(12) Oversettelse av europeisk patentskrift

Størrelse: px
Begynne med side:

Download "(12) Oversettelse av europeisk patentskrift"

Transkript

1 (12) Oversettelse av europeisk patentskrift (11) NO/EP B1 (19) NO NORGE (51) Int Cl. C12N 15/13 ( ) A01K 67/027 ( ) Patentstyret (21) Oversettelse publisert (80) Dato for Den Europeiske Patentmyndighets publisering av det meddelte patentet: (86) Europeisk søknadsnr: (86) Europeisk innleveringsdag (87) Den europeiske søknadens Publiseringsdato (30) Prioritet US P US P (84) Utpekte stater AT BE BG CH CY CZ DE DK EE ES FI FR GB GR HR HU IE IS IT LI LT LU LV MC MT NL NO PL PT RO SE SI SK TR (62) Avdelt fra / (73) Innehaver Omt, Inc., 2724 Ross RoadPalo Alto, CA 94303, USA (72) Oppfinner BUELOW, Ronald, 2724 Ross RoadPalo Alto, CA 94303, USA (74) Fullmektig Bryn Aarflot AS, Postboks 449 Sentrum, 0104 OSLO, Norge (54) Benevnelse Sammensetninger og framgangsmåter for inhibering av endogene immunoglobulingener og produsering av transgene humane idiotype antistoffer (56) Anførte publikasjoner US-A B1, US-A B1, US-A B1, WO-A2-03/ B1, BUELOW ROLAND ET AL: "EXPRESSION OF A HUMANIZED ANTIBODY REPERTOIRE IN TRANSGENIC RABBITS" HUMAN ANTIBODIES, IOS PRESS, AMSTERDAM, NL, vol. 15, no. 1-2 SP ISS SI, 11 May 2006 ( ), pages 19-23, XP ISSN: , ZARRIN ALI A ET AL: "Antibody class switching mediated by yeast endonuclease-generated DNA breaks" SCIENCE (WASHINGTON D C), vol. 315, no. 5810, January 2007 ( ), pages , XP ISSN: , JAKOBOVITS AYA ET AL: "From XenoMouse technology to panitumumab, the first fully human antibody product from transgenic mice" NATURE BIOTECHNOLOGY, vol. 25, no. 10, October 2007 ( ), pages , XP ISSN: , MENDEZ M J ET AL: "FUNCTIONAL TRANSPLANT OF MEGABASE HUMAN IMMUNOGLOBULIN LOCI RECAPITULATES HUMAN ANTIBODY RESPONSE IN MICE" NATURE GENETICS, NATURE PUBLISHING GROUP, NEW YORK, US LNKD- DOI: /NG , vol. 15, no. 2, 1 February 1997 ( ), pages , XP ISSN: , NGUYEN V.K. ET AL.: 'Heavy-chain only antibodies derived from dromedary are secreted and displayed by mouse B cells' IMMUNOLOGY vol. 109, no. 1, May 2003, pages , XP , PORTEUS M H ET AL: "GENE TARGETING USING ZINC FINGER NUCLEASES" NATURE BIOTECHNOLOGY, NATURE PUBLISHING GROUP, NEW YORK, NY, US LNKD- DOI: /NBT1125, vol. 23, no. 8, 1 August 2005 ( ), pages , XP ISSN: , SMITH JULIANNE ET AL: "A combinatorial approach to create artificial homing endonucleases cleaving chosen sequences" NUCLEIC ACIDS RESEARCH, vol. 34, no. 22, December 2006 ( ), XP ISSN: , GEURTS ARON M ET AL: "Knockout Rats via Embryo Microinjection of Zinc-Finger Nucleases" SCIENCE (WASHINGTON D C), vol. 325, no. 5939, July 2009 ( ), page 433, XP ISSN:

2 EP B1 BESKRIVELSE OPPFINNELSENS OMRÅDE [0001] Oppfinnelsen er relatert til transgene dyr med ett eller flere inaktiverte endogene immunglobulin loci og metoder for å framstille slike. Oppfinnelsen er videre relatert til sammensetninger og metoder for produksjon av humanisert og helt humane antistoffer ved bruk av slike transgene dyr, og antistoffer produsert slik. BAKGRUNNEN TIL OPPFINNELSEN [0002] Antistoffer er en viktig klasse farmasøytiske produkter som har blitt brukt i behandling av ulike humane sykdommer og tilstander, inkludert smittsomme sykdommer, kreft, allergiske sykdommer og transplantat mot vert-sykdom, samt ved forebygging av transplantatavstøting. [0003] Et problem knyttet til terapeutisk anvendelse av ikke-menneskelige immunglobuliner er potensialet for immunogenisitet til dette hos mennesker. For å redusere immunogenisiteten av slike preparater, har det blitt utviklet ulike strategier for produksjon av delvis humane (humanisert) og helt humane antistoffer. Evnen til å produsere transgene antistoffer med en human idiotype i ikke-humane dyr er spesielt ønskelig da antigenbindingsdeterminanter ligger innenfor idiotype-regionen, og ikke-humane idiotyper antas å bidra til immunogenisiteten av dagens antistoff-terapeutika. Human idiotype er et spesielt viktig hensyn i forhold til monoklonale antistoff-terapeutika, som består av en enkelt idiotype levert i relativt høye konsentrasjoner i motsetning til de forskjellige idiotypene som leveres i lavere konsentrasjoner av en polyklonal antistoffblanding [0004] Mens en rekke tilnærminger for å produsere humaniserte transgene antistoffer i ikke-humane dyr er blitt beskrevet, er et hovedproblem som man har møtt i mange slike tilnærminger produksjon av endogent antistoff, enten fortrinnsvis eller i kombinasjon med transgene antistoffer i vertsdyret. Ulike rekombinante kloningsmetoder har blitt brukt i forsøk på å hindre produksjon av endogent immunglobulin i vertsdyr for å løse dette problemet. Imidlertid medfører funksjonell inaktivering av immunglobulingener mange hindringer i mange arter virveldyr.

3 - 2 - [0005] For eksempel, selv om homozygot-mutante mus med slettede JH-loci er blitt vellykket framstilt ved hjelp av homolog rekombinering, er ikke ES eller andre bærekraftige pluripotente celler der homolog rekombinering kan utføres for å inaktivere endogene loci, lett tilgjengelig fra de fleste arter virveldyr. [0006] Videre er mutasjoner som virker inn på uttrykk til celleoverflaten, men ikke med produktiv omorganisering av immunglobulin VDJ eller VJ gen-segmenter, utilstrekkelige for å inaktivere endogen Ig-uttrykk helt. Dette er eksemplifisert ved at homozygot-mutante mus med en forstyrret membran-ekson av P tungkjede (såkalte PMT-mus) ikke kan produsere IgM eller IgG, men fortsatt produserer betydelige mengder IgA (Macpehrson et al. Nature Immunol 2(7): (2001). I tillegg inneholder serum av heterozygot-mutante mus IgM og IgG kodet av begge alleler, villtype-allelet og den muterte PMT-allelet (Kitamura and Rajewky, Nature 356: (1992). Dette skyldes det faktum at den første omorganiseringen i løpet av B-celle-utviklingen er sammenføyning av DH- og JH-gensegmenter på begge homologe kromosomer, og det genereres en pro-b-celle. Dersom en pro-bcelle, i PMT / + mus, gjennomgår påfølgende VH-DHJH-sammenføyninger i muterte IGH-locus først, og sammenføyningen er i rammen ("produktiv"), kan den resulterende pre-b-celle uttrykke en P-kjede av den utskilte formen, men kan ikke uttrykke membran-bundet P. Da membran-bundet P-uttrykk er nødvendig for allelisk utelukkelse, er en slik celle fortsatt i stand til å gjennomgå VH-DHJHsammenføyninger i villtype IGH-locus, og hvis denne andre omorganiseringen også er produktiv, uttrykker cellen to forskjellige P-kjeder, ett som er membran-bundet. Serum fra slike mus inneholder IgM avledet fra begge alleler. I tillegg kan IgG avledet fra begge alleler finnes i serum fra slike mus, fordi bytter ofte induseres på begge IgH loci i en B-celle samtidig. [0007] Ufullstendig allelisk eksklusjon er også observert hos dyr med funksjonell transgene immunglobulin-loci og muterte endogene immunglobulin-loci som fortsatt kan omorganisere VDJ eller VJ gensegmenter produktivt. En B-celle som omorganiserer VH-DHJH i ett eller begge muterte endogene loci kan fortsatt omorganisere transgene immunglobulin-loci produktivt. En slik B-celle uttrykker membran-bundet transgent immunglobulin og utvikler seg til en moden B-celle. Under B-celle-utviklingen kan isotype-skifting i det muterte endogene locuset resultere i en B-celle som uttrykker endogent immunglobulin. Følgelig er slike mutasjoner utilstrekkelige for komplett inaktivering av endogent immunglobulin-

4 - 3 - uttrykk hos dyr med transgene immunglobulin-loci. [0008] Mendez et al (1997 Nature Genetics, 15; "Functional transplant of megabase human immunoglobulin loci recapitulates human antibody response in mice") konstruerte to megabase-størrelse YAC-er som inneholder store sammenhengende fragmenter av den menneskelige tung og kappa-lett kjede immunglobulin-loci og introduserte disse i Ig-inaktiverte mus for å produsere humane antistoffer. SAMMENDRAG OVER OPPFINNELSEN [0009] Denne oppfinnelsen gjelder transgene dyr, til kimceller, til egg og til embryoer. Imidlertid er ikke menneskearten, humane kimceller, humane egg og humane embryoer inkludert i omfanget av oppfinnelsen. Følgelig skal følgende beskrivelse leses slik at humane subjekter er unntatt fra omfanget av vern. [0010] Et stort problem knyttet til produksjon av humaniserte transgene antistoffer i ikke-humane dyr har vært den foretrukne produksjonen eller samproduksjon av endogene antistoffer i verten. Denne oppfinnelsen løser dette problemet ved å framstille transgene dyr som har minst en kunstig Ig-locus og mangler kapasitet til å produsere endogent immunglobulin. Disse dyrene er svært nyttig for produksjon av humanisert og fullt humane transgene antistoffer. Metodene som brukes til å generere slike transgene dyr er effektive i mange arter, inkludert arter som ES-celler eller bærekraftige pluripotente celler for øyeblikket ikke er lett tilgjengelig fra, og hvor homolog rekombinering og gen-utkobling ikke er lett å oppnå. [0011] Den nåværende oppfinnelsen stammer blant annet fra det faktum at en meganuclease kan brukes til å funksjonelt fjerne endogene immunglobulin-loci for å generere transgene dyr som er nyttige til produksjon av humanisert og fullt humane transgene antistoffer. Videre kan to distinkte meganucleaser som er rettet mot distinkte genomiske plasseringer brukes til effektivt å slette en stor del av et immunglobulin-locus (opptil flere kb), og dermed sikre fullstendig inaktivering av locuset og videre sikre at transgene dyr som bærer kimlinje-mutasjonen ikke genererer noen B-celler i stand til produksjon av endogent immunglobulin. [0012] Følgelig, i ett aspekt, gir oppfinnelsen transgene dyr med minst en kunstig

5 - 4 - Ig-locus og som har minst én kimlinje-inaktivert endogen Ig-locus. Dyrene som brukes i oppfinnelsen er små forsøksdyr, spesielt fugler, gnagere og røyskatter. De kunstige loci brukt i oppfinnelsen omfatter minst ett humant V-gensegment. I en foretrukket utførelse, består en kunstig Ig locus (i) av en V-region som har minst et humant V-gensegment som koder en kimlinje eller hypermutert human V- regionaminosyresekvens, (ii) en eller flere J-gensegmenter, og (iii) en eller flere konstantregion-gener, hvor den kunstige Ig-locusen er funksjonell og i stand til å gjennomgå gen-omorganisering og produsere et repertoar av immunglobuliner i transgene dyr. [0013] I en utførelse omfatter transgene dyr et inaktivert endogent Igtungkjedelocus. I en foretrukket utførelse, har transgene dyr inaktivert begge endogene Ig-tungkjedeloci og er følgelig ikke bærer av en funksjonell endogen Igtungkjedelocus. [0014] I en utførelse omfatter transgene dyr et inaktivert endogent Iglettkjedelocus. I en foretrukket utførelse, har transgene dyr inaktivert begge endogene Ig-lettkjedeloci og er følgelig ikke bærer av en funksjonell endogen Iglettkjedelocus. [0015] I en foretrukket utførelse, mangler transgene dyr et funksjonelt endogent Ig-tungkjedelocus og et funksjonelt Ig-lettkjedelocus. [0016] I en utførelse omfatter det transgene dyret minst et kunstig Igtungkjedelocus. I en utførelse, mangler det transgene dyret en funksjonell Iglettkjedelocus og består av minst en kunstig Ig-tungkjedelocus. [0017] I en utførelse omfatter det transgene dyret minst et kunstig Iglettkjedelocus. [0018] I en utførelse omfatter det transgene dyret minst en kunstig Igtungkjedelocus og minst en kunstig Ig-lettkjedelocus. [0019] I en foretrukket utførelse, kunstige Ig-loci er funksjonelle og kan gjennomgå gen-omorganisering og produsere et repertoar av immunglobuliner i det transgene dyret, dette repertoaret av immunglobuliner omfatter immunoglobuliner med en menneskelig idiotype.

6 - 5 - [0020] I en utførelse, ett eller flere konstantregion-gener til kunstige Ig-loci omfatter minst én ikke-human konstantregion-gen og er funksjonelle og i stand til å gjennomgå gen-omorganisering og produsere et repertoar av kimære immunglobuliner i transgene dyr, dette repertoaret av kimære immunglobuliner inkluderer kimære immunglobuliner med en human idiotype. [0021] I en utførelse, ett eller flere konstantregion-gener til kunstige Ig-loci omfatter minst én human konstantregion-gen og er funksjonelle og i stand til å gjennomgå gen-omorganisering og produsere et repertoar av immunglobuliner i transgene dyr, dette repertoaret av immunglobuliner inkluderer immunglobuliner med en human idiotype. [0022] I ett aspekt, gir oppfinnelsen etterkommere av transgene dyr i henhold til oppfinnelsen. I en foretrukket utførelse, har etterkommere minst en kunstig Iglocus og har minst én kimlinje-inaktivert endogen Ig-locus. I ett aspekt, gir oppfinnelsen transgene dyr i stand til å generere levedyktige kimceller som har minst en endogen Ig-locus som er inaktivert. [0023] I en utførelse, har slike transgene dyr en genomisk meganucleaseuttrykkskonstruksjon, helst en konstruksjon med en induserbar uttrykkskontrollregion operativt knyttet til en meganuclease-kodende nukleinsyre, hvor den kodete meganucleasen gjenkjenner en meganuclease-målsekvens som finnes i eller proksimalt for en endogen Ig-locus til transgene dyr. Når de transgene dyrene er kjønnsmodne og har levedyktig kimceller, og den genomiske meganuclease-uttrykkskonstruksjonen kan brukes til å målrettet inaktivere endogene Ig-locus i slike kimceller, in vitro eller in vivo, uten at levedyktigheten til disse påvirkes, F1-dyr som bærer en kimlinjemutasjon i ett Ig-locus kan utledes derfra. [0024] I en utførelse omfatter det transgene dyret videre minst et kunstig Iglocus. [0025] I ett aspekt, gir oppfinnelsen transgene dyr med levedyktige kimceller som har minst en endogen Ig-locus som er inaktivert. I en utførelse omfatter det transgene dyret videre minst et kunstig Ig-locus.

7 - 6 - [0026] I ett aspekt, gir oppfinnelsen metoder for å produsere transgene dyr med minst én kimlinjeinaktivert endogent Ig-locus, bestående i å utvikle et transgent dyr fra en levedyktig kimcelle som har minst en inaktivert endogen Ig-locus produsert i henhold til metoden til oppfinnelsen, eller en kimcelle-etterkommer av dette, hvor de transgene dyrene ikke er humane. [0027] I en utførelse, gir oppfinnelsen metoder for framstilling av transgene dyr med minst en kunstig Ig-locus og som har minst én kimlinje-inaktivert endogen Iglocus. I en foretrukket utførelse er det transgene dyret nullizygot for endogen Iglettkjede og/eller endogen Ig-tungkjede. [0028] Fortrinnsvis er en endogen Ig-locus inaktivert i en foreldrekimcelle, eller kimcelle av en forgjenger ved uttrykk av en meganuclease deri. Metodene omfatter produksjon av en meganuclease i kimcellen, der meganucleasen gjenkjenner en meganuclease-målsekvenssom finnes i eller proksimalt for en endogen Ig-locus og selektivt inaktiverer mål-ig-locus i kimcellen og dermed produsere en levedyktig kimcelle som har minst en inaktivert endogen Ig-locus. En slik kimcelle som har minst en inaktivert endogen Ig-locus brukes til å framstille et dyr som har minst en kimlinje inaktivert endogen Ig-locus. I en utførelse omfatter kimcellen, eller den som den er kombinert med, minst en kunstig Ig-tungkjedelocus. I en utførelse omfatter kimcellen, eller den som den er kombinert med, minst en kunstig Iglettkjedelocus. I en utførelse omfatter kimcellen, eller den som den er kombinert med, minst en kunstig Ig-lettkjedelocus og minst en kunstig Ig-tungkjedelocus. [0029] I en utførelse, involverer metodene innføring av en meganucleaseuttrykkskonstruksjon eller meganucleasekodende nukleinsyre i kimcellen. [0030] I en foretrukket utførelse, omfatter kimcellen en genomisk meganucleaseuttrykkskonstruksjon, som omfatter en uttrykkskontrollregion operativt knyttet til en meganuclease-kodende nukleinsyre. I en foretrukket utførelse, omfatter kimcellen en induserbar genomisk meganuclease-uttrykkskonstruksjon og metodene involverer indusering av uttrykk av den meganuclease-kodende nukleinsyren i kimcellen. I en utførelse, involverer metodene gjentak av trinnet med indusering av uttrykk av den meganuclease-kodende nukleinsyren i kimcellen. I en utførelse skjer induksjonen in vivo. I en annen utførelse skjer induksjonen in vitro. I en utførelse, omfatter kimcellen en genomisk meganucleaseuttrykkskonstruksjon, som omfatter en uttrykkskontrollregion som viser kimcelle-

8 - 7 - spesifikk aktivitet. [0031] Resulterende kimceller kan brukes til å generere et F1 dyr som har minst en kimlinje-inaktivert endogent Ig-locus. F1-dyret kan omfatte en eller flere kunstige loci eller kan krysses for å generere slike dyr bestående av minst en kunstig Ig-locus. [0032] I en alternativ utførelse, involverer metoden innføring av en meganuclease-uttrykkskonstruksjon eller meganuclease-kodende nukleinsyre i en befruktet eggcelle eller et embryo og generering av en levedyktig kimcelle som har minst en inaktivert Ig-locus i det resulterende grunn-dyret. Grunn-dyret kan brukes til å generere et F1-dyr som har minst en kimlinje-inaktivert endogent Ig-locus. F1- dyret kan omfatte en eller flere kunstige loci eller kan krysses for å generere slike dyr bestående av minst en kunstig Ig-locus. [0033] I en utførelse er meganuclease-målsekvensen til stede i eller proksimalt for et J-gensegment. [0033] I en utførelse er meganuclease-målsekvensen til stede i eller proksimalt for et immunglobulin-konstantregion-gensegment. I en foretrukket utførelse, koder konstantregion-genet immunglobulin P. [0035] I en utførelse, involverer metodene screening av kimceller for levedyktighet og inaktivering av en endogen Ig-locus. I en utførelse, involverer metodene screening av kimceller for tilstedeværelse av en kunstig Ig-locus. [0036] I disse metodene, skjer kryssing av dyr fortrinnsvis mellom dyr med inaktiverte endogene loci, for å generere dyr som er nullizygote for endogene Iglettkjede og/eller endogene Ig-tungkjede. [0037] I en foretrukket utførelse, omfatter metodene videre bruk av en andre meganuclease. Den andre meganucleasen gjenkjenner en andre meganucleasemålsekvens med forekomst i eller proksimalt for den endogene Ig-locusen og kløyver selektivt den endogene Ig-locusen sammen med første meganuclease, men på et sted forskjellig fra den første meganucleasen, og inaktiverer dermed minst en endogen Ig-locus.

9 - 8 - [0038] I en foretrukket utførelse, omfatter kimcellen en andre genomisk meganuclease-uttrykkskonstruksjon, som omfatter en uttrykkskontrollregion operativt knyttet til en andre meganuclease-kodende nukleinsyre. I en foretrukket utførelse, er uttrykkskontrollregionen en induserbar uttrykkskontrollregion, og metoden består videre av indusering av uttrykk av den andre meganucleasekodende nukleinsyren i kimcellen, der den kodete andre meganucleasen blir produsert, og inaktiverer, sammen med den første meganucleasen, selektivt mål- Ig-locusen i kimcellen. I en utførelse, involverer metodene gjentak av trinnet med indusering av uttrykk av den andre meganuclease-kodende nukleinsyren i kimcellen. I en utførelse skjer induksjonen in vivo. I en utførelse skjer induksjonen in vitro. I en utførelse, omfatter den andre genomisk meganucleaseuttrykkskonstruksjon, som omfatter en uttrykkskontrollregion som viser kimcellespesifikk aktivitet. [0039] I en alternativ utførelse, involverer metodene innføring av en andre meganuclease-uttrykkskonstruksjon eller andre meganucleasekodende nukleinsyre i kimcellen. [0040] I en alternativ utførelse, involverer metodene innføring av en andre meganuclease-uttrykkskonstruksjon eller andre meganuclease-kodende nukleinsyre i en befruktet eggcelle eller et embryo og generering av en levedyktig kimcelle som har minst en inaktivert Ig-locus i det resulterende grunn-dyret. Grunn-dyret kan brukes til å generere et F1-dyr som har minst en kimlinje-inaktivert endogent Iglocus. F1-dyret kan omfatte en eller flere kunstige loci eller kan krysses for å generere slike dyr bestående av minst en kunstig Ig-locus. [0041] I en foretrukket utførelse, er første og andre meganucleaser rettet mot J- gensegmenter. I en utførelse, er første og andre meganuclease-målsekvenser, sett samlet, oppstrøms og nedstrøms av ett eller flere J-gensegmenter innenfor den endogene Ig-locusen, og kløyving med første og andre kodete meganuclease gir sletting av et genomisk DNA-segment bestående av ett eller flere J-gensegmenter. [0042] I en annen foretrukket utførelse, er første og andre meganucleaser rettet mot konstantregion-gensegmenter. I en utførelse, er første og andre meganuclease-målsekvenser, sett samlet, oppstrøms og nedstrøms av ett eller flere immunglobulin-konstantregion-gensegmenter, og kløyving med første og andre kodete meganuclease gir sletting av et genomisk DNA-segment bestående av ett

10 - 9 - eller flere immunglobulin-konstantregion-gensegmenter. I en foretrukket utførelse, koder konstantregion-genet immunglobulin P. [0043] I disse metodene, omfatter den kunstige loci som brukes minst ett humant V-gensegment. I en foretrukket utførelse, består en kunstig Ig locus (i) av en V- region som har minst et humant V-gensegment som koder en kimlinje eller hypermutert human V-regionaminosyresekvens, (ii) en eller flere J-gensegmenter, og (iii) en eller flere konstantregion-gener, hvor den kunstige Ig-locusen er funksjonell og i stand til å gjennomgå gen-omorganisering og produsere et repertoar av immunglobuliner i transgene dyr. [0044] I en utførelse, er minst en kunstig Ig-tungkjedelocus innlemmet i genomet til et transgent dyr i henhold til oppfinnelsen. I en utførelse, mangler det transgene dyret en funksjonell Ig-lettkjedelocus. [0045] I en utførelse, er minst en kunstig Ig-lettkjedelocus innlemmet i genomet til et transgent dyr i henhold til oppfinnelsen. [0046] I en utførelse, er minst en kunstig Ig-tungkjedelocus og minst en kunstig Ig-lettkjedelocus innlemmet i genomet til et transgent dyr i henhold til oppfinnelsen. [0047] I en foretrukket utførelse, kunstige loci er funksjonelle og kan gjennomgå gen-omorganisering og produsere et repertoar av immunglobuliner i det transgene dyret, dette repertoaret av immunglobuliner omfatter immunoglobuliner med en menneskelig idiotype. [0048] I en utførelse, ett eller flere konstantregion-gener til kunstige Ig-loci omfatter minst én ikke-human konstantregion-gen og er funksjonelle og i stand til å gjennomgå gen-omorganisering og produsere et repertoar av kimære immunglobuliner i transgene dyr, dette repertoaret av kimære immunglobuliner inkluderer kimære immunglobuliner med en human idiotype. [0049] I en utførelse, ett eller flere konstantregion-gener til kunstige Ig-loci omfatter minst én human konstantregion-gen og er funksjonelle og i stand til å gjennomgå gen-omorganisering og produsere et repertoar av immunglobuliner i transgene dyr, dette repertoaret av immunglobuliner inkluderer immunglobuliner

11 med en human idiotype. [0050] Et transgent dyr i henhold til oppfinnelsen kan framstilles ved å krysse et transgent dyr som har minst en kimlinje-inaktivert endogent Ig-locus med andre transgene dyr som har minst en kunstig Ig-locus, dette locus består av (i) en V- region som har minst et humant V-gen-segment som koder en kimlinje eller hypermutert human V-region aminosyresekvens, (ii) en eller flere J-gensegmenter, og (iii) en eller flere konstantregiongener, for å produsere et F1 transgent dyr, hvor F1 transgene dyr omfatter minst en kunstig Ig-locus fra andre transgene dyr, og der det kunstige Ig-locus fra andre transgene dyr er funksjonelt og i stand til å gjennomgå gen-omorganisering og produsere et repertoar av immunglobuliner i F1 transgene dyr. Kryssingen kan skje ved avl eller ved å kombinere gameter på annen måte, herunder in vitro-manipulasjoner. [0051] Det andre transgene dyret kan omfatte minst én kunstig Igtungkjedelocus. [0052] Det andre transgene dyret kan omfatte minst én kunstig Ig-lettkjedelocus. [0053] Inkludert i beskrivelsen er første og andre transgene dyr som mangler et funksjonelt Ig-lettkjedelocus, og hvor det andre transgene dyret har en kunstig Igtungkjedelocus. Dyrene kan krysses for å produsere en F1 som mangler en funksjonell Ig-lettkjedelocus og som har en kunstig Ig-tungkjedelocus. [0054] Det andre transgene dyret kan omfatte minst to kunstige Ig-loci, inkludert minst én kunstig Ig-tungkjedelocus og minst én kunstig Ig-lettkjedelocus. De kunstige Ig-loci til andre transgene dyr kan være funksjonelle og i stand til å gjennomgå gen-omorganisering og produsere et repertoar av immunglobuliner i F1 transgene dyr, dette repertoaret av immunglobuliner omfatter immunoglobuliner som har en human idiotype. Ett eller flere konstantregion-gener av kunstige Ig-loci til det andre transgene dyret kan omfatte minst én ikke-human konstantregion-gen og være funksjonell og i stand til å gjennomgå gen-omorganisering og produsere et repertoar av kimære immunoglobuliner i F1 transgene dyr, dette repertoaret av kimære immunglobuliner inkluderer kimære immunglobuliner som har en human idiotype. Ett eller flere konstantregion-gener av kunstige Ig-loci til det andre transgene dyret kan omfatte minst én human konstantregion-gen og være funksjonell og i stand til å gjennomgå gen-omorganisering og produsere et

12 repertoar av immunoglobuliner i F1 transgene dyr, dette repertoaret av immunglobuliner inkluderer immunglobuliner som har en human idiotype. [0055] Tilsvarende kan metodene omfatte kryssing av et andre transgent dyr som har minst en kunstig Ig-locus med et transgent dyr i henhold til oppfinnelsen, som er i stand til å generere en levedyktig kimcelle som har minst en endogen Ig-locus som er inaktivert. Det andre transgene dyret kan omfatte minst to kunstige Ig-loci, inkludert minst én kunstig tungkjedelocus og minst én kunstig Ig-lettkjedelocus. [0056] I en utførelse omfatter metodene innføring av minst én kunstig Ig-locus i en kimcelle som har minst en endogen Ig-locus som har vært, eller er i stand til å bli, inaktivert av aktiviteten av ett eller flere meganucleaser, hvor det minst ene kunstige Ig-locuset består av (i) en V-region som har minst ett humant V- gensegment som koder en kimlinje eller hypermutert human V-regionaminosyresekvens, (ii) ett eller flere J-gensegmenter, og (iii) ett eller flere konstantregion-gener, hvor den kunstige Ig-locusen er funksjonell og i stand til å gjennomgå gen-omorganisering og produsere et repertoar av kunstig immunglobuliner i transgene dyr avledet fra kimcellen. Metodene omfatter videre utvikling av et F1 transgent dyr bestående av minst én kunstig Ig-locus og som har minst én kimlinje-inaktivert endogen Ig-locus som har blitt inaktivert ved virkningen av en eller flere meganucleaser fra kimcellen produsert slik. [0057] I en utførelse omfatter den minst ene kunstige Ig-locusen minst én kunstig Ig-tungkjedelocus. [0058] I en utførelse, mangler kimcellen en funksjonell Ig-lettkjedelocus og den kunstige Ig-locusen som er introdusert i kimcellen er en Ig-tungkjedelocus. [0059] I en utførelse omfatter den minst ene kunstige Ig-locusen minst én kunstig Ig-lettkjedelocus. [0060] I en foretrukket utførelse, er minst to kunstige loci introdusert i kimcellen, inkludert minst én kunstig Ig-tungkjedelocus og minst én kunstig Ig-lettkjedelocus. I en utførelse er kunstige Ig-loci funksjonelle og kan gjennomgå genomorganisering og produsere et repertoar av immunglobuliner i det utviklete F1 transgene dyret, dette repertoaret av immunglobuliner omfatter immunoglobuliner med en human idiotype. I en utførelse, ett eller flere konstantregion-gener til

13 kunstige Ig-loci omfatter minst én ikke-human konstantregion-gen og er funksjonelle og i stand til å gjennomgå gen-omorganisering og produsere et repertoar av kimære immunglobuliner i det utviklete F1 transgene dyret, dette repertoaret av kimære immunglobuliner inkluderer kimære immunglobuliner med en human idiotype. I en utførelse, ett eller flere konstantregion-gener til kunstige Ig-loci omfatter minst én human konstantregion-gen og er funksjonelle og i stand til å gjennomgå gen-omorganisering og produsere et repertoar av immunglobuliner i det utviklete F1 transgene dyret, dette repertoaret av immunglobuliner inkluderer immunglobuliner med en human idiotype. [0061] I en utførelse, involverer metodene screening av kimceller for levedyktighet og inaktivering av en endogen Ig-locus. I en utførelse, involverer metodene screening av kimceller for tilstedeværelse av en kunstig Ig-locus. [0062] I en utførelse omfatter metodene innføring av minst én kunstig Ig-locus i en befruktet eggcelle eller embryo hentet fra en kimcelle som har minst en endogen Ig-locus som har vært, eller er i stand til å bli, inaktivert av aktiviteten av ett eller flere meganucleaser, hvor det minst ene kunstige Ig-locuset består av (i) en V-region som har minst ett humant V-gensegment som koder en kimlinje eller hypermutert human V-region-aminosyresekvens, (ii) ett eller flere J-gensegmenter, og (iii) ett eller flere konstantregion-gener, hvor den kunstige Ig-locusen er funksjonell og i stand til å gjennomgå gen-omorganisering og produsere et repertoar av kunstig immunglobuliner i det transgene grunndyret, eller en etterkommer av dette, utledet fra den befruktede eggcellen eller embryoet. Metodene består videre av utvikling fra den befruktede eggcellen eller embryoet det transgene grunndyret, og eventuelt etterkommer av dette, for å oppnå et transgent dyr med minst én kunstig Ig-locus og som har minst én kimlinje-inaktivert endogent Ig-locus som har blitt inaktivert ved aktiviteten av ett eller flere meganucleaser. [0063] I en utførelse omfatter den minst ene kunstige Ig-locusen minst én kunstig Ig-tungkjedelocus. [0064] I en utførelse omfatter den minst ene kunstige Ig-locusen minst én kunstig Ig-lettkjedelocus. [0065] I en utførelse, mangler den befruktede eggcellen eller embryoet en

14 funksjonell Ig-lettkjedelocus og den kunstige Ig-locusen som er introdusert i den befruktede eggcellen eller embryoet er en Ig-tungkjedelocus. [0066] I en foretrukket utførelse, er minst to kunstige loci introdusert i den befruktede eggcellen eller embryoet, inkludert minst én kunstig Ig-tungkjedelocus og minst én kunstig Ig-lettkjedelocus. I en utførelse er kunstige Ig-loci funksjonelle og kan gjennomgå gen-omorganisering og produsere et repertoar av immunglobuliner i det transgene grunndyret, eller et avkom av dette, dette repertoaret av immunglobuliner omfatter immunoglobuliner med en human idiotype. I en utførelse, ett eller flere konstantregion-gener til kunstige Ig-loci omfatter minst én ikke-human konstantregion-gen og er funksjonelle og i stand til å gjennomgå gen-omorganisering og produsere et repertoar av kimære immunglobuliner i det transgene grunndyret, eller avkom av dette, dette repertoaret av kimære immunglobuliner inkluderer kimære immunglobuliner med en human idiotype. I en utførelse, ett eller flere konstantregion-gener til kunstige Ig-loci omfatter minst én human konstantregion-gen og er funksjonelle og i stand til å gjennomgå gen-omorganisering og produsere et repertoar av immunglobuliner i det transgene grunndyret, eller avkom av dette, dette repertoaret av immunglobuliner inkluderer immunglobuliner med en human idiotype. [0067] I ett aspekt, gir oppfinnelsen metoder for produksjon av transgene dyr som kan danne en levedyktige kimcelle som har minst en endogen Ig-locus som er inaktivert. I en foretrukket utførelse, omfatter metodene generering av et transgent dyr som har en genomisk meganuclease-uttrykkskonstruksjon, hvor uttrykkskonstruksjonen består av en uttrykkskontrollregion som operativt er lenket til en meganuclease-kodende nukleinsyre. I en foretrukket utførelse, er konstruksjonen en induserbar genomisk meganuclease-uttrykkskonstruksjon som kan induseres til å uttrykke den meganuclease-kodende nukleinsyren i en kimcelle [0068] I ett aspekt, gir oppfinnelsen metoder for produksjon av et transgent dyr med en levedyktige kimcelle som har minst en endogen Ig-locus som er inaktivert. Metodene omfatter inaktivering av den endogene Ig-locusen i kimcellen, eller i en foreldre-kimcelle eller en befruktet eggcelle eller embryo utviklet derav, ved uttrykk av en meganuclease deri. [0069] I ett aspekt, gir oppfinnelsen en levedyktige kimcelle hvor minst en endogen Ig-locus som er i stand til å bli inaktivert. I en foretrukket utførelse,

15 omfatter kimcellen en genomisk meganuclease-uttrykkskonstruksjon, hvor uttrykkskonstruksjonen omfatter en uttrykkskontrollregion operativt knyttet til en meganuclease-kodende nukleinsyre. I en foretrukket utførelse, er konstruksjonen en induserbar genomisk meganuclease-uttrykkskonstruksjon som kan induseres til å uttrykke den meganuclease-kodende nukleinsyren i en kimcelle. [0070] I en utførelse omfatter kimcellen minst et kunstig Ig-tungkjedelocus. [0071] I en utførelse omfatter kimcellen minst et kunstig Ig-lettkjedelocus. [0072] I en utførelse omfatter kimcellen minst en kunstig Ig-tungkjedelocus og minst en kunstig Ig-lettkjedelocus. [0073] I ett aspekt, gir oppfinnelsen en levedyktige kimcelle hvor minst en endogen Ig-locus er inaktivert. [0074] I en utførelse omfatter kimcellen minst et kunstig tungkjedelocus. [0075] I en utførelse omfatter kimcellen minst et kunstig Ig-lettkjedelocus. [0076] I en utførelse omfatter kimcellen minst en kunstig tungkjedelocus og minst en kunstig Ig-lettkjedelocus. [0077] I ett aspekt, gir oppfinnelsen metoder for produksjon av en levedyktige kimcelle som har minst en inaktivert endogen Ig-locus. Metodene innebærer uttrykking av minst én meganuclease i en kimcelle, befruktet eggcelle eller embryo, for å generere en levedyktig kimcelle som har minst en inaktivert endogene Iglocus. Meganucleasen som uttrykkes slik gjenkjenner en meganuclease-målsekvens plassert i eller proksimalt for omtalte endogene Ig-locus. [0078] I en utførelse, hvor meganucleasen er uttrykt i en kimcelle, gir kimcellen der meganucleasen er uttrykt gir en levedyktig kimcelle som har minst én inaktivert endogen Ig-locus. Alternativt kan en levedyktig kimcelle som har minst én inaktivert endogen Ig-locus hentes fra et dyr utviklet fra kimcellen der meganucleasen ble uttrykt. [0079] I en utførelse, hvor meganucleasen er uttrykt i en befruktet eggcelle eller

16 et embryo, kan den levedyktige kimcellen som har minst én inaktivert endogen Iglocus hentes fra et dyr utviklet fra den befruktede eggcellen eller embryoet der meganuclease ble uttrykt. [0080] I en utførelse, blir den minst ene endogene Ig-locusen inaktivert in vitro. I en utførelse, blir den minst ene endogene Ig-locusen inaktivert in vivo. [0081] I en utførelse omfatter kimcellen videre minst én kunstig Ig-locus. I en utførelse omfatter den minst ene kunstige Ig-locusen minst én kunstig Igtungkjedelocus. I en utførelse omfatter den minst ene kunstige Ig-locusen minst én kunstig Ig-lettkjedelocus. [0082] I en utførelse, er minst to kunstige Ig-loci introdusert i kimcellen, inkludert minst én kunstig Ig-tungkjedelocus og minst én kunstig Ig-lettkjedelocus. [0083] Oppfinnelsen gir også metoder for å lage polyklonale antistoffer, monoklonale antistoffer, og hybridomaer. Dette aspektet av oppfinnelsen stammer fra produksjon av antistoffer transgene dyr i henhold til denne beskrivelsen, som bærer én eller flere kunstige loci og har én eller flere endogene Ig-loci inaktivert ved hjelp av meganucleaseaktivitet. [0084] I en utførelse, er antistoffene kun tungkjedeantistoffer, som er produsert ved hjelp av transgene dyr som mangler et funksjonelt Ig-lettkjedelocus og utgjør en kunstig tungkjedelocus, oppnådd ved metodene som er beskrevet her. [0085] I ett aspekt gir oppfinnelsen metoder for å produsere antistoffer ved hjelp av transgene dyr som angitt her. Metodene omfatter immunisering av et transgent dyr i henhold til oppfinnelsen, dette dyret har minst én inaktivert endogene Ig-locus og bærer minst én kunstig Ig-locus som beskrevet her, med et immunogen. I en foretrukket utførelse er det transgene dyret nullizygot for endogen Ig-tungkjede og/eller endogen Ig-lettkjede og, følgelig, ikke i stand til å produsere endogene immunglobuliner. I en utførelse, mangler det transgene dyret en funksjonell Iglettkjedelocus og består av en kunstig Ig-tungkjedelocus. [0086] I ett aspekt gir oppfinnelsen metoder for å produsere monoklonale antistoffer.

17 [0087] I en utførelse omfatter metodene (i) immunisering av et transgent dyr i henhold til oppfinnelsen, dette dyret har minst en inaktivert endogen Ig-locus og bærer minst en kunstig Ig-locus som beskrevet her, med et immunogen, (ii) isolering av en celle fra det transgene dyret som produserer monoklonalt antistoff, der cellen som produserer monoklonalt antistoff produserer et monoklonalt antistoff som binder seg til immunogenet, og (iii) bruke cellen som produserer monoklonalt antistoff til å produsere monoklonalt antistoff som binder seg til immunogenet, eller ved hjelp av cellen som produserer monoklonalt antistoff produsere en hybridomacelle som produserer det monoklonale antistoffet og bruke hybridomacellen til å produsere det monoklonale antistoffet. [0088] I en utførelse, omfatter metodene (i) immunisering av et transgent dyr der dyret har minst én inaktivert endogene Ig-locus og bærer minst én kunstig Ig-locus som beskrevet her, med ett immunogen, (ii) å isolere en celle fra det transgene dyret som produserer et monoklonalt antistoff der cellen som produserer monoklonalt antistoff produserer et monoklonalt antistoff som binder seg til immunogenet, (iii) å isolere fra cellen som produserer monoklonalt antistoff en monoklonal antistoff-nukleinsyre som koder monoklonalt antistoff som binder seg til immunogenet, og (iv) ved hjelp av monoklonal antistoff-nukleinsyre å produsere monoklonalt antistoff som binder seg til immunogenet. [0089] Det monoklonale antistoffet kan ha en menneskelig idiotype. [0090] Det beskrives også monoklonalt antistoff produsert slik. [0091] Det beskrives også isolerte nukleinsyrer som koder slike monoklonale antistoffer. [0092] I ett aspekt gir oppfinnelsen metoder for å produsere helt humane monoklonale antistoffer. Metodene omfatter (i) immunisering av et transgent dyr i henhold til oppfinnelsen der dyret har minst én inaktivert endogene Ig-locus og bærer minst én kunstig Ig-locus som beskrevet her, med ett immunogen, (ii) å isolere en celle fra det transgene dyret som produserer et monoklonalt antistoff der cellen som produserer monoklonalt antistoff produserer et monoklonalt antistoff som binder seg til immunogenet, (iii) å isolere fra cellen som produserer monoklonalt antistoff en monoklonal antistoff-nukleinsyre som koder monoklonalt antistoff som binder seg til immunogenet, og (iv) modifisering av den monoklonale

18 antistoff-nukleinsyren for å produsere en rekombinant nukleinsyre som koder et humant monoklonalt antistoff, og (v) kode ved hjelp av rekombinant nukleinsyre et humant monoklonalt antistoff til å produsere det kodete helt humane monoklonale antistoffet. [0093] Det beskrives også helt humant monoklonalt antistoff produsert slik. [0094] Det beskrives også rekombinante nukleinsyrer som koder helt humane monoklonale antistoffer, og metoder for å produsere slike. [0095] I en utførelse, omfatter et immunogen som brukes i metoder her en sykdomsfremkallende organisme eller antigene deler av denne. [0096] I en utførelse brukes det et immunogen i disse metodene som er et antigen endogent for mennesker. I en alternativ utførelse brukes det et immunogen i disse metodene som er et antigen eksogent for mennesker. [0097] Det beskrives også metoder for å nøytralisere eller modulere aktiviteten til en antigen-enhet i en human kroppskomponent. I en utførelse, omfatter metodene kontakt med kroppskomponenten med en polyklonal antisera-sammensetning i henhold til oppfinnelsen, hvor den polyklonale antisera-sammensetningen består av immunglobulinmolekyler som spesifikt binder seg til og nøytraliserer eller modulerer aktiviteten til antigen-enheten. [0098] Det beskrives også metoder som består i å kontakte kroppskomponenten med et monoklonalt antistoff i henhold til oppfinnelsen, hvor det monoklonale antistoffet spesifikt binder seg til og nøytraliserer eller modulerer aktiviteten av antigen-enheten. [0099] I en foretrukket utførelse er det monoklonale antistoffet et helt humant monoklonalt antistoff. [0100] I en utførelse er antigen-enheten fra en organisme som forårsaker en smittsom sykdom. [0101] I en utførelse er antigen-enheten et celleoverflatemolekyl.

19 [0102] I en utførelse er antigen-enheten et humant cytokin eller et humant kjemokin. [0103] I en utførelse er antigen-enheten et celleoverflatemolekyl på en ondartet kreftcelle. [0104] I ett aspekt, gir oppfinnelsen celler utvunnet av transgene dyr i henhold til oppfinnelsen. [0105] Det beskrives også celler utvunnet fra milten av transgene dyr i henhold til oppfinnelsen. [0106] Det beskrives også B-celler utvunnet fra transgene dyr i henhold til oppfinnelsen, hvor B-cellene er i stand til å produsere antistoffer som har en human idiotype. [0107] Det beskrives også celler utvunnet fra transgene dyr i henhold til oppfinnelsen. [0108] I ett aspekt gir oppfinnelsen metoder for å framstille hybridomaer i stand til å produsere antistoffer som har en human idiotype. Metodene omfatter bruk av celler utvunnet fra transgene dyr i henhold til oppfinnelsen. [0109] Det beskrives også hybridomaer produsert slik. [0110] Det beskrives også antistoffer som har en human idiotype, disse antistoffene er produsert av et hybridoma som beskrevet. [0111] Det beskrives også farmasøytiske sammensetninger som består et beskrevet antistoff, dette antistoffet er av human idiotype. [0112] Det beskrives også metoder for å behandle en pasient som trenger behandling, bestående i å administrere en terapeutisk effektiv mengde av en farmasøytisk sammensetning av oppfinnelsen til pasienten. KORT BESKRIVELSE AV TEGNINGENE

20 [0113] Figur 1 viser en skjematisk fremstilling av en kunstig tungkjede bestående av en human V-, D- og J-region, en intronisk enhancer for rotte og flere kunstige konstantregion-gener. Kunstige konstantregion-gener inneholder eksoner som koder et humant CH1-domene og CH2, 3 og 4-domener for rotte. Membranstramming og cytoplasmiske polypeptidsekvenser er kodet av rotte-eksoner. Figur 2. Skjematisk fremstilling av samspillet mellom I-Scel og DNA ved 3'- enden av gjenkjennelsessekvensen. [0114] Figur 3. Skjematisk fremstilling av samspillet mellom 5'-enden av I-Scel gjenkjennelsessekvensen med I-Scel. [0115] Figur 4. Skjematisk framstilling av sekvensgjenkjennelsesmekanismen til I- Crel (fra Nucleic Acids Res., 34, ). [0116] Figur 5. Skjematisk diagram av strategien for å endre gjenkjennelsessekvens til I-Crel. [0117] Figur 6. Sink-fingerproteiner (ZFP) utformet mot sekvenser som koder rotte-igm ble uttrykt i celler, kromosomal DNA ble forberedt, og den aktuelle delen av IgM-locusen ble PCR-forsterket. Reaksjonsprodukter ble analysert med polyakrylamidgel-elektroforese. Figuren viser et typisk eksempel som viser kløyvingsaktivitet. DETALJERT BESKRIVELSE AV OPPFINNELSEN [0118] Med "kunstig immunglobulin-locus" menes en immunglobulin-locus bestående av fragmenter av humane og ikke-humane immunglobulin-loci, inkludert flere immunglobulin-gensegmenter, som inkluderer minst én variabel region (V) gensegment, ett eller flere J-gensegmenter, ett eller flere D-gensegmenter i tilfelle en tungkjedelocus, og en eller flere konstantregion-gensegmenter. I den foreliggende oppfinnelsen, koder minst ett av V-gensegmentene en kimlinje eller hypermutert human V-region aminosyresekvens. I en foretrukket utførelse, er en kunstig immunglobulin-locus i henhold til oppfinnelsen funksjonell og i stand til

21 omorganisering og til å produsere et repertoar av immunglobuliner. I en foretrukket utførelse er minst ett D-gensegment et humant D-gensegment. "Kunstig Ig-locus" kan, slik det brukes i dette dokumentet, kan referere til ikke omorganiserte loci, delvis omorganiserte loci og omorganiserte loci. Kunstige loci inkluderer kunstige lettkjedeloci og kunstige tungkjedeloci. I en utførelse, består en kunstig Ig-locus av et ikke-humant C-region-gen og er i stand til å produsere et repertoar av immunglobuliner inkludert kimære immunglobuliner som har en ikke-human C- region. I en utførelse, består en kunstig Ig-locus av et humant C-region-gen og er i stand til å produsere et repertoar av immunglobuliner inkludert immunglobuliner som har en human C-region. I en utførelse består en kunstig locus av et "kunstig konstantregion-gen", dette betyr et konstantregion-gen bestående av nukleotidsekvenser avledet fra humane og ikke-humane konstantregion-gener. For eksempel er et typisk kunstig C-konstantregion-gen et konstantregion-gen som koder et human IgG CH1-domene og IgG CH2- og CH3-domene til rotte. [0119] I noen utførelser, mangler en kunstig Ig-tungkjedelocus CH1, eller en tilsvarende sekvens som gjør at resulterende immunglobulin kan omgå det typiske immunglobulin: chaperone-forbindelse. Slike kunstige loci sørger for produksjon av kun tungkjede antistoffer i transgene dyr som mangler et funksjonelt Iglettkjedelocus og dermed ikke uttrykke funksjonell Ig-lettkjede. Slike kunstige Igtungkjedeloci brukes i metoder i denne beskrivelsen til å produsere transgene dyr som mangler en funksjonell Ig-lettkjedelocus, og har en kunstig Ig-tungkjedelocus, disse dyrene er i stand til å produsere kun tungkjede antistoffer. Alternativt kan en kunstig Ig-locus bli manipulert in situ for å forstyrre CH1 eller tilsvarende region og generere en kunstig Ig-tungkjedelocus som sørger for produksjon av kun tungkjede antistoffer. Når det gjelder produksjon av kun tungkjede antistoffer i mus som mangler lettkjede, se for eksempel Zou et al., JEM, 204: , [0120] Med "human idiotype" menes en polypeptidsekvens som finnes på et menneskelig antistoff kodet av et immunglobulin V-gensegment. Begrepet "human idiotype" slik det brukes i her omfatter både naturlig forekommende sekvenser av et humant antistoff, samt syntetiske sekvenser i hovedsak identiske med polypeptidet som finnes i naturlig forekommende humane antistoffer. Med "betydelig" menes at graden av aminosyresekvens-identitet er minst ca. 85 % - 95 %. Fortrinnsvis, er graden av aminosyresekvens-identitet høyere enn 90 %, mer fortrinnsvis høyere enn 95 %.

22 [0121] Med et "kimært antistoff" eller et "kimært immunglobulin" menes et immunglobulinmolekyl bestående av en del av en human immunglobulinpolypeptidsekvens (eller en polypeptidsekvens kodet av et humant Ig-gensegment) og en del av en ikke-human immunglobulinpolypeptidsekvens. De kimære immunglobulinmolekylene i denne oppfinnelsen er immunglobuliner med ikke-humane Fc-regioner eller kunstig Fc-regioner, og humane idiotyper. Slike immunglobuliner kan isoleres fra dyr i henhold til oppfinnelsen som har blitt utviklet for å produsere kimære immunglobulinmolekyler. [0122] Med "kunstig Fc-region" menes en Fc-region kodet av et kunstig konstantregion-gen. [0123] Begrepet "Ig-gensegment" slik som det er brukt her, refererer til segmenter av DNA som koder ulike deler av et Ig-molekyl, som finnes i kimlinje av ikke-humane dyr og mennesker, og som er satt sammen i B-celler til å danne omorganiserte Ig-gener. Dermed omfatter Ig-gensegmenter slik som brukt her V- gensegmenter, D-gensegmenter, J-gensegmenter og C-region-gensegmenter. [0124] Begrepet "humant Ig-gensegment" slik som det brukes her, omfatter både naturlig forekommende sekvenser av et humant Ig-gensegment, degenererte former av naturlig forekommende sekvenser av et humant Ig-gensegment, samt syntetiske sekvenser som koder en polypeptidsekvens hovedsakelig identisk med polypeptidet kodet av en naturlig forekommende sekvens til et humant Iggensegment. Med "betydelig" menes at graden av aminosyresekvens-identitet er minst ca. 85 % - 95 %. Fortrinnsvis, er graden av aminosyresekvens-identitet høyere enn 90 %, mer fortrinnsvis høyere enn 95 %. [0125] Med "meganuclease" menes en endodeoksyribonuklease som gjenkjenner lange gjenkjennelsessteder i DNA, fortrinnsvis minst 12, mer fortrinnsvis minst 13, mer fortrinnsvis minst 14, mer fortrinnsvis minst 15, mer fortrinnsvis minst 16, mer fortrinnsvis minst 17 og mest fortrinnsvis minst 18 nukleotider i lengde. Meganukleaser omfatter sink-finger-nukleaser, naturlig forekommende homingendonukleaser og spesialtilpassede sink-finger-nukleaser og homingendonukleaser. Det som kreves for bruk i oppfinnelsen, er at meganukleasen gjenkjenner en meganuklease-målsekvens som finnes i eller proksimalt for en endogen Ig-locus i subjektdyret, slik at en funksjonell mutasjon kan bli innført i Iglocusen ved virkningen av meganukleasen. For mer diskusjon av meganukleaser, se

23 for eksempel, US Patent Application Publication Nos , , , og [0126] Sink-finger-nukleaser med endret spesifisitet kan genereres ved å kombinere individuelle sink-fingre med ulike trippelmål. Spesifisiteten til naturlig forekommende homing-endonukleaser kan endres ved struktur-basert proteinteknologi. Se for eksempel Proteus and Carroll, nature biotechnology 23(8):967-97, [0127] Et dyr har en "kimlinje-inaktivert Ig-locus" eller "kimlinje-inaktivert endogent Ig-locus" eller "kimlinje-mutasjon i en endogen Ig-locus" har en inaktivert endogen Ig-locus i hver celle, dvs. alle somatiske celler og kimceller. I denne oppfinnelsen er dyr som har kimlinje-inaktiverte loci produsert ved mutasjon, utført ved virkningen av en meganuklease i en kimcelle, som gir opphav til det resulterende dyret, eller en forgjenger av dette. [0128] Produksjon av levedyktige kimceller og transgene dyr som har inaktiverte endogene Ig-loci [0129] I denne oppfinnelsen blir meganukleaser brukt til å inaktivere endogene Igloci, for å produsere levedyktige kimceller som har minst én inaktivert endogen Iglocus. Metodene innebærer uttrykking av minst én meganuclease i en kimcelle, befruktet eggcelle eller embryo, for å generere en levedyktig kimcelle som har minst en inaktivert endogene Ig-locus. Meganucleasen som uttrykkes slik gjenkjenner en meganuclease-målsekvens plassert i eller proksimalt for en endogen Ig-locus i subjektdyret. [0130] I en utførelse, hvor meganucleasen er uttrykt i en kimcelle, gir kimcellen der meganucleasen er uttrykt gir en levedyktig kimcelle som har minst én inaktivert endogen Ig-locus. Alternativt kan en levedyktig kimcelle som har minst én inaktivert endogen Ig-locus hentes fra et dyr utviklet fra kimcellen der meganucleasen ble uttrykt. [0131] I en utførelse, hvor meganucleasen er uttrykt i en befruktet eggcelle eller et embryo, kan den levedyktige kimcellen som har minst én inaktivert endogen Iglocus hentes fra et dyr utviklet fra den befruktede eggcellen eller embryoet der meganuclease ble uttrykt.

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift (12) Oversettelse av europeisk patentskrift (11) NO/EP 2336329 B1 (19) NO NORGE (51) Int Cl. C12N 15/13 (2006.01) A01K 67/027 (2006.01) Patentstyret (21) Oversettelse publisert 2013.02.04 (80) Dato for

Detaljer

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift (12) Oversettelse av europeisk patentskrift (11) NO/EP 2011486 B1 (19) NO NORGE (51) Int Cl. A61K 9/20 (2006.01) A61K 31/44 (2006.01) Patentstyret (21) Oversettelse publisert 2012.09.17 (80) Dato for Den

Detaljer

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift (12) Oversettelse av europeisk patentskrift (11) NO/EP 2148670 B1 (19) NO NORGE (51) Int Cl. A61K 31/137 (2006.01) A61P 25/04 (2006.01) Patentstyret (21) Oversettelse publisert 2012.04.02 (80) Dato for

Detaljer

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift (12) Oversettelse av europeisk patentskrift (11) NO/EP 2129377 B1 (19) NO NORGE (51) Int Cl. A61K 31/451 (2006.01) A61K 9/08 (2006.01) A61P 25/00 (2006.01) Patentstyret (21) Oversettelse publisert 2012.01.23

Detaljer

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift (12) Oversettelse av europeisk patentskrift (11) NO/EP 2310382 B1 (19) NO NORGE (51) Int Cl. C07D 401/12 (2006.01) A61K 31/4412 (2006.01) A61P 35/00 (2006.01) C07D 401/14 (2006.01) C07D 403/12 (2006.01)

Detaljer

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift (12) Oversettelse av europeisk patentskrift (11) NO/EP 2178851 B1 (19) NO NORGE (51) Int Cl. C07D 261/08 (2006.01) A61K 31/42 (2006.01) A61P 3/06 (2006.01) C07D 413/12 (2006.01) Patentstyret (21) Oversettelse

Detaljer

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift (12) Oversettelse av europeisk patentskrift (11) NO/EP 2114970 B1 (19) NO NORGE (51) Int Cl. C07F 9/58 (2006.01) A61K 31/44 (2006.01) A61P 1/00 (2006.01) A61P 11/06 (2006.01) A61P 19/02 (2006.01) A61P

Detaljer

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift (12) Oversettelse av europeisk patentskrift (11) NO/EP 2170890 B1 (19) NO NORGE (51) Int Cl. C07D 487/04 (2006.01) Patentstyret (21) Oversettelse publisert 2012.03.12 (80) Dato for Den Europeiske Patentmyndighets

Detaljer

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift (12) Oversettelse av europeisk patentskrift (11) NO/EP 2246321 B1 (19) NO NORGE (51) Int Cl. A61K 9/20 (2006.01) A61K 31/135 (2006.01) C07C 211/42 (2006.01) Patentstyret (21) Oversettelse publisert 2011.12.12

Detaljer

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift (12) Oversettelse av europeisk patentskrift (11) NO/EP 2613860 B1 (19) NO NORGE (51) Int Cl. B01D 15/18 (2006.01) C11B 3/10 (2006.01) C11C 1/00 (2006.01) C11C 1/08 (2006.01) Patentstyret (21) Oversettelse

Detaljer

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift (12) Oversettelse av europeisk patentskrift (11) NO/EP 2285808 B1 (19) NO NORGE (51) Int Cl. C07D 471/20 (2006.01) A61K 31/407 (2006.01) A61K 31/424 (2006.01) A61K 31/437 (2006.01) A61K 31/438 (2006.01)

Detaljer

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift (12) Oversettelse av europeisk patentskrift (11) NO/EP 2252286 B1 (19) NO NORGE (51) Int Cl. A61K 31/357 (2006.01) Patentstyret (21) Oversettelse publisert 2012.01.16 (80) Dato for Den Europeiske Patentmyndighets

Detaljer

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift (12) Oversettelse av europeisk patentskrift (11) NO/EP 2445326 B1 (19) NO NORGE (51) Int Cl. H05K 5/02 (2006.01) B43K 23/12 (2006.01) B43K 24/06 (2006.01) H01R 13/60 (2006.01) Patentstyret (21) Oversettelse

Detaljer

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift (12) Oversettelse av europeisk patentskrift (11) NO/EP 240726 B1 (19) NO NORGE (1) Int Cl. H0K 3/36 (2006.01) H0K 3/42 (2006.01) H0K 3/46 (2006.01) Patentstyret (21) Oversettelse publisert 2014.03.17 (80)

Detaljer

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift (12) Oversettelse av europeisk patentskrift (11) NO/EP 2173868 B1 (19) NO NORGE (51) Int Cl. C12N 9/50 (2006.01) C07K 14/415 (2006.01) C12N 15/29 (2006.01) C12N 15/57 (2006.01) C12N 15/81 (2006.01) A23J

Detaljer

europeisk patentskrift

europeisk patentskrift (12) Oversettelse av europeisk patentskrift (11) NO/EP 2125711 B1 (19) NO NORGE (51) Int Cl. C07C 321/20 (2006.01) A61K 31/216 (2006.01) A61K 31/421 (2006.01) A61K 31/4402 (2006.01) A61K 31/495 (2006.01)

Detaljer

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift (12) Oversettelse av europeisk patentskrift (11) NO/EP 2272978 B1 (19) NO NORGE (51) Int Cl. C12Q 1/68 (2006.01) Patentstyret (21) Oversettelse publisert 2012.08.13 (80) Dato for Den Europeiske Patentmyndighets

Detaljer

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift (12) Oversettelse av europeisk patentskrift (11) NO/EP 270722 B1 (19) NO NORGE (1) Int Cl. F21V 23/02 (06.01) F21S 8/02 (06.01) F21V 23/00 (06.01) Patentstyret (21) Oversettelse publisert 14.03. (80) Dato

Detaljer

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift (12) Oversettelse av europeisk patentskrift (11) NO/EP 2128505 B1 (19) NO NORGE (51) Int Cl. F16L 9/12 (2006.01) F16L 3/14 (2006.01) F16L 11/127 (2006.01) F24F 13/02 (2006.01) H05F 3/02 (2006.01) Patentstyret

Detaljer

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift (12) Oversettelse av europeisk patentskrift (11) NO/EP 22619 B1 (19) NO NORGE (1) Int Cl. B21D 1/4 (2006.01) B21K 21/04 (2006.01) F42B /02 (2006.01) F42B /188 (2006.01) Patentstyret (21) Oversettelse publisert

Detaljer

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift 1 3 (12) Oversettelse av europeisk patentskrift (11) NO/EP 2207775 B1 (19) NO NORGE (51) Int Cl. C07D 401/12 (2006.01) A61K 31/5377 (2006.01) A61P 3/06 (2006.01) C07D 401/14 (2006.01) C07D 413/14 (2006.01)

Detaljer

europeisk patentskrift

europeisk patentskrift (12) Oversettelse av europeisk patentskrift (11) NO/EP 2184425 B1 (19) NO NORGE (51) Int Cl. E05B 17/20 (2006.01) E05B 63/00 (2006.01) Patentstyret (21) Oversettelse publisert 2012.02.06 (80) Dato for

Detaljer

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift (12) Oversettelse av europeisk patentskrift (11) NO/EP 2274977 B1 (19) NO NORGE (1) Int Cl. A01K 83/00 (2006.01) Patentstyret (21) Oversettelse publisert 2014.02.17 (80) Dato for Den Europeiske Patentmyndighets

Detaljer

europeisk patentskrift

europeisk patentskrift (12) Oversettelse av europeisk patentskrift (11) NO/EP 2384729 B1 (19) NO NORGE (1) Int Cl. A61G /12 (2006.01) Patentstyret (21) Oversettelse publisert 2013.04.08 (80) Dato for Den Europeiske Patentmyndighets

Detaljer

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift (12) Oversettelse av europeisk patentskrift (11) NO/EP 213696 B1 (19) NO NORGE (1) Int Cl. B23K 9/32 (2006.01) B23K 9/28 (2006.01) Patentstyret (21) Oversettelse publisert 2014.04.07 (80) Dato for Den

Detaljer

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift. Avviker fra Patent B1 etter innsigelse

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift. Avviker fra Patent B1 etter innsigelse (12) Oversettelse av europeisk patentskrift (11) NO/EP 217368 B2 (19) NO NORGE (1) Int Cl. B42D / (06.01) Patentstyret Avviker fra Patent B1 etter innsigelse (21) Oversettelse publisert.04. (80) Dato for

Detaljer

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift (12) Oversettelse av europeisk patentskrift (11) NO/EP 2097141 B1 (19) NO NORGE (51) Int Cl. A62B 35/00 (2006.01) Patentstyret (21) Oversettelse publisert 2013.08.19 (80) Dato for Den Europeiske Patentmyndighets

Detaljer

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift NO/EP2770 (12) Oversettelse av europeisk patentskrift (11) NO/EP 2770 B1 (19) NO NORGE (1) Int Cl. B23K 3/00 (06.01) C21D 6/00 (06.01) C21D 9/04 (06.01) C22C 38/00 (06.01) C22C 38/44 (06.01) Patentstyret

Detaljer

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift (12) Oversettelse av europeisk patentskrift (11) NO/EP 237066 B1 (19) NO NORGE (1) Int Cl. E06C 1/12 (06.01) Patentstyret (21) Oversettelse publisert 14.02.24 (80) Dato for Den Europeiske Patentmyndighets

Detaljer

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift (12) Oversettelse av europeisk patentskrift (11) NO/EP 88493 B1 (19) NO NORGE (1) Int Cl. G06F 1/00 (06.01) H01L 23/34 (06.01) G06F 1/ (06.01) Patentstyret (21) Oversettelse publisert 13.04.22 (80) Dato

Detaljer

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift (12) Oversettelse av europeisk patentskrift (11) NO/EP 2636033 B1 (19) NO NORGE (51) Int Cl. Patentstyret G09B 23/28 (2006.01) G09B 23/30 (2006.01) (21) Oversettelse publisert 2015.11.09 (80) Dato for

Detaljer

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift (12) Oversettelse av europeisk patentskrift (11) NO/EP 242166 B1 (19) NO NORGE (1) Int Cl. G06K 19/077 (06.01) G06K 19/06 (06.01) Patentstyret (21) Oversettelse publisert 14.02.24 (80) Dato for Den Europeiske

Detaljer

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift (12) Oversettelse av europeisk patentskrift (11) NO/EP 2317621 B1 (19) NO NORGE (1) Int Cl. H02G 3/12 (06.01) Patentstyret (21) Oversettelse publisert 1.02.02 (80) Dato for Den Europeiske Patentmyndighets

Detaljer

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift NO/EP22342 (12) Oversettelse av europeisk patentskrift (11) NO/EP 22342 B1 (19) NO NORGE (1) Int Cl. F2D 23/04 (06.01) Patentstyret (21) Oversettelse publisert 14.01.27 (80) Dato for Den Europeiske Patentmyndighets

Detaljer

europeisk patentskrift

europeisk patentskrift (12) Oversettelse av europeisk patentskrift (11) NO/EP 17118 B1 (19) NO NORGE (1) Int Cl. B60M 1/06 (06.01) B60M 3/04 (06.01) Patentstyret (21) Oversettelse publisert 14.09.29 (80) Dato for Den Europeiske

Detaljer

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift (12) Oversettelse av europeisk patentskrift (11) NO/EP 22799 B1 (19) NO NORGE (1) Int Cl. A61K 31/23 (06.01) A61K 31/047 (06.01) A61K 31/231 (06.01) A61K 31/232 (06.01) A61K 31/3 (06.01) A61K 31/93 (06.01)

Detaljer

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift (12) Oversettelse av europeisk patentskrift (11) NO/EP 2311023 B1 (19) NO NORGE (51) Int Cl. G09F 17/00 (2006.01) Patentstyret (21) Oversettelse publisert 2014.02.17 (80) Dato for Den Europeiske Patentmyndighets

Detaljer

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift (12) Oversettelse av europeisk patentskrift (11) NO/EP 223094 B1 (19) NO NORGE (1) Int Cl. A43B 7/32 (06.01) A43B 7/12 (06.01) A43B 7/34 (06.01) A43B 13/12 (06.01) A43B 13/41 (06.01) B29D 3/14 (.01) Patentstyret

Detaljer

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift (12) Oversettelse av europeisk patentskrift (11) NO/EP 2082973 B1 (19) NO NORGE (1) Int Cl. B6D 81/34 (2006.01) Patentstyret (21) Oversettelse publisert 2014.06.02 (80) Dato for Den Europeiske Patentmyndighets

Detaljer

(12) Translation of european patent specification

(12) Translation of european patent specification NO/EP20 (12) Translation of european patent specification (11) NO/EP 20 B1 (19) NO NORWAY (1) Int Cl. C07K 16/28 (2006.01) A61P 3/00 (2006.01) A61P 37/00 (2006.01) Norwegian Industrial Property Office

Detaljer

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift (12) Oversettelse av europeisk patentskrift (11) NO/EP 11438 B1 (19) NO NORGE (1) Int Cl. E04B 1/343 (06.01) B63B 29/02 (06.01) Patentstyret (21) Oversettelse publisert.02.23 (80) Dato for Den Europeiske

Detaljer

europeisk patentskrift

europeisk patentskrift (12) Oversettelse av europeisk patentskrift (11) NO/EP 2238877 B1 (19) NO NORGE (1) Int Cl. A47J 31/08 (06.01) Patentstyret (21) Oversettelse publisert 13.03.11 (80) Dato for Den Europeiske Patentmyndighets

Detaljer

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift. Avviker fra Patent B1 etter innsigelse

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift. Avviker fra Patent B1 etter innsigelse (12) Oversettelse av europeisk patentskrift (11) NO/EP 2175588 B2 (19) NO NORGE (51) Int Cl. H04L 12/14 (2006.01) H04L 29/08 (2006.01) Patentstyret Avviker fra Patent B1 etter innsigelse (21) Oversettelse

Detaljer

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift (12) Oversettelse av europeisk patentskrift (11) NO/EP 218466 B1 (19) NO NORGE (1) Int Cl. B67C 3/26 (06.01) B6D 47/ (06.01) B67C 7/00 (06.01) Patentstyret (21) Oversettelse publisert 12.02. (80) Dato

Detaljer

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift (12) Oversettelse av europeisk patentskrift (11) NO/EP 2096736 B1 (19) NO NORGE (1) Int Cl. H02K 1/32 (2006.01) H02K 3/24 (2006.01) H02K 9/00 (2006.01) Patentstyret (21) Oversettelse publisert 2011.09.0

Detaljer

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift (12) Oversettelse av europeisk patentskrift (11) NO/EP 240126 B1 (19) NO NORGE (1) Int Cl. C07D 211/62 (06.01) A61K 31/16 (06.01) A61K 31/44 (06.01) A61K 31/0 (06.01) A61K 31/06 (06.01) C07D 7/277 (06.01)

Detaljer

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift (12) Oversettelse av europeisk patentskrift (11) NO/EP 2231428 B1 (19) NO NORGE (1) Int Cl. B60H 1/32 (06.01) Patentstyret (21) Oversettelse publisert 12.11.26 (80) Dato for Den Europeiske Patentmyndighets

Detaljer

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift (12) Oversettelse av europeisk patentskrift (11) NO/EP 2491293 B1 (19) NO NORGE (1) Int Cl. F17C 3/02 (06.01) Patentstyret (21) Oversettelse publisert 13.11.2 (80) Dato for Den Europeiske Patentmyndighets

Detaljer

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift (12) Oversettelse av europeisk patentskrift (11) NO/EP 19724 B1 (19) NO NORGE (1) Int Cl. B63H 23/02 (06.01) Patentstyret (21) Oversettelse publisert 12.12. (80) Dato for Den Europeiske Patentmyndighets

Detaljer

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift (12) Oversettelse av europeisk patentskrift (11) NO/EP 2231500 B1 (19) NO NORGE (51) Int Cl. B66F 9/00 (2006.01) B60P 1/02 (2006.01) B60P 3/022 (2006.01) B62B 3/065 (2006.01) B66D 1/00 (2006.01) B66F 9/06

Detaljer

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift (12) Oversettelse av europeisk patentskrift (11) NO/EP 2672278 B1 (19) NO NORGE (1) Int Cl. G01R 1/067 (2006.01) G01R 1/04 (2006.01) G01R 19/1 (2006.01) Patentstyret (21) Oversettelse publisert 201.04.20

Detaljer

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift (12) Oversettelse av europeisk patentskrift (11) NO/EP 2216387 B1 (19) NO NORGE (51) Int Cl. C10L 5/44 (2006.01) C10L 5/14 (2006.01) C10L 5/36 (2006.01) Patentstyret (21) Oversettelse publisert 2013.05.06

Detaljer

(12) Translation of european patent specification

(12) Translation of european patent specification (12) Translation of european patent specification (11) NO/EP 26098 B1 (19) NO NORWAY (1) Int Cl. C07K 14/08 (06.01) C12Q 1/70 (06.01) Norwegian Industrial Property Office (21) Translation Published 16..24

Detaljer

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift (12) Oversettelse av europeisk patentskrift (11) NO/EP 2148223 B1 (19) NO NORGE (1) Int Cl. G01V 3/ (06.01) G01V 3/24 (06.01) Patentstyret (21) Oversettelse publisert 13.03.04 (80) Dato for Den Europeiske

Detaljer

(12) Translation of european patent specification

(12) Translation of european patent specification (12) Translation of european patent specification (11) NO/EP 2176 B1 (19) NO NORWAY (1) Int Cl. A01K 67/027 (06.01) C07K 16/00 (06.01) C07K 16/46 (06.01) C12N 1/8 (06.01) Norwegian Industrial Property

Detaljer

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift (12) Oversettelse av europeisk patentskrift (11) NO/EP 222 B1 (19) NO NORGE (1) Int Cl. F16F 1/376 (06.01) F16F 1/373 (06.01) F16F 1/08 (06.01) Patentstyret (21) Oversettelse publisert 13.02.18 (80) Dato

Detaljer

(12) Translation of european patent specification

(12) Translation of european patent specification (12) Translation of european patent specification (11) NO/EP 2564695 B1 (19) NO NORWAY (51) Int Cl. A01K 67/027 (2006.01) C07K 16/00 (2006.01) C07K 16/46 (2006.01) C12N 15/85 (2006.01) C12N 15/90 (2006.01)

Detaljer

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift (12) Oversettelse av europeisk patentskrift (11) NO/EP 2243894 B1 (19) NO NORGE (1) Int Cl. E04F /06 (2006.01) Patentstyret (21) Oversettelse publisert 201.01.26 (80) Dato for Den Europeiske Patentmyndighets

Detaljer

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift (12) Oversettelse av europeisk patentskrift (11) NO/EP 2146022 B1 (19) NO NORGE (1) Int Cl. E04F /06 (2006.01) Patentstyret (21) Oversettelse publisert 2014.11.03 (80) Dato for Den Europeiske Patentmyndighets

Detaljer

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift (12) Oversettelse av europeisk patentskrift (11) NO/EP 7044 B1 (19) NO NORGE (1) Int Cl. A61K 36/18 (06.01) A61K 33/04 (06.01) A61K 33/18 (06.01) A61K 33/ (06.01) A61K 36/22 (06.01) A61K 36/28 (06.01)

Detaljer

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift (12) Oversettelse av europeisk patentskrift (11) NO/EP 224294 B1 (19) NO NORGE (1) Int Cl. F16K 31/44 (2006.01) Patentstyret (21) Oversettelse publisert 2012.04.10 (80) Dato for Den Europeiske Patentmyndighets

Detaljer

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift (12) Oversettelse av europeisk patentskrift (11) NO/EP 24012 B1 (19) NO NORGE (1) Int Cl. B2C 1/00 (2006.01) B2C 1/06 (2006.01) Patentstyret (21) Oversettelse publisert 2014.12.22 (80) Dato for Den Europeiske

Detaljer

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift (12) Oversettelse av europeisk patentskrift (11) NO/EP 2012637 B1 NORGE (19) NO (1) Int Cl. A47K 13/00 (2006.01) Patentstyret (4) Oversettelse publisert: 20.08.09 (80) Dato for Den Europeiske Patentmyndighets

Detaljer

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift (12) Oversettelse av europeisk patentskrift (11) NO/EP 2708433 B1 (19) NO NORGE (1) Int Cl. B61B 1/02 (2006.01) B61B 12/02 (2006.01) Patentstyret (21) Oversettelse publisert 201.01.12 (80) Dato for Den

Detaljer

europeisk patentskrift

europeisk patentskrift (12) Oversettelse av europeisk patentskrift (11) NO/EP 21847 B1 (19) NO NORGE (1) Int Cl. F24F 7/08 (06.01) F24F 11/04 (06.01) F24F 12/00 (06.01) Patentstyret (21) Oversettelse publisert 13.12.02 (80)

Detaljer

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift (12) Oversettelse av europeisk patentskrift (11) NO/EP 2003466 B1 (19) NO NORGE (1) Int Cl. G01S /02 (2010.01) Patentstyret (21) Oversettelse publisert 2014.07.14 (80) Dato for Den Europeiske Patentmyndighets

Detaljer

Fremgangsmåte for å produsere en gnager med evne til å produsere et repertoar av kimære antistoffer eller tunge antistoffkjeder, idet fremgangsmåten

Fremgangsmåte for å produsere en gnager med evne til å produsere et repertoar av kimære antistoffer eller tunge antistoffkjeder, idet fremgangsmåten 1 Patentkrav 1. Fremgangsmåte for å produsere en gnager med evne til å produsere et repertoar av kimære antistoffer eller tunge antistoffkjeder, idet fremgangsmåten omfatter: innsetting inn i et gnagercellegenom;

Detaljer

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift (12) Oversettelse av europeisk patentskrift (11) NO/EP 2477830 B1 (19) NO NORGE (1) Int Cl. B60K 1/00 (06.01) Patentstyret (21) Oversettelse publisert 13.12.02 (80) Dato for Den Europeiske Patentmyndighets

Detaljer

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift (12) Oversettelse av europeisk patentskrift (11) NO/EP 2264391 B1 (19) NO NORGE (1) Int Cl. F27D 3/1 (2006.01) C21B 7/12 (2006.01) Patentstyret (21) Oversettelse publisert 2013.11.18 (80) Dato for Den

Detaljer

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift (12) Oversettelse av europeisk patentskrift (11) NO/EP 261673 B1 (19) NO NORGE (1) Int Cl. B60H 1/32 (06.01) B60H 1/00 (06.01) Patentstyret (21) Oversettelse publisert 1.01.12 (80) Dato for Den Europeiske

Detaljer

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift (12) Oversettelse av europeisk patentskrift (11) NO/EP 2261144 B1 (19) NO NORGE (1) Int Cl. B6G 21/00 (06.01) B6G 21/08 (06.01) Patentstyret (21) Oversettelse publisert 13.07.08 (80) Dato for Den Europeiske

Detaljer

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift (12) Oversettelse av europeisk patentskrift (11) NO/EP 22442 B1 (19) NO NORGE (1) Int Cl. G07B 1/00 (11.01) Patentstyret (21) Oversettelse publisert 13..28 (80) Dato for Den Europeiske Patentmyndighets

Detaljer

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift (12) Oversettelse av europeisk patentskrift (11) NO/EP 2217383 B1 (19) NO NORGE (1) Int Cl. B0B 12/00 (06.01) B0B 11/00 (06.01) G01F 11/02 (06.01) G01F 1/07 (06.01) G07C 3/04 (06.01) Patentstyret (21)

Detaljer

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift (12) Oversettelse av europeisk patentskrift (11) NO/EP 08940 B1 (19) NO NORGE (1) Int Cl. B6D 2/2 (06.01) A47G 19/34 (06.01) B6D 83/06 (06.01) G01F 11/26 (06.01) Patentstyret (21) Oversettelse publisert

Detaljer

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift (12) Oversettelse av europeisk patentskrift (11) NO/EP 2146836 B1 (19) NO NORGE (1) Int Cl. A47G 9/ (06.01) B26D 3/00 (06.01) B26D 3/28 (06.01) B29C 44/6 (06.01) Patentstyret (21) Oversettelse publisert

Detaljer

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift (12) Oversettelse av europeisk patentskrift (11) NO/EP 2286082 B1 (19) NO NORGE (1) Int Cl. F02M /00 (06.01) F02F 1/24 (06.01) F02M /02 (06.01) F02M 61/14 (06.01) F16L 19/02 (06.01) Patentstyret (21) Oversettelse

Detaljer

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift NO/EP28769 (12) Oversettelse av europeisk patentskrift (11) NO/EP 28769 B1 (19) NO NORGE (1) Int Cl. F17D 1/18 (06.01) F16L 3/00 (06.01) Patentstyret (21) Oversettelse publisert 1.04. (80) Dato for Den

Detaljer

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift (12) Oversettelse av europeisk patentskrift (11) NO/EP 20789 B1 (19) NO NORGE (1) Int Cl. B61D 1/00 (06.01) B61D 17/ (06.01) B61D 23/00 (06.01) Patentstyret (21) Oversettelse publisert 12.06.04 (80) Dato

Detaljer

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift (12) Oversettelse av europeisk patentskrift (11) NO/EP 9863 B1 (19) NO NORGE (1) Int Cl. E04B 2/96 (06.01) Patentstyret (21) Oversettelse publisert 13.09.09 (80) Dato for Den Europeiske Patentmyndighets

Detaljer

(86) Europeisk innleveringsdag

(86) Europeisk innleveringsdag (12) Oversettelse av europeisk patentskrift (11) NO/EP 297978 B1 (19) NO NORGE (1) Int Cl. A41B 9/02 (06.01) Patentstyret (21) Oversettelse publisert 14.03.17 (80) Dato for Den Europeiske Patentmyndighets

Detaljer

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift (12) Oversettelse av europeisk patentskrift (11) NO/EP 196721 B1 (19) NO NORGE (1) Int Cl. A61L 9/04 (06.01) A61B 19/00 (06.01) Patentstyret (21) Oversettelse publisert 12.02.06 (80) Dato for Den Europeiske

Detaljer

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift (12) Oversettelse av europeisk patentskrift (11) NO/EP 21976 B1 (19) NO NORGE (1) Int Cl. F24J 2/1 (06.01) F16L 11/22 (06.01) F16L 9/14 (06.01) F16L 9/13 (06.01) F24J 2/46 (06.01) Patentstyret (21) Oversettelse

Detaljer

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift (12) Oversettelse av europeisk patentskrift (11) NO/EP 21181 B1 (19) NO NORGE (1) Int Cl. F16L 2/00 (2006.01) F16L 33/26 (2006.01) H01P 1/04 (2006.01) Patentstyret (21) Oversettelse publisert 2013.10.28

Detaljer

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift (12) Oversettelse av europeisk patentskrift (11) NO/EP 203638 B1 (19) NO NORGE (1) Int Cl. A61K 9/00 (2006.01) A61K 31/382 (2006.01) A61K 31/498 (2006.01) A61K 31/3 (2006.01) Patentstyret (21) Oversettelse

Detaljer

(12) Translation of european patent specification

(12) Translation of european patent specification (12) Translation of european patent specification (11) NO/EP 2229212 B1 (19) NO NORWAY (51) Int Cl. A61N 1/36 (2006.01) H01L 27/144 (2006.01) Norwegian Industrial Property Office (21) Translation Published

Detaljer

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift (12) Oversettelse av europeisk patentskrift (11) NO/EP 246764 B1 (19) NO NORGE (1) Int Cl. F2C 3/04 (06.01) Patentstyret (21) Oversettelse publisert 14.01.13 (80) Dato for Den Europeiske Patentmyndighets

Detaljer

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift (12) Oversettelse av europeisk patentskrift (11) NO/EP 2213923 B1 (19) NO NORGE (1) Int Cl. F16L 19/02 (06.01) F16L 19/028 (06.01) Patentstyret (21) Oversettelse publisert 14.01.27 (80) Dato for Den Europeiske

Detaljer

1. En ikke-naturlig forekommende eller konstruert sammensetning omfattende:

1. En ikke-naturlig forekommende eller konstruert sammensetning omfattende: 1 Patentkrav EP2931898 1. En ikke-naturlig forekommende eller konstruert sammensetning omfattende: et leveringssystem som er operativt konfigurert for å levere CRISPR-Caskomplekskomponenter eller polynukleotidsekvenser

Detaljer

(12) Translation of european patent specification

(12) Translation of european patent specification (12) Translation of european patent specification (11) NO/EP 2606064 B1 (19) NO NORWAY (1) Int Cl. C07K 16/00 (06.01) C07K 16/24 (06.01) C07K 16/28 (06.01) C07K 16/46 (06.01) C12N 1/ (06.01) Norwegian

Detaljer

(12) Translation of european patent specification

(12) Translation of european patent specification (12) Translation of european patent specification (11) NO/EP 873 B1 (19) NO NORWAY (1) Int Cl. A61G 13/02 (06.01) A61G 13/08 (06.01) Norwegian Industrial Property Office (21) Translation Published..12

Detaljer

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift (12) Oversettelse av europeisk patentskrift (11) NO/EP 2141 B1 (19) NO NORGE (1) Int Cl. B63B 7/08 (2006.01) B63B 21/00 (2006.01) B63B 21/0 (2006.01) Patentstyret (21) Oversettelse publisert 2014.02.17

Detaljer

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift (12) Oversettelse av europeisk patentskrift (11) NO/EP 2244923 B1 (19) NO NORGE (1) Int Cl. B61K 9/ (2006.01) Patentstyret (21) Oversettelse publisert 2013.09.30 (80) Dato for Den Europeiske Patentmyndighets

Detaljer

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift (12) Oversettelse av europeisk patentskrift (11) NO/EP 2113323 B1 (19) NO NORGE (1) Int Cl. B23B 31/02 (2006.01) B23B 31/20 (2006.01) Patentstyret (21) Oversettelse publisert 2012.11.19 (80) Dato for Den

Detaljer

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift (12) Oversettelse av europeisk patentskrift (11) NO/EP 238426 B1 (19) NO NORGE (1) Int Cl. G01S 1/68 (06.01) B63C 9/32 (06.01) F41B 13/00 (06.01) F41B 1/00 (06.01) Patentstyret (21) Oversettelse publisert

Detaljer

(12) Translation of european patent specification

(12) Translation of european patent specification (12) Translation of european patent specification (11) NO/EP 2328616 B1 (19) NO NORWAY (1) Int Cl. A61K 39/39 (2006.01) C07K 16/18 (2006.01) Norwegian Industrial Property Office (21) Translation Published

Detaljer

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift (12) Oversettelse av europeisk patentskrift (11) NO/EP 229688 B1 (19) NO NORGE (1) Int Cl. B29B 17/02 (06.01) D21B 1/02 (06.01) Patentstyret (21) Oversettelse publisert 13.11.18 (80) Dato for Den Europeiske

Detaljer

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift (12) Oversettelse av europeisk patentskrift (11) NO/EP 2117944 B1 (19) NO NORGE (1) Int Cl. B6D 21/02 (2006.01) Patentstyret (21) Oversettelse publisert 2011.09.0 (80) Dato for Den Europeiske Patentmyndighets

Detaljer

(12) Translation of european patent specification

(12) Translation of european patent specification (12) Translation of european patent specification (11) NO/EP 2613798 B1 (19) NO NORWAY (1) Int Cl. A61K 38/46 (2006.01) A61K 31/13 (2006.01) A61K 31/366 (2006.01) A61K 31/397 (2006.01) A61P 3/06 (2006.01)

Detaljer

(12) Translation of european patent specification

(12) Translation of european patent specification (12) Translation of european patent specification (11) NO/EP 2593429 B1 (19) NO NORWAY (51) Int Cl. C07D 211/46 (2006.01) Norwegian Industrial Property Office (21) Translation Published 2015.11.02 (80)

Detaljer

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift (12) Oversettelse av europeisk patentskrift (11) NO/EP 22473 B1 (19) NO NORGE (1) Int Cl. H01H 23/02 (06.01) Patentstyret (21) Oversettelse publisert 1.0.04 (80) Dato for Den Europeiske Patentmyndighets

Detaljer