FR tilveiebringer et kimært antistoff med variabelt område som kan gjenkjenne interleukin-2-reseptor.

Størrelse: px
Begynne med side:

Download "FR tilveiebringer et kimært antistoff med variabelt område som kan gjenkjenne interleukin-2-reseptor."

Transkript

1 Den foreliggende søknaden har prioritet i forhold til US foreløpig søknad nr. 60/469,600 innsendt 6. mai 03, US foreløpige søknad nr. 60/487,964 innsendt 17. juli 03 og US foreløpigs søknad nr. 60/39,7 innsendt 26. januar 04, som alle i sin helhet inngår som referanser. Den US ikke foreløpige søknaden med tittelen "Fremgangsmåter for kjemisk syntese av immunoglobulin kimære proteiner", innlevert samtidig den 6. mai 04, inngår som en referanse. Oppfinnelsen angår generelt terapeutiske kimære proteiner som består av to polypeptidkjeder hvor den første kjeden omfatter et terapeutisk biologisk aktivt molekyl mens den andre kjeden ikke omfatter det terapeutiske biologisk aktive molekylet fra den første kjeden. Mer spesifikt angår oppfinnelsen kimære proteiner som består av to polypeptidkjeder og hvor begge kjedene består av minst en del av et immunoglobulinkonstant område, hvor den første kjeden er modifisert slik at den ytterligere omfatter et biologisk aktivt molekyl, mens den andre kjeden ikke er modifisert på denne måten. Oppfinnelsen angår således et kimært protein som er en monomer-dimerhybrid, det vil si et kimært protein med et dimert aspekt og et monomert aspekt, hvor det dimere aspektet skyldes at proteinet består av to polypeptidkjeder som hver består av en del av et immunoglobulinkonstant området og hvor det monomere aspektet kommer av at bare en av de to kjedene omfatter et terapeutisk biologisk aktivt molekyl. Figur 1 viser et eksempel på en monomerdimerhybrid hvor det biologisk aktive molekylet er erytropoietin (EPO) og delen av et immunoglobulinkonstant område et er IgG Fc-område. Immunoglobuliner består av fire polypeptidkjeder, to tunge og to lette kjeder, som er assosiert eller bundet sammen ved hjelp av disulfidbindinger slik at det dannes tetramerer. Hver kjede består videre av et variabelt område og et konstant område. De variable områdene kontrollerer antigengjenkjennelse og binding, mens de konstante områdene, da spesielt de konstante områdene i de tunge kjedene, kontrollerer og styrer en rekke effektorfunksjoner så som komplementbinding og Fc-reseptorbinding (se for eksempel US patentene 6,086,87;,624,821;,116,964). Det konstante området består videre av domener som er betegnet CH (konstant tunge) -domener (CH1, CH2, osv). Avhengig av isotypen (det vil si IgG, IgM, IgA, IgD og IgE) kan det konstante området omfatte eller bestå av tre eller fire CHdomener. Enkelte konstante områder i visse isotyper (for eksempel IgG) inneholder også et hengselområde Janeway et al. 01, Immunobiology, Garland Publishing, N.Y., N.Y. Det foreligger flere beskrivelser på hvordan man skaper kimære proteiner som omfatter immunoglobulinkonstante områder forbundet til et protein av interesse eller et fragment av dette (se for eksempel US patentene,480,981 og,808,029;

2 2 1 Gascoigne et al. 1987, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 84: 2936; Capon et al. 1989, Nature 337: 2; Traunecker et al. 1989, Nature 339: 68; Zettmeissl et al. 1990, DNA Cell Biol. USA 9: 347; Byrn et al. 1990, Nature 344: 667; Watson et al. 1990, J. Cell. Biol. 1: 2221; Watson et al. 1991, Nature 349: 164; Aruffo et al. 1990, Cell 61: 13; Linsley et al. 1991, J. Exp. Med. 173: 721; Linsley et al. 1991, J. Exp. Med. 174: 61; Stamenkovic et al., 1991, Cell 66: 1133; Ashkenazi et al. 1991, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 88: 3; Lesslauer et al. 1991, Eur. J. Immunol. 27: 2883; Peppell et al. 1991, J. Exp. Med. 174: 1483; Bennett et al. 1991, J. Biol. Chem. 266: 260; Kurschner et al. 1992, J. Biol. Chem. 267: 934; Chalupny et al. 1992, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 89: 360; Ridgway og Gorman, 1991, J. Cell. Biol. 11, Utdrag nr. 1448; Zheng et al. 199, J. Immun. 14: 90). Disse molekylene har vanligvis både den biologiske aktivitet som er assosiert med det forbundne molekylet av interesse, så vel som effektorfunksjonen, eller enkelte andre forønskede egenskaper som er assosiert med det immunoglobulinkonstante området (for eksempel biologisk stabilitet, cellulær sekresjon). FR tilveiebringer et kimært antistoff med variabelt område som kan gjenkjenne interleukin-2-reseptor. 2 3 Glennie and Stevensen, Nature Feb 2;29(81):712-4 undersøkte egenskaper til univalente antistoff. STEVENSON GT. ET AL. Med Oncol Tumor Pharmacother. 1984, vol. 1, no. 4, side beskriver tillaging av kimære univalent antistoff med bedre egenskaper enn tidligere antistoff. Fc-delen av et immunoglobulinkonstant område, avhengig av immunoglublinisotypen, kan inkludere CH2-, CH3- og CH4-domener så vel som hengselområdet. Kimære proteiner som inneholder en Fc-del av et immunoglobulin gir proteinet flere ønskelige egenskaper så som bedret stabilitet og forlenget serumhalvliv (Se Capon et al. 1989, Nature 337: 2) så vel som binding til Fcreseptorer så som den neonatale Fc-reseptoren (FcRn) (US patent nr. 6,086,87, 6,48,726, 6,0,613; WO 03/077834; US A1). FcRn er aktiv i epitelvev hos voksne personer og uttrykkes i fordøyelsessystemets hulrom, luftveiene, nasale overflater, vaginale overflater, i kolon og på rektale overflater (US patent nr. 6,84,726). Kimære proteiner som omfatter FcRnbindende partnere (for eksempel IgG, Fc-fragmenter) kan effektivt bevege seg på tvers av epiteliske barrierer ved hjelp av FcRn, noe som tilveiebringer ikkeinvaderende måter for å systemisk administrere et forønsket terapeutisk molekyl. Videre blir kimære proteiner som omfatter en FcRn-bindende partner endocytosert av celler som uttrykker FcRn. Men i stedet for å bli merket for nedbrytning, blir disse kimære proteinene resirkulert i kroppen, noe som øker disse proteinenes in vivo halvliv.

3 Deler av de immunoglobulinkonstante områdene, for eksempel FcRnbindingspartnere, vil typisk assosiere seg via disulfidbindinger eller andre ikkespesifikke interaksjoner, med hverandre og danne dimerer eller multimerer av høyere orden. Den foreliggende oppfinnelsen er basert på den overraskende oppdagelsen at transcytose av kimære proteiner som omfatter FcRn-bindende partnere synes å være begrenset av molekylvekten på det kimære proteinet, idet proteiner med høyere molekylvekt har mindre effektiv transport. Kimære proteiner som omfatter eller inneholder biologisk aktive molekyler, vil så snart de er administrert interagere eller virke sammen med et målmolekyl eller celle. Den foreliggende oppfinnelsen er videre delvis basert på den overraskende oppdagelsen at monomer-dimerhybrider med ett biologisk aktivt molekyl, men to deler av et immunoglobulinkonstant område, for eksempel to FcRn-bindende partnere, fungerer og kan transporteres mer effektivt enn homodimerer, også betegnet her ganske enkelt som "dimerer" eller multimerer av høyere orden med to eller flere kopier av det biologisk aktive molekylet. Dette skyldes delvis det faktum at kimære proteiner som omfatter to eller flere biologisk aktive molekyler som eksisterer som dimerer eller multimerer av høyere orden kan bli sterisk hindret fra å virke sammen med sitt målmolekyl eller celle, noe som skyldes nærværet av to eller flere biologisk aktive molekyler svært nær hverandre, og at det biologisk aktive molekylet kan ha høy affinitet for seg selv. Ett aspekt beskriver kimære proteiner som omfatter et biologisk aktivt molekyl som transporteres på tvers av den epiteliske barrieren. Et ytterligere aspekt beskriver kimære proteiner som omfatter minst ett biologisk aktivt molekyl som er i stand til å virke sammen med sitt målmolekyl eller celle med liten eller ingen sterisk hindring eller selvaggregering. De forskjellige aspektene beskriver kimære proteiner som omfatter en første og en andre polypeptidkjede, og hvor den første kjeden omfatter minst en del av et immunoglobulinkonstant område og hvor delen av det immunoglobulinkonstante området er blitt modifisert slik at det inkluderer et biologisk aktivt molekyl, mens den andre kjeden omfatter minst en del av et immunoglobulinkonstant område og hvor denne delen av det immunoglobulinkonstante området ikke er blitt modifisert til å inkludere det biologisk aktive molekylet i den første kjeden. Det er beskrevet et kimært protein som omfatter ett biologisk aktivt molekyl og to molekyler av minst en del av et immunoglobulinkonstant område. Det kimære proteinet er i stand til å virke sammen med et målmolekyl eller celle med mindre sterisk hindring sammenlignet med et kimært protein som omfatter minst to biologisk aktive molekyler og minst en del av to immunoglobulinkonstante områder. Videre beskrives det også et kimært protein som omfatter minst ett biologisk aktivt molekyl og to molekyler av minst en del av et

4 immunoglobulinkonstant område som transporteres på tvers av en epitelisk barriere mer effektivt enn den tilsvarende homodimeren, det vil si hvor begge kjeder er bundet til det samme biologisk aktive molekylet. Således beskrives et kimært protein som omfatter en første og en andre polypeptidkjede som er bundet sammen, og hvor nevnte første kjede omfatter et biologisk aktivt molekyl og minst en del av et immunoglobulinkonstant område, og hvor nevnte andre kjede omfatter minst en del av et immunoglobulinkonstant område, men intet immunoglobulinvariabelt område og uten noe tilknyttet biologisk aktivt molekyl. Det beskrives et kimært protein som omfatter en første og en andre polypeptidkjede som er forbundet med hverandre og hvor nevnte første kjede omfatter et biologisk aktivt molekyl og minst en del av et immunoglobulinkonstant område, mens nevnte andre kjede omfatter minst en del av et immunoglobulinkonstant område uten et immunoglobulinvariabelt område eller et biologisk aktivt molekyl, og hvor nevnte andre kjede ikke er kovalent bundet til noe molekyl med en molekylvekt større enn 1 kd, 2 kd, kd, kd eller kd. I en utførelse er den andre kjeden ikke kovalent bundet til noe molekyl med en molekylvekt som er større enn 0-2 kd. I en utførelse er den andre kjeden ikke kovalent bundet til noe molekyl med en molekylvekt som er større enn - kd. I en utførelse er den andre kjeden ikke kovalent bundet til noe molekyl med en molekylvekt som er større enn 1- kd.det er beskrevet et kimært protein som omfatter en første og en andre polypeptidkjede som er forbundet med hverandre, og hvor nevnte første kjede omfatter et biologisk aktivt molekyl og minst en del av et immunoglobulinkonstant område, og hvor nevnte andre kjede omfatter minst en del av et immunoglobulinkonstant område og ikke kovalent forbundet med noe annet molekyl, bortsett fra delen av et immunoglobulin i nevnte første polypeptidkjede. Det er beskrevet et kimært protein som omfatter en første og en andre polypeptidkjede som er forbundet med hverandre og hvor nevnte første kjede omfatter et biologisk aktivt molekyl og minst en del av et immunoglobulinkonstant område, og hvor nevnte andre kjede består av minst en del av et immunoglobulinkonstant område og eventuelt en affinitetstag. Det er beskrevet et kimært protein som omfatter en første og en andre polypeptidkjede som er forbundet med hverandre og hvor nevnte første kjede omfatter et biologisk aktivt molekyl og minst en del av et immunoglobulinkonstant område, og hvor nevnte andre kjede omfatter minst en del av et immunoglobulinkonstant område uten et immunoglobulinvariabelt område eller et biologisk aktivt molekyl, og eventuelt et molekyl med en molekylvekt på mindre enn kd, kd, 2 kd eller 1 kd. I en utførelse omfatter den andre kjeden et molekyl med en molekylvekt på mindre enn 1- kd. I en utførelse omfatter den andre kjeden et molekyl som har en molekylvekt på mindre enn - kd. I en

5 utførelse omfatter den andre kjeden et molekyl med en molekylvekt på mindre enn 1-2 kd Det er beskrevet angår et kimært protein som omfatter en første og en andre polypeptidkjede og hvor nevnte første kjede omfatter et biologisk aktivt molekyl og minst en del av et immunoglobulinkonstant område og minst et første domene, og hvor nevnte første domene har minst en spesifikk bindingspartner og hvor nevnte andre kjede omfatter minst en del av et immunoglobulinkonstant område og minst et andre domene, hvor nevnte andre domene er en spesifikk bindingspartner for nevnte første domene uten noe immunoglobulinvariabelt område eller et biologisk aktivt molekyl. Det er beskrevet en fremgangsmåte for fremstilling av et kimært protein som omfatter en første og en andre polypeptidkjede hvor den første polypeptidkjeden og den andre polypeptidkjeden er forskjellige og hvor nevnte fremgangsmåte omfatter å transfektere en celle med et første DNA-konstrukt som omfatter et DNA-molekyl som koder en første polypeptidkjede som omfatter et biologisk aktivt molekyl og minst en del av et immunoglobulinkonstant område og eventuelt en linker og et andre DNA-konstrukt som omfatter et DNA-molekyl som koder en andre polypeptidkjede som omfatter minst en del av et immunoglobulinkonstant område uten noe biologisk aktivt molekyl eller et immunoglobulinvariabelt område og eventuelt en linker, for deretter å dyrke cellen under betingelser slik at den polypeptidkjeden som er kodet av det første DNA-konstruktet blir uttrykt og deretter isolere monomer-dimerhybrider som omfatter polypeptidkjeden som er kodet av det første DNA-konstruktet og polypeptidkjeden som er kodet av det andre DNA-konstruktet. Det er beskrevet en fremgangsmåte for fremstilling av et kimært protein som omfatter en første og en andre polypeptidkjede og hvor nevnte første polypeptidkjede og andre polypeptidkjede er forskjellige, og hvor nevnte første polypeptidkjede omfatter et biologisk aktivt molekyl, minst en del av et immunoglobulinkonstant område og minst et første domene, og hvor nevnte første domene har minst en spesifikk bindingspartner og hvor nevnte andre polypeptidkjede omfatter minst en del av et immunoglobulinkonstant område og et andre domene hvor nevnte andre domene er en spesifikk bindingspartner for nevnte første domene uten ethvert biologisk aktivt molekyl eller et immunoglobulinvariabelt område og hvor nevnte fremgangsmåte omfatter å transfektere en celle med et første DNA-konstrukt som omfatter et DNA-molekyl som koder nevnte første polypeptidkjede og et andre DNA-konstrukt som omfatter et DNA-molekyl som koder nevnte andre polypeptidkjede, deretter dyrke cellene under betingelser slik at polypeptidkjeden som er kodet av det første DNAkonstruktet blir uttrykt, og polypeptidkjeden som er kodet av det andre DNAkonstruktet blir uttrykt og deretter isolere monomer-dimerhybrider som omfatter

6 6 polypeptidkjeden som blir kodet av det første DNA-konstruktet og polypeptidkjeden som blir kodet av det andre DNA-konstruktet Det er beskrevet en fremgangsmåte for fremstilling av et kimært protein hvor fremgangsmåten omfatter å transfektere en celle med et første DNA-konstrukt som omfatter et DNA-molekyl som koder en første polypeptidkjede som omfatter et biologisk aktivt molekyl og minst en del av et immunoglobulinkonstant område og eventuelt en linker, for deretter å dyrke cellene under betingelser slik at den polypeptidkjeden som er kodet av det første DNA-konstruktet blir uttrykt for deretter å isolere polypeptidkjeden som er kodet av det første DNA-konstruktet, og transfektere en celle med et andre DNA-konstrukt som omfatter et DNA-molekyl som koder en andre polypeptidkjede som omfatter minst en del av et immunoglobulinkonstant område uten ethvert biologisk aktivt molekyl eller immunoglobulinvariabelt område, dyrke cellene under slike betingelser at polypeptidkjeden som er kodet av det andre DNA-konstruktet blir uttrykt, isolere den polypeptidkjeden som er kodet av det andre DNA-konstruktet, kombinere polypeptidkjeden som er kodet av det første DNA-konstruktet med polypeptidkjeden som er kodet av det andre DNA-konstruktet under slike betingelser at det dannes monomer-dimerhybrider som omfatter polypeptidkjeden som er kodet av det første DNA-konstruktet og polypeptidkjeden som er kodet av det andre DNA-konstruktet, for deretter å isolere nevnte monomer-dimerhybrider. Det er beskrevet en fremgangsmåte for fremstilling av et kimært protein som omfatter en første og en andre polypeptidkjede og hvor den første polypeptidkjeden og den andre polypeptidkjeden ikke er identiske, og hvor nevnte fremgangsmåte omfatter å transfektere en celle med et DNA-konstrukt som omfatter et DNAmolekyl som koder en polypeptidkjede som omfatter minst en del av et immunoglobulinkonstant område, dyrke cellene under slike betingelser at polypeptidkjeden som kodes av DNA-konstruktet blir uttrykt med et N-terminalt cystein slik at det dannes dimerer av polypeptidkjeden og så isolere dimerene som omfatter to kopier av den polypeptidkjeden som er kodet av DNA-konstruktet og så kjemisk reagere de isolerte dimerene med et biologisk aktivt molekyl hvor nevnte biologisk aktivt molekyl har en C-terminus tioester, under slike betingelser at det biologisk aktive molekylet i alt vesentlig reagerer bare med en polypeptidkjede i dimeren, hvorved det dannes en monomer-dimerhybrid. Det er beskrevet en fremgangsmåte for fremstilling av et kimært protein som omfatter en første og en andre polypeptidkjede og hvor den første polypeptidkjeden og den andre polypeptidkjeden ikke er identiske, og hvor nevnte fremgangsmåte omfatter å transfektere en celle med et DNA-konstrukt som omfatter et DNAmolekyl som koder en polypeptidkjede som omfatter minst en del av et immunoglobulinkonstant område, dyrke cellene under slike betingelser at polypeptidkjeden som kodes av DNA-konstruktet blir uttrykt med et N-terminalt

7 cystein slik at det dannes dimerer av polypeptidkjeden og så isolere dimerene som omfatter to kopier av den polypeptidkjeden som er kodet av DNA-konstruktet og så kjemisk reagere de isolerte dimerene med et biologisk aktivt molekyl hvor nevnte biologisk aktivt molekyl har en C-terminus tioester, slik at det biologisk aktive molekylet er forbundet med hver kjede i dimeren, denaturere dimeren som omfatter delen av immunoglobulinet som er forbundet med det biologisk aktive molekylet slik at det dannes monomere kjeder, kombinere de monomere kjedene med en polypeptidkjede som omfatter i det minste en del av et immunoglobulinkonstant område uten å være forbundet med et biologisk aktivt molekyl, slik at det dannes monomer-dimerhybrider, og så isolere disse. Det er beskrevet en fremgangsmåte for fremstilling av et kimært protein som omfatter en første og en andre polypeptidkjede og hvor den første polypeptidkjeden og den andre polypeptidkjeden ikke er identiske, og hvor nevnte fremgangsmåte omfatter å transfektere en celle med et DNA-konstrukt som omfatter et DNAmolekyl som koder en polypeptidkjede som omfatter minst en del av et immunoglobulinkonstant område, dyrke cellene under slike betingelser at polypeptidkjeden som kodes av DNA-konstruktet blir uttrykt som en blanding av to polypeptidkjeder hvor blandingen omfatter et polypeptid med et N-terminalt cystein og et polypeptid med et cystein svært nær nevnte N-terminus, isolere dimerene som omfatter en blanding av polypeptidkjeder som er kodet av DNA-konstruktet og kjemisk reagere de isolerte dimerene med et biologisk aktivt molekyl hvor nevnte biologisk aktive molekyl har en aktiv tioester slik at det i det minste dannes noen monomer-dimerhybrider, og deretter isolere nevnte monomer-dimerhybrider fra nevnte blanding. Det er også beskrevet en fremgangsmåte for å behandle en sykdom eller en tilstand som omfatter å administrere et kimært protein som beskrevet heriog derved behandle sykdommen eller tilstanden.den foreliggende oppfinnelsen angår et kimært protein, for anvendelse i en metode for terapi, med et biologisk aktivt molekyl og to immunoglobulinkonstant områder eller deler derav, hvor det kimære proteinet omfatter en første polypeptidkjede og en andre polypeptidkjede, hvor nevnte første kjede omfatter det biologisk aktive molekylet og et immunogobulinkonstant området, eller en del derav, som er en Fc neonatal reseptor (FcRn) bindingspartner og hvori det biologiske aktive molekylet er et protein selektert fra gruppen bestående av et cytokin, et hormon og en koaguleringsfaktor; og hvor nevnte andre kjede består av et immunoglobulinkonstant område, eller en del derav, som er en FcRn bindende partner og valgfritt et molekyl med en molekylærvekt ikke større enn 2 kd. Oppfinnelsen er ytterligere definert i kravene. Ytterligere hensikter og fordeler ved oppfinnelsen vil fremgå av den etterfølgende beskrivelsen og vil også delvis være innlysende fra beskrivelsen eller kan oppnås ved å praktisere oppfinnelsen.

8 8 Hensiktene og fordelene ved oppfinnelsen vil kunne realiseres og oppnås ved hjelp av de elementer og kombinasjoner som spesielt er påpekt i de etterfølgende krav. Det er underforstått at både den foregående generelle beskrivelsen og den etterfølgende detaljerte beskrivelsen bare er forklarende og ikke begrensende for oppfinnelsen slik dette fremgår av de etterfølgende kravene. KORT BESKRIVELSE AV TEGNINGENE Figur 1 er et skjematisk diagram som sammenligner strukturen for en EPO-Fchomodimer eller -dimer med strukturen for en Epo-FC-monomer-dimerhybrid. 1 Figur 2a er aminosyresekvensen for det kimære proteinet faktor VII-Fc. Inkludert i sekvensen er signalpeptidet (understreket) som blir spaltet av cellen og propeptidet (fet skrift) som blir gjenkjent av den vitamin K-avhengige -karboksylasen som modifiserer faktor VII slik at denne får full aktivitet. Sekvensen blir deretter spaltet av PACE, noe som gir faktor VII-Fc. Figur 2b er aminosyresekvensen for det kimære proteinet faktor IX-Fc, inkludert i sekvensen er signalpeptidet (understreket) som spaltes av cellen og propeptidet (fet skrift) som blir gjenkjent av den vitamin K-avhengige -karboksylasen som modifiserer faktor IX slik at denne får full aktivitet. Sekvensen blir deretter spaltet av PACE, noe som gir faktor IX-Fc. Figur 2c er aminosyresekvensen for det kimære proteinet IFN -Fc. Inkludert i sekvensen er signalpeptidet (understreket) som spaltes av cellen, noe som resulterer i det modne IFN -Fc. Figur 2d er aminosyresekvensen for det kimære proteinet IFN -Fc -linker. Inkludert i sekvensen er signalpeptidet (understreket) som spaltes av cellen, noe som resulterer i den modne IFN -Fc -linkeren. 2 3 Figur 2e er aminosyresekvensen for det kimære proteinet Flag-Fc. Inkludert i sekvensen er signalpeptidet (understreket) som spaltes av cellen, noe som resulterer i det modne Flag-Fc. Figur 2f er aminosyresekvensen for det kimære proteinet Epo-CCA-Fc. Inkludert i sekvensen er signalpeptidet (understreket) som spaltes av cellen, noe som resulterer i det modne Epo-CCA-Fc. Også vist med fest skrift er det sure oppkveilede coildomenet. Figur 2g er aminosyresekvensen for det kimære proteinet CCB-Fc. Inkludert i sekvensen er signalpeptidet (understreket) som spaltes av cellen, noe som resulterer i det modne CCB-Fc. Også vist med fet skrift er det basiske oppkveilede coildomenet.

9 9 1 2 Figur 2h er aminosyresekvensen for det kimære proteinet Cys-Fc. Inkludert i sekvensen er signalpeptidet (understreket) som spaltes av cellen, noe som resulterer i det modne Cys-Fc. Når denne sekvensen blir produsert i CHO-celler, så vil en viss prosent av molekylene bli galt spaltet av signalpeptidasen slik at to ekstra aminosyrer blir igjen på N-terminus, noe som hindrer bindingen av et biologisk aktivt molekyl med en C-terminal tioester (for eksempel via en nativ ligering). Når disse uriktig spaltede proteinene dimeriseres med riktig spaltet Cys-Fc og deretter reageres med biologisk aktive molekyler med C-terminale tioestere, vil det danne seg monomer-dimerhybrider. Figur 2i er aminosyresekvensen for det kimære proteinet IFN -GS1-Fc. Inkludert i sekvensen er signalpeptidet (understreket) som spaltes av cellen, noe som resulterer i det modne IFN -GS1-Fc. Figur 2j er aminosyresekvensen for det kimære proteinet Epo-Fc. Inkludert i sekvensen er signalpeptidet (understreket) som spaltes av cellen, noe som resulterer i det modne Epo-Fc. Også vist med fet skrift er 8 aminosyrelinkeren. Figur 3a er nukleinsyresekvensen for det kimære proteinet faktor VII-Fc. Inkludert i sekvensen er signalpeptidet (understreket) og propeptidet (fet skrift) som gjenkjennes av den vitamin K-avhengige -karboksylasen som modifiserer faktor VII slik at denne får full aktivitet. Den translaterte sekvensen blir deretter spaltet av PACE, noe som gir det modne faktor VII-Fc. Figur 3b er nukleinsyresekvensen for det kimære proteinet faktor IX-Fc. Inkludert i sekvensen er signalpeptidet (understreket) og propeptidet (fet skrift) som gjenkjennes av den vitamin K-avhengige -karboksylasen som modifiserer faktor IX slik at denne får full aktivitet. Den translaterte sekvensen blir deretter spaltet av PACE, noe som gir det modne faktor IX-Fc. Figur 3c er nukleinsyresekvensen for det kimære proteinet faktor IFN -Fc. Inkludert i sekvensen er signalpeptidet (understreket) som spaltes av cellen etter translatering, noe som resulterer i det modne IFN -Fc. Figur 3d er nukleinsyresekvensen for det kimære proteinet faktor IFN -Fc -linker. Inkludert i sekvensen er signalpeptidet (understreket) som spaltes av cellen etter translatering, noe som resulterer i det modne IFN -Fc -linker. Figur 3e er aminosyresekvensen for det kimære proteinet faktor Flag-Fc. Inkludert i sekvensen er signalpeptidet (understreket) som spaltes av cellen etter translatering, noe som resulterer i det modne Flag-Fc. 3 Figur 3f er nukleinsyresekvensen for det kimære proteinet faktor Epo-CCA-Fc. Inkludert i sekvensen er signalpeptidet (understreket) som spaltes av cellen etter

10 translatering, noe som resulterer i det modne Epo-CCA-Fc. Også vist med fet skrift er det sure oppkveilede coildomenet. Figur 3g er nukleinsyresekvensen for det kimære proteinet faktor CCB-Fc. Inkludert i sekvensen er signalpeptidet (understreket) som spaltes av cellen etter translatering, noe som resulterer i det modne CCB-Fc. Også vist med fet skrift er det basiske oppkveilede coildomenet. Figur 3h er nukleinsyresekvensen for det kimære proteinet faktor Cys-Fc. Inkludert i sekvensen er signalpeptidet (understreket) som spaltes av cellen etter translatering, noe som resulterer i det modne Cys-Fc. 1 Figur 3i er nukleinsyresekvensen for det kimære proteinet faktor IFN -GS1-Fc. Inkludert i sekvensen er signalpeptidet (understreket) som spaltes av cellen etter translatering, noe som resulterer i det modne IFN -GS1-Fc. Figur 3j er nukleinsyresekvensen for det kimære proteinet faktor Epo-Fc. Inkludert i sekvensen er signalpeptidet (understreket) som spaltes av cellen etter translatering, noe som resulterer i det modne Epo-Fc. Også vist med fet skrift er nukleinsyresekvensen som koder 8 aminosyrelinkeren. Figur 4 viser forskjellige måter for å danne monomer-dimerhybrider ved hjelp av nativ ligering. Figur a viser aminosyresekvensen for Fc MESNA (SEKV.ID. NR. 4). Figur b viser aminosyresekvensen for Fc MESNA (SEKV.ID. NR. ). Figur 6 sammenligner den antivirale aktiviteten for IFN homodimer (som omfatter 2 IFN -molekyler) med en IFN monomer-dimerhybrid (det vil si omfatter 1 IFN -molekyl). 2 Figur 7 er en sammenligning mellom koaguleringsaktiviteten for en kimær monomer-dimerhybrid faktor VIIa-Fc (ett faktor VII-molekyl) og en kimær homodimer faktor VIIa-Fc (to faktor VII-molekyler). Figur 8 sammenligner den orale doseringen i neonatale rotter av en kimær monomer-dimerhybrid faktor VIIa-Fc (ett faktor VII-molekyl) og en kimær homodimer faktor VIIa-Fc (to faktor VII-molekyler). Figur 9 sammenligner den orale doseringen av neonatale rotter med en kimær monomer-dimerhybrid faktor IX-Fc (ett faktor IX-molekyl) med en kimær homodimer.

11 11 Figur er en tidsstudie som sammenligner den kimære monomer-dimerhybriden faktor IX-Fc (ett faktor IX-molekyl) som blir administrert oralt til neonatale rotter med en oralt administrert kimær homodimer. Figur 11 viser farmakokinetikken for en Epo-Fc-dimer sammenlignet med en Epo- Fc monomer-dimerhybrid i cynomolgusaper etter en enkelt lungedose. Figur 12 sammenligner serumkonsentrasjonen i aper som er subkutant administrert en Epo-Fc monomer-dimerhybrid med subkutant administrert Aranesp (darbepoetin alfa). 1 Figur 13 sammenligner serumkonsentrasjonen i aper som er intravenøst administrert en Epo-Fc monomer-dimerhybrid med intravenøst administrert Aranesp (darbepoetin alfa) og Epogen (epoetin alfa). Figur 14 viser spor fra en Mimetic Red 2 TM -kolonne (ProMetic LifeSciences, Inc., Wayne, NJ) og en SDS-PAGE av fraksjoner fra kolonnen som inneholdt en EpoFc monomer-dimerhybrid, EpoFc-dimer og Fc. EpoFc monomer-dimerhybriden blir funnet i fraksjonene 11, 12, 13 og 14. EpoFc blir funnet i fraksjon 18, mens Fc blir funnet i fraksjonene 1/2. Figur 1 viser farmakokinetikkene for IFN Fc med en 8 aminosyrelinker i cynomolgusaper etter en enkelt lungedose. Figur 16 viser neopterinstimulering som en respons på IFN -Fc-homodimeren og IFN -Fc N297A monomer-dimerhybriden i cynomolgusaper. Figur 17a viser nukleotidsekvensen for interferon -Fc; figur 17b viser aminosyresekvensen for interferon -Fc. Figur 18 viser aminosyresekvensen for T(a); T21(b) og T1249(c). BESKRIVELSE AV UTFØRELSENE 2 A. Definisjoner Affinitetsmerke slik det brukes her, betyr et molekyl som er knyttet til et andre molekyl av interesse og som er i stand til å virke sammen med en spesifikk bindingspartner for det formål å isolere eller identifisere nevnte andre molekyl av interesse. Analoger av kimære proteiner ifølge oppfinnelsen eller proteiner eller peptider som i alt vesentlig er identiske med de kimære proteinene ifølge oppfinnelsen slik de brukes her, betyr at en relevant aminosyresekvens for et protein eller et peptid er minst 70%, 7%, 80%, 8%, 90%, 9%, 97%, 98%, 99% eller 0% identisk med en gitt sekvens. For eksempel kan slike sekvenser være varianter som er avledet fra

12 forskjellige arter, eller de kan være avledet fra en gitt sekvens ved forkortelse, fjerning, aminosyresubstitusjon eller addering. Prosent identitet mellom to aminosyresekvenser bestemmes ved standard sammenstillingsalgoritmer så som for eksempel Basic Local Alignment Tool (BLAST) beskrevet i Altschul et al. 1990, J. Mol. Biol., 21: 403-4, algoritmen til Needleman et al. 1970, J. Mol. Biol., 48: ; algoritmen til Meyers et al. 1988, Comput. Appl. Biosci., 4: 11-17; eller Tatusova et al. 1999, FEMS Microbiol. Lett., 174: 247-, osv. Slike algoritmer er inkorporert i BLASTN-, PLASTP- og "BLAST 2 Sequences"-programmene (se Når man bruker slike programmer kan man bruke standardparameterne. For nukleotidsekvenser kan for eksempel de følgende settinger brukes for "BLAST 2 Sequences": BLASTN-prgrammet, belønning for tilpasning 2, penalitet for mistilpasning -2, åpent gap og forlengelsesgappenaliteter og 2 henholdsvis, gap x_dropoff 0, forventet, ordstørrelse 11 og filter PÅ. For aminosyresekvenser kan følgende settinger brukes for "BLAST 2 Sequences": BLASTP-programmet, matrise BLOSUM62, åpent gap og forlengelsesgappenaliteter 11 og 1 henholdsvis, gap x_dropoff 0, forventet, ordstørrelse 3, filter PÅ. Biotilgjengelighet slik det brukes her, betyr graden og hastigheten ved hvilken en forbindelse blir absorbert i et levende system eller blir gjort tilgjengelig på stedet for fysiologisk aktivitet. Biologisk aktivt molekyl slik det brukes her, betyr et ikke-immunoglobulinmolekyl eller fragment av dette som er i stand til å behandle en sykdom eller tilstand eller lokalisere eller lede et molekyl til et sete for en sykdom eller tilstand i kroppen ved å gjennomføre en funksjon eller en virkning, eller ved å stimulere eller responderen på en funksjon, en virkning eller en reaksjon i en biologisk sammenheng (for eksempel i en organisme, en celle eller i en in vitro modell på disse). Biologisk aktive molekyler kan omfatte minst en av polypeptider, nukleinsyrer eller små molekyler, så som små organiske eller uorganiske molekyler. Et kimært protein slik det brukes her, refererer seg til ethvert protein som omfatter en første aminosyresekvens avledet fra en første kilde som er bundet, enten kovalent eller ikke-kovalent, til en andre aminosyresekvens som er avledet fra en andre kilde, hvor nevnte første og andre kilder er forskjellige. En første og en andre kilde som er forskjellige kan inkludere to forskjellige biologiske enheter, eller to forskjellige proteiner fra den samme biologiske enheten, eller en biologisk enhet og en ikkebiologisk enhet. Et kimært protein kan for eksempel inkludere et protein som er avledet fra minst 2 forskjellige biologiske kilder. En biologisk kilde kan inkludere enhver ikke-syntetisk fremstilt nukleinsyre eller aminosyresekvens (for eksempel en genomisk eller cdna-sekvens, et plasmid eller en viral vektor, et naturlig virion eller en mutant eller analog av dette, slik det ytterligere er beskrevet i det etterfølgende, av enhver av de ovennevnte). En syntetisk kilde kan inkludere et

13 13 1 protein eller en nukleinsyresekvens som er fremstilt kjemisk og ikke av et biologisk system (for eksempel en fastfasesyntese av aminosyresekvenser). Et kimært protein kan også inkludere et protein som er avledet fra minst 2 forskjellige syntetiske kilder eller et protein avledet fra minst en biologisk kilde og minst en syntetisk kilde. Et kimært protein kan også omfatte en første aminosyresekvens avledet fra en første kilde som kovalent eller ikke-kovalent er forbundet med en nukleinsyre avledet fra enhver kilde, eller et lite organisk eller uorganisk molekyl avledet fra enhver kilde. Det kimære proteinet kan omfatte et linkermolekyl mellom den første og den andre aminosyresekvensen, eller mellom den første aminosyresekvensen og nukleinsyren, eller mellom den første aminosyresekvensen og det lille organiske eller uorganiske molekylet. Koaguleringsfaktor slik det brukes her, betyr ethvert molekyl eller analog av dette, naturlig forekommende eller rekombinant fremstilt, som hindrer eller nedsetter varigheten av en blødning i en pasient med en hemostatisk lidelse. Med andre ord, det betyr ethvert molekyl som har en koaguleringsaktivitet. Koaguleringsaktivitet slik det brukes her, betyr evnen til å delta i en kaskade av biokjemiske reaksjoner som kulminerer i dannelsen av en fibrinklump og/eller reduserer graden, varigheten eller frekvensen av en blødning. 2 3 Dimer slik det brukes her, refererer seg til et kimært protein som omfatter en første og en andre polypeptidkjede hvor den nevnte første og andre kjeden begge omfatter et biologisk aktivt molekyl og i det minste en del av et immunoglobulinkonstant område. En homodimer refererer seg til en dimer hvor begge de biologisk aktive molekylene er identiske. Dimerisk forbundet monomer-dimerhybrid refererer seg til et kimært protein som omfatter minst en del av et immunoglobulinkonstant område, for eksempel et Fc-fragment av et immunoglobulin, et biologisk aktivt molekyl og en linker som binder de to sammen slik at ett biologisk aktivt molekyl er bundet til 2 polypeptidkjeder som hver omfatter en del av et immunoglobulinkonstant område. Figur 4 viser et eksempel på en dimerisk forbundet monomer-dimerhybrid. DNA-konstrukt slik det brukes her, betyr et DNA-molekyl eller en klon av et slikt molekyl, enten enkelt- eller dobbelttrådet som er blitt modifisert ved et aktivt inngrep slik at det inneholder segmenter av DNA kombinert på en slik måte at det ellers ikke ville eksistere i naturen. DNA-konstrukter inneholder den informasjon som er nødvendig for å styre ekspresjonen av polypeptider av interesse. DNAkonstrukter kan inkludere promotere, forsterkere og transkripsjonsterminatorer. DNA-konstrukter som inneholder den informasjonen som er nødvendig for å styre sekresjonen av et polypeptid, vil også inneholde minst én sekretorisk signalsekvens.

14 14 1 Domene slik det brukes her, betyr et område av et polypeptid (inklusive proteiner slik dette begrepet er definert her) med distinkte fysiske egenskaper eller roller, og kan for eksempel inkludere en uavhengig foldet struktur sammensatt av en seksjon av en polypeptidkjede. Et domene kan inneholde sekvensen for en distinkt fysisk karakter for polypeptidet, eller kan inneholde et fragment av den nevnte fysiske karakter som har beholdt sine bindingsegenskaper (for eksempel at den kan binde seg til et andre domene). Et domene kan være assosiert med et annet domene. Med andre ord, et første domene kan naturlig binde seg til et andre domene. Et fragment slik det brukes her, refererer seg til et peptid eller polypeptid som omfatter en aminosyresekvens som har minst 2 sammenhengende aminosyrerester, minst sammenhengende aminosyrerester, minst sammenhengende aminosyrerester, minst 1 sammenhengende aminosyrerester, minst sammenhengende aminosyrerester, minst 2 sammenhengende aminosyrerester, minst 40 sammenhengende aminosyrerester, minst 0 sammenhengende aminosyrerester, minst 0 sammenhengende aminosyrerester, minst 0 sammenhengende aminosyrerester eller enhver delesjon eller forkortelse av et protein, peptid eller polypeptid. Hemostase slik det brukes her, betyr å stoppe en blødning eller stoppe blodstrømmen gjennom et blodkar eller en del av kroppen. 2 3 Hemostatisk lidelse slik det brukes her, betyr en genetisk arvet eller ervervet tilstand som er karakterisert ved en tendens til blødningen, enten spontant eller som et resultat av traume, noe som skyldes en svekket evne eller manglende evne til å danne en fibrinklump. Forbundet slik det brukes her, refererer seg til en første nukleinsyresekvens som kovalent er forbundet med en andre nukleinsyresekvens. Den første nukleinsyresekvensen kan være direkte forbundet eller plassert inntil den andre nukleinsyresekvensen, eller alternativt en mellomliggende sekvens kan forbinde den første sekvensen til den andre sekvensen. Forbundet slik det brukes her, refererer seg også til en første aminosyresekvens som kovalent eller ikke-kovalent er forbundet med en andre aminosyresekvens. Den første aminosyresekvensen kan være direkte forbundet eller plassert inntil den andre aminosyresekvensen, eller alternativt en mellomliggende sekvens kan kovalent forbinde den første aminosyresekvensen til den andre aminosyresekvensen. Operativt forbundet slik det brukes her, betyr at en første nukleinsyresekvens er forbundet med en andre nukleinsyresekvens slik at begge sekvensene er i stand til å bli uttrykt som et biologisk aktivt protein eller peptid. Polypeptid slik det brukes her, refererer seg til en polymer av aminosyrer og refererer seg ikke til en spesifikk lengde på produktet; peptider, oligopeptider og

15 1 1 2 proteiner inngår således i definisjonen av et polypeptid. Dette begrepet utelukker ikke postekspresjonsmodifikasjoner av polypeptidet, for eksempel glykosylering, acetylering, fosforylering, pegylering, addering av en lipidgruppe eller addering av ethvert organisk eller uorganisk molekyl. Definisjonen inkluderer for eksempel polypeptider som inneholder en eller flere analoger av en aminosyre (inklusive for eksempel unaturlige aminosyrer) og polypeptider med substituerte bindinger så vel som andre modifikasjoner av velkjent art, enten disse er naturlig forekommende eller ikke-naturlig forekommende. Høy stringens slik det brukes her, inkluderer betingelser som lett kan bestemmes av en fagperson basert for eksempel på lengden av DNA-molekylet. Generelt er slike betingelser definert i Sambrook et al. Molecular Cloning: A Laboratory Manual, 2. utgave, bind 1, sidene 1.1-4, Cold Spring Harbor Laboratory Press (1989) og inkluderer bruken av en forvaskingsløsning for nitrocellulosefiltrene X SSC, 0,% SDS, 1,0 mm EDTA (ph 8,0), hybridiseringsbetingelser med 0% formamid, 6X SSC ved 42 C (eller en annen lignende hybridiseringsløsning så som Starks løsning i 0% formamid ved 42 C og vasking ved omtrent 68 C, 0,2X SSC, 0,1% SCS). En fagperson vil lett forstå at temperatur og saltkonsentrasjonen i vaskeløsningen kan justeres etter behov avhengig av faktorer så som lengden på proben. Moderat stringens slik det brukes her, inkluderer betingelser som lett kan bestemmes av fagpersoner og er basert for eksempel på lengden av DNA-molekylet. De generelle betingelsene er angitt i Sambrook et al. Molecular Cloning: A Laboratory Manual, 2. utgave, bind 1, sidene 1.1-4, Cold Spring Harbor Laboratory Press (1989) og inkluderer bruken av forvaskingsløsning for nitrocellulosefiltrene X SSC, 0,% SDS, 1,0 mm EDTA (ph 8,0) og hybridiseringsbetingelser med 0% formamid, 6X SSC ved 42 C (eller andre lignende hybridiseringsløsninger så som Starks løsning i 0% formamid ved 42 C) og vaskebetingelser ved 60 C, 0,X SSC, 0,1% SDS. Et lite uorganisk molekyl slik det brukes her, betyr et molekyl uten karbonatomer og med en molekylvekt som er mindre enn 0 kd. 3 Et lite organisk molekyl slik det brukes her, betyr et molekyl som inneholder minst ett karbonatom og som har en molekylvekt som er mindre enn 0 kd. Behandling og å behandle slik det brukes her, betyr enhver av de følgende: Reduksjon av graden av en sykdom eller en tilstand; reduksjon med hensyn til varigheten av sykdomsforløpet; lindring av en eller flere symptomer som er assosiert med en sykdom eller tilstand; tilveiebringelse av fordelaktige effekter for en pasient som har en sykdom eller en tilstand uten at man derved helbreder sykdommen eller tilstanden, profylakse med hensyn til ett eller flere symptomer som er assosiert med en sykdom eller tilstand.

16 16 B. Forbedringer som er tilveiebrakt ved visse utførelser Det er beskrevet kimære proteiner (monomer-dimerhybrider) som omfatter en første og en andre polypeptidkjede hvor nevnte første kjede omfatter et biologisk aktivt molekyl og minst en del av et immunoglobulinkonstant område, mens nevnte andre kjede omfatter minst en del av et immunoglobulinkonstant område uten noe biologisk aktivt molekyl eller variabelt område av et immunoglobulin. Figur 1 viser forskjellen mellom tradisjonelle fusjonsproteindimerer og et eksempel på monomerdimerhybriden. I dette eksempelet er det biologisk aktive molekylet EPO og delen av et immunoglobulin er IgG Fc-området. På samme måte som andre kimære proteiner som omfatter minst en del av et immunoglobulinkonstant område, så tilveiebringes det her kimære proteiner som har bedret stabilitet og forhøyet biotilgjengelighet for det kimære proteinet sammenlignet med det biologisk aktive molekylet alene. Dessuten, på grunn av at bare en av de to kjedene omfatter det biologisk aktive molekylet, så har imidlertid det kimære proteinet lavere molekylvekt enn et kimært protein hvor alle kjedene omfatter et biologisk aktivt molekyl, og uten at man ønsker å være bundet til en spesifikk teori, så kan dette gjøre at det kimære proteinet blir lettere transcytosert over den epiteliske barrieren, for eksempel ved binding til FcRn-reseptoren, noe som øker halvlivet til det kimære proteinet. I en utførelse er det tilveiebrakt en bedret ikke-invaderende fremgangsmåte (for eksempel via enhver slimhinneoverflate så som oralt, bukalt, sublingualt, nasalt, rektalt, vaginalt eller via en pulmonær eller okulær rute) for å administrere et terapeutisk kimært protein. Det er beskrevet fremgangsmåter for å oppnå terapeutiske nivåer av de kimære proteinene ifølge oppfinnelsen ved å bruke mindre frekvente og lavere doser enn sammenlignet med tidligere beskrevne kimære proteiner (det vil si kimære proteiner som omfatter minst en del av et immunoglobulinkonstant område og et biologisk aktivt molekyl hvor alle kjedene i det kimære proteinet omfatter et biologisk aktivt molekyl). I en annen utførelse beskrives en invaderende fremgangsmåte, for eksempel subkutant eller intravenøst, for å administrere et terapeutisk kimært protein ifølge oppfinnelsen. Invaderende administrering av det terapeutisk kimære proteinet ifølge den foreliggende oppfinnelsen gir et forlenget halvliv for det terapeutiske kimære proteinet som resulterer i at man kan bruke mindre frekvente og lavere doser sammenlignet med tidligere beskrevne kimære proteiner (det vil si kimære proteiner som omfatter i det minste en del av et immunoglobulinkonstant område og et biologisk aktivt molekyl hvor alle kjedene i det kimære proteinet omfatter et biologisk aktivt molekyl). En annen fordel ved et kimært protein hvor bare en av kjedene omfatter et biologisk aktivt molekyl, er at det biologisk aktive molekylet har bedret tilgjengelighet for sin

17 17 målcelle eller molekyl, noe som er et resultat av nedsatt sterisk hindring, færre hydrofobe interaksjoner, færre ioniske interaksjoner eller nedsatt molekylvekt, sammenlignet med et kimært protein hvor alle kjedene omfatter et biologisk aktivt molekyl C. Kimære proteiner Det er beskrevet kimære proteiner som omfatter et biologisk aktiv molekyl, minst en del av et immunoglobulinkonstant område og eventuelt minst en linker. Delen av det immunoglobulin vil ha både en N- eller en aminoterminus og en C- eller karboksyterminus. Det kimære proteinet kan ha det biologisk aktive molekylet forbundet med N-terminus i delen av et immunoglobulin. Alternativt kan det biologisk aktive molekylet være forbundet med C-terminus i delen av et immunoglobulin. I en utførelse er forbindelsen en kovalent binding. I en annen utførelse er forbindelsen en ikke-kovalent binding. Det kimære proteinet kan eventuelt omfatte minst en linker, således at det biologisk aktive molekylet ikke er direkte forbundet med delen av et immunoglobulinkonstant område. Linkeren kan ligge mellom det biologisk aktive molekylet og delen av et immunoglobulinkonstant område. Linkeren kan være forbundet med N-terminus i delen av et immunoglobulinkonstant område, eller C-terminus i delen av et immunoglobulinkonstant område. Hvis det biologisk aktive molekylet omfatter minst en aminosyre, så vil det biologisk aktive molekylet ha en N-terminus og en C- terminus og linkeren kan være forbundet med N-terminus i det biologisk aktive molekylet, eller C-terminus i det biologisk aktive molekylet. Oppfinnelsen som beskrevet heri angår et kimært protein med formel X-La-F:F eller F:F-La-X, hvor X er et biologisk aktivt molekyl, L er en eventuell linker og F er minst en del av et immunoglobulinkonstant område og a er ethvert tall eller null. Oppfinnelsen som beskrevet angår også et kimært protein med formel Ta-X-La-F:F eller Ta-F:F-La-X, hvor X er et biologisk aktivt molekyl, L er en eventuell linker, F er minst en del av et immunoglobulinkonstant område og a er ethvert tall eller null. T er en andre linker eller alternativt et merke som kan brukes for å lette rensingen av det kimære proteinet, for eksempel et FLAG-merke, en histidinmerke, et GSTmerke, et maltosebindende proteinmerke og (:) representerer en kjemisk assosiasjon, det vil si minst en ikke-peptidinbinding. I visse utførelser den kjemiske assosiasjonen, det vil si (:) en kovalent binding. I andre utførelser er den kjemiske assosiasjonen, det vil si (:) en ikke-kovalent interaksjon, for eksempel en ionisk interaksjon, en hydrofob interaksjon, en hydrofil interaksjon, en Van der Waals interaksjon eller en hydrogenbinding. Det er underforstått at når a er null så vil X være direkte forbundet med F. For eksempel kan a være 0, 1, 2, 3, 4, eller mer. I en utførelse omfatter det kimære proteinet ifølge oppfinnelsen slik den er beskrevet den aminosyresekvensen som er vist på figur 2a (SEKV.ID. NR. 6). I en

18 18 1 utførelse omfatter det kimære proteinet ifølge oppfinnelsen den aminosyresekvensen som er vist på figur 2b (SEKV.ID. NR. 8). I en utførelse omfatter det kimære proteinet ifølge oppfinnelsen den aminosyresekvensen som er vist på figur 2c (SEKV.ID. NR. ). I en utførelse omfatter det kimære proteinet ifølge oppfinnelsen den aminosyresekvensen som er vist på figur 2e (SEKV.ID. NR. 14). I en utførelse omfatter det kimære proteinet ifølge oppfinnelsen den aminosyresekvensen som er vist på figur 2f (SEKV.ID. NR. 16). I en utførelse omfatter det kimære proteinet ifølge oppfinnelsen den aminosyresekvensen som er vist på figur 2g (SEKV.ID. NR. 18). I en utførelse omfatter det kimære proteinet ifølge oppfinnelsen den aminosyresekvensen som er vist på figur 2h (SEKV.ID. NR. ). I en utførelse omfatter det kimære proteinet ifølge oppfinnelsen den aminosyresekvensen som er vist på figur 2i (SEKV.ID. NR. 22). I en utførelse omfatter det kimære proteinet ifølge oppfinnelsen den aminosyresekvensen som er vist på figur 2j (SEKV.ID. NR. 24). I en utførelse omfatter det kimære proteinet ifølge oppfinnelsen den aminosyresekvensen som er vist på figur 17b (SEKV.ID. NR. 27).

19 19 1. Kimære proteinvarianter 1 2 Det er også beskrevet derivater av de kimære proteinene ifølge oppfinnelsen, antistoffer mot de kimære proteinene ifølge oppfinnelsen og antistoffer mot bindingspartnere for de kimære proteinene ifølge den foreliggende oppfinnelsen, og disse kan fremstilles ved å endre deres aminosyresekvenser ved substitusjoner, adderinger og/eller delesjoner/forkortelser eller ved å innføre en kjemisk modifikasjon som resulterer i funksjonelt ekvivalente molekyler. Det vil være innlysende for fagpersoner at visse aminosyrer i en sekvens for ethvert protein kan substitueres med andre aminosyrer uten at man derved skadelig påvirker proteinets aktivitet. Det kan utføres forskjellige forandringer i aminosyresekvensene for de kimære proteinene ifølge den foreliggende oppfinnelsen eller de DNA-sekvenser som koder dem, uten at det derved oppstår et betydelig tap av deres biologiske aktivitet, funksjon eller anvendbarhet. Derivater, analoger eller mutanter som er et resultat av slike forandringer og anvendelse av slike derivater er også beskrevet. I en spesifikk utførelse er derivatet funksjonelt aktivt, det vil si at det er i stand til å oppvise en eller flere av de aktiviteter som er assosiert med de kimære proteinene ifølge oppfinnelsen, for eksempel FcRn-binding, viral hemming, hemostase og produksjon av røde blodceller. Det er kjent mange prøver som kan brukes for å teste aktiviteten for et kimært protein som omfatter et biologisk aktivt molekyl. Når det biologisk aktive molekylet er en HIV-hemmer, så kan aktiviteten testes ved å måle den reverse transkriptaseaktiviteten ved å bruke kjente fremgangsmåter (se for eksempel Barre-Sinoussi et al. 1983, Science 2: 868; Gallo et al. 1984, Science 224: 00). Alternativt kan aktiviteten måles ved å måle den fusogene aktiviteten (se for eksempel Nussbaum et al. 1994, J. Virol. 68(9): 411). I de tilfeller at den biologiske aktiviteten er hemostase, så kan det gjennomføres en StaCLot FVIIarTF-prøve for å bedømme aktiviteten til faktor VIIa-derivater (Johannessen et al. 00, Blood Coagulation and Fibrinolysis 11: S19). Substitutter for en aminosyre i en sekvens kan velges blant andre aminosyrer i samme klasse som aminosyren tilhører (se tabell 1). Videre er forskjellige aminosyrer ofte substituert med nøytrale aminosyrer, for eksempel alanin, leukin, isoleukin, valin, prolin, fenylalanin, tryptofan og metionin (se for eksempel MacLennan et al. 1998, Acta Physiol. Scand. Suppl. 643: -67; Sasaki et al. 1998, Adv. Biophys. 3: 1-24). 3

PATENTKRAV. og en første lett kjede og en andre lett kjede, hvor første og andre lette kjeder er forskjellige.

PATENTKRAV. og en første lett kjede og en andre lett kjede, hvor første og andre lette kjeder er forskjellige. 1 PATENTKRAV 1. Isolert monoklonalt antistoff som bærer en forskjellig spesifisitet i hvert kombinasjonssete og som består av to kopier av et enkelt tung kjede polypeptid og en første lett kjede og en

Detaljer

EP Patentkrav. 1. En sammensetning som omfatter:

EP Patentkrav. 1. En sammensetning som omfatter: 1 Patentkrav EP2129 1 2 3 1. En sammensetning som omfatter: et fusjonsprotein som omfatter første og andre peptid-deler, karakterisert ved at nevnte første peptid-del består av en aminosyresekvens valgt

Detaljer

PATENTKRAV. 2. Analog av glukagon (SEQ ID nr. 1) som har GIP-agonistaktivitet, med de. følgende modifiseringene:

PATENTKRAV. 2. Analog av glukagon (SEQ ID nr. 1) som har GIP-agonistaktivitet, med de. følgende modifiseringene: 1 PATENTKRAV 1 2 1. Analog av glukagon (SEQ ID nr. 1) som har GIP-agonistaktivitet, med de følgende modifiseringene: (a) en aminosyremodifisering på posisjon 1 som overfører GIPagonistaktivitet, eventuelt

Detaljer

NORGE. Patentstyret (12) SØKNAD (19) NO (21) (13) A1

NORGE. Patentstyret (12) SØKNAD (19) NO (21) (13) A1 (12) SØKNAD (19) NO (21) 20093386 (13) A1 NORGE (51) Int Cl. C07K 16/18 (2006.01) C07K 16/12 (2006.01) C07K 16/08 (2006.01) A61K 39/395 (2006.01) C12P 21/08 (2006.01) C12N 15/13 (2006.01) A61P 35/00 (2006.01)

Detaljer

2. Fremgangsmåten ifølge krav 1, hvori dsrna-duplekset har en lengde fra 8 basepar (bp) ti 30 bp.

2. Fremgangsmåten ifølge krav 1, hvori dsrna-duplekset har en lengde fra 8 basepar (bp) ti 30 bp. 1 Patentkrav 1. Fremgangsmåte for å endre et mål-dna, der fremgangsmåten omfatter å bringe mål-dna-et i kontakt med et kompleks omfattende: (a) et Cas9-polypeptid og (b) et enkeltmolekyl-rna som er målrettet

Detaljer

1. Isolert protein omfattende et stabilisert aktivin IIB reseptor polypeptid, hvori polypeptidet er valgt fra gruppen bestående av:

1. Isolert protein omfattende et stabilisert aktivin IIB reseptor polypeptid, hvori polypeptidet er valgt fra gruppen bestående av: 1 Patentkrav. 1. Isolert protein omfattende et stabilisert aktivin IIB reseptor polypeptid, hvori polypeptidet er valgt fra gruppen bestående av: (a) et polypeptid bestående av sekvensen representert ved

Detaljer

Forelesninger i BI Cellebiologi. Protein struktur og funksjon - Kap. 3

Forelesninger i BI Cellebiologi. Protein struktur og funksjon - Kap. 3 Forelesninger i BI 212 - Cellebiologi Protein struktur og funksjon - Kap. 3 Tor-Henning Iversen, Plantebiosenteret (PBS),Botanisk institutt,ntnu e-mail : Tor-Henning.Iversen@chembio.ntnu.no Tlf. 73 59

Detaljer

1. En ikke-naturlig forekommende eller konstruert sammensetning omfattende:

1. En ikke-naturlig forekommende eller konstruert sammensetning omfattende: 1 Patentkrav EP2931898 1. En ikke-naturlig forekommende eller konstruert sammensetning omfattende: et leveringssystem som er operativt konfigurert for å levere CRISPR-Caskomplekskomponenter eller polynukleotidsekvenser

Detaljer

P28416NO05. Fagfelt Oppfinnelsen angår generelt fleksible rør og især en ny utforming for et fleksibelt rør med et tett båndlag.

P28416NO05. Fagfelt Oppfinnelsen angår generelt fleksible rør og især en ny utforming for et fleksibelt rør med et tett båndlag. P28416NO05 1 5 30 35 Fagfelt Oppfinnelsen angår generelt fleksible rør og især en ny utforming for et fleksibelt rør med et tett båndlag. Bakgrunn Fleksible rør er vanlig og blir vanligvis fremstilt av

Detaljer

Oppfinnelsen angår generelt fleksible rør og især en ny utforming for et fleksibelt rør med et tett båndlag og en fremgangsmåte for å fremstille et

Oppfinnelsen angår generelt fleksible rør og især en ny utforming for et fleksibelt rør med et tett båndlag og en fremgangsmåte for å fremstille et 1 1 2 3 Oppfinnelsen angår generelt fleksible rør og især en ny utforming for et fleksibelt rør med et tett båndlag og en fremgangsmåte for å fremstille et rør. Fleksible rør er vanlig og blir vanligvis

Detaljer

BIOS 2 Biologi

BIOS 2 Biologi . Figurer kapittel 2: Energi Figur s. 48 Solenergi Økosystem CO 2 + 2 O Fotosyntese i kloroplaster Organiske molekyler + O 2 Celleånding i mitokondrier Energi til arbeid Varme rodusentene i økosystemet

Detaljer

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift (12) Oversettelse av europeisk patentskrift (11) NO/EP 2131860 B1 (19) NO NORGE (51) Int Cl. A61K 39/395 (2006.01) Patentstyret (21) Oversettelse publisert 2014.03.24 (80) Dato for Den Europeiske Patentmyndighets

Detaljer

BI 212- Protein Sorting - Kap. 17 Post-translasjonell modifisering og kvalitetskontroll i r-er (Del 17.6)

BI 212- Protein Sorting - Kap. 17 Post-translasjonell modifisering og kvalitetskontroll i r-er (Del 17.6) Før de sekretoriske proteiner transporteres videre fra ER-lumen til sitt endelige bestemmelsessted, blir de modifisert ; Dannelse av disulfid-bindinger Foldinger av proteinet Påleiring og prosessering

Detaljer

Forløp av ikke-adaptiv og adaptiv immunrespons. Mononukleære celler, metylfiolett farging

Forløp av ikke-adaptiv og adaptiv immunrespons. Mononukleære celler, metylfiolett farging Forløp av ikke-adaptiv og adaptiv immunrespons Mononukleære celler, metylfiolett farging 1 Nøytrofile granulocytter Gjenkjennelsesprinsipper medfødt vs. adaptiv immunitet Toll Like Receptors Mikroorganismer

Detaljer

Tittel: Fleksibelt rørformet element med tettende tapelag

Tittel: Fleksibelt rørformet element med tettende tapelag Tittel: Fleksibelt rørformet element med tettende tapelag Fagfelt Oppfinnelsen angår generelt fleksible rør og især en ny utforming for et fleksibelt rør med et tett båndlag. 5 Bakgrunn Fleksible rør er

Detaljer

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift (12) Oversettelse av europeisk patentskrift (11) NO/EP 2222697 B1 (19) NO NORGE (1) Int Cl. C07K 14/70 (06.01) Patentstyret (21) Oversettelse publisert 13.04.29 (80) Dato for Den Europeiske Patentmyndighets

Detaljer

Forelesninger i BI Cellebiologi. Denaturering og renaturering. Figure 3-13

Forelesninger i BI Cellebiologi. Denaturering og renaturering. Figure 3-13 Figure 3.9 Denaturering og renaturering Figure 3-13 Denaturering og renaturering Figure 3-14 Viser tre trinn i refolding av et protein som har vært denaturert. Molten globule -formen er en intermediær

Detaljer

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift (12) Oversettelse av europeisk patentskrift (11) NO/EP 2242771 B1 (19) NO NORGE (1) Int Cl. C07K 16/28 (06.01) A61P 3/00 (06.01) Patentstyret (21) Oversettelse publisert 13.09. (80) Dato for Den Europeiske

Detaljer

Proteiner og proteinstrukturer

Proteiner og proteinstrukturer Medisin stadium 1A Geir Slupphaug, IKM Proteiner og proteinstrukturer Alle proteiner er bygd opp av aminosyrer. Dette er en gruppe organiske molekyler som inneholder både en karboksylsyregruppe (-COOH)

Detaljer

(12) Translation of european patent specification

(12) Translation of european patent specification (12) Translation of european patent specification (11) NO/EP 26098 B1 (19) NO NORWAY (1) Int Cl. C07K 14/08 (06.01) C12Q 1/70 (06.01) Norwegian Industrial Property Office (21) Translation Published 16..24

Detaljer

idet, en eller flere innskuddshendelser anvender den setespesifikke rekombinasjonen,

idet, en eller flere innskuddshendelser anvender den setespesifikke rekombinasjonen, 1 Patentkrav 1. Fremgangsmåte for å produsere en gnager med evne til å produsere et repertoar av kimære antistoffer eller tunge antistoffkjeder, idet fremgangsmåten omfatter: innsetting inn i et gnagercellegenom;

Detaljer

«Immunterapi» Kreftutvikling. Myelomatose. Immunterapi. Anders'Sundan Senter'for'myelomforskning Institutt'for'klinisk'og'molekylær'medisin,'NTNU

«Immunterapi» Kreftutvikling. Myelomatose. Immunterapi. Anders'Sundan Senter'for'myelomforskning Institutt'for'klinisk'og'molekylær'medisin,'NTNU «Immunterapi» Kreftutvikling Myelomatose Immunterapi Anders'Sundan Senter'for'myelomforskning Institutt'for'klinisk'og'molekylær'medisin,'NTNU 1 Kreft er genetiske sykdommer i den forstand at det alltid

Detaljer

Bioteknologi i dag muligheter for fremtiden

Bioteknologi i dag muligheter for fremtiden Bioteknologi i dag muligheter for fremtiden Arvestoff Genetisk materiale, DNA. Baser En del av et nukleotid som betegnes med bokstavene A, C, G og T. Med disse fire bokstavene skriver DNAtrådene sine beskjeder

Detaljer

Forelesninger i BI Cellebiologi Proteinrensing - Væskekromatografi. Figure 3-43 b

Forelesninger i BI Cellebiologi Proteinrensing - Væskekromatografi. Figure 3-43 b Proteinrensing - Væskekromatografi Figure 3-43 b Proteinrensing - Væskekromatografi Ved affinitets-kromatografi brukes en søyle med kuler som er dekket med ligander (f.eks. et enzym-substrat eller et annet

Detaljer

Oppgave 2b V1979 Hvor i cellen foregår proteinsyntesen, og hvordan virker DNA og RNA i cellen under proteinsyntesen?

Oppgave 2b V1979 Hvor i cellen foregår proteinsyntesen, og hvordan virker DNA og RNA i cellen under proteinsyntesen? Bi2 «Genetikk» [3B] Målet for opplæringa er at elevane skal kunne gjere greie for transkripsjon og translasjon av gen og forklare korleis regulering av gen kan styre biologiske prosessar. Oppgave 2b V1979

Detaljer

Oppgave: MED1100-3_OPPGAVE2_H16_KONT

Oppgave: MED1100-3_OPPGAVE2_H16_KONT Side 10 av 35 Oppgave: MED1100-3_OPPGAVE2_H16_KONT Del 1: Ola har en arvelig betinget kombinert immundefekt med mangel på både T-celler og B-celler. Ola får derfor gjentatte Hvorfor er Ola beskyttet mot

Detaljer

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift (12) Oversettelse av europeisk patentskrift (11) NO/EP 2068887 B1 (19) NO NORGE (51) Int Cl. A61K 31/70 (2006.01) A61K 38/16 (2006.01) A61K 39/395 (2006.01) A61P 25/00 (2006.01) C07H 21/00 (2006.01) C07K

Detaljer

EP Patentkrav

EP Patentkrav 1 EP26727 Patentkrav 1. Monoklonalt antistoff, eller et funksjonelt fragment derav som spesifikt gjenkjenner ett eller flere Siglec- polypeptider bestående av en aminosyresekvens som beskrevet i hvilket

Detaljer

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift (12) Oversettelse av europeisk patentskrift (11) NO/EP 2129396 B1 (19) NO NORGE (1) Int Cl. A61K 39/39 (06.01) A61P 3/00 (06.01) Patentstyret (21) Oversettelse publisert 14.01.13 (80) Dato for Den Europeiske

Detaljer

Tittel: Fremgangsmåte for dannelse av disulfidbindinger

Tittel: Fremgangsmåte for dannelse av disulfidbindinger V1483NO00 EP 2190987 B1 Tittel: Fremgangsmåte for dannelse av disulfidbindinger 1 1 2 3 Beskrivelse Oppfinnelsens bakgrunn [0001] I 190 viste Smith for første gang at filamentøs bakteriofag tolererer innsetning

Detaljer

Forelesninger i BI Cellebiologi. Enzymer : senker aktiveringsenergien. Figure 6.13

Forelesninger i BI Cellebiologi. Enzymer : senker aktiveringsenergien. Figure 6.13 Enzymer : senker aktiveringsenergien Figure 6.13 Aktive seter : camp-avhengig protein kinase *For å illustrere hvordan det aktive setet binder et spesifikt substrat er valgt som eksempel camp-avhengig

Detaljer

T celle aktivering og HLA Trond S. S. Halstensen

T celle aktivering og HLA Trond S. S. Halstensen T celle aktivering og HLA Trond S. S. Halstensen T-celler og Thymus T cellens identifisering av antigener Human Leukocyt Antigen (HLA) restriksjon, CD4 og CD8 Antigen prosessering: cytosol- og endocytisk

Detaljer

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift (12) Oversettelse av europeisk patentskrift (11) NO/EP 68909 B1 (19) NO NORGE (1) Int Cl. A61K 38/18 (06.01) A61K 47/48 (06.01) C07K 14/0 (06.01) C12N 1/21 (06.01) C12N / (06.01) C12N 1/18 (06.01) C12N

Detaljer

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift (12) Oversettelse av europeisk patentskrift (11) NO/EP 240726 B1 (19) NO NORGE (1) Int Cl. H0K 3/36 (2006.01) H0K 3/42 (2006.01) H0K 3/46 (2006.01) Patentstyret (21) Oversettelse publisert 2014.03.17 (80)

Detaljer

1. Medfødt og ervervet immunitet. Karl Schenck, V2015

1. Medfødt og ervervet immunitet. Karl Schenck, V2015 1. Medfødt og ervervet immunitet Karl Schenck, V2015 Medfødt og ervervet immunforsvar Antimicrobial peptides «Alltid beredt!» Relativt uspesifikt Må aktiveres Spesifikt Komponenter av medfødt immunitet

Detaljer

(12) Translation of european patent specification

(12) Translation of european patent specification (12) Translation of european patent specification (11) NO/EP 230129 B1 (19) NO NORWAY (1) Int Cl. C07K 14/47 (06.01) C07K 14/2 (06.01) C07K 14/70 (06.01) C07K 14/71 (06.01) C12N 1/62 (06.01) Norwegian

Detaljer

Fremgangsmåte for fremstilling av et eksplosiv

Fremgangsmåte for fremstilling av et eksplosiv Fremgangsmåte for fremstilling av et eksplosiv 1 Foreliggende oppfinnelse vedrører i store trekk ammoniumnitrat/brenseloljeeksplosiver, også kjent som ANFO- eller ANFEX-eksplosiver, og heretter også vist

Detaljer

(12) Translation of european patent specification

(12) Translation of european patent specification (12) Translation of european patent specification (11) NO/EP 2606064 B1 (19) NO NORWAY (1) Int Cl. C07K 16/00 (06.01) C07K 16/24 (06.01) C07K 16/28 (06.01) C07K 16/46 (06.01) C12N 1/ (06.01) Norwegian

Detaljer

UNIVERSITETET I OSLO

UNIVERSITETET I OSLO UNIVERSITETET I OSLO Det matematisk-naturvitenskapelige fakultet Eksamen i : INF2300 Grunnkurs i bioinformatikk Eksamensdag : Tirsdag 15. juni 2004 Tid for eksamen : 09.00 12.00 Oppgavesettet er på : 13

Detaljer

(12) Translation of european patent specification

(12) Translation of european patent specification (12) Translation of european patent specification (11) NO/EP 2328616 B1 (19) NO NORWAY (1) Int Cl. A61K 39/39 (2006.01) C07K 16/18 (2006.01) Norwegian Industrial Property Office (21) Translation Published

Detaljer

Medikamentell Behandling

Medikamentell Behandling www.printo.it/pediatric-rheumatology/no/intro Medikamentell Behandling Versjon av 2016 13. Biologiske legemidler Gjennom bruk av biologiske legemidler har nye behandlingsprinsipper mot revmatisk sykdom

Detaljer

Introduksjon til Biokjemi. Ingar Leiros, Institutt for Kjemi, UiT

Introduksjon til Biokjemi. Ingar Leiros, Institutt for Kjemi, UiT Introduksjon til Biokjemi Ingar Leiros, Institutt for Kjemi, UiT Biokjemi Biokjemi (Wikipedia): -Studien av de kjemiske prosesser i levende organismer, eller sagt på en annen måte; det molekylære grunnlaget

Detaljer

(12) Translation of european patent specification

(12) Translation of european patent specification (12) Translation of european patent specification (11) NO/EP 222267 B1 (19) NO NORWAY (1) Int Cl. A01N 1/02 (06.01) A23G 9/38 (06.01) C07K 14/43 (06.01) Norwegian Industrial Property Office (21) Translation

Detaljer

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift (12) Oversettelse av europeisk patentskrift (11) NO/EP 2412828 B1 (19) NO NORGE (51) Int Cl. C12Q 1/68 (2006.01) Patentstyret (21) Oversettelse publisert 2013.11.18 (80) Dato for Den Europeiske Patentmyndighets

Detaljer

Nytte av prokalsitonin og nøytrofil CD64 som markør for postoperativ infeksjon

Nytte av prokalsitonin og nøytrofil CD64 som markør for postoperativ infeksjon Nytte av prokalsitonin og nøytrofil CD64 som markør for postoperativ infeksjon Kurs i hematologi 18. 19. mai 2015 KS møtesenter, Oslo Kristin Husby, Spesialbioingeniør Prosjektet er utført ved Tverrfaglig

Detaljer

Fremgangsmåte for å produsere en gnager med evne til å produsere et repertoar av kimære antistoffer eller tunge antistoffkjeder, idet fremgangsmåten

Fremgangsmåte for å produsere en gnager med evne til å produsere et repertoar av kimære antistoffer eller tunge antistoffkjeder, idet fremgangsmåten 1 Patentkrav 1. Fremgangsmåte for å produsere en gnager med evne til å produsere et repertoar av kimære antistoffer eller tunge antistoffkjeder, idet fremgangsmåten omfatter: innsetting inn i et gnagercellegenom;

Detaljer

TRANSPORTENHET FOR LEVENDE FJÆRFE OM BORD PÅ EN LASTEBIL

TRANSPORTENHET FOR LEVENDE FJÆRFE OM BORD PÅ EN LASTEBIL 1 TRANSPORTENHET FOR LEVENDE FJÆRFE OM BORD PÅ EN LASTEBIL Oppfinnelsens område Den foreliggende oppfinnelsen vedrører generelt transport av levende fjærfe fra avls- til slaktesteder. Kjent teknikk 10

Detaljer

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift (12) Oversettelse av europeisk patentskrift (11) NO/EP 2391650 B1 (19) NO NORGE (51) Int Cl. C07K 16/24 (2006.01) A61K 39/00 (2006.01) A61K 39/395 (2006.01) Patentstyret (21) Oversettelse publisert 2015.03.09

Detaljer

røde blodceller. EPO produseres i nyrene men utøver sin primære effekt inne i

røde blodceller. EPO produseres i nyrene men utøver sin primære effekt inne i EPO ERYTROPOIETIN Det skrives mye i mediene om EPO og sykling for tiden. Dessverre er det ikke alt som er helt korrekt. Jeg ønsker derfor å prøve å rydde litt opp i begrepene kring EPO med denne artikkelen.

Detaljer

PEPTIDER FOR VAKSINER MOT BJØRKEALLERGI

PEPTIDER FOR VAKSINER MOT BJØRKEALLERGI PEPTIDER FOR VAKSINER MOT BJØRKEALLERGI 1 P a t e n t k r a v 1. Sammensetning egnet for anvendelse ved forebygging eller behandling av allergi mot bjørkepollen omfattende: i) polypeptidet ifølge SEQ ID

Detaljer

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift (12) Oversettelse av europeisk patentskrift (11) NO/EP 213917 B1 (19) NO NORGE (1) Int Cl. A61K 4/06 (06.01) A61K 31/36 (06.01) A61K 38/19 (06.01) A61P 37/06 (06.01) Patentstyret (21) Oversettelse publisert

Detaljer

FYS3710 Molekylærbiologi

FYS3710 Molekylærbiologi 1 2 I en eukaryot celle er kromosomene festet i en indre membran som omgir en kjerne. Proteinene produseres i cellens cytoplasma. 3 I en prokaryot celle (for eksempel en bakteriecelle) er det ett kromosom.

Detaljer

ML-208, generell informasjon

ML-208, generell informasjon ML-208, generell informasjon Emnekode: ML-208 Emnenavn: Molekylærbiologi Dato:20.12.2017 Varighet:4 timer Tillatte hjelpemidler: Ingen Merknader:Lag gjerne tegninger og figurer for å illustrere og forklare

Detaljer

(12) PATENT (19) NO (11) 336841 (13) B1. (51) Int Cl. NORGE. Patentstyret

(12) PATENT (19) NO (11) 336841 (13) B1. (51) Int Cl. NORGE. Patentstyret (12) PATENT (19) NO (11) 336841 (13) B1 NORGE (51) Int Cl. A61M 15/00 (2006.01) A61M 11/00 (2006.01) A61M 11/02 (2006.01) Patentstyret (21) Søknadsnr 20054537 (86) Int.inng.dag og søknadsnr 2004.03.04

Detaljer

Anordning og fremgangsmåte for fjerning av barrer fra støpeformer og støpeinstallasjoner med en slik anordning

Anordning og fremgangsmåte for fjerning av barrer fra støpeformer og støpeinstallasjoner med en slik anordning Anordning og fremgangsmåte for fjerning av barrer fra støpeformer og støpeinstallasjoner med en slik anordning Foreliggende oppfinnelse angår en innretning for tildanning av støpejernbarrer fra kokiller.

Detaljer

Flervalgsoppgaver: Enzymer

Flervalgsoppgaver: Enzymer Flervalgsoppgaver - Enzymer Hver oppgave har ett riktig svaralternativ Enzym 1 Et enzym ekstraheres fra Sulfolobus acidocaldarius (en bakterie som finnes i sure, varme kilder med temperaturer opp til 90

Detaljer

Bruk av den kjente slangekjettingposen for emballering av næringsmidler er ofte, selv om denne kjettingposen i praksis oppnådde et utbredt bruk som

Bruk av den kjente slangekjettingposen for emballering av næringsmidler er ofte, selv om denne kjettingposen i praksis oppnådde et utbredt bruk som 1 Kjettingpose 5 10 15 20 25 30 Oppfinnelsen angår en kjettingpose som består av flere poser fremstilt av en plastfolie som ligger fiskeskjelliknende over hverandre, løsbart festet til minst to bevegelige

Detaljer

AVGJØRELSE 26. august 2015 Sak PAT 13/020. Klagenemnda for industrielle rettigheter sammensatt av følgende utvalg:

AVGJØRELSE 26. august 2015 Sak PAT 13/020. Klagenemnda for industrielle rettigheter sammensatt av følgende utvalg: AVGJØRELSE 26. august 2015 Sak PAT 13/020 Klager: Schering Corporation et al. Representert ved: Tandbergs patentkontor AS Klagenemnda for industrielle rettigheter sammensatt av følgende utvalg: Lill Anita

Detaljer

4260 Mikrobiologi. Midtprøveoppgaver. 02. oktober 2013

4260 Mikrobiologi. Midtprøveoppgaver. 02. oktober 2013 1 Høgskolen i Telemark Fakultet for allmennvitenskapelige fag 4260 Mikrobiologi Midtprøveoppgaver 02. oktober 2013 Tid: 2 timer Sidetall: 7 (40 spørsmål) Hjelpemidler: Ingen Velg kun ett svaralternativ

Detaljer

Hvordan standardisere en metode for isolering av plasmid til syntese av diabetes antigener?

Hvordan standardisere en metode for isolering av plasmid til syntese av diabetes antigener? Hvordan standardisere en metode for isolering av plasmid til syntese av diabetes antigener? Ranveig Østrem, Bioingeniør Hormonlaboratoriet, Aker Oslo Universitetssykehus Bakgrunn for analysen Pasienter

Detaljer

Fremgangsmåte og apparat for separering av en væske fra en gassinnstrømning i en katalytisk reaktor

Fremgangsmåte og apparat for separering av en væske fra en gassinnstrømning i en katalytisk reaktor 1 Fremgangsmåte og apparat for separering av en væske fra en gassinnstrømning i en katalytisk reaktor Den foreliggende oppfinnelse er generelt relatert til separering av et flytende reaksjonsprodukt som

Detaljer

... Proteiner og enzymer. kofaktor. polypeptid

... Proteiner og enzymer. kofaktor. polypeptid 30 Proteiner og enzymer Proteiner er bygd opp av rekker av aminosyrer som er kveilet sammen ved hjelp av bindinger på kryss og tvers, såkalte peptidbindinger. Slike oppkveilete rekker av aminosyrer kaller

Detaljer

NITO Bioingeniørfaglig Institutt kurs i Immunologi The Edge, Tromsø, 11. februar 2015. Generell Immunologi

NITO Bioingeniørfaglig Institutt kurs i Immunologi The Edge, Tromsø, 11. februar 2015. Generell Immunologi NITO Bioingeniørfaglig Institutt kurs i Immunologi The Edge, Tromsø, 11. februar 2015 Generell Immunologi Tor B Stuge Immunologisk forskningsgruppe, IMB Universitetet i Tromsø Innhold: 1. Immunsystemets

Detaljer

LEKSJON 4: BIOTEKNOLOGI HVORDAN VI BRUKER NATURENS EGNE MEKANISMER TIL VÅR FORDEL, OG UTFORDRINGENE SOM FØLGER MED

LEKSJON 4: BIOTEKNOLOGI HVORDAN VI BRUKER NATURENS EGNE MEKANISMER TIL VÅR FORDEL, OG UTFORDRINGENE SOM FØLGER MED LEKSJON 4: BIOTEKNOLOGI HVORDAN VI BRUKER NATURENS EGNE MEKANISMER TIL VÅR FORDEL, OG UTFORDRINGENE SOM FØLGER MED KOMPETANSEMÅL Forklarebegrepene krysning og genmodifisering, og hvordan bioteknologi brukes

Detaljer

Oppgave: MED1100-3_OPPGAVE2_V18_ORD

Oppgave: MED1100-3_OPPGAVE2_V18_ORD Side 15 av 46 Oppgave: MED1100-3_OPPGAVE2_V18_ORD Del 1: Hvilke av de følgende celler uttrykker normalt (i hvilende tilstand) HLA klasse II molekyler hos mennesket? Angi de tre riktigste svarene. Fibroblaster

Detaljer

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift (12) Oversettelse av europeisk patentskrift (11) NO/EP 2150617 B1 (19) NO NORGE (51) Int Cl. C12N 15/85 (2006.01) C12N 15/86 (2006.01) Patentstyret (21) Oversettelse publisert 2015.03.02 (80) Dato for

Detaljer

ML-208, generell informasjon

ML-208, generell informasjon ML-208, generell informasjon Emnekode: ML-208 Emnenavn: Molekylærbiologi Dato:20.12.2017 Varighet:4 timer Tillatte hjelpemidler: Ingen Merknader:Lag gjerne tegninger og figurer for å illustrere og forklare

Detaljer

NORGE. Patentstyret (12) SØKNAD (19) NO (21) (13) A1. (51) Int Cl.

NORGE. Patentstyret (12) SØKNAD (19) NO (21) (13) A1. (51) Int Cl. (12) SØKNAD (19) NO (21) 20161522 (13) A1 NORGE (51) Int Cl. F16L 11/04 (2006.01) F16L 11/08 (2006.01) F16L 11/12 (2006.01) Patentstyret (21) Søknadsnr 20161522 (86) Int.inng.dag og søknadsnr 2003.11.19

Detaljer

TRANSKRIPSJONSFAKTORER

TRANSKRIPSJONSFAKTORER TRANSKRIPSJONSFAKTORER Artikler: *Yang VW. Eukaryotic transkription factors: identification, characterization and functions. J Nutr 1998 Nov 128:11 2045-51 *Chen L. Combinatorialgene regultion by eukaryotic

Detaljer

AVGJØRELSE 26. august 2015 Sak PAT 13/020. Klagenemnda for industrielle rettigheter sammensatt av følgende utvalg:

AVGJØRELSE 26. august 2015 Sak PAT 13/020. Klagenemnda for industrielle rettigheter sammensatt av følgende utvalg: AVGJØRELSE 26. august 2015 Sak PAT 13/020 Klager: Schering Corporation et al. Representert ved: Tandbergs patentkontor AS Klagenemnda for industrielle rettigheter sammensatt av følgende utvalg: Lill Anita

Detaljer

Hva er Immunterapi? Anders Sundan Senter for myelomforskning, NTNU

Hva er Immunterapi? Anders Sundan Senter for myelomforskning, NTNU Hva er Immunterapi? Anders Sundan Senter for myelomforskning, NTNU 1 3 typer immunterapi; Antistoffer som aktiverer immunforsvaret mot kreftcellene. (Anti-CTLA4, -PD1/PD1L) Antistoffer som binder kreftceller

Detaljer

JUSTERBART ORTOPEDISK KORSETT FOR STØTTE AV RYGGSØYLEN

JUSTERBART ORTOPEDISK KORSETT FOR STØTTE AV RYGGSØYLEN 1 JUSTERBART ORTOPEDISK KORSETT FOR STØTTE AV RYGGSØYLEN 5 10 15 20 25 30 35 Denne oppfinnelsen vedrører et justerbart ortopedisk korsett for støtte av ryggsøylen, spesielt for bruk ved behandling av leddproblemer

Detaljer

Oppfinnelsen vedrører en bunn eller øverste del av en åttekantet pakke, og en flat foldet struktur derav.

Oppfinnelsen vedrører en bunn eller øverste del av en åttekantet pakke, og en flat foldet struktur derav. 1 Oppfinnelsen vedrører en bunn eller øverste del av en åttekantet pakke, og en flat foldet struktur derav. 1 2 Innen feltet emballasje er åttekantede pakker kjente, de er vanligvis laget av kartong eller

Detaljer

1 / 14. Figurer. Figur 1. FSH ekpresjonsvektor

1 / 14. Figurer. Figur 1. FSH ekpresjonsvektor 1 / 14 Figurer Fig. 1, 2 og 3: Plasmidkart av pfshalfa/beta, pst3 og pst6 ekspresjonsvektorer. CMW = Cytomegalovirus-promoter, BGHp(A) = Bovin Veksthormon polyadenyleringssekvens, fl ori = fl replikasjonsstart,

Detaljer

BIOKJEMI MED BIOTEKNOLOGI

BIOKJEMI MED BIOTEKNOLOGI EKSAMEN BIOKJEMI MED BIOTEKNOLOGI Dato: 22.05.06 Tid: Kl. 09.00-13.00 Antall timer: 4 Antall studiepoeng: 6 Antall sider: 5 (herav 2 vedlegg) Fagansvarlig: Sven Olav Aastad Tillatte hjelpemidler: Kalkulator

Detaljer

Kosmos SF. Figurer kapittel 8 Den biologiske tidsalderen Figur s. 214 BIOTEKNOLOGI. Næringsmiddelindustri. Landbruk. Akvakultur

Kosmos SF. Figurer kapittel 8 Den biologiske tidsalderen Figur s. 214 BIOTEKNOLOGI. Næringsmiddelindustri. Landbruk. Akvakultur Figurer kapittel 8 Den biologiske tidsalderen Figur s. 214 Proteiner fra olje og gass Bryggerier Meierivirksomhet Næringsmiddelindustri Fiskeavl Akvakultur Genmodifiserte organismer Planteavl Landbruk

Detaljer

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift (12) Oversettelse av europeisk patentskrift (11) NO/EP 2197903 B1 (19) NO NORGE (1) Int Cl. C07K 14/21 (06.01) A61K 38/16 (06.01) C07K 19/00 (06.01) C12N 1/11 (06.01) C12N 1/62 (06.01) Patentstyret (21)

Detaljer

Grunnleggende cellebiologi

Grunnleggende cellebiologi Grunnleggende cellebiologi Ann Kristin Sjaastad Sert. yrkeshygieniker, Dr. Philos HMS-seksjonen, NTNU Tema Cellens oppbygning Transportmekanismer Arvestoff og proteinsyntese Mutasjoner og genotoksisitet

Detaljer

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift (12) Oversettelse av europeisk patentskrift (11) NO/EP 2164866 B1 (19) NO NORGE (51) Int Cl. A61K 38/03 (2006.01) A61K 31/337 (2006.01) A61K 47/48 (2006.01) C07K 14/00 (2006.01) C07K 16/22 (2006.01) C07K

Detaljer

(12) PATENT (11) (13) B1. (19) NO (51) Int Cl. NORGE. Patentstyret

(12) PATENT (11) (13) B1. (19) NO (51) Int Cl. NORGE. Patentstyret (12) PATENT NORGE (19) NO (1) Int Cl. F16L 11/04 (06.01) F16L 11/08 (06.01) F16L 11/12 (06.01) (11) (13) B1 Patentstyret (21) Søknadsnr 16122 (86) Int.inng.dag og søknadsnr 03.11.19 PCT/IB03/06396 (22)

Detaljer

6. Antistoffklasser og deres funksjon Komplementsystemet. Immunisering. Hypersensitivitet. Toleranse.

6. Antistoffklasser og deres funksjon Komplementsystemet. Immunisering. Hypersensitivitet. Toleranse. Immunologi 3. semester, V2015 6. Antistoffklasser og deres funksjon Komplementsystemet. Immunisering. Hypersensitivitet. Toleranse. Karl Schenck Institutt for oral biologi Antistoffklasser og deres funksjon

Detaljer

Gensøk. Oppsummering. Typer av sammenstillinger. Sammenstilling av sekvenser. To prinsipper for søking etter gener i DNA:

Gensøk. Oppsummering. Typer av sammenstillinger. Sammenstilling av sekvenser. To prinsipper for søking etter gener i DNA: Oppsummering Gensøk Oppsummeringen som gis her omfatter bare de temaer som er forelest av Ole Christian, og er ikke ment å være komplett. I korte trekk gjelder for denne delen av pensum som for de øvrige:

Detaljer

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift (12) Oversettelse av europeisk patentskrift (11) NO/EP 2216387 B1 (19) NO NORGE (51) Int Cl. C10L 5/44 (2006.01) C10L 5/14 (2006.01) C10L 5/36 (2006.01) Patentstyret (21) Oversettelse publisert 2013.05.06

Detaljer

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift (12) Oversettelse av europeisk patentskrift (11) NO/EP 2274977 B1 (19) NO NORGE (1) Int Cl. A01K 83/00 (2006.01) Patentstyret (21) Oversettelse publisert 2014.02.17 (80) Dato for Den Europeiske Patentmyndighets

Detaljer

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift (12) Oversettelse av europeisk patentskrift (11) NO/EP 2059534 B1 (19) NO NORGE (51) Int Cl. A61K 39/395 (2006.01) A61P 37/06 (2006.01) C07K 14/52 (2006.01) C07K 14/54 (2006.01) C07K 16/24 (2006.01) Patentstyret

Detaljer

Protein Sorting- Kap. 17

Protein Sorting- Kap. 17 Forelesninger i BI 212 - Cellebiologi - Våren 2002 Protein Sorting- Kap. 17 Tor-Henning Iversen, Plantebiosenteret (PBS),Botanisk institutt,ntnu e-mail : Tor- Henning.Iversen@chembio chembio.ntnu.no Tlf.

Detaljer

individ som lider av dette eller til å forhindre forekomst hos et risikoindivid.

individ som lider av dette eller til å forhindre forekomst hos et risikoindivid. 1 OPPFINNELSESOMRÅDE Foreliggende beskrivelse vedrører fremgangsmåter for behandling og/eller forebyggelse av reumatoid artritt. Slike fremgangsmåter kan benyttes til å behandle et individ som lider av

Detaljer

Membran-proteiner (Del 3.4)

Membran-proteiner (Del 3.4) Membran-proteiner (Del 3.4) Poriner adskiller seg dramatisk fra andre integral proteiner. Finnes bl.a. i ytre membranen hos E.coli (se Figure 1-7). Poriner er med å beskytte bakterien mot toksiske forbindelser

Detaljer

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift (12) Oversettelse av europeisk patentskrift (11) NO/EP 218466 B1 (19) NO NORGE (1) Int Cl. B67C 3/26 (06.01) B6D 47/ (06.01) B67C 7/00 (06.01) Patentstyret (21) Oversettelse publisert 12.02. (80) Dato

Detaljer

Den foreliggende oppfinnelsen vedrører en seng ifølge ingressen til krav 1.

Den foreliggende oppfinnelsen vedrører en seng ifølge ingressen til krav 1. 1 Seng Den foreliggende oppfinnelsen vedrører en seng ifølge ingressen til krav 1. Slike senger med underfjæring og liggemadrass, som f.eks. i EP 0 3 772 A2, har allerede vært kjent lenge. Underfjæringen

Detaljer

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift (12) Oversettelse av europeisk patentskrift (11) NO/EP 11 B1 (19) NO NORGE (1) Int Cl. C07K 16/28 (06.01) A61K 39/39 (06.01) Patentstyret (21) Oversettelse publisert 1.02.02 (80) Dato for Den Europeiske

Detaljer

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift (12) Oversettelse av europeisk patentskrift (11) NO/EP 237066 B1 (19) NO NORGE (1) Int Cl. E06C 1/12 (06.01) Patentstyret (21) Oversettelse publisert 14.02.24 (80) Dato for Den Europeiske Patentmyndighets

Detaljer

(12) Translation of european patent specification

(12) Translation of european patent specification (12) Translation of european patent specification (11) NO/EP 2176 B1 (19) NO NORWAY (1) Int Cl. A01K 67/027 (06.01) C07K 16/00 (06.01) C07K 16/46 (06.01) C12N 1/8 (06.01) Norwegian Industrial Property

Detaljer

europeisk patentskrift

europeisk patentskrift (12) Oversettelse av europeisk patentskrift (11) NO/EP 217099 B1 (19) NO NORGE (1) Int Cl. C07K 16/28 (06.01) A61K 39/39 (06.01) A61P 3/00 (06.01) Patentstyret (21) Oversettelse publisert 14.02.17 (80)

Detaljer

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift (12) Oversettelse av europeisk patentskrift (11) NO/EP 2465864 B1 (19) NO NORGE (51) Int Cl. C07K 14/47 (2006.01) A61K 39/00 (2006.01) A61P 35/00 (2006.01) C07K 14/745 (2006.01) C12N 5/10 (2006.01) G01N

Detaljer

Flervalgsoppgaver: proteinsyntese

Flervalgsoppgaver: proteinsyntese Flervalgsoppgaver - proteinsyntese Hver oppgave har ett riktig svaralternativ. Proteinsyntese 1 Hva blir transkribert fra denne DNA sekvensen: 3'-C-C-G-A-A-T-G-T-C-5'? A) 3'-G-G-C-U-U-A-C-A-G-5' B) 3'-G-G-C-T-T-A-C-A-G-5'

Detaljer

EKSAMENSOPPGAVE. Eksamen i: KJE-6002 Organisk kjemi og biokjemi for lærere Dato: Onsdag 6. juni 2012 Tid: Kl 09:00 13:00 Sted: Åsgårdvegen 9

EKSAMENSOPPGAVE. Eksamen i: KJE-6002 Organisk kjemi og biokjemi for lærere Dato: Onsdag 6. juni 2012 Tid: Kl 09:00 13:00 Sted: Åsgårdvegen 9 FAKULTET FR NATURVITENSKAP G TEKNLGI EKSAMENSPPGAVE Eksamen i: KJE-6002 rganisk kjemi og biokjemi for lærere Dato: nsdag 6. juni 2012 Tid: Kl 09:00 13:00 Sted: Åsgårdvegen 9 Tillatte hjelpemidler: Molekylbyggesett

Detaljer

BI 212- Protein Sorting - Kap. 17 Syntese og mål for mitokondrie- og kloroplast-proteiner (forts.)

BI 212- Protein Sorting - Kap. 17 Syntese og mål for mitokondrie- og kloroplast-proteiner (forts.) Syntese og mål for mitokondrie- og kloroplast-proteiner (forts.) Veiene for opptak fra cytosol av kloroplast-proteiner Opptak av proteiner fra cytosol til kloroplaster ligner mye på mitokondrie-importen

Detaljer

Kapittel 12: FRA DNA TIL PROTEIN:

Kapittel 12: FRA DNA TIL PROTEIN: Kapittel 12: FRA DNA TIL PROTEIN: fra genotype til fenotype 1. Gener og polypeptider 2. DNA, RNA og informasjonsflow 3. Transkripsjon: DNA-dirigert RNA-syntese 4. Den genetiske kode 5. Aktører i Translasjon

Detaljer

Den foreliggende oppfinnelsen vedrører generelt en propell for anvendelse i en båt, og mer spesifikt en propell som kan øke båtens fremdriftskraft.

Den foreliggende oppfinnelsen vedrører generelt en propell for anvendelse i en båt, og mer spesifikt en propell som kan øke båtens fremdriftskraft. 1 PROPELL FOR BÅT BAKGRUNN FOR OPPFINNELSEN 1. Oppfinnelsens område Den foreliggende oppfinnelsen vedrører generelt en propell for anvendelse i en båt, og mer spesifikt en propell som kan øke båtens fremdriftskraft.

Detaljer