fri passasje kda. Små proteiner (<40kDa) Albumin (60kDa) Store proteiner (>90kDa)

Transkript

1 Proteiner i urin Med spesielt fokus på betydningen av lavgradig albuminuri som risikoparameter for hjerte/kar sykdom. Avd.overlege Jon Norseth, Avd. for medisinsk biokjemi, Vestre Viken HF 1

2 Proteiner i urin Drivkraft for glomerulær filtrasjon er først og fremst filtrasjonstrykket over basalmembranen og størrelsen på proteinene Øvre grense for nesten fri passasje av polypeptider/proteiner er ca 25 kda. Små proteiner (<40kDa) lekker ut, men reabsorberes i tubuli igjen (de fleste brytes ned). Albumin (60kDa) lekker ut til en viss grad (hindres av den negative ladningen), men 95-99% av dette reabsorberes. Store proteiner (>90kDa) lekker normalt ikke ut I tillegg til størrelsen er også ladningen og formen til proteinene avgjørende for om det lekker ut Nøytrale lekker lettere ut Lite foldede proteiner lekker lettere ut enn globulære 2

3 Normalt innhold av proteiner i 1/3 albumin Fra selve urinveiene: døgnurin: <150mg 1. Uromodulin (Tamm-Horsfall glykoprotein). Mukoprotein produsert i distale tubuli. Matrix i hyaline sylindre. Aggregerer lett til høymolekylære komplekser og precipiterer i urin (nubekula). Motvirker dannelsen av kalsium stener. Utgjør normalt 50% av utskilt protein 2. Urokinase. Fibrinolytisk enzym fra tubulicellene 3. Sekretorisk IgA. Fra renale tubulære epitelceller. Beskytte urinveier? Resten globuliner (IgG, alfa1mikroglobulin mm) 3

4 Proteinuri 1. Kan være tegn på nyreskade, men også 2. Nyreskadelig i seg selv: akkumulering av proteiner i tubuluslumen kan gi inflammasjon og skade nyrene For eksempel har BT-senkende medikamenter redusert proteinutskillelsen og reversert/begrenset nyreskade. Å senke proteinutskillelsen er et behandlingsmål i seg selv. 3. Albuminuri som risikoparameter for å utvikle hjertekarsykdom 4

5 Proteinuri - fire kategorier 1. Prerenal/ overflow proteinuri 2. Glomerulær proteinuri 1. Selektiv (proteiner under <90-100kDa) Albumin, orosomukoid, transferrin (obs lymfe fra nyrene) 2. Uselektiv ( alt slipper gjennom Også større proteiner lekker ut, som IgG (160kDa), fordelingen mer lik plasma 3. Tubulær proteinuri 4. (Blandet) 5. Postrenal proteinuri (cystitt, uretrit, interstitiell nefritt, pyelitt, lymfelekkasje til urinveiene pga obstruksjon/tumor etc, lokal produksjon av sekretorisk IgA i urinveiens slimhinner ved inflammatoriske tilstander) 5

6 1. Prerenal/ overflow proteinuri Økt mengde plasmaproteiner i blodet som filtreres ut Infeksjoner: akuttfaseproteiner lekker ut (orosomukoid) Hemoglobinuri etter hemolyse (både Hb, halve Hb (alfa/beta dimerer) (34kD) og globin) Myoglobinuri: etter hjerteinfarkt muskelskade (17kD) Immunglobulin-paraproteiner: Lette kjeder ( Bence-Jones proteiner). Mer komplette former, eller biter av dem lekker også ut (egen observasjon) Myelogen leukemi (spes monocytt): lysozym øker, lekker ut Når serum nivået blir normalt forsvinner proteinurien 6

7 2. Renal proteinuri Glomerulær proteinuri Vanligst og ofte mest alvorlig Ofte U-tp på >2,5g/dag, kan bli 20g/dag. Nefrotisk syndrom hvis overstiger ca 3,5g/dag. Hypoalbuminemi Hyperlipidemi Lipiduri Generalisert ødem For mye lekker ut og den tubulære kapasiteten for reabsorpsjon overstiges. Hvis den negative ladningen i glomerulusmembranen forstyrres: 1. Albumin lekker ut i større grad 2. Middels store proteiner av samme ladning lekker ut (alfa1antitrypsin, orosomukoid, transferrin) 7

8 tubulære proteiner Tubulær proteinuri Albumin Beta2mikroglubulin Retinolbindende protein Alfa2mikroglobulin Alfa1mikroglobulin (protein HC) U-frie lette kjeder Lysozyme 8

9 Mulige årsaker til tubulær skade. Reabsorpsjonen av primærurinens mest lavmolekylære proteiner er nedsatt. Ofte reversibel, men det finnes ikke noe nivå av alfa-1-mikroglobulin som indikerer reversibel eller irreversibel tubulær skade Akutt/kronisk pyelonefritt Interstitiell nefritt Renal tubulær acidose Renal tuberkulose Fanconi syndrom Systemisk sykdom (sarkoidose, lupus erythematosus, cystinose, glaktosemi, Wilsons disease) Hemoglobinuri (hemolyse) Myoglobinuri (muskelskade) Medikamenter (aminoglykosider, sulfonamider, penicilliner, cefalosporiner, cytostatika, cyklosporin) Toksiner (tungmetall) Transplantatavstøtning Hard trening 9

10 Fra nyreboka Nyremedisin : I vanlig praksis har måling av tubulær proteinuri liten eller ingen betydning, det er kvantitering av total proteinuri eller albuminuri som er vesentlig. Fra Laurell :.. totalprotein i urin bør nå erstattes med kvantitering av urininnhold av spesifikke proteiner.. (Dvs albumin, IgG, alfa1mikroglobulin og frie lette kjeder) 10

11 Praktisk analyse av urinproteinmønster - Laurell Albumin + IgG = uselektiv glomerulær proteinuri Albumin = selektiv glomerulær proteinuri α1mikroglobulin = tubulær nyreskade (glomerulær filtrasjon sunket med >30% vil man ofte se et blandet mønster pga redusert reabsorpsjonskapasitet (kompetitiv)) Polyklonale frie lette kjeder i urin: er normalt, øker med α1mikroglobulin ved tubulær skade. Høyt nivå av lette kjeder med patologisk ratio kappa/lambda og samtidig normal albumin og IgG indikerer sterkt forekomst av Bence-Jones proteinuri 11

12 Funksjonell proteinuri Proteinuri vanligvis <1g/dg (+1 på stix) Forbigående Lett glomerulær eller blandet mønster av proteinuri uten nyresykdom. Endringer i glomerulær blodstrøm og endringer i permeabilitet. Assosiert med: Hard trening, feber, ekstrem kulde, emosjonelt stress, medfødt hjertefeil, dehydrering. 12

13 Postural (ortostatisk) proteinuri En form for funksjonell proteinuri (ungdommer) Skiller ut proteiner i oppreist stilling Morgenurin har normalt proteininnhold, prøver utover dagen har proteinuri, oftest <1,5g/dg Teori: venetrykket i oppreist stilling gir opphopning og endrede glomerulære funksjoner Benign tilstand, men enkelte utvikler nyresykdom Tas to urinprøver; en morgen og en spot Kontroll hvert halvår 13

14 Proteinuri under graviditet Vanligvis forbigående Kan ses ved preeklampsi, i forbindelse med fødsel, urinveisinfeksjon Preklampsi oftest rundt 3g/dg, mens normal svangerskap opp til rundt 300mg/dg 14

15 Albumin/ mikroalbumin Normal urinalbumin <30mg/dg (0,03g/dg) Lavgradig albuminuri (30-300mg/dg) har vist seg å være av meget stor interesse ved diabetes, hypertensjon, perifer vaskulær sykdom, amyloidose mm). Tegn på tidlig nyresykdom Diabetes: Glukose binder seg til proteiner og fører til strukturelle endringer i glomerulus Risikofaktor for hjerte/kar sykdom! Kardiovaskulær risiko! mikroalbumin nå litt gammeldags betegnelse bør utgå Forekommer hos 10-30% av befolkningen avh av alder/røyking mm Diabetiske endringer gir tidlig urinalbumin på mellom 30 og 300mg/dg. Endringene kan være reversible med behandling. Spesielt viktig for å forebygge diabetiske senkomplikasjoner som retinopati og hjerte/kar sykdom. 15

16 Lavgradig albuminuri NB! Lavgradig hyperalbuminuri er definert som vedvarende utskillelse av u-albumin mellom mg/24 timer eller u-albumin-kreatininratio 3-30 mg/mmol Lavgradig albuminuri indikerer mikroangiopati. Ved diabetes, hypertoni og aterosklerose er en økning av den lavgradige hyperalbuminuri den sannsynlig tidligste indikator på at behandling må iverksettes eller intensiveres. Lavgradig hyperalbuminuri er assosiert med hjerte-karsykdom både hos diabetikere og hos ikke-diabetikere. Hos diabetikere er det også assosiert med utvikling av nefropati, nyresvikt og for tidlig død. Måling av albumin i urin bør inngå i Vanlig screening av hjerte-kar sykdom på lik linje med f.eks kolesterol Oppfølging av pasienter med hypertensjon Oppfølging av pasienter med diabetes Krever ikke døgnurin. Screening kan gjøres på spoturin/morgenurin i form av albumin-kreatinin ratio. Undersøkelsen bør gjentas ( vedvarende ). Feilkilder : urinveisinfeksjon, fysiske anstrengelser, feber/infeksjoner, dårlig regulert blodglucose, etc) 16

17 Lab påvisning av proteinuri - Stix Får utslag 1+ ved proteininnhold > 300mg/L 1+ 0,3 1,0 g/dg g/dg 3+ >3g/dg Oppdager ikke den lavgradige proteinuri Oftest mest sensitiv for albumin. Dårlig til tubulær proteinuri med mange andre proteiner og til frie lette kjeder Endringer i den mer uttalte hyperalbuminurien ved akutte/subakutte glomerulære nyresykdoommer avspeiler sykdomsforløpet. Avtagende albuminuri kan enten bety normalisering av glomerulis permeabilitet eller også reduksjon av antall skadete glomeruli resp. reduksjon av totalantallet glomeruli. 17

18 Lab - kvantitering Døgnurin er gullstandard (obs feilkilder) Spoturin mer vanlig Konsentrasjonen av proteiner vil være avhengig av konsentrasjonen på urinen Relatere proteinkonsentrasjonen til kreatininkonsentrasjonen (urin) for å nesten eliminere variasjonen i urinfortynning Protein (evt alb) i mg/l til kreatinin i mmol/l Vanligst med totalprotein, men ved neg stix kan man måle albumin. Ratio mgprot/mmolkreatinin Estimert døgnutskillese: ratio X 10 fordi kreatininutskillelsen er ca 10mmol/døgn 18

19 3-regelen ( Nyremedisin ) Klinisk betegnelse Protein i døgnurin Protein/kreatininratio i spoturin Normalområde Mikroalbuminuri 0-30mg/døgn (albumin) mg/døgn (albumin) 0-3mg/mmol (albumin) 3-30mg/mmol (albumin) Klinisk tilstand Normale forhold Diabetisk eller annen mikrovaskulær skade Proteinuri 300mg-3g/døgn mg/mmol Tegn på manifest nyresykdom Nefrotisk proteinuri >3g/døgn >300mg/mmol Tegn på manifest nyresykdom som rammer glomeruli Nefrotisk syndrom >3g/dg + S-alb<30g/L + ødem >300mg/mmol + S-alb<30g/L + ødem Tegn på manifest nyresykdom som rammer glomeruli. Mer komorbiditet. 19

20 Kardiorenalt syndrom den tosidige interaksjonen mellom sykdom i nyrer og det kardiovaskulære system > 10% av befolkningen i den vestlige verden har nyresykdom (GFR <60). Hyppigste årsak er hypertensiv nefrosclerose (årsak bl. a. hypertensjon og etablert vaskulær sykdom). Blant norske polikliniske hjertesviktpasienter har nær 50% redusert nyrefunksjon (GFR<90) Pasienter i dialyse har mangedoblet risiko for kardiovaskulære hendelser Nyresykdom i tidlige stadier (normal kreatinin) er en uavhengig risikofaktor for hjerte-karsykdom. Risiko øker med fallende GFR. Det tilkommer vaskulær kalsifisering og strukturelle myocardendringer med hypertrofi og fibrose. Statinstudier har slitt med å vise effekt på kardiovaskulære endepunkter og dødelighet hos dialysepasienter. Det underbygger at arteriosklerotisk sykdom blir relativt mindre viktig jo mer alvorlig nyresykdommen er 20

21 From: Association of Kidney Function and Albuminuria With Cardiovascular Mortality in Older vs Younger Individuals: The HUNT II Study Arch Intern Med. 2007;167(22): doi: /archinte Figure Legend: Cardiovascular mortality risk in the general population by categories of estimated glomerular filtration rate (EGFR) and urine albumin-creatinine ratio (ACR). The incidence rate ratios (IRRs) were adjusted for age and sex. The ACR is the mean of 3 samples, and optimal ACR is below sex-specific median (< 5 mg/g in men and < 7 mg/g in women), and high normal is 5 to 19 mg/g in men and 7 to 29 mg/g in women. Microalbuminuria is 20 to 199 mg/g in men and 30 to 299 mg/g in women. Subjects with an optimal ACR and an EGFR of 75 ml/min/1.73 m 2 or higher Copyright comprised 2015 the American reference Medical group. *P <.05. P <.01. P <.001. Date of download: 1/16/ Association. All rights reserved.

22 From: Association of Kidney Function and Albuminuria With Cardiovascular Mortality in Older vs Younger Individuals: The HUNT II Study Arch Intern Med. 2007;167(22): doi: /archinte Figure Legend: Incidence rate ratio (IRR) (95% confidence interval) for cardiovascular death. The IRR associated with (A) decreasing kidney function (estimated glomerular filtration rate [EGFR]) and (B) increasing urine albumin-creatinine ratio (ACR). The restricted cubic spline models were adjusted for age, sex, EGFR, and ACR, and the reference (IRR = 1) was set to the median ACR or median EGFR. The distributions of EGFR and ACR in the general population are also shown (bars). Date of download: 1/16/2015 Copyright 2015 American Medical Association. All rights reserved. 22

23 CKD GFR relaterte risikofaktorer RAAS aktivering SNS aktivering Hypervolemi Proteinuri Inflammasjon Endotelial dysfunksjon Malnutrisjon Oksydativt stress Vaskulær kalsifisering Ca/Fosfat/PTH/Vit D Insulin resistens Anemi Tradisjonelle risikofaktorer Alder Hypertensjon Overvekt Hyperlipidemi Røyking Diabetes mellitus Økt kardiovaskulær risiko Dialyse relaterte risikofaktorer Prosedyrerelaterte: Peritoneal dialyse Hypervolemi Hypertensjon Glukosebelastning Hyperlipidemi Hemodialyse Stunning hibenering Elektrolyttforstyrrelser Endotoksinemi 23

24 24

25 25

26 From: N-Terminal Pro-Brain Natriuretic Peptide, C-Reactive Protein, and Urinary Albumin Levels as Predictors of Mortality and Cardiovascular Events in Older Adults JAMA. 2005;293(13): doi: /jama Figure Legend: NT-proBNP indicates N-amino terminal fragment of the prohormone brainnatriuretic peptide. The levels of the respective tertiles (tertile 1, 2,and 3) were less than pg/ml, to pg/ml, and at least 411.1pg/mL, respectively, for NT-proBNP (A); less than 1.42 mg/l, 1.42 to 3.90mg/L, and at least 3.91 mg/l, respectively, for C-reactive protein (B); andless than 5.0 mg/g, 5.0 to 10.0 mg/g, and at least 10.1 mg/g, respectively,for urinary albumin/creatinine ratio (C). P for trendacross the respective tertiles was P<.001 fornt-probnp, P =.02 for C-reactive protein,and Copyright P< American for urinary Medical albumin/creatinine ratio. Date of download: 1/16/ Association. All rights reserved.

27 27

28 >10% av befolkningen har kronisk nyresykdom (alle stadier) Økende prevalens, enkel å diagnostisere, behandling finnes! De fleste vet ikke om det! 28