PREPARATOMTALE 1. LEGEMIDLETS NAVN

Transkript

1 PREPARATOMTALE 1. LEGEMIDLETS NAVN Ropinirol Mylan 0,25 mg tabletter, filmdrasjerte Ropinirol Mylan 0,5 mg tabletter, filmdrasjerte Ropinirol Mylan 1 mg tabletter, filmdrasjerte Ropinirol Mylan 2 mg tabletter, filmdrasjerte 2. KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSETNING Hver filmdrasjert tablett inneholder 0,25 mg ropinirol (som hydroklorid). Hver filmdrasjert tablett inneholder 0,5 mg ropinirol (som hydroklorid). Hver filmdrasjert tablett inneholder 1 mg ropinirol (som hydroklorid). Hver filmdrasjert tablett inneholder 2 mg ropinirol (som hydroklorid). Hjelpestoff med kjent effekt: Hver filmdrasjert tablett inneholder 54,25 mg laktose. For fullstendig liste over hjelpestoffer, se pkt LEGEMIDDELFORM Tablett, filmdrasjert Ropinirol Mylan 0,25 mg: Hvite til off-white, kapselformede, bikonvekse, filmdrasjerte tabletter med delestrek på begge sider. Ropinirol Mylan 0,5 mg: Gule, kapselformede, bikonvekse, filmdrasjerte tabletter med delestrek på begge sider. Ropinirol Mylan 1 mg: Grønne, kapselformede, bikonvekse, filmdrasjerte tabletter med delestrek på begge sider. Ropinirol Mylan 2 mg: Lys rosa, kapselformede, bikonvekse, filmdrasjerte tabletter med delestrek på begge sider. Tabletten kan deles i to like deler. 4. KLINISKE OPPLYSNINGER 4.1 Indikasjoner Til behandling av Parkinsons sykdom ved følgende tilstander: - initiell behandling som monoterapi for å utsette introduksjon av levodopa - i kombinasjon med levodopa gjennom sykdomsforløpet når effekten av levodopa avtar eller varierer og fluktuasjoner i terapeutisk effekt oppstår ( end of dose - eller on-off -type fluktuasjoner) - symptomatisk behandling av moderat til alvorlig idiopatisk restless legs -syndrom (se pkt. 5.1) 4.2 Dosering og administrasjonsmåte Dosering Individuell dosetitrering basert på effekt og toleranse anbefales. 1

2 Parkinsons sykdom Ropinirol Mylan skal tas 3 ganger daglig, helst sammen med mat for å øke gastrointestinal toleranse. Behandlingsstart Startdosen er 0,25 mg Ropinirol Mylan 3 ganger daglig i én uke. Deretter kan dosen økes gradvis med inkrementer på 0,25 mg 3 ganger daglig i henhold til følgende regime: Uke Enkeltdose (mg) med ropinirol 0,25 0,5 0,75 1,0 Total daglig dose (mg) med ropinirol 0,75 1,5 2,25 3,0 Behandlingsregime Etter initiell dosetitrering kan dosen med Ropinirol Mylan økes ukentlig med inkrementer på 0,5-1 mg 3 ganger daglig (1,5-3 mg/dag). Terapeutisk respons kan ses ved 3-9 mg ropinirol/dag. Dersom tilstrekkelig symptomatisk kontroll ikke oppnås eller blir opprettholdt etter oppstart som beskrevet over, kan ropiniroldosen økes opp til 24 mg/dag. Doser over 24 mg/dag har ikke blitt undersøkt. Dersom behandlingen blir avbrutt i én dag eller mer, bør dosetitrering vurderes ved gjenopptak (se over). Når ropinirol administreres som adjuvant behandling til levodopa, kan den samtidige levodopadosen reduseres gradvis i henhold til symptomatisk respons. I kliniske studier ble levodopadosen redusert gradvis med ca. 20 % hos pasienter som fikk ropinirol som adjuvant behandling. Hos pasienter med fremskreden Parkinsons sykdom, som får ropinirol i kombinasjon med levodopa, kan dyskinesier oppstå under oppstarten med ropinirol. I kliniske studier ble det vist at en reduksjon av levodopadosen kan dempe dyskinesi (se pkt. 4.8). Ved overgang fra behandling med en annen dopaminagonist til ropinirol, bør produsentens retningslinjer for seponering følges før behandlingen med ropinirol startes. Som med andre dopaminagonister er det nødvendig å seponere ropinirolbehandling gradvis ved å redusere antall daglige doser over en periode på én uke (se pkt. 4.4). For doser av dette legemidlet som ikke er realisable/praktisk mulige, er andre styrker av dette legemidlet tilgjengelige. Restless legs -syndrom Ropinirol Mylan bør tas rett før sengetid, og tidligst 3 timer før sengetid. Ropinirol Mylan kan tas med mat for å øke gastrointestinal toleranse. Behandlingsstart (uke 1) Anbefalt startdose er 0,25 mg én gang daglig (administrert som beskrevet over) i 2 dager. Dersom denne dosen tolereres godt, bør dosen økes til 0,5 mg én gang daglig de resterende dagene i uke 1. Behandlingsregime (uke 2 og videre) Etter behandlingsstart bør den daglige dosen økes inntil optimal terapeutisk respons er oppnådd. Den gjennomsnittlige dosen i kliniske studier hos pasienter med moderat til alvorlig 2

3 restless legs -syndrom var 2 mg én gang daglig. Dosen kan økes til 1 mg én gang daglig i uke 2. Dosen kan deretter økes med 0,5 mg per uke i de påfølgende 2 ukene til en dose på 2 mg én gang daglig. For optimal bedring kan dosen hos noen pasienter økes gradvis opp til maksimalt 4 mg én gang daglig. I kliniske studier ble dosen økt med 0,5 mg hver uke til 3 mg én gang daglig, og deretter med 1 mg opp til maksimal anbefalt dose på 4 mg én gang daglig som vist i tabell 1. Doser over 4 mg én gang daglig har ikke blitt undersøkt hos pasienter med restless legs -syndrom. Tabell 1 Dosetitrering Uke * 6* 7* Dose (mg)/én gang daglig 1 1,5 2 2,5 3 4 * For å oppnå optimal bedring hos noen pasienter. Effekt av ropinirolbehandling er ikke vist utover 12 uker (se pkt. 5.1). Pasientens respons bør evalueres etter 12 ukers behandling og behov for fortsatt behandling revurderes. Dersom behandlingen avbrytes i mer enn noen få dager, bør den gjenopptas med dosetitrering som beskrevet over. Generell informasjon om indikasjonene Parkinsons sykdom og Restless legs -syndrom Barn og ungdom Ropinirol Mylan er ikke anbefalt til barn og ungdom under 18 år pga. manglende data vedrørende sikkerhet og effekt. Eldre pasienter Clearance av ropinirol er redusert med ca. 15 % hos pasienter 65 år. Selv om dosejustering ikke er nødvendig, bør ropiniroldosen titreres individuelt og toleransen overvåkes nøye inntil optimal klinisk respons oppnås. Nedsatt nyrefunksjon Hos pasienter med mild til moderat nedsatt nyrefunksjon (kreatininclearance ml/minutt) ble det ikke observert endringer i ropinirolclearance. Dette indikerer at dosejustering ikke er nødvendig hos denne populasjonen. Bruk av ropinirol hos pasienter med alvorlig nedsatt nyrefunksjon (kreatininclearance <30 ml/minutt) som ikke får regelmessig hemodialyse, har ikke blitt undersøkt. Parkinsons sykdom En studie om bruk av ropinirol hos pasienter med terminal nyresykdom (pasienter som får hemodialyse) viste at følgende dosejustering er nødvendig hos disse pasientene: startdose Ropinirol Mylan er 0,25 mg 3 ganger daglig. Videre doseøkninger bør baseres på toleranse og effekt. Anbefalt maksimal dose er 18 mg/dag hos pasienter som får regelmessig hemodialyse. Det er ikke nødvendig med supplerende doser etter hemodialyse (se pkt. 5.2). Restless legs -syndrom En studie om bruk av ropinirol hos pasienter med terminal nyresykdom (pasienter som får hemodialyse) viste at følgende dosejustering er nødvendig hos disse pasientene: Anbefalt startdose Ropinirol Mylan er 0,25 mg én gang daglig. Videre doseøkninger bør baseres på toleranse og effekt. Anbefalt maksimal dose for Ropinirol Mylan er 3 mg/dag hos pasienter som får regelmessig hemodialyse. Det er ikke nødvendig med supplerende doser etter hemodialyse (se pkt. 5.2). Bruk av ropinirol hos pasienter med alvorlig nedsatt nyrefunksjon (kreatininclearance <30 ml/minutt) som ikke får regelmessig hemodialyse, har ikke blitt undersøkt. 3

4 Administrasjonsmåte Oral bruk. 4.3 Kontraindikasjoner - Overfølsomhet overfor virkestoffet eller overfor noen av hjelpestoffene listet opp i pkt Alvorlig nedsatt nyrefunksjon (kreatininclearance <30 ml/minutt) uten regelmessig hemodialyse. - Nedsatt leverfunksjon. 4.4 Advarsler og forsiktighetsregler Somnolens og episoder med plutselig innsettende søvn Ropinirol har vært forbundet med somnolens og episoder med plutselig innsettende søvn, spesielt hos pasienter med Parkinsons sykdom. Plutselig innsettende søvn under daglige gjøremål er rapportert (mindre vanlig). I enkelte tilfeller oppsto episodene uten forutgående varselsymptomer og uten at pasienten var oppmerksom på dette. Pasientene må informeres om dette og rådes til å vise forsiktighet ved bilkjøring og bruk av maskiner under behandling med Ropinirol Mylan. Pasienter som har opplevd somnolens og/eller en episode med plutselig innsettende søvn må avstå fra å kjøre bil eller betjene maskiner. Videre bør dosereduksjon eller seponering av behandlingen vurderes. Psykiatriske eller psykotiske lidelser Pasienter med alvorlige psykiatriske eller psykotiske lidelser, eller som tidligere har hatt slike lidelser, bør kun behandles med dopaminagonister dersom potensiell nytte oppveier risikoen. Impulskontrollforstyrrelser Pasienter bør undersøkes regelmessig for utvikling av impulskontrollforstyrrelser. Pasienter og omsorgspersoner bør informeres om at atferdsmessige symptomer på impulskontrollforstyrrelser, inkludert patologisk spilleavhengighet, økt libido, hyperseksualitet, tvangsmessig forbruk av penger eller innkjøp, overspising og tvangsspising, kan oppstå hos pasienter som behandles med dopaminagonister, inkludert ropinirol. Dosereduksjon/gradvis seponering bør vurderes dersom slike symptomer oppstår. Hypotensjon På grunn av risiko for hypotensjon anbefales overvåking av blodtrykket, spesielt ved behandlingsstart, hos pasienter med alvorlig kardiovaskulær sykdom (spesielt ved koronarinsuffisiens). Samtidig administrering av ropinirol og antihypertensiva og antiarytmika har ikke blitt undersøkt. Som med andre dopaminerge legemidler bør det utvises forsiktighet når slike forbindelser gis samtidig med ropinirol på grunn av den ukjente risikoen for forekomst av hypotensjon, bradykardier eller andre arytmier. Nevroleptisk akatisi, taskinesi, sekundært restless legs (Restless Legs Syndrome) Ropinirol bør ikke brukes til å behandle nevroleptisk akatisi, tasikinesi (nevroleptikaindusert tvangsmessig tendens til å gå) eller sekundært restless legs -syndrom (f.eks. forårsaket av nyresvikt, jernmangelanemi eller graviditet.) Under behandling med ropinirol kan en paradoksal forverring av symptomer på restless legs -syndrom observeres. Symptomene kan oppstå tidligere (augmentasjon) og komme tilbake tidlig om morgenen ( early morning rebound ). Dersom dette oppstår bør behandlingen evalueres og dosejustering eller seponering vurderes. Malignt nevroleptikasyndrom Det er rapportert symptomer som tyder på malignt nevroleptikasyndrom ved brå seponering av dopaminerg behandling. Gradvis seponering av behandlingen er derfor anbefalt (se pkt. 4.2). 4

5 Dopaminagonist-abstinenssyndrom Ved seponering av ropinirol hos pasienter med Parkinsons sykdom, bør dosen trappes gradvis ned (se pkt. 4.2). Ikke-motoriske bivirkninger kan oppstå når man trapper ned eller seponerer dopaminagonister, inkludert ropinirol. Symptomer inkluderer apati, angst, depresjon, utmattelse, svette, og smerter som kan være alvorlige. Pasienter bør informeres om dette før dopaminagonisten trappes ned, og deretter monitoreres regelmessig. Dersom symptomer vedvarer, kan det bli nødvendig å øke ropiniroldosen midlertidig (se pkt. 4.8). Hallusinasjoner Hallusinasjoner er en kjent bivirkning av dopaminagonister og levodopa. Pasienter bør informeres om at hallusinasjoner kan forekomme. Hjelpestoffer Dette legemidlet inneholder laktose. Pasienter med sjeldne arvelige problemer med galaktoseintoleranse, en spesiell form for hereditær laktasemangel (Lapp lactase deficiency) eller glukose-galaktosemalabsorpsjon bør ikke bruke dette legemidlet. 4.5 Interaksjon med andre legemidler og andre former for interaksjon Det er ingen farmakokinetisk interaksjon mellom ropinirol og levodopa eller domperidon som ville nødvendiggjøre dosejusteringer av hvert av legemidlene. Domperidon antagoniserer den dopaminerge effekten til ropinirol perifert og krysser ikke blod-hjerne-barrieren. Domperidon er derfor et nyttig antiemetikum hos pasienter som behandles med sentralvirkende dopaminagonister. Nevroleptika og andre sentralvirkende dopaminantagonister, slik som sulpirid eller metoklopramid, kan redusere effekten av ropinirol. Samtidig bruk av disse legemidlene bør derfor unngås. Forhøyede plasmakonsentrasjoner av ropinirol er observert hos pasienter som får høye doser østrogen. Hos pasienter som allerede får hormonsubstitusjonsbehandling (Hormone Replacement Therapy HRT) kan behandling med ropinirol startes på vanlig måte. Det kan imidlertid bli nødvendig å justere dosen med ropinirol i samsvar med den kliniske responsen dersom HRT stanses eller introduseres under behandling med ropinirol. Ropinirol metaboliseres hovedsakelig av cytokrom P450-isoenzymet CYP1A2. En farmakokinetisk studie med Parkinson pasienter (som fikk 2 mg ropinirol 3 ganger daglig) viste at samtidig administrering av ciprofloksacin økte Cmaks og AUC for ropinirol med henholdsvis 60 % og 84 %. Det er derfor en potensiell risiko for bivirkninger. Hos pasienter som allerede får ropinirol kan det derfor være nødvendig å justere dosen med ropinirol ved samtidig administrering av virkestoffer som hemmer CYP1A2 (f.eks. ciprofloksacin, enoksacin eller fluvoksamin). Dette gjelder også når slike legemidler seponeres. En farmakokinetisk studie med Parkinson pasienter, med mål om å undersøke interaksjoner mellom ropinirol (dose på 2 mg 3 ganger daglig) og teofyllin (et substrat for CYP1A2), avdekket ingen farmakokinetiske endringer for hverken ropinirol eller teofyllin. In vitro-data viser at ropinirol har lite potensial for å hemme cytokrom P450 ved terapeutiske doser. Det er derfor lite sannsynlig at ropinirol påvirker farmakokinetikken til andre legemidler via cytokrom P450-mekanismen. Det er kjent at røyking induserer CYP1A2-metabolismen. Dosejustering kan derfor være nødvendig dersom pasienter slutter eller begynner å røyke under behandling med ropinirol. Tilfeller av ubalanserte INR-verdier er rapportert hos pasienter som får en kombinasjon av vitamin K- antagonister og ropinirol. Økt klinisk og biologisk overvåking (INR) er påkrevd. 5

6 4.6 Fertilitet, graviditet og amming Graviditet Det foreligger ikke tilstrekkelige data på bruk av ropinirol hos gravide kvinner. Dyrestudier har vist reproduksjonstoksiske effekter (se pkt. 5.3). Siden mulig risiko for mennesker er ukjent, anbefales det at ropinirol ikke brukes under graviditet med mindre den potensielle nytten for pasienten oppveier den potensielle risikoen for fosteret. Amming Ropinirol Mylan bør ikke brukes av ammende mødre da melkeproduksjonen kan reduseres. 4.7 Påvirkning av evnen til å kjøre bil og bruke maskiner Pasienter som behandles med ropinirol og opplever somnolens og/eller plutselige søvnepisoder, må informeres om å avstå fra å kjøre bil eller delta i andre aktiviteter der nedsatt oppmerksomhet kan medføre risiko for alvorlig skade eller død for dem selv eller andre (f.eks. betjening av maskiner), inntil slike tilbakevendende episoder med plutselig innsettende søvn og somnolens har avtatt fullstendig (se pkt. 4.4). 4.8 Bivirkninger Impulskontrollforstyrrelser Patologisk spilleavhengighet, økt libido, hyperseksualitet, tvangsmessig forbruk av penger eller innkjøp, overspising og tvangsspising kan oppstå hos pasienter som behandles med dopaminagonister, inkludert ropinirol (se pkt. 4.4). Bivirkninger er ført opp nedenfor etter organklassesystem og frekvens. Frekvensene er definert som: svært vanlige ( 1/10), vanlige ( 1/100 til <1/10), mindre vanlige ( 1/1000 til <1/100), sjeldne ( 1/ til <1/1000), svært sjeldne (<1/10 000), ikke kjent (frekvensen kan ikke anslås ut i fra tilgjengelige data). Innenfor hver frekvensgruppering er bivirkningene presentert etter synkende alvorlighetsgrad. Bruk av ropinirol ved restless legs -syndrom I kliniske studier av restless legs -syndrom var kvalme den vanligste bivirkningen (ca. 30 % av pasientene). Bivirkningene var vanligvis milde til moderate og forekom ved behandlingsstart eller ved doseøkning. Få pasienter trakk seg fra de kliniske studiene på grunn av bivirkninger. Tabell 2 gir en oversikt over rapporterte bivirkninger for ropinirol i 12-ukers kliniske studier med forekomst 1,0 % over placebo eller bivirkninger som ble rapportert som mindre vanlige, men som er kjent for å være forbundet med ropinirol. Tabell 2 Bivirkninger rapportert i 12-ukers kliniske studier av restless legs -syndrom (ropinirol n=309, placebo n=307) Psykiatriske lidelser Mindre vanlige Ikke kjent Nevrologiske sykdommer Karsykdommer Mindre vanlige Gastrointestinale sykdommer Nervøsitet Forvirring Dopamin-dysreguleringssyndrom (DDS) Synkope, somnolens, svimmelhet (inkludert vertigo) Postural hypotensjon, hypotensjon 6

7 Svært vanlige Oppkast, kvalme Abdominal smerte Generelle lidelser og reaksjoner på administrasjonsstedet Fatigue Tabell 3 Bivirkninger rapportert i andre kliniske studier av restless legs -syndrom Psykiatriske lidelser Mindre vanlige Ikke kjent Nevrologiske sykdommer Hallusinasjoner Dopamin-dysreguleringssyndrom Augmentasjon, early morning rebound (se pkt. 4.4) Håndtering av bivirkninger Dosereduksjon bør vurderes hvis pasienter får signifikante bivirkninger. Dersom bivirkningene avtar, kan gradvis opptitrering foretas. Antiemetika som ikke er sentralvirkende dopaminantagonister, slik som domperidon, kan brukes ved behov. Hallusinasjoner ble rapportert som mindre vanlig i de åpne langtidsstudiene. Paradoksal forverring av symptomer på restless legs -syndrom kan observeres under behandling med ropinirol. Symptomene kan oppstå tidligere (augmentasjon) og komme tilbake tidlig om morgenen ( early morning rebound ). Bruk av ropinirol ved Parkinsons sykdom Ropinirol er også indisert for behandling av Parkinsons sykdom. Bivirkninger er ført opp nedenfor etter organklassesystem og frekvens. Det er angitt om disse bivirkningene er rapportert ved monoterapi eller ved adjuvant behandling til levodopa i kliniske studier. Frekvensene er definert som: svært vanlige ( 1/10), vanlige ( 1/100 til <1/10), mindre vanlige ( 1/1000 til <1/100), sjeldne ( 1/ til <1/1000), svært sjeldne (<1/10 000), ikke kjent (frekvensen kan ikke anslås ut i fra tilgjengelige data). Innenfor hver frekvensgruppering er bivirkningene presentert etter synkende alvorlighetsgrad. I monoterapistudier I studier med adjuvant behandling Forstyrrelser i immunsystemet Ikke kjent Overfølsomhetsreaksjoner, inkludert urtikaria, angioødem, utslett, pruritus Psykiatriske lidelser Hallusinasjoner Forvirring Mindre vanlige Psykotiske reaksjoner (andre enn hallusinasjoner), inkludert delirium, delusjon, paranoia. Ikke kjent Aggresjon* 7

8 Impulskontrollforstyrrelser inkludert patologisk spilleavhengighet, hyperseksualitet og økt libido, tvangsmessig forbruk av penger eller innkjøp, overspising og tvangsspising, kan oppstå hos pasienter som behandles med dopaminagonister, inkludert ropinirol (se pkt. 4.4). I monoterapistudier I studier med adjuvant behandling Dopamindysreguleringssyndrom Nevrologiske sykdommer Svært vanlige Somnolens Synkope Dyskinesi Hos pasienter med fremskreden Parkinsons sykdom kan dyskinesier oppstå under oppstart av ropinirol. I kliniske studier ble det vist at en reduksjon av levodopadosen kan dempe dyskinesi (se også pkt. 4.2) Svimmelhet (inkludert vertigo) Mindre vanlige Uttalt somnolens på dagtid, plutselig innsettende søvn Karsykdommer Mindre vanlige Ropinirol er forbundet med somnolens og har i mindre vanlige tilfeller vært forbundet med uttalt somnolens på dagtid og episoder med plutselig innsettende søvn. Hypotensjon, postural hypotensjon Hypotensjon og postural hypotensjon er sjelden alvorlig Gastrointestinals sykdommer Svært vanlige Kvalme Halsbrann Oppkast, abdominal smerte Sykdommer i lever og galleveier Ikke kjent Hepatiske reaksjoner, 8

9 hovedsakelig økning i leverenzymer Generelle lidelser og reaksjoner på administrasjonsstedet I monoterapistudier Perifert ødem (inkludert ødem i beina) Ikke kjent Dopaminagonistabstinenssyndrom inkludert apati, angst, depresjon, utmattelse, svette og smerter *Aggresjon har blitt forbundet med psykotiske reaksjoner samt tvangssymptomer. I studier med adjuvant behandling Rapportert etter markedsføring Overfølsomhetsreaksjoner (inkludert urtikaria, angioødem, utslett, pruritus). Psykotiske reaksjoner (andre enn hallusinasjoner) inkludert delirium, delusjon og paranoia er rapportert. Ropinirol Mylan er forbundet med somnolens og har i svært sjeldne tilfeller vært forbundet med uttalt somnolens på dagtid og episoder med plutselig innsettende søvn. Dopaminagonist-abstinenssyndrom Ikke-motoriske bivirkninger kan oppstå når man trapper ned eller seponerer dopaminagonister, inkludert ropinirol (se pkt. 4.4). Melding av mistenkte bivirkninger Melding av mistenkte bivirkninger etter godkjenning av legemidlet er viktig. Det gjør det mulig å overvåke forholdet mellom nytte og risiko for legemidlet kontinuerlig. Helsepersonell oppfordres til å melde enhver mistenkt bivirkning. Dette gjøres via meldeskjema som finnes på nettsiden til Statens legemiddelverk: Overdosering Symptomene på overdose med ropinirol er relatert til dets dopaminerge aktivitet. Disse symptomene kan lindres ved egnet behandling med dopaminantagonister, som nevroleptika eller metoklopramid. 5. FARMAKOLOGISKE EGENSKAPER 5.1 Farmakodynamiske egenskaper Farmakoterapeutisk gruppe: Dopaminerge midler, dopaminagonister, ATC-kode: N04BC04. Virkningsmekanisme Ropinirol er en ikke-ergolin D2/D3-dopaminagonist som stimulerer striatale dopaminreseptorer. Ropinirol demper symptomene på dopaminmangel, som karakteriserer Parkinsons sykdom, ved å stimulere striatale dopaminreseptorer. Ropinirol hemmer utskillelsen av prolaktin på grunn av effekten på hypotalamus og hypofysen. 9

10 Klinisk effekt Restless legs -syndrom Ropinirol Mylan bør kun forskrives til pasienter med moderat til alvorlig idiopatisk restless-legs -syndrom. Moderat til alvorlig idiopatisk restless legs -syndrom representeres typisk av pasienter som lider av insomni eller som har alvorlig ubehag i lemmene. I de fire 12-ukers effektstudiene ble pasienter med restless legs -syndrom randomisert til å få ropinirol eller placebo, og effekten på IRLS skalaens score ved uke 12 ble sammenlignet med baseline. Hos pasientene med moderate til alvorlige symptomer var gjennomsnittlig ropiniroldose 2,0 mg/dag. I en samlet analyse av pasienter med moderat til alvorlig restless legs -syndrom fra de fire 12-ukers studiene, var den justerte behandlingsforskjellen for endringen fra baseline i samlet score på IRLS-skalaen ved uke 12 Last Observation Carried Forward (LOCF) Intention To Treat -populasjon - 4,0 poeng (95 % KI -5,6, -2,4, p<0,0001; baseline og gjennomsnittlige IRLS-poeng ved uke 12 LOCF: ropinirol 28,4 og 13,5; placebo 28,2 og 17,4). En 12-ukers placebokontrollert polysomnografisk studie undersøkte behandlingseffekten av ropinirol på periodiske bevegelser av beina under søvn hos pasienter med restless legs -syndrom. En statistisk signifikant forskjell i periodiske bevegelser av beina under søvn ble sett mellom ropinirol og placebo fra baseline til uke 12. En samlet analyse av data fra pasienter med moderat til alvorlig restless legs -syndrom fra de fire 12- ukers placebokontrollerte studiene indikerte at pasienter behandlet med ropinirol rapporterte signifikante bedringer sammenlignet med placebo for parametre fra Medical Outcome Study Sleep Scale (score i området unntatt søvnmengde). De justerte behandlingsforskjellene mellom ropinirol og placebo var: søvnforstyrrelser (-15,2, 95 % KI -19,37, -10,94; p<0,0001), søvnmengde (0,7 timer, 95 % KI 0,49, 0,94; p<0,0001), tilstrekkelig søvn (18,6, 95 % KI 13,77, 23,45; p<0,0001) og somnolens på dagtid (-7,5, 95 % KI -10,86, -4,23; p<0,0001). Langtidseffekt ble evaluert i en 26-ukers randomisert, dobbeltblindet, placebokontrollert klinisk studie. De samlede resultatene var vanskelige å tolke på grunn av signifikante forskjeller i behandling mellom sentrene og den høye andelen manglende data. Ingen opprettholdelse av effekt ble vist ved uke 26 sammenlignet med placebo. I kliniske studier var de fleste pasientene av kaukasisk opphav. Studie på ropinirols effekt på hjertets repolarisering En grundig QT-studie ble utført hos friske frivillige menn og kvinner som fikk doser på 0,5, 1, 2 og 4 mg ropinirol filmdrasjerte (umiddelbar frisetting) tabletter én gang daglig. Studien viste en maksimal økning i QT-intervallet på 3,46 millisekunder (punktestimat) ved en dose på 1 mg, sammenlignet med placebo. Den øvre grensen i et ensidig 95 % konfidensintervall for høyeste gjennomsnittlige effekt var <7,5 millisekunder. Effekten av ropinirol ved høyere doser er ikke systematisk evaluert. Tilgjengelige kliniske data fra en grundig QT-studie indikerer ingen økt risiko for QT-forlengelse ved ropiniroldoser opp til 4 mg/dag. Risiko for QT-forlengelse kan ikke utelukkes da en grundig QT-studie ved doser opp til 24 mg/dag ikke er utført. 5.2 Farmakokinetiske egenskaper Absorpsjon Absorpsjonen av ropinirol ved oral administrering er rask. Ropinirols biotilgjengelighet er ca. 50 % (36-57 %) og gjennomsnittlig maksimumskonsentrasjon oppnås etter en mediantid på 1,5 time etter administrering. Et fettrikt måltid reduserer absorpsjonshastigheten for ropinirol. Dette er vist ved en forsinkelse i median Tmaks på 2,6 timer og en gjennomsnittlig reduksjon i C maks på 25 %. 10

11 Distribusjon Plasmaproteinbindingsgraden for ropinirol er lav (10-40 %). I overensstemmelse med dets lipofile egenskaper, har ropinirol et stort distribusjonsvolum på ca. 7 liter/kg. Biotransformasjon Ropinirol metaboliseres hovedsakelig av cytokrom P450-enzymet CYP1A2 og metabolittene utskilles hovedsakelig i urinen. Hovedmetabolitten er minst 100 ganger mindre potent enn ropinirol i dyremodeller for dopaminerg funksjon. Eliminasjon Ropinirol utskilles fra den systemiske sirkulasjonen med en gjennomsnittlig eliminasjonshalveringstid på ca. 6 timer. Økningen i systemisk eksponering (Cmaks og AUC) av ropinirol er omtrent proporsjonal i det terapeutiske doseområdet. Det er ikke sett endring i oral clearance for ropinirol etter enkel eller gjentatt oral administrering. Store individuelle variasjoner er sett for farmakokinetiske parametre. Linearitet Ropinirols farmakokinetikk (Cmaks og AUC) er lineær over hele det terapeutiske området mellom 0,25 mg og 4 mg, etter en enkeltdose og etter gjentatt dosering. Spesielle pasientpopulasjoner Oral clearance av ropinirol er redusert med ca. 15 % hos eldre pasienter ( 65 år) sammenlignet med yngre pasienter. Dosejustering er ikke nødvendig hos eldre. Nedsatt nyrefunksjon Hos pasienter med mild til moderat nedsatt nyrefunksjon (kreatininclearance på ml/minutt) er det ikke observert endringer i ropinirols farmakokinetikk. Hos pasienter med terminal nyresykdom som får regelmessig hemodialyse er oral clearance av ropinirol redusert med ca. 30 %. Oral clearance av metabolittene SKF og SKF var også redusert med henholdsvis ca. 80 % og 60 %. Anbefalt maksimal dose er derfor begrenset til 3 mg/dag hos pasienter med restless legs -syndrom og 18 mg/dag hos pasienter med Parkinsons sykdom (se pkt. 4.2). Pediatrisk populasjon Begrensede farmakokinetiske data innhentet fra ungdom (12-17 år, n=9), viste at systemisk eksponering etter enkeltdoser på 0,125 mg og 0,25 mg var tilsvarende det som ble sett hos voksne (se også pkt. 4.2, under Barn og ungdom ). 5.3 Prekliniske sikkerhetsdata Toksikologi Den toksikologiske profilen er hovedsakelig bestemt ut i fra den farmakologiske aktiviteten til ropinirol: atferdsendringer, hypoprolaktinemi, reduksjon i blodtrykk og hjertefrekvens, ptose og salivasjon. Kun hos albinorotter ble retinal degenerering observert i en langtidsstudie med høy dose (50 mg/kg/dag) og dette var sannsynligvis forbundet med økt lyseksponering. Genotoksisitet Genotoksisitet ble ikke observert i det vanlige prøvebatteriet av in vitro- og in vivo-tester. Karsinogenitet Studier over to år av mus og rotte med doser opp til 50 mg/kg/dag har ikke vist karsinogen effekt hos mus. Hos rotte var de eneste ropinirolrelaterte lesjonene Leydigcelle-hyperplasi og testikulær adenom, som et resultat av ropinirols hemmende effekt på prolaktin. Disse lesjonene anses for å være et artsspesifikt fenomen og utgjør ingen risiko med hensyn til klinisk bruk av ropinirol. 11

12 Reproduksjonstoksisitet Administrering av ropinirol til drektige rotter ved maternale toksiske doser resulterte i nedsatt føtal kroppsvekt ved 60 mg/kg/dag (ca. 2 ganger AUC ved maksimal dose hos mennesker), økt føtal dødelighet ved 90 mg/kg/dag (ca. 3 ganger AUC ved maksimal dose hos mennesker) og misdannelser i fingre og tær ved 150 mg/kg/dag (ca. 5 ganger AUC ved maksimal dose hos mennesker). Det var ingen teratogene effekter hos rotte ved 120 mg/kg/dag (ca. 4 ganger AUC ved maksimal dose hos mennesker) og ingen indikasjon på effekt på utvikling hos kanin. Sikkerhetsfarmakologi In vitro-studier har vist at ropinirol hemmer herg-mediert strøm. IC50 er 5 ganger høyere enn forventet maksimal plasmakonsentrasjon hos pasienter behandlet med høyeste anbefalte dose (24 mg/dag) (se pkt. 5.1). 6. FARMASØYTISKE OPPLYSNINGER 6.1 Fortegnelse over hjelpestoffer Tablettkjerne: Cellulose, mikrokrystallinsk Laktosemonohydrat Krysskarmellosenatrium Hypromellose Magnesiumstearat Filmdrasjering: 0,25 mg: Hypromellose Titandioksid (E 171) Makrogol Polysorbat 0,5 mg: Hypromellose Titandioksid (E 171) Makrogol Gult jernoksid (E 172) 1 mg: Hypromellose Makrogol Jernoksid (E 172) Titandioksid (E 171) Indigokarmin (E 132) 2 mg: Hypromellose Titandioksid (E 171) Makrogol Rødt jernoksid (E 172) Gult jernoksid (E 172) 6.2 Uforlikeligheter Ikke relevant. 6.3 Holdbarhet 12

13 3 år 6.4 Oppbevaringsbetingelser Dette legemidlet krever ingen spesielle oppbevaringsbetingelser. 6.5 Emballasje (type og innhold) HDPE multidosebeholder (boks) med barnesikret lukkemekanisme (PP). Beholder med silikagel Ropinirol Mylan 0,25 mg: 21, 28, 84 og 126 filmdrasjerte tabletter Ropinirol Mylan 0,5 mg: 21, 28, 84 og 126 filmdrasjerte tabletter Ropinirol Mylan 1 mg: 21, 28, 84 og 126 filmdrasjerte tabletter Ropinirol Mylan 2 mg: 21, 28, 84 og 126 filmdrasjerte tabletter Ikke alle pakningsstørrelser vil nødvendigvis bli markedsført. 6.6 Spesielle forholdsregler for destruksjon Ingen spesielle forholdsregler for destruksjon. Ikke anvendt legemiddel samt avfall bør destrueres i overensstemmelse med lokale krav. 7. INNEHAVER AV MARKEDSFØRINGSTILLATELSEN Mylan AB Box Stockholm Sverige 8. MARKEDSFØRINGSTILLATELSESNUMMER (NUMRE) 0,25 mg: ,5 mg: mg mg: DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLATELSE / SISTE FORNYELSE Dato for første markedsføringstillatelse: Dato for siste fornyelse: OPPDATERINGSDATO