og ritonavir ved doser høyere enn 100 mg en gang daglig er ikke klinisk vurdert. Bruk av høyere doser av ritonavir kan endre sikkerhetsprofilen til atazanavir (kardiale effekter, hyperbilirubinemi) og er derfor ikke anbefalt. Kun når atazanavir sammen med ritonavir gis samtidig med efavirenz kan en doseøkning av ritonavir på 200 mg en gang daglig vurderes. I dette tilfellet er nøye klinisk overvåkning nødvendig. Det henvises til preparatomtalen (SPC) til Reyataz for ytterligere informasjon. 4.5 Interaksjon med andre legemidler og andre former for interaksjon Ritonavir gitt som farmakokinetisk forsterker eller som antiretroviralt middel Ritonavir har høy affinitet til flere cytokrom-p450 (CYP) isoformer og kan hemme oksidasjon angitt i følgende rekkefølge: CYP3A4 > CYP2D6. Samtidig bruk av Norvir og legemidler som metaboliseres primært via CYP3A kan føre til økte plasmakonsentrasjoner av andre legemidler som kan øke eller forlenge deres terapeutiske effekter eller bivirkninger. For utvalgte legemidler (for eksempel alprazolam) kan ritonavirs hemmende effekt på CYP3A4 avta over tid. Ritonavir har også høy affinitet til P-glykoprotein og kan hemme denne transportøren. Ritonavirs hemmende effekt (med eller uten proteasehemmere) på P-gp-aktivitet kan avta over tid (for eksempel digoksin og feksofenadin se tabellen Ritonavirs effekter på ikke-antiretrovirale legemidler under). Ritonavir kan forårsake glukuronidering og oksidasjon via CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9 og CYP2C19. Dermed øker metabolismen til legemidler som metaboliseres av disse enzymene. Dette kan resultere i mindre tilgjengelighet av disse legemidlene, noe som kan redusere deres terapeutiske effekter. Preparatomtalen (SPC) til proteasehemmeren som brukes i kombinasjonen inneholder også viktig informasjon om interaksjoner med andre legemidler når ritonavir brukes som farmakokinetisk forsterker. Legemidler som påvirker ritonavirnivåene Serumnivåene av ritonavir kan reduseres ved samtidig bruk av produkter med innhold av johannesurt (Hypericum perforatum). Dette skyldes at johannesurt induserer legemiddelmetaboliserende enzymer. Produkter med innhold av johannesurt må ikke brukes i kombinasjon med ritonavir. Hvis en pasient allerede bruker johannesurt, bør johannesurt seponeres og virusmengde måles om mulig. Ritonavirnivåene kan øke ved seponering av johannesurt. Det vil kunne være nødvendig å justere ritonavirdosen. Enzyminduksjonen kan vedvare minst 2 uker etter seponering av johannesurt (se pkt. 4.3). Utvalgte legemidler i kombinasjon med ritonavir kan påvirke serumnivåene av ritonavir (for eksempel delavirdin, efavirenz, fenytoin og rifampicin). Disse interaksjoner er gitt i tabellen for legemiddelinteraksjoner under. Legemidler som påvirkes ved bruk av ritonavir Interaksjoner mellom ritonavir og proteasehemmere, antiretrovirale midler andre enn proteasehemmere og andre ikke-antiretrovirale legemidler er gitt i tabellen under 10

11 Legemiddel gitt i kombinasjon Legemiddelinteraksjoner Ritonavir med proteasehemmere Dosering legemiddel i kombinasjon (mg) Dosering NORVIR (mg) Evaluert legemiddel Amprenavir 600 q 12 timer 100 q 12 timer Amprenavir 2 64% 5 dobling Ritonavir øker serumnivåene av amprenavir som resultat av CYP3A4-hemming. Kliniske studier har bekreftet sikkerhet og effekt av amprenavir 600 mg to ganger daglig og ritonavir 100 mg to ganger daglig. Norvir mikstur bør ikke brukes sammen med amprenavir mikstur hos barn på grunn av risiko for toksisitet fra hjelpestoffer i disse to formuleringene. For ytterligere informasjon bør leger se preparatomtalen for Agenerase. Atazanavir 300 q 24 timer 100 q 24 timer Atazanavir 86% 11 dobling Atazanavir 1 2 dobling 3-7 dobling Ritonavir øker serumnivåene av atazenavir som resultat av CYP3A4-hemming. Kliniske studier har bekreftet sikkerhet og effekt av atazenavir 300 mg en gang daglig sammen med ritonavir 100 mg en gang daglig hos behandlede pasienter. For ytterligere informasjon bør leger se preparatomtalen for Reyataz. Darunavir 600, enkeltdose 100 q 12 timer Darunavir 14 dobling Ritonavir øker serumnivåene av darunavir som resultat av CYP3A-hemming. Darunavir må gis sammen med ritonavir for å sikre dets terapeutisk effekt. Ritonavirdoser høyere enn 100 mg to ganger daglig gitt sammen med darunavir er ikke studert. For ytterligere informasjon se preparatomtalen til Prezista. Fosamprenavir 700 q12 timer 100 q 12 timer Amprenavir 2,4 AUC C min 11 dobling dobling Ritonavir øker serumnivåene av amprenavir (fra fosamprenavir) som resultat av CYP3A4- hemming. Fosamprenavir må gis sammen med ritonavir for å sikre terapeutisk effekt. Kliniske studier har bekreftet sikkerhet og effekt av fosamprenavir 700 mg to ganger daglig og ritonavir 100 mg to ganger daglig. Ritonavirdoser høyere enn 100 mg to ganger daglig sammen med fosamprenavir har ikke vært studert. For ytterligere informasjon bør leger se preparatomtalen for Telzir. Indinavir 800 q 12 timer 100 q 12 timer Indinavir 3 178% Ukjent Ritonavir 72% Ukjent 400 q 12 timer 400 q 12 timer Indinavir 3 4 dobling Ritonavir Ritonavir øker serumnivåene av indinavir som resultat av CYP3A4-hemming. Egnede doser for denne kombinasjonen, med hensyn til sikkerhet og effekt, er ikke fastsatt. Minimalt utbytte er oppnådd av ritonavirmediert farmakokinetisk forsterkning ved doser høyere enn 100 mg to ganger daglig. I tilfeller hvor ritonavir (100 mg to ganger daglig) og indinavir (800 mg to ganger daglig) kombineres skal forsiktighet utvises da risiko for nyrestein kan øke. Nelfinavir 1250 q12 timer 100 q 12 timer Nelfinavir 20 til 39% Ukjent 750, enkeltdose 500 q 12 timer Nelfinavir 152% Ukjent Ritonavir Ritonavir øker serumnivåene av nelfinavir som resultat av CYP3A4-hemming. Egnede doser for denne kombinasjonen, med hensyn til sikkerhet og effekt, er ikke fastsatt. Minimalt utbytte er oppnådd av ritonavirmediert farmakokinetisk forsterkning ved doser høyere enn 100 mg to ganger daglig. Sakinavir 1000 q12 timer 100 q 12 timer Sakinavir dobling dobling Ritonavir 400 q 12 timer 400 q 12 timer Sakinavir 4 17 Ukjent dobling Ritonavir 11

12 Ritonavir øker serumnivåene av indinavir som resultat av CYP3A4-hemming. Sakinavir bør bare gis i kombinasjon med ritonavir. Ritonavir 100 mg to ganger daglig sammen med sakinavir 1000 mg to ganger daglig bidrar til at sakinavirs systemiske tilgjengelighet gjennom 24 timer er lik eller større enn det som oppnås med sakinavir 1200 mg tre ganger daglig uten ritonavir. I en klinisk studie som undersøkte interaksjonen mellom rifampicin 600 mg en gang daglig, sakinavir 1000 mg og ritonavir 100 mg to ganger daglig hos friske forsøkspersoner, ble det observert alvorlig levercelletoksisitet med forhøyede transaminaser opptil > 20 ganger øvre normalgrense etter 1 til 5 dager med samtidig bruk av disse legemidlene. Pga. fare for alvorlig levertoksisitet skal sakinavir/ritonavir ikke gis samtidig med rifampicin. For ytterligere informasjon bør leger se preparatomtalen for Invirase eller Fortovase. Tipranavir 500 q 12 timer 200 q 12 timer Tipranavir dobling dobling Ritonavir 40% Ukjent Ritonavir øker serumnivåene av tipranavir som resultat av CYP3A-hemming. Tipranavir må gis sammen med lavdose ritonavir for å sikre dets terapeutisk effekt. Doser med ritonavir mindre enn 200 mg to ganger daglig bør ikke brukes sammen med tipranavir da dette kan endre effekten av kombinasjonen. For ytterligere informasjon bør leger se preparatomtalen for Aptivus. 1. Basert på krysstudie sammenlignet med 400 mg atazanavir en gang daglig alene. 2. Basert på krysstudie sammenlignet med 1200 mg amprenavir to ganger daglig alene. 3. Basert på krysstudie sammenlignet med 800 mg indinavir tre ganger daglig alene. 4. Basert på krysstudie sammenlignet med 600 mg sakinavir tre ganger daglig alene. Legemiddelinteraksjoner Ritonavir med andre antiretroviral midler enn proteasehemmere Legemiddel gitt i kombinasjon Dosering legemiddel i kombinasjon (mg) Didanosin 200 q 12 timer Dosering NORVIR (mg) 600 q 12 timer 2 timer senere Evaluert legemiddel AUC Didanosin 13% Da ritonavir er anbefalt å tas sammen med mat og didanosine bør tas på tom mage bør dosering skje med 2 ½ timers mellomrom. Dosejusteringer er ikke nødvendig. Delavirdin 400 q 8 timer 600 q Delavirdin 1 12 timer Ritonavir 50% 75% Basert på sammenligning med historiske data påvirkes ikke delavirdins farmakokinetikk av ritonavir. Når ritonavir brukes i kombinasjon med delavirdine bør dosereduksjon av ritonavir vurderes. Efavirenz 600 q 24 timer 500 q 12 timer Efavirenz 21% Ritonavir 17% Hyppigere bivirkninger (for eksempel svimmelhet, kvalme, parestesi) og unormale laboratorieverdier (forhøyede leverenzymer) er observert når efavirenz gis sammen med ritonavir gitt som antiretroviralt middel. Maraviroc 100 q q 12 Maraviroc 161% 28% timer timer Ritonavir øker serumnivåene av maraviroc som resultat av CYP3A-hemming. Maraviroc kan gis sammen med ritonavir for å øke dets tilgjengelighet. For ytterligere informasjon se preparatomtalen til Celsentri. Nevirapine 200 q q Nevirapin timer 12 timer Ritonavir Kombinasjon av ritonavir og nevirapin medfører ikke klinisk relevante forandringer i C min 12

13 farmakokinetikken til nevirapin eller ritonavir. Raltegravir 400, 100 q Raltegravir 16 % 1 % enkeltdose 12 timer Samtidig administrering av ritonavir og raltegravir fører til en svak reduksjon i raltegravirnivå. Zidovudin 200 q 8 timer 300 q 6 timer Zidovudin 25% Ukjent Ritonavir kan forårsake glukuronidering av zidovudin. Dette fører til en svak reduksjon i zidovudinnivåene. Dosejusteringer er ikke nødvendig. 1. Basert på sammenligning med parallellgruppe. Ritonavirs effekt på ikke-antiretrovirale legemidler som gis samtidig Legemiddel gitt i kombinasjon Alfa-1-adrenoseptorantagonist Alfuzosin Amfetaminderivater Amfetamin Analgetika Dosering legemiddel i kombinasjon (mg) Dosering NORVIR (mg) Effekt på AUC for legemiddel i kombinasjon Effekt på C max for legemiddel i kombinasjon Samtidig administrasjon av ritonavir vil trolig føre til økt plasmakonsentrasjon av alfuzosin, og er derfor kontraindisert (se pkt. 4.3). Ritonavir gitt som antiretroviralt middel vil trolig hemme CYP2D6 og det forventes å resultere i økt konsentrasjon av amfetamin og dets derivater. Nøye overvåkning av terapeutisk effekt og bivirkninger er anbefalt når disse legemidlene gis samtidig med antiretrovirale doser av ritonavir (se pkt. 4.4). Buprenorfin 16 q 24 timer 100 q 12 timer 57 % 77 % Norbuprenorfin 33 % 108 % Glukuronidmetabolitter Økninger i plasmakonsentrasjoner av buprenorfin og dets metabolitter førte ikke til klinisk signifikante farmakodynamiske forandringer hos en populasjon med opioidtolerante pasienter. Derfor kan en dosejustering av buprenorfin eller ritonavir være unødvendig når disse to legemidlene gis sammen. Når ritonavir brukes i kombinasjon med en annen proteasehemmer og buprenorfin bør preparatomtalen (SPC) til den gitte proteasehemmeren leses for doseringsinformasjon. Petidin, piroksikam, propoksyfen Samtidig administrasjon av ritonavir vil trolig føre til økte plasmakonsentrasjoner av petidin, piroksikam og propoksyfen, og er derfor kontraindisert (se pkt. 4.3). Fentanyl Ritonavir gitt som farmakokinetisk forsterker eller som antiretroviralt middel hemmer CYP3A4 og det forventes å resultere i økt konsentrasjon av fentanyl. Nøye overvåkning av terapeutisk effekt og bivirkninger (inkludert respirasjonsdepresjon) er anbefalt når fentanyl gis i kombinasjon med ritonavir. Metadon 1 5, enkeltdose 500 q 12 timer 36% 38% Høyere metadondose kan være nødvendig når det gis samtidig med ritonavir gitt som antiretroviralt middel eller som farmakokinetisk forsterker på grunn induksjon av glukuronideringen. Basert på pasientens kliniske respons på metadonterapi bør en dosejustering overveies. Morfin Morfinnivåene kan reduseres på grunn induksjon av glukuronideringen forårsaket av ritonavir gitt samtidig som antiretroviralt middel eller som farmakokinetisk forsterker. 13

14 Ritonavirs effekt på ikke-antiretrovirale legemidler som gis samtidig Legemiddel gitt i kombinasjon Antiarytmika Amiodaron, bepridil, enkainid, flekainid, propafenon, kinidin Dosering legemiddel i kombinasjon (mg) Dosering NORVIR (mg) Effekt på AUC for legemiddel i kombinasjon Effekt på C max for legemiddel i kombinasjon Samtidig administrasjon av ritonavir vil trolig føre til økte plasmakonsentrasjoner av amiodaron, bepridil, enkainid, flekainid, propafenon og kinidin, og er derfor kontraindisert (se pkt. 4.3). 86% Ukjent dager 0,4 enkel oral dose 200 q 12 timer, 13 22% dager Interaksjonen kan skyldes modifisering av P-glykoproteinmediert digoksinutstrømning som er forårsaket av ritonavir gitt som antiretroviralt middel eller som farmakokinetisk forsterker. Økte digoksinnivåer hos pasienter som tar ritonavir kan minske over tid etter hvert som induksjon utvikles (se pkt. 4.4). Digoksin 0,5 enkel IV dose 300 q 12 timer, 3 Astmamidler Teofyllin 1 Midler mot kreft Dasatinib, nilotinib, vinkristin, vinblastin Antikoagulantia 3 mg/kg q 500 q 43% 32% 8 timer 12 timer En økt dose av teofyllin kan være nødvendig når det gis samtidig med ritonavir på grunn av induksjon av CYP1A2. Serumskonsentrasjoner kan øke når samtidig bruk av ritonavir fører til mulighet for økt forekomst av bivirkninger. Rivaroksaban 10, enkeltdose 600 q 153 % 55 % 12 timer Hemming av CYP3A og P-gp fører til økt plasmanivå og farmakodynamiske effekter av rivaroksaban som kan medføre økt blødningsrisiko. Bruk av ritonavir hos pasienter som får rivaroksaban er derfor ikke anbefalt. Warfarin 5, enkeltdose 400 q S-Warfarin 12 timer 9% 9% R-Warfarin 33% Induksjon av CYP1A2 og CYP2C9 fører til reduserte R- warfarinnivåer, mens liten farmakokinetisk effekt er sett for S- warfarin når de gis samtidig med ritonavir. Reduserte R- warfarinnivåer kan føre til redusert antikoaguleringsevne. Derfor er det anbefalt å overvåke antikoaguleringsparametere når warfarin gis samtidig med ritonavir gitt som antiretroviralt middel eller som farmakokinetisk forsterker. Midler mot kramper Karbamazepin Ritonavir gitt som antiretroviralt middel eller som farmakokinetisk forsterker hemmer CYP3A4 og det forventes å resultere i økt konsentrasjon av karbamazepin. Nøye overvåkning av terapeutisk effekt og bivirkninger er anbefalt når karbamazepin gis i kombinasjon med ritonavir. 14

15 Ritonavirs effekt på ikke-antiretrovirale legemidler som gis samtidig Legemiddel gitt i kombinasjon Divalproex, lamotrigin, fenytoin Antidepressiva Dosering legemiddel i kombinasjon (mg) Dosering NORVIR (mg) Effekt på AUC for legemiddel i kombinasjon Effekt på C max for legemiddel i kombinasjon Ritonavir gitt som farmakokinetisk forsterker eller som antiretroviralt middel forårsaker oksidering via CYP2C9 og glukuronidering. Dette forventes å resultere i redusert konsentrasjon av midler mot kramper. Nøye overvåkning av serumnivåene og terapeutisk effekt er anbefalt når disse legemidlene gis i kombinasjon med ritonavir. Fenytoin kan redusere serumnivåene til ritonavir. Amitriptylin, fluoksetin, imipramin, nortriptylin, paroksetin, sertralin ritonavir (se pkt.4.4). Desipramin 100 enkel oral dose 500 q Trazodon 50, enkeltdose 200 q 12 timer Giktmidler Kolkisin Antihistaminer Ritonavir gitt som antiretroviralt middel vil trolig hemme CYP2D6 og det forventes å resultere i økte konsentrasjoner av amitriptylin, fluoksetin, imipramin, nortriptylin, paroksetin eller sertralin. Nøye overvåkning av terapeutisk effekt og bivirkninger er anbefalt når disse legemidlene gis i kombinasjon med antiretrovirale doser av 145% 22% 12 timer AUC og C max til 2-hydroksymetabolitten var reduserte henholdsvis 15% og 67%. En dosereduksjon av desipramin er anbefalt når det gis samtidig med ritonavir gitt som antiretroviralt middel. 2,4-dobling 34% En økning i forekomsten av trazodonrelaterte bivirkninger er registrert når det gis samtidig med ritonavir gitt som antiretroviralt middel eller som farmakokinetisk forsterker. Dersom trazodon gis sammen med ritonavir bør kombinasjonen brukes med forsiktighet. Start med trazodon ved den laveste dosen og overvåk klinisk effekt og toleransen. Konsentrasjonen av kolkisin forventes å øke når det koadministreres med ritonavir. Astemizol, terfenadin Feksofenadin Loratadin Antiinfektiva Fusidinsyre Rifabutin 1 25-O-desacetylrifabutinmetabolitt Ritonavir gitt i kombinasjon vil trolig føre til økte plasmakonsentrasjoner av astemizol og terfenadin, og er derfor kontraindisert (se pkt. 4.3). Ritonavir kan modifisere P-glykoproteinmediert feksofenadinutstrømning når det gis som farmakokinetisk forsterker. Det vil resultere i økte feksofenadinkonsentrasjoner som kan minske over tid etter hvert som induksjon utvikles. Ritonavir gitt som farmakokinetisk forsterker eller som antiretroviralt middel hemmer CYP3A og det forventes å resultere i økte plasmakonsentrasjoner av loratadin. Nøye overvåkning av terapeutisk effekt og bivirkninger er anbefalt når loratadin gis samtidig med ritonavir (se pkt. 4.4). Ritonavir gitt i kombinasjon vil trolig føre til økte plasmakonsentrasjoner av både fusidinsyre og ritonavir, og er derfor kontraindisert (se pkt. 4.3). 150 daglig 500 q 12 timer 4-dobling 2.5- dobling 38-dobling 15

16 Ritonavirs effekt på ikke-antiretrovirale legemidler som gis samtidig Legemiddel gitt i kombinasjon Rifampicin Dosering legemiddel i kombinasjon (mg) 16 Dosering NORVIR (mg) Effekt på AUC for legemiddel i kombinasjon Effekt på C max for legemiddel i kombinasjon 16- dobling På grunn av stor økning i rifabutins AUC, er samtidig bruk av rifabutin og ritonavir gitt som antiretroviralt middel kontraindisert (se pkt. 4.3). En reduksjon i dosering av rifabutin til 150 mg 3 ganger ukentlig kan være nødvendig for utvalgte proteasehemmere når de gis samtidig med ritonavir som farmakokinetisk forsterker. Preparatomtalen (SPC) til proteasehemmeren som brukes i kombinasjonen bør sjekkes for spesifikke anbefalinger. Offentlig veiledning for riktig behandling av tuberkulose hos hiv-infiserte pasienter bør tas hensyn til. Selv om rifampicin kan indusere metabolismen til ritonavir viser begrensede data at når høye doser med ritonavir (600 mg to ganger daglig) gis sammen med rifampicin, er den ekstra induserende effekten av rifampicin (nest etter effekten av ritonavir selv) liten og har muligens ingen klinisk effekt på ritonavirs nivåer i høydoseterapi med ritonavir. Ritonavirs effekt på rifampicin er ikke kjent. Vorikonazol 200 q 12 timer 400 q 12 timer 82% 66% 200 q 12 timer 100 q 12 timer 39% 24% På grunn av reduksjon i konsentrasjonen av vorikonazol er samtidig bruk av ritonavir gitt som antiretroviralt middel og vorikonazol kontraindisert (se pkt. 4.3). Samtidig bruk av vorikonazol og ritonavir gitt som farmakokinetisk forsterker bør unngås, med mindre en vurdering av nytte/risiko for pasienten forsvarer bruk av vorikonazol. Atovakvon Ritonavir gitt som farmakokinetisk forsterker eller som antiretroviralt middel forårsaker glukuronidering og det forventes at det resulterer i reduserte plasmakonsentrasjoner av atovakvon. Nøye overvåkning av serumnivåene eller terapeutisk effekt er anbefalt når atovakvon gis samtidig med ritonavir. Klaritromycin 500 q 12 timer 200 q 77% 31% 8 timer 14-OH-klaritromycinmetabolitt 100% 99% På grunn av det store terapeutiske vinduet til klaritromycin bør ingen dosereduksjon være nødvendig hos pasienter med normal nyrefunksjon. Doser av klaritromycin større enn 1 g per dag bør ikke gis sammen med ritronavir gitt som antiretroviralt middel eller som farmakokinetisk forsterker. Hos pasienter med nedsatt nyrefunksjon bør en dosereduksjon av klaritromycin vurderes: hos pasienter med kreatininclearance 30 til 60 ml/minutt bør dosen reduseres med 50%, hos pasienter med kreatininclearance mindre enn 30 ml/minutt bør dosen reduseres med 75%. Erytromycin, itrakonazol Ritonavir gitt som farmakokinetisk forsterker eller som antiretroviralt middel hemmer CYP3A4. Det forventes å resultere i økte plasmakonsentrasjoner av erytromycin og itrakonazol. Nøye overvåkning av terapeutisk effekt og bivirkninger er anbefalt når erytromycin og itrakonazol gis samtidig med ritonavir. Ketokonazol 200 daglig 500 q 3,4-dobling 55% 12 timer Ritonvir hemmer CYP3A-mediert metabolisme av ketokonazol. På grunn av økning i forekomst av gastrointestinale og leverbivirkninger bør en dosereduksjon av ketokonazol vurderes når det gis sammen med ritonavir gitt som antiretroviralt middel eller som farmakokinetisk forsterker. Sulfametoksazol/Trimetoprim 2 800/160, 500 q 20% / 20%

17 Ritonavirs effekt på ikke-antiretrovirale legemidler som gis samtidig Legemiddel gitt i kombinasjon Antipsykotika/Nevroleptika Klozapin, pimozid Haloperidol, risperidon, tioridazin Kvetiapin β-agonist (langtidsvirkende) Salmeterol Kalsiumkanalantagonister Amlodipin, diltiazem, nifedipin Endotelinantagonister Bosentan Ergotderivater Dihydroergotamin, ergonovin, ergotamin, metylergonovin Motilitetsregulerende midler Cisaprid Dosering legemiddel i kombinasjon (mg) Dosering NORVIR (mg) Effekt på AUC for legemiddel i kombinasjon enkeltdose 12 timer Dosejustering av sulfametoksazol/trimetoprim ved samtidig behandling med ritonavir bør ikke være nødvendig. Effekt på C max for legemiddel i kombinasjon Ritonavir gitt i kombinasjon vil trolig føre til økte plasmakonsentrasjoner av klozapin og pimozid, og er derfor kontraindisert (se pkt. 4.3). Ritonavir gitt som farmakokinetisk forsterker eller som antiretroviralt middel vil trolig hemme CYP2D6. Det forventes å resultere i økte plasmakonsentrasjoner av haloperidol, risperidon og tioridazin. Nøye overvåkning av terapeutisk effekt og bivirkninger er anbefalt når disse legemidlene gis samtidig med ritonavir (se pkt. 4.3). Konsentrasjonen av kvetiapin er forventet å øke pga. CYP3Ahemming forårsaket av ritonavir. Samtidig bruk av Norvir og kvetiapin er kontraindisert da det kan øke kvetiapinrelatert toksisitet. Ritonvair hemmer CYP3A4 og dermed er en uttalt økning i plasmakonsentrasjonen av salmeterol forventet. Derfor er samtidig bruk ikke anbefalt. Ritonavir gitt som farmakokinetisk forsterker eller som antiretroviralt middel hemmer CYP3A4. Det forventes å resultere i økte plasmakonsentrasjoner av kalsiumkanalantagonister. Nøye overvåkning av terapeutisk effekt og bivirkninger er anbefalt når disse legemidlene gis samtidig med ritonavir. Samtidig administrert bosentan og ritonavir kan øke maksimal steady state konsentrasjon (likevektskonsentrasjon) (C m aks ) av bosentan og arealet under kurven (AUC). Samtidig gitt ritonavir vil trolig føre til økte konsentrasjoner av ergotderivater, og er derfor kontraindisert (se pkt. 4.3). Ritonavir gitt i kombinasjon vil trolig føre til økte plasmakonsentrasjoner av cisaprid, og er derfor kontraindisert (se pkt. 4.3). HCV proteasehemmer Simeprevir 200 q daglig 100 q 12 timer 7,2-dobling 4,7-dobling Ritonavir øker plasmakonsentrasjonen til simeprevir som et resultat av CYP3A4 hemming. Det er ikke anbefalt å bruke ritonavir samtidig med simeprevir. 17

18 Ritonavirs effekt på ikke-antiretrovirale legemidler som gis samtidig Legemiddel gitt i kombinasjon HMG-CoA-reduktasehemmere Atorvastatin, fluvastatin, lovastatin, pravstatin, rosuvastatin, simvastatin Hormonelle antikonseptiva Dosering legemiddel i kombinasjon (mg) Dosering NORVIR (mg) Effekt på AUC for legemiddel i kombinasjon Effekt på C max for legemiddel i kombinasjon HMG-CoA-reduktasehemmere som er sterkt avhengig av CYP3Ametabolisme, slik som lovastatin og simvastatin, er forventet å føre til utpreget økte plasmakonsentrasjoner når de gis samtidig med ritonavir gitt som antiretroviralt middel eller som farmakokinetisk forsterker. Da økte konsentrasjoner av lovastatin og simvastatin kan disponere pasienter for myopatier, inkludert rabdomyolyse, er kombinasjon av disse legemidlene med ritonavir kontraindisert (se pkt. 4.3). Atorvastatin er mindre avhengig av CYP3A for metabolisme. Selv om eliminasjonen til rosuvastatin ikke er avhengig av CYP3A, er en økning i rosuvastatin rapportert ved samtidig bruk av ritonavir. Mekanismen til denne interaksjonen er ikke kjent, men den kan skyldes transportørhemming. Når atorvastatin eller rosuvastatin gis samtidig med ritonavir gitt som farmakokinetisk forsterker eller som antiretroviralt middel bør den laveste mulige dosen av atorvastatin eller rosuvastatin gis. Metabolismen av pravastatin og fluvastatin er ikke avhengig av CYP3A og interaksjoner med ritonavir er ikke forventet. Hvis behandling med HMG-CoA-reduktasehemmere er nødvendig anbefales pravastatin og fluvastatin. Etinyløstradiol Immunsuppressiva Ciklosporin, tacrolimus, everolimus Fosfodiesterasehemmere (PDE5) 50 mikrog 500 q 40% 32% enkeltdose 12 timer På grunn av reduksjoner i etinyløstradiolkonsentrasjoner bør barrieremetoder eller andre ikke-hormonelle antikonseptiva vurderes når det gis samtidig med ritonavir gitt som antiretroviral eller som farmakokinetisk forsterker. Ritonavir vil trolig endre livmorens blødningsprofil og redusere effekten av prevensjonsmidler som inneholder etinyløstradiol. Ritonavir gitt som en farmakokinetisk forsterker eller som et antiretroviralt middel hemmer CYP3A4. Det forventes å resultere i økte plasmakonsentrasjoner av ciklosporin, tacrolimus eller everoliums. Nøye overvåkning av terapeutisk effekt og bivirkninger er anbefalt når disse legemidlene gis samtidig med ritonavir. Avanafil 50, enkeltdose 600 q 13-dobling 2,4-dobling 12 timer Samtidig bruk av ritonavir er kontraindisert (se pkt. 4.3). Sildenafil 100, 500 q 12 timer 11-dobling 4-dobling enkeltdose Samtidig bruk av sildenafil for behandling av erektil dysfunksjon og ritonavir gitt som antiretroviralt middel eller som farmakokinetisk forsterker bør skje med forsiktighet og doser av sildenafil skal ved ingen tilfeller overstige 25 mg per 48 timer (se også pkt. 4.4). Samtidig bruk av sildenafil og ritonavir er kontraindisert hos pasienter med lungearteriehypertensjon (se pkt. 4.3). Tadalafil 20, enkeltdose 200 q 12 timer 124% 18

19 Ritonavirs effekt på ikke-antiretrovirale legemidler som gis samtidig Legemiddel gitt i kombinasjon Dosering legemiddel i kombinasjon (mg) Dosering NORVIR (mg) Effekt på AUC for legemiddel i kombinasjon Effekt på C max for legemiddel i kombinasjon Samtidig bruk av tadalafil for behandling av erektil dysfunksjon og ritonavir gitt som anitretroviralt middel eller som farmakokinetisk forsterker bør skje med forsiktighet ved lave doser som ikke overstiger 10 mg tadalafil hver 72. time og med økt overvåkning for bivirkninger (se pkt. 4.4). (SPC) for tadalafil. Vardenafil 5, enkeltdose 600 q Sedativa/hynoptika Klorazepat, diazepam, estazolam, flurazepam, oralt og parenteralt midazolam og triazolam Når tadalafil brukes samtidg med ritonavir hos pasienter med pulmonal arteriell hypertensjon, henvises det til preparatomtalen 49-dobling 13- dobling 12 timer Samtidig bruk av vardenafil og ritonavir er kontraindisert (se pkt. 4.3). Ritonavir gitt i kombinasjon vil trolig føre til økte plasmakonsentrasjoner av klorazepat, diazepam, estazolam og flurazepam, og er derfor kontraindisert (se pkt. 4.3). Midazolam blir i stor grad metabolisert av CYP3A4. Samtidig bruk av Norvir kan medføre betydelig økt konsentrasjon av midazolam. Ingen interaksjonsstudie er utført for samtidig bruk av Norvir og benzodiazepiner. På grunnlag av data fra andre CYP3A4-hemmere forventes plasmakonsentrasjonen til midazolam å være signifikant høyere når midazolam gis oralt. Derfor bør Norvir ikke gis samtidig med oralt midazolam (se pkt. 4.3). Forsiktighet må utvises med samtidig bruk av Norvir og parentralt midazolam. Data fra samtidig bruk av parentralt midazolam og andre proteasehemmere antyder en 3-4 ganger økning i midazolams plasmanivåer. Dersom Norvir gis samtidig med parentralt midazolam bør dette gjøres på en intensivavdeling eller lignende som forsikrer nøye klinisk overvåkning og hensiktsmessig medisinsk kompetanse i tilfelle respirasjonshemming og/eller forlenget sedasjon. Dosejustering av midazalom bør vurderes, spesielt hvis mer enn en enkeltdose med midazolam er gitt. Triazolam 0,125 enkeltdose 200, 4 doser >20 dobling 87% Ritonavir gitt i kombinasjon vil trolig føre til økte plasmakonsentrasjoner av triazolam, og er derfor kontraindisert (se pkt. 4.3). Petidin Norpetidinmetabolitt 50 enkel oral dose 500 q 12 timer 62% 59% 47% 87% Bruk av petidin og ritonavir er kontraindisert på grunn av økte konsentrasjoner av metabolitten, norpetidin, som har både smertestillende og CNS-stimulerende aktivitet. Økte norpetidinkonsentrasjoner kan øke risiko for CNS-effekter (for eksempel anfall), se avsnitt 4.3. Alprazolam 1, enkeltdose 200 q 12 timer, 2 dager 500 q 12 timer, 10 dager 2.5 dobling 12% 16% 19

20 Ritonavirs effekt på ikke-antiretrovirale legemidler som gis samtidig Legemiddel gitt i kombinasjon Buspiron Sovemidler Dosering legemiddel i kombinasjon (mg) 20 Dosering NORVIR (mg) Effekt på AUC for legemiddel i kombinasjon Effekt på C max for legemiddel i kombinasjon Metabolismen til alprazolam var hemmet etter bruk av ritonavir. Etter bruk av ritonavir i 10 dager ble ingen hemmende effekt av ritonavir observert. Forsiktighet bør utvises de første dagene når alprazolam gis samtidig med ritonavir gitt som antiretroviralt middel eller farmakokinetisk forsterker før metabolismen til alprazolam er utviklet. Ritonavir gitt som farmakokinetisk forsterker eller som antiretroviralt middel hemmer CYP3A. Det forventes å resultere i økte plasmakonsentrasjoner av buspiron. Nøye overvåkning av terapeutisk effekt og bivirkninger er anbefalt når buspiron gis samtidig med ritonavir. Zolpidem 5 200, 4 doser 28% 22% Zolpidem og ritonavir kan gis samtidig under nøye overvåkning for usedvanlig omfattende sedative effekter. Røykeavvenning Bupropion q 12 timer 22% 21% q 12 timer 66% 62% Bupropion metaboliseres hovedsakelig av CYP2B6. Samtidig bruk av bupropion ved gjentatt dosering av ritonavir forventes å redusere bupropionnivåer. Disse effektene betyr antagelig at bupropionsmetabolismen induseres. Likevel, siden ritonavir også har vist å hemme CYP2B6 in vitro, bør den anbefalte dosen til bupropion ikke overskrides. I motsetning til langtidsbruk av ritonavir var det ingen signifikant interaksjon med bupropion etter korttidsbruk av lave doser med ritonavir (200 mg to ganger daglig i 2 dager). Dette tyder på at reduksjon i bupropionskonsentrasjoner kan ha begynt flere dager etter start med samtidig bruk av ritonavir. Steroider Flutikasonpropionat vandig nesespray 200 mikrog qd 100 q 12 timer ~350-dobling ~ 25- dobling Systemiske kortikosteroideffekter, inklusive Cushings syndrom og binyresuppresjon (plasmakortisolnivåene var redusert med 86% i studien over), er rapporterte hos pasienter som har fått ritonavir sammen med inhalert eller intranasalt flutikasonpropionat. Lignende effekter kan også oppstå med andre kortikosteroider metabolisert via CYP3A, for eksempel budesonid. Derfor er samtidig bruk av ritonavir gitt som antiretroviralt middel eller som farmakokinetisk forsterker og disse glukokortikoidene ikke anbefalt med mindre behandlingens nytte står i rimelig forhold til risikoen for systemiske effekter av kortikosteroider (se pkt. 4.4). Det bør vurderes å redusere glukokortikoiddosen sammen med en nøye overvåking av lokale og systemiske effekter eller bytte til et annet glukokortikoid som ikke er substrat for CYP3A4 (for eksempel beklometason). Dersom glukokortikoider skal seponeres må dosen reduseres gradvis over lengre tid. Deksametason Ritonavir gitt som farmakokinetisk forsterker eller som antiretroviralt middel hemmer CYP3A. Det forventes å resultere i økte plasmakonsentrasjoner av deksametason. Nøye overvåkning av terapeutisk effekt og bivirkninger er anbefalt når deksametason gis samtidig med ritonavir.