Kurs O Ovarialtumores snittseminar Oslo, november 2014.

Transkript

1 Kurs O Ovarialtumores snittseminar Oslo, november

2 Seksten år er gått fra forrige gang det ble avholdt kurs om svulster i ovariet. I løpet av denne tiden har patologi-faget gjennomgått store forandringer, først og fremst i forhold til bruken av spesialundersøkelser og behovet for prognostiske markører. Panelet av antistoffer er betydelig utvidet og molekylærgenetiske metoder er introdusert. Men kjernen i diagnostikken er uendret: morfologien er fortsatt grunnmuren, som alle videre diagnostiske og kliniske avgjørelser bygger på. Av denne grunn har vi valgt å ikke «gå over bekken etter vann», men å basere dette kurset på kasus-samlingen fra 1998 (Kurs O Lysebu, Oslo september 1998). Mange av kurskasus er derfor gjenbrukt og scannet fra den gamle kurskassen, som ble samlet av Vera M. Abeler og G. Cecilie Alfsen fra patologiavdelingen ved det daværende Radiumhospitalet og Tore Halvorsen og Helge Stalsberg fra patologiavdelingene i hhv Trondheim og Tromsø. En ulempe med gjenbruk er at tidligere kasus ikke har kunnet undersøkes med nye metoder, der dette skulle være indisert. Dette kompenseres det for i de enkelte presentasjoner, der vi vil vise eksempler fra dagens diagnostiske hverdag. Alle foredragene vil etter kurset være tilgjengelige på Den norske patologforenings nettside, sammen med den digitale versjon av kursheftet og kurssnittene 1. Svulster i ovariet er en del av hverdagens diagnostikk ved alle patologiavdelinger. At kurset har over hundre påmeldte, vitner om et behov for oppdatering på et område vi alle håndterer daglig og som vi alle kjenner litt eller «halvveis godt». Nytt av i år er en ny versjon av WHOs klassifikasjon av ovarialsvulster 2. Tidspunktet for å oppdatere seg er derfor optimalt. Vi håper dette kurset vil bidra til dette. På vegne av forelesere/kurskomité; Ben Davidson, kursleder OUS Radiumhospitalet G. Cecilie Alfsen Akershus universitetssykehus November Etter kurset vil det lenkes direkte til snittsamlingen på Direkte lenke til kurskasus er: Brukernavn: Ovarie2014 Passord: OvAry123 Navigasjon: (mus med rullehjul er nesten et «must») Zoom in/ut vhj av rullehjul på musa. Alternativ: Zoom in: klikk i bildet med venstre musetast. Zoom ut: klikk i bildet med venstre musetast + SHIFT tast. Bevege seg i snitt: Dra i bilde med venstre mustast nede. I fullskjerm: Som over (rullehjul på mus virker IKKE i fullskjerm). 2 Bøkene som er brukt som basis under skriving av kursheftet er gjengitt bakerst i heftet, under Basislitteratur. WHO 2014-referansen finnes der. 2

3 Program Dag 1: 24. november: : Registrering : Generelt om svulster i ovariet: nye teorier om etiologi og forslag til ny klassifikasjon v/ Ben Davidson : Beskjæring, makrohåndtering v / G.Cecilie Alfsen : Kort pause/kaffe : Serøse svulster v / Marit Valla : Lunsj : Endometroide og klarcellete svulster v / Bjørn Bertelsen : Mucinøse svulster og metastaser v / Bjørn Bertelsen : Kaffepause : Overgangsepitelsvulster v / Ben Davidson : Svulster med sarkomkomponent v / Ben Davidson : Epiteliale svulster: Klinisk behandling og genetiske aspekter v/ Anne Dørum Dag 2: 25. november: : Kjønnsstreng-stromale svulster v / G.Cecilie Alfsen : Kaffepause : Germinalcellesvulster v/ Ben Davidson : Lunsj : Stromale og germinalcelle-svulster: Klinisk behandling v/ Janne Kærn : Andre svulster v / G.Cecilie Alfsen : Nyttige tilleggsundersøkelser v / Ben Davidson 15.30: Avslutning 3

4 4

5 INNHOLDSFORTEGNELSE Histologisk klassifikasjon, WHO Staging, TNM og FIGO... 8 Diagnoseliste Nyttige immunhistokjemiske markører SERØSE SVULSTER MUCINØSE SVULSTER SEROMUCINØSE SVULSTER ENDOMETRIOIDE SVULSTER KLARCELLETE SVULSTER EPITELIALE SVULSTER MED MESENCHYMAL DIFFERENSIERING SVULSTER MED OVERGANGSEPITEL KJØNNSSTRENG (SEX-CORD) STROMALE SVULSTER GERMINALCELLE SVULSTER GERMINAL CELLE SEX-CORD STROMALE SVULSTER ANDRE SVULSTER METASTASER BEHANDLING BASISLITTERATUR FORELESERE

6 Histologisk klassifikasjon, WHO

7 7

8 Staging, TNM og FIGO Fra 8

9 9

10 10

11 11

12 Diagnoseliste Kasus Side Diagnose 1 47 Klarcellet karsinom og klarcellet adenofibrom med atypi 2 91 Dysgerminom, klassisk bilde 3 23 Lavgradig serøst karsinom med rikelig psammoma-legemer 4 86 Sertoli- Leydig celletumor, intermediær differensiering 5 80 Granulosacelletumor av voksen (adult) type 6 92 Choriokarsinom 7 35 Mucinøs borderlinetumor i ovariet. Intraepitelialt karsinom har vært overveiet Småcellet karsinom - hyperkalsemisk type 9 93 Plommesekktumor 10 a og b 24 Serøs borderlinetumor i ovariet med mikroinfiltrasjon. Tumorvev med infiltrerende vekst på ovariets overflate påvist. Lavgradig serøst karsinom i bekkenperitoneum Metastase fra serøst karsinom Mucinøs borderlinetumor i ovariet Modent teratom med plateepitelkarsinom Struma ovarii Mucinøst cystadenom uten atypi med hyperplasi av Leydigceller Høygradig serøst karsinom og intraepitelialt serøst karsinom Seromucinøst cystadenofibrom med atypi (borderline tumor) og mikroinfiltrasjon Overgangsepitelkarsinom Modent cystisk teratom med karsinoid tumor, insulær type Lite differensiert slimproduserende adenokarsinom, best forenlig med metastase fra gastrointestinalt karsinom Serøs borderlinetumor med små foci med mikroinfiltrasjon 12

13 Gonadoblastom Plommesekktumor sannsynlig, endometrioid differensiering Serøst cystadenom Cellerikt fibrom med sex-cord differensiering Metastase fra intestinalt adenokarsinom Granulosacelletumor, juvenil type Endometrioid adenokarsinom Endometrioid borderlinetumor Modent teratom Blandet epitelial tumor med karsinom av klarcellet og endometrioid type og mucinøst cystadenom uten atypi Sertoli-Leydigcelletumor, intermediær differensiering Adenosarkom Leydigcelletumor Benign Brennertumor og mucinøst cystadenom Malign Brennertumor Diffust malignt mesoteliom Umodent teratom Prolifererende (borderline) Brennertumor Ovarialtumor av mulig mesonefrisk opprinnelse Karsinosarkom Klarcellet adenofibrom Endometrioid karsinom i endometriose Granulosacelletumor, adult type Skleroserende stromal tumor 13

14 Nyttige immunhistokjemiske markører Tumor Kommentar Markør Møns ter a PAX8 N Ovariale karsinomer Positiv i nyrekarsinomer, negativ i de fleste andre karsinomer + i ikkeepiteliale svulster EMA M+C Ovariale karsinomer Negativ i germinalcelle og sex-cord stromale svulster; positiv i de fleste karsinommetastaser CK7 C Ovariale karsinomer Kan farge (ofte fokalt) germinalcelle og sex-cord stromale svulster; positiv i mange karsinommetastaser CK20 C Colonkarsinomer Kan farge fokalt flere typer ovariale karsinomer og farge diffust mucinøse karsinomer med intestinalt preg CDX2 N Metastaser fra GI-tractus Farger i varierende grad primære mucinøse karsinomer, kan fokalt farge andre karsinomer samt plommesekktumor WT1 N Serøse og overgangsepitelkarsinomer Farger også mesoteliale svulster og sex-cord stromale tumores samt småcellet karsinom av hypercalcemisk type, negativ i mcea M Mucinøse tumores (primære og metastaser) ER N Serøse og endometrioide karsinomer andre tumores b Kan fokalt farge endometrioide karsinomer (de fleste er negative) samt metastaser fra mamma, lunge og urinblære Negativ i de fleste klarcellete og mucinøse karsinomer samt i de fleste metastaser HNF1β N Klarcellete karsinomer Farger klarcellete nyrekarsinomer og hepatocellulære karsinomer; kan farge noen endometrioide karsinomer; som regel negativ i serøse og mucinøse karsinomer Napsin A C Klarcellete karsinomer Positiv i lungekarsinomer; negativ i ovariale karsinomer av andre histologiske typer PTEN C Tapt i de fleste endometrioide adenokarsinomer (negativ markør) ARID1A N Tapt i klarcellete og endometrioide adenokarsinomer (negativ markør) p16 N+C Diffust uttrykt i serøse karsinomer Positiv i ovariale karsinomer av andre histologiske typer Positiv i ovariale karsinomer av andre histologiske typer Flekkvist mønster i endometrioide karsinomer; varierende mønster i klarcellete karsinomer 14

15 p53 N Diffust, sterkt utrykt eller helt negativ i serøse karsinomer (begge tyder på mutasjon) Wild-type (svak fokal farging) i de fleste endometrioide og mucinøse karsinomer; varierende mønster i klarcellete karsinomer; nyttig for diagnose av STIC sammen med Ki-67 p63 N Brenner tumores GATA3 N Brenner tumores CGA C Småcellet karsinom, karsinoid og adenokarsinomer med neuroendokrin differensiering Synapto C Småcellet karsinom, karsinoid og adenokarsinomer med neuroendokrin differensiering SALL4 N Germinalcelle svulster Negativ i de fleste andre entiteter; skiller ikke mellom forskjellige typer germinalcelle svulster c-kit M Dysgerminom OCT3/4 N Dysgerminom D2-40 M Dysgerminom og mesoteliale svulster Farger også serøse karsinomer AFP C Plommesekktumores Kan farge primitive intestinale elementer i umodne teratomer og endometrioide adenokarsinomer Glypican- M+C Plommesekktumores Kan farge klarcellete karsinomer 3 HCG C Choriokarsinom Calretinin C+N Sex-cord stromale og mesoteliale svulster Serøse karsinomer kan farges, ofte fokalt Inhibin C Sex-cord stromale svulster FOXL2 N Granulosacelletumores Kan farge også andre sex-cord stromale svulster SF-1 N Sex-cord stromale svulster Melan-A C Sertoli-Leydig svulster og melanomer Myogenin N Rhabdomyosarkomer Nyttig for å identifisere heterologe elementer i karsinosarkomer eller muskelceller i umodne teratomer Myf-4 N Rhabdomyosarkomer Nyttig for å identifisere heterologe elementer i karsinosarkomer eller muskelceller i umodne teratomer a N = kjerne; M = membran; C = cytoplasma a Alle disse svulster farges med WT1 antistoff mot N-terminaldelen av proteinet. Derimot farges IADSRCT (intra-abdominal desmoplastic small round cell tumor) med WT1 antistoff mot C-terminaldelen. 15

16 16

17 SERØSE SVULSTER Etiologi Tidligere, og som angitt i WHOs «Tumours of the Breast and Female Genital Organs» fra 2002 mente man at serøse karsinomer i ovariet utviklet seg via metaplastiske forandringer i overflateepitelet. Det ble anbefalt en tredelt gradering av svulstene (høyt, middels, lavt differensiert). Primær tubecancer ble oppfattet å være sjelden forekommende. For å konkludere med primært utgangspunkt i tube måtte det være makroskopisk synlig tumorvev i tuben, og samtidig fravær av tumorvev i uterus og ovarium. Eventuelt kunne man ha tumorvev i uterus eller ovarium med en annen morfologi enn tumor i tube. De senere årene har man fått en ny forståelse av utviklingen av de serøse karsinomene, og i henhold til den nye WHO-klassifikasjonen «WHO Classification of Tumours of Female Reproductive Organs» fra 2014 deles de serøse karsinomene i ovariet nå inn i to separate grupper; lavgradige (LGSC) og høygradige serøse karsinomer (HGSC). Disse to gruppene er ulike mhp sykdomsutvikling, morfologi og prognose. De kjennetegnes av ulike mutasjoner og har dels ulik immunprofil 3. Serøse cystadenomer/borderlinetumores er forløperlesjoner til LGSC. Mye tyder på at i alle fall en del av HGSC har sitt utgangspunkt i tuben 1,4,5,6. LGSC utvikler seg svært sjelden til HGSC 7,8. Kvinner med BRCA-mutasjon har økt risiko for serøst karsinom i bekkenet 9. Grundig undersøkelse av tuber og ovarier fra kvinner som har gjennomgått profylaktisk salpingo-ooforektomi grunnet BRCA1/2-mutasjon har identifisert 3 Kurman RJ, Shih IeM. The origin and pathogenesis of epithelial ovarian cancer: a proposed unifying theory. Am J Surg Pathol Mar;34(3): Levanon K, Crum C, Drapkin R. New insights into the pathogenesis of serous ovarian cancer and its clinical impact. J Clin Oncol Nov 10;26(32): Callahan MJ, Crum CP, Medeiros F, Kindelberger DW, Elvin JA, Garber JE, Feltmate CM, Berkowitz RS, Muto MG. Primary fallopian tube malignancies in BRCA-positive women undergoing surgery for ovarian cancer risk reduction. J Clin Oncol Sep 1;25(25): Carcangiu ML, Peissel B, Pasini B, Spatti G, Radice P, Manoukian S.Incidental carcinomas in prophylactic specimens in BRCA1 and BRCA2 germ-line mutation carriers, with emphasis on fallopian tube lesions: report of 6 cases and review of the literature. Am J Surg Pathol Oct;30(10): Boyd C, McCluggage WG. Low-grade ovarian serous neoplasms (low-grade serous carcinoma and serous borderline tumor) associated with high-grade serous carcinoma or undifferentiated carcinoma: report of a series of cases of an unusual phenomenon. Am J Surg Pathol Mar;36(3): Dehari R, Kurman RJ, Logani S, Shih IeM. The development of high-grade serous carcinoma from atypical proliferative (borderline) serous tumors and low-grade micropapillary serous carcinoma: a morphologic and molecular genetic analysis. Am J Surg Pathol Jul;31(7): Werness BA, Ramus SJ, DiCioccio RA, Whittemore AS, Garlinghouse-Jones K, Oakley-Girvan I, Tsukada Y, Harrington P, Gayther SA, Ponder BA, Piver MS. Histopathology, FIGO stage, and BRCA mutation status of ovarian cancers from the Gilda Radner Familial Ovarian Cancer Registry. Int J Gynecol Pathol Jan;23(1):

18 små ikke-invasive og invasive karsinomer i tubene. 3, 4 De ikke-invasive intraepiteliale lesjonene i tuben kalles serøst tubart intraepitelialt karsinom (STIC) og representerer forløperlesjoner til HGSC. Disse har celleforandringer svarende til de høygradige serøse karsinomene, og er, i likhet med HGSC, assosiert med TP53-mutasjon. STIC kan identifiseres i tuben hos ca. 60 % av kvinner med høygradig serøst karsinom, og STIC-lesjonene finnes oftest (hos 80 %) i fimbriedelen av tuben. 1,10,11. Hos pasienter med både STIC og høygradig serøst karsinom har man funnet TP53-mutasjoner som er identiske i tuben og i tumorvevet for øvrig, og undersøkelser av telomerlengde tyder på at dysplasien oppstår i tuben først. 8,12,13 På tross av grundig undersøkelse vil man i % av de høygradige serøse karsinomene ikke finne dysplasiforandringer i tuben. 9,14 Forløperlesjoner kan potensielt også finnes i ovariets overflateepitel eller i kortikale inklusjonscyster. Selv om de kortikale inklusjonscystene tradisjonelt er oppfattet å være nedbukninger og inklusjoner av mesotelet på overflaten av ovariet, er de fleste av inklusjonscystene i ovariet kledd av tubelignende epitel. Av den grunn kan det tenktes at de kortikale inklusjonscystene er derivert fra tubeepitel som er implantert på ovariets overflate ved ovulasjon. Man har påvist affeksjon av tubeepitel inkludert STIC også hos en andel av pasienter med sporadiske (ikke-arvelige) høygradige serøse karsinomer 8, og mange har akseptert tuben som sannsynlig utgangspunkt for en betydelig andel av de høygradige serøse karsinomene. Teorien er best dokumentert for kvinner med BRCA-mutasjon. Disse utgjør ca. 10 % av pasientene med HGSC. Forekomst og prognose Benigne serøse tumorer (serøse cystadenomer, adenofibromer, overflatepapillomer) er vanlig forekommende og utgjør 2/3 av benigne ovariale epiteliale tumorer, og majoriteten av de serøse tumorene. Serøse cystadenomer og borderlinetumorer påvises hyppigst hos kvinner i alderen år. 10 Kindelberger DW, Lee Y, Miron A, Hirsch MS, Feltmate C, Medeiros F, Callahan MJ, Garner EO, Gordon RW, Birch C, Berkowitz RS, Muto MG, Crum CP. Intraepithelial carcinoma of the fimbria and pelvic serous carcinoma: Evidence for a causal relationship. Am J Surg Pathol Feb;31(2): Przybycin CG, Kurman RJ, Ronnett BM, Shih IeM, Vang R. Are all pelvic (nonuterine) serous carcinomas of tubal origin? Am J Surg Pathol Oct;34(10): Kuhn E, Kurman RJ, Vang R, Sehdev AS, Han G, Soslow R, Wang TL, Shih IeM. TP53 mutations in serous tubal intraepithelial carcinoma and concurrent pelvic highgrade serous carcinoma--evidence supporting the clonal relationship of the two lesions. J Pathol Feb;226(3): Kuhn E, Meeker A, Wang TL, Sehdev AS, Kurman RJ, Shih IeM Shortened telomeres in serous tubal intraepithelial carcinoma: an early event in ovarian high-grade serous carcinogenesis. Am J Surg Pathol Jun;34(6): Salvador S, Rempel A, Soslow RA, Gilks B, Huntsman D, Miller D. Chromosomal instability in fallopian tube precursor lesions of serous carcinoma and frequent monoclonality of synchronous ovarian and fallopian tube mucosal serous carcinoma. Gynecol Oncol Sep;110(3):

19 Majoriteten av ovariale karsinomer er HGSC. LGSC utgjør bare ca. 5 % av de serøse karsinomene. Prognosen til kvinner med serøst cystadenom/ serøs borderlinetumor med sykdom begrenset til ovariene er like god som i den øvrige befolkningen. 15 Tilstedeværelse av mikropapillært vekstmønster eller mikroinfiltrasjon endrer ikke dette. Overlevelsen for pasienter med implantater (ikke-invasive) er >95 %. 16 Progresjon til LGSC er assosiert med dårligere overlevelse. 17 Prognosen til pasienter med LGSC er svært god ved sykdom begrenset til ovariene. I avansert stadium er 5- og 10-års overlevelsen hhv 85 og 50 %. For pasienter med HGSC diagnostiseres majoriteten (ca. 80 %) i avansert stadium og prognosen er dårlig. <25 % av pasientene i stadium III-IV kan kureres. Pasienter som ved operasjon får fjernet alt makroskopisk synlig tumorvev har en noe bedre prognose 18. Serøst cystadenom/adenofibrom og overflatepapillom Serøse cystadenomer/adenofibromer/overflatepapillomer består av cyster fylt av en klar, vanntynn væske og/eller papillære formasjoner kledd av tubelignende ciliert epitel. De serøse cystadenofibromene har i tillegg en benign stromal komponent. Overflatepapillomene finnes utelukkende på ovariets overflate. En cut-off verdi på 1 cm brukes for å skille mellom kortikale inklusjonscyster (<1 cm) og serøse cystadenomer (>1 cm). Fokalt kan en finne forandringer hvor cellebildet og vekstmønsteret svarer til en borderline tumor. Dersom disse fociene utgjør mindre enn 10 % av det epiteliale volumet i tumoren, kalles lesjonen et serøst cystadenom/adenofibrom med fokal epitelproliferasjon. Serøse cystadenomer/adenofibromer har ikke mutasjoner i BRAF eller KRAS, og utvikles ved hyperplasi av epiteliale inklusjoner. Det skjer en neoplastisk transformasjon i noen få av cystadenomene. 15 Hannibal CG, Vang R, Junge J, Frederiksen K, Kjaerbye-Thygesen A, Andersen KK, Tabor A, Kurman RJ, Kjaer SK. A nationwide study of serous "borderline" ovarian tumors in Denmark : centralized pathology review and overall survival compared with the general population. Gynecol Oncol Aug;134(2): Seidman JD, Kurman RJ. Ovarian serous borderline tumors: a critical review of the literature with emphasis on prognostic indicators. Hum Pathol May;31(5): Longacre TA, McKenney JK, Tazelaar HD, Kempson RL, Hendrickson MR. Ovarian serous tumors of low malignant potential (borderline tumors): outcome-based study of 276 patients with long-term (> or =5-year) follow-up. Am J Surg Pathol Jun;29(6): Sassen S, Schmalfeldt B, Avril N, Kuhn W, Busch R, Höfler H, Fend F, Nährig J. Histopathologic assessment of tumor regression after neoadjuvant chemotherapy in advanced-stage ovarian cancer. Hum Pathol Jun;38(6):

20 Utbredelse på ovariets overflate kan ha betydning og bør nevnes i patologirapporten. Serøs borderlinetumor De serøse borderlinesvulstene er ikke-invasive tumorer med mer uttalt epitelproliferasjon og atypi enn de serøse cystadenomene. Områdene med atypi skal utgjøre > 10 % av epitelet i tumor. Overflaten av ovariene er ofte involvert og områder med ekskresenser er vanlig. En tredel er bilaterale. Forgrenede papillære formasjoner med avløsnede cellegrupper er karakteristisk. Papillene er kledd av en- til flerradet kubisk til sylindrisk ciliert epitel. Noen av cellene kan være polygonale med moderat forstørrede og hyperkromatiske kjerner. Fokalt kan det være mikropapillært vekstmønster, med papiller som er 5x så høye som de er brede. Borderlinetumores med mikropapillær vekst i et <5 mm stort område kalles «serøs borderlinetumor med fokalt mikropapillært vekstmønster». 50 % av borderlinesvulstene har mutasjon i BRAF eller KRAS. 13 % av pasientene har ekstraovariale implantater, og de fleste av implantatene er ikke-invasive. Serøs borderlinetumor med mikroinfiltrasjon I noen serøse borderlinetumorer kan en i stroma finne små foci med enkeltliggende eller små grupper av epiteliale celler med rikelig eosinofilt cytoplasma. Dersom hvert enkelt fokus måler <5 mm (flere foci er tillatt) kalles dette «serøs borderlinetumor med mikroinfiltrasjon». Lignende celler kan sees i overflateepitelet, og funnet er av usikker betydning. En annen type mikroinfiltrasjon er karakterisert av små solide epiteliale reder eller mikropapiller. Disse epitelgruppene er ofte omgitt av en spalte, evt. med en omgivende desmoplastisk stromareaksjon. Tidligere tenkte man at spaltene var artefakter, men immunhistokjemisk undersøkelse med antistoffet D2-40 har vist at en del av disse spaltene representerer lymfekar. Ved funn av slike små foci med mikroinvasiv vekst, hvor hvert fokus måler < 5 mm (flere foci er tillatt) kalles tumor «mikroinvasivt (lavgradig serøst) karsinom». Funn av mikroinfiltrasjon påvirker ikke prognosen. Serøs mikropapillær borderlinetumor/ ikke-invasivt lavgradig serøst karsinom Dette er en borderlinetumor med mikropapillære formasjoner med konfluerende utbredelse i et >5 mm stort område eller i >10 % av tumor. Mikropapilllene skal 20

21 være mer enn 5x så høye som de er brede. Atypien er mer uttalt enn i de serøse borderlinetumorene. 50 % av de mikropapillære borderlinetumorene har mutasjoner i KRAS eller BRAF. Prognosen til pasienter med sykdom begrenset til ovariene er som i den øvrige befolkningen. Imidlertid vil 27 % av pasientene diagnostiseres i avansert stadium, og blant de med ekstraovarial utbredelse har 50 % lavgradig serøst karsinom (invasive implantater). Den mikropapillære gruppen av borderlinetumores er dermed en mer aggressiv tumor enn de «vanlige» borderlinetumorene. Lavgradige serøse karsinomer Serøse borderlinetumorer er som nevnt identifisert som forløperlesjoner til LGSC, og et mikropapillært vekstmønster synes å være sterkest assosiert med et invasivt vekstmønster. 4 LGSC kan en sjelden gang progrediere til HGSC. Pasienter med LGSC har bedre prognose enn pasienter med HGSC. LGSC responderer dårlig på cytostatika. Det er KRAS- eller BRAF-mutasjoner i % av LGSC, men ingen TP53- mutasjon. De fleste pasientene diagnostiseres i avansert stadium, men sykdomsutbredelsen er vanligvis mindre sammenlignet med HGSC. LGSC er ofte bilaterale. Histopatologi I områder med infiltrerende vekst kan det være ulike vekstmønstre, både enkeltliggende celler, reder og små eller store papillære formasjoner. Omkring noen av cellegruppene kan det være en spalte. Tumorcellene er lett til moderat atypiske og kan ha en prominent nukleol. Sammenlignet med HGSC har LGSC mindre pleomorfi, færre mitoser (vanligvis <2-3 mitoser/10 HPF), oftere psammomlegmer og sjelden nekroser. Det er ofte samtidig områder med vekstmønster svarende til serøs borderlinetumor. Immunhistokjemisk påvises ikke aberrant p53 og Ki67 er vanligvis lav. WT1 er positiv. ER/PGR er positiv hos 50 %. Implantater I WHO fra 2002 skilte man implantater i ikke-invasive og invasive. De ikkeinvasive ble videre inndelt i epiteliale og desmoplastiske. De ikke-invasive var begrenset til overflaten av vevet de var implantert på, mens de invasive infiltrerte det underliggende vevet. I WHO fra 2014 oppfattes de invasive implantatene nå som LGSC. I tillegg er det angitt at implantater som ikke infiltrerer det underliggende vevet, men som cytologisk ligner invasive implantater, også skal oppfattes som LGSC. Dette gjelder implantater med små 21

22 solide cellereder omgitt av en spalte, mikropapiller og/eller kribriform vekst. Alle andre implantater kan nå bare kalles «implantater». Endosalpingiose Endosalpingiose er tilstedeværelse av benigne kjertler kledd av tubelignende epitel i peritoneum og subperitonealt vev. Lignende kjertler kan også finnes i retroperitoneale lymfeknuter. Endosalpingiose er et vanlig, og oftest tilfeldig funn hos kvinner. I en retrospektiv undersøkelse av oment identifiserte man endosalpingiose hos 12,5 % 19. Ved endosalpingiose er kjertlene ofte omgitt av fibrose, med psammomlegemer og sparsomt med betennelseceller. Epitelet kan være påvirket av hormoner og kan være svært «saftig». Endosalpingiose er en viktig differensialdiagnose til både implantater og metastaser. Høygradige serøse adenokarsinomer TP53-mutasjon påvises i de fleste HGSC. Disse svulstene er aggressive og rasktvoksende, og diagnostiseres ofte i avansert stadium. Tumorene er ofte bilaterale. Histopatologi Tumorvevet vokser gjerne solid, cystisk og papillært. Tumorcellene er pleomorfe, ofte med store, eosinofile nukleoler. Det er rikelig med mitoser, ofte utbredte nekroser og blødninger. Psammomlegmer kan forekomme. Immunhistokjemi WT1 er oftest positiv. Denne markøren er negativ i de fleste serøse adenokarsinomer som har oppstått i endometriet. P53 viser ofte ett av to mønstre: Enten sterk og utbredt positiv reaksjon (forenlig med en missense mutasjon), eller komplett negativ reaksjon (forenlig med en nonsense-mutasjon som resulterer i et forkortet protein som ikke detekteres av antistoffet p ER: Varierende data vedr. andel positive celler. PGR oftest negativ. 19 Zinsser KR, Wheeler JE. Endosalpingiosis in the omentum. A study of autopsy and surgical material. Am J Surg Pathol 1982; 6:

23 KASUS 3: LAVGRADIG SERØST KARSINOM MED RIKELIG PSAMMOMLEGEMER. RIKELIG VEKST PÅ OVARIETS OVERFLATE. BIFUNN: BENIGN LEYDIGCELLETUMOR. Sykehistorie 69 år gammel, para 4. Ingen cancerhereditet. Menopause 54 år gammel. Postmenopausale blødninger. Abratio viste hormonstimulert endometrium. Ved kontroll påvist cystisk ovarium. Laparotomi viste knudrete cancersuspekte ovarier, klinisk FIGO stadium IB. Uterus, adnex og oment fjemet. Postoperativ CA 125 ikke forhøyet, ikke målt preoperativt. Adjuvant behandling med 6 kurer med cisplatinum. Fortsatt symptomfri etter 10 år. Makroskopisk undersøkelse Begge ovarier målte ca. 6 cm i største diameter. Overflaten var buklet, snittflaten viste enkelte tynnveggede cyster og et fast stroma med hvitlige, gulspettede områder og rikelig forkalkninger. Tubene var adherente til ovariene. Uterus inneholdt velavgrensede myomknuter og en polypp i fundus. Omentet var upåfallende. Mikroskopisk beskrivelse I begge ovarier sees fibrøse knuter, dels med et lysere og mer thekomatøst preg, og tilgrensende områder med rikelig cyster og psammomlegemer. Psammomlegemene er enten "nakne" eller omgitt av et serøst epitel med lett atypi, og ligger i klare hulrom. Det er også spredte papillære reder uten sentral forkalkning. I områder sees konfluerende forkalkninger med benmetaplasi. Cystene er kledt av et lavt serøst epitel. Kurskassesnittet er fra høyre ovarium og viser i tillegg del av en benign Leydigcelletumor, klassisk lokalisert i hilusnært område. Ploidi-undersøkelse Ikke rutine på diagnosetidspunktet. Kommentarer Tumor er eksempel på et lavgradig serøst karsinom. Heterotop bendannelse er rapportert ved uttalt psammomlegemedannelse, noe dette kasus er et fint eksempel på. 23

24 KASUS 10: SERØST CYSTADENOM MED ATYPI (BORDERLINETUMOR) I OVARIUM MED MIKROINFILTRASJON. TUMORVEV MED INFILTRERENDE VEKST PÅ OVARIETS OVERFLATE PÅVIST. LAVGRADIG SERØST KARSINOM I BEKKENPERITONEUM. Sykehistorie 58 år gammel. Bilaterale ovarialtumores. Man hadde mistanke om metastaser. Makroskopisk undersøkelse Begge ovarier var cystisk forstørret med diameter hhv 11 og 9,5 cm. Det var knudrete vev på overflaten av begge ovarier, og inne i cystene var det rikelig med ekskresenser. Den ene tuben var adherent til ovariet. I serosa over uterus var det flere adheranser og det var knudrete vev i parametriene. Mikroskopisk beskrivelse I snitt fra ovarium er det en tumor bestående av cyster og frembukende stromalt vev kledd av et flerradet serøst epitel som dels danner papillære formasjoner med flere irregulære, avløsnede cellegrupper. Kjernene er forstørrede med noe grovt kromatin. Det er spredte psammomlegemer. Det er enkeltliggende og små grupper av eosinofile celler i stroma under cysteepitelet, forenlig med mikroinfiltrasjon. Opp mot overflaten av ovariet er det spredte papillære serøse epitelgrupper. I snitt fra bekkenperitoneum sees rikelig vekst av serøst epitel med tilsvarende cellebilde som i snitt fra ovarium. Det epiteliale tumorvevet vokser både på overflaten av, og invasivt i parametriet. Kommentar Tumor i ovariet er et eksempel på et serøst cystadenom med atypi (borderlinetumor). Det er foci med mikroinvasiv vekst, og fokalt er det tumorvev med infiltrerende vekst på ovariets overflate. I snitt fra bekkenperitoneum er det rikelig små irregulære papillære cellegrupper og spredte psammomlegemer. Cellegruppene vokser invasivt i parametriet, forenlig med lavgradig serøst karsinom. 24

25 KASUS 11: METASTASE TIL OMENT FRA SERØST KARSINOM I OVARIET. Sykehistorie 59 år gammel. Ubehag i abdomen siste halvår. Ultralyd ovarier normalt, men CA , økende til 211 de neste 4 måneder. CEA normalt. Eksplorativ laparoskopi viste utbredt karsinomatose uten ascites. Høyre ovarium var atrofisk med overfladisk tumorinfiltrasjon. Venstre adnex lot seg ikke løsne fra colon og var gjennomsatt av tumorvev. Biopsi viste adenokarsinom av sannsynlig serøs type. Etter 5 kurer cisplatin/adriamycin fjerning av uterus, ve.adnex med tumor, oment og colon sigmoideum med tumorknuter i krøs. Klinisk residivfri i nesten 2 år. Nylig påvist residiv i vagina. Makroskopisk undersøkelse Snitt fra tumorsuspekt infiltrat i oment. Mikroskopisk beskrivelse I fettvevet sees adenokarsinominfiltrasjon. Tumorvevet er omgitt av en tydelig fibrøs stromareaksjon og vokser radiært utover i fettvevet. Det er grov atypi og mitoser i enkelte tumorreder. Det sees også tumorvev i karspalter. Ploidi-undersøkelse Ikke indisert i stadium III. Immunhistokjemisk undersøkelse Ikke av verdi. Kommentarer Eksempel på metastase fra serøst karsinom. Cytostatikabehandling kan gi inntrykk av grovere atypi, og i diagnosen har en derfor ikke tatt stilling til om dette er en metastase fra et lavgradig eller høygradig karsinom. Det er ingen tegn til behandlingseffekt i kurssnittet og atypien er sammenlignbar med tumorbiopsien før behandling. 25

26 KASUS 16: HØYGRADIG SERØST KARSINOM I BEGGE OVARIER OG HØYRE TUBE. I TILLEGG SERØST INTRAEPITELIALT KARSINOM I TUBE OG ENDOMETRIUM. Sykehistorie 61 år gammel kvinne ble utredet for en sparsom postmenopausal blødning. Ultralyd og senere CT viste små cyster i det ene ovariet. Frysesnitt fra ovariet ved operasjon viste adenokarsinom. Det ble utført hysterektomi med bilateral salpingo-ooforektomi, omentektomi og lymfadenektomi, og biopsier fra peritoneum. Makroskopisk undersøkelse Det var tumorvev i begge ovarier. Tubene var adherente til ovariene. Endometriet var makroskopisk upåfallende. Mikroskopisk beskrivelse Det er tumorvev i begge ovarier og i snitt fra høyre tube. Vekstmønsteret er både papillært, cystisk og solid, og det er flere avløsnede papillære cellegrupper. Det er uttalt pleomorfi, grov atypi. Kjernene er store og vesikuløse, dels med store eosinofile nukleoler. Det er rikelig med mitoser og områder med nekroser. Flere psammomlegemer. I tuben er det utbredt intraepitelialt serøst karsinom, og det er små foci med intraepitelialt serøst karsinom i endometriet. Ploidi-undersøkelse Ikke utført. Kommentar Tumor er et godt eksempel på et høygradig serøst karsinom, med utbredelse i begge ovarier og tuber. Utbredte in situ-forandringer i høyre tube gjorde at man konkluderte med at primært utgangspunkt i høyre tube var sannsynlig. 26

27 KASUS 21: SERØST CYSTADENOM MED ATYPI (BORDERLINE) MED SMÅ FOCI MED MIKROINFILTRASJON. INTAKT OVARIALKAPSEL. Sykehistorie 39 år gammel. Gravid i 1.trimester. Ved kontroll tilfeldig funn av cystisk tumor i venstre adnex. Frysesnittsundersøkelse viste atypi. Venstre adnex, oment og appendix ble fjernet. Makroskopisk undersøkelse Tumor var oppklippet med en diameter på ca.1 0 cm. Kapselen var glatt, men innsiden viste partier med papillære strukturer. Tilgrensende ovarialvev, tube, appendix og oment var upåfallende. Mikroskopisk beskrivelse Snittet viser ovarialvev og deler av en papillær tumor med rikelig forgreninger. Epitelet er av serøs type med tydelige tegn til proliferasjon med rikelig "knoppskyting", frittliggende cellereder og forstørrede, kantede kjerner. Cellene er kubiske til sylindriske, flere med antydet "hobnail"-preg med prominerende kjerner og lite cytoplasma. Cytoplasma er overveiende eosinofilt. Under epitelet sees i stroma små områder med betennelsesinfiltrater hvor det er noen få enkeltliggende infiltrerende celler med eosinofilt cytoplasma og kantede kjerner. I enkelte celler synes cytoplasma vakuolisert. Ploidi-undersøkelse Diploid DNA-innhold, påvist både ved flowcytometri og billedanalyse teknikk. Immunhistokjemisk undersøkelse lkke av verdi. Kommentarer Denne type enkeltcelle-infiltrasjon overses ofte, men er ofte ikke vanskelig å se når man først har fått øye på dem. Svulster med betennelsesinfiltrater og flekkvis fibrose oppunder epitelet bør granskes nøye. Selv om mikroinfiltrasjon ikke betyr noe for prognosen, innebærer funnet at tumor skal kodes både som "borderline"-tumor og som karsinom. 27

28 KASUS 24: SERØST CYSTADENOM. Sykehistorie 66 år gammel. Etter postmenopausal blød ning påvist en cystisk ovarialtumor på høyre side. Ytterligere kliniske opplysninger ikke kjent. Ekstirpert begge adnex og uterus. Makroskopisk undersøkelse Høyre adnex veide 20 gram. Ovariet målte 5,5 cm i største diameter og var dominert av en cystisk tumor med indre diameter ca. 4 cm. Tumor var åpnet og ut av åpningen prolaberte rikelig hvitlige polypøse utvekster, lokalisert i cysteveggen. Tumor syntes i ett område også å vokse på overflaten av ovariet. Uterus viste små leiomyomer og cystiske strukturer som ved adenomyose. Venstre ovarium var makroskopisk upåfallende. Mikroskopisk beskrivelse Tumor er tydelig papillær, med et stroma som spesielt i sentrale deler er tett og kollagenrikt. Mot periferien viser de papillære utvekstene overgang i et cellefattig stroma med sterkt ødematøst eller myxoid preg. I enkelte av disse sees et par foci med eldre blødninger, tette betennelsesinfiltrater og fibrin. Papillene er kledd av et enradet serøst epitel, som dels er avflatet, dels kubisk eller sylindrisk med fokal ciliering. Det er ingen mitoser og ingen cellulær atypi. I cysteveggen sees rester av ovarialcortex med flere benigne serøse inklusjonscyster av varierende størrelse. I flere av disse sees små forkalkninger. Ploidi-undersøkelse: Ikke indisert, benign tumor. Kommentarer Kasus ble opprinnelig kalt et "serøst papillært cystadenofibrom". Fibrombetegnelsen brukes imidlertid bare når det er tydelige områder med cyster eller adenoide strukturer i selve stroma. I dette kasus er det flere små hulrom i stroma, men disse representerer alle dilaterte kar. Eldre blødninger (som i vårt kasus), psammomlegemer og ansamlinger av makrofager (xanthomatøse celler) er ikke uvanlige funn i stroma. Det makroskopiske bildet av benigne serøse cystadenomer vekker ikke sjelden mistanke om malignitet, særlig hvi s de forekommer bilateralt. De papillære forgreningene kan gi et svært komplekst mønster histologisk, noe som blant annet på frysesnitt kan gi opphav til feildiagnoser. 28

29 MUCINØSE SVULSTER Omkring 15 % av primære ovariesvulster tilhører den mucinøse gruppen, og disse omfatter benigne, borderline og maligne svulster. Pasientenes gjennomsnittsalder er 50 år. Svulstene gir først og fremst trykksymptomer i bekkenhulen. Av og til forekommer endokrine symptomer utløst av luteiniserte stromaceller (polygonale celler med eosinofilt eller lyst cytoplasma og rund kjerne med nukleol) med produksjon av østrogener, androgener eller, i sjeldne tilfeller, andre hormoner. Økte blodnivåer av CA 125, CEA, CA19-9 og CA 72-4 er vanlig ved mucinøst karsinom. Mucinøse ovariesvulster er noe hyppigere hos kvinner med Peutz-Jeghers syndrom. Ovarienes overflateepitel har tradisjonelt vært regnet som utgangspunkt for de mucinøse svulstene, men utvikling fra kortikale inklusjonscyster, endometriose, mucinøs overvekst i Brennersvulster eller Walthards reder anses som alternative forklaringsmodeller. En sjelden gang kan mucinøse svulster vokse ut av teratomer. Somatiske mutasjoner i KRAS finnes i de fleste mucinøse karsinomer, mens de resterende oftest viser HER2-amplifikasjon. Omkring 80 % av de primære mucinøse svulstene er benigne, nesten 20 % tilhører gruppen av borderline svulster, og kun noen få er maligne (dvs. karsinomer). I eldre litteratur angis ofte en betydelig høyere andel mucinøse karsinomer, men dette skyldtes manglende evne til å sortere ut metastatiske svulster. Vær også oppmerksom på at de mucinøse svulstene tidligere ble inndelt i to undergrupper, nemlig intestinal type og endocervical /müllersk type. Den siste WHO-klassifikasjonen (2014) har omklassifisert den endocervicale/müllerske typen til en egen kategori kalt seromucinøse svulster. Primære mucinøse ovariesvulster Andel Histologi Prognose Benigne ~80 % cystadenom cystadenofibrom adenofibrom Residiverer meget sjelden. Borderline (atypisk proliferativ mucinøs tumor) ~17 % - av borderline type Progresjon til karsinom uhyre sjelden. Ved mikroinvasjon: <5 % tumorrelatert død. Maligne ~3 % adenokarsinom cystadenokarsinom God prognose ved stadium I. 29

30 Makroskopi Mucinøse ovariesvulster er ofte store svulster, ikke sjelden cm i diameter, enkelte ganger større. Over 90 % er unilaterale. Bilateral mucinøs ovarietumor bør vekke mistanke om metastatisk sykdom. Vanligvis finnes uni- eller multilokulær, cystisk oppbygning. Nekrose er ikke uvanlig. Faste områder kan representere tettpakkete, slimfylte småcyster, fibrøse partier eller invasiv tumorvekst. I adenofibromene er det bindevevskomponenten som dominerer. Ofte vil det i ett og samme preparat finnes benigne, borderline eller maligne partier, og derfor må snitt fremstilles fra alle deler av tumor, inkludert partier på overflaten med mulig gjennomvekst til serosa. Mikroskopi Benigne mucinøse svulster (cystadenomer, cystadenofibromer og adenofibromer) Disse inneholder: en epitelial komponent med enlaget mucinøst epitel en fibrøs komponent. Epitelet har basalstilte cellekjerner med noe mitotisk aktivitet, oftest spredte begerceller, og noen ganger også intestinale nevroendokrine celler. I cystadenomene kler det benigne epitelet en eller flere små eller store cyster med glatt, buktet eller papillær vegg og det er sparsomt stroma. Ofte finnes i stroma små sjøer av ekstravasert slim (evt. ledsaget av histiocytter eller fremmedlegemekjempeceller) og tidvis luteiniserte celler, glatt muskel eller litt kalk. Det er en glidende overgang til cystadenofibromene som har mindre cyster og større mengde bindevevsstroma, mens det i adenofibromene er stromakomponenten som dominerer og epitelkomponenten utgjøres av små kjertler. Små foci (samlet <10 % av tumor) med atypiske epitelceller i flere lag, såkalt borderline-morfologi (se nedenfor) kan forekomme, og disse svulstene betegnes gjerne mucinøse cystadenomer med fokal atypi. Borderline mucinøse svulster (alternativt: atypisk proliferative mucinøse svulster) Definisjonsmessig skal mer en 10 % av svulsten ha flerlaget, atypisk epitel med lett til moderat forstørrete cellekjerner med noe hyperkromasi og mitoseøkning. Ofte flere begerceller enn i cystadenomene. Arkitekturen viser vanligvis komplekse, tettliggende cyster og/eller kjertler med intraluminale, forgrenete papiller, men uten den hierarkiske forgreningen som ofte finnes i serøse borderlinesvulster. Lesjoner med uttalt atypi (markant økt kjernestørrelse, hyperkromasi, fremtredende nukleoler) i små eller store områder betegnes mucinøs borderlinetumor med intraepitelialt karsinom. I henhold til WHO er dette nå det eneste kriteriet, men tilleggsfunn som celler i flere enn 3 lag, mikropapiller, intraglandulær brodannelse eller intracystisk kribriform vekst vil styrke diagnosen. Vanligvis ses mange mitosefigurer. 30

31 Mikroinvasjon kan forekomme i borderlinesvulster og viser seg som stromale foci, hvert mindre enn 5 millimeter i største utstrekning, med atypiske celler som kan ligge enkeltvis, i cellereder eller i irregulære kjertler. Mikroinvasive foci er lettest å erkjenne når det også foreligger tydelig bindevevsreaksjon. Benigne epitelceller «fanget» i en sjø av ekstravasert mucin kan utløse en histiocytreaksjon («mucingranulom») som kan feiltolkes som mikroinvasjon. Utydelig avgrensning av foci, samt manglende mucin og histiocyter omkring (de atypiske) cellene vil tale for mikroinvasjon. En mucinøs borderlinesvulst med ett eller flere mikroinvasive foci betegnes mucinøs borderlinesvulst med mikroinvasjon. En mucinøs borderlinesvulst med intraepitelialt karsinom og ett eller flere mikroinvasive foci betegnes mucinøs borderlinesvulst med microinvasivt karsinom, se tabellen nedenfor. Mucinøse borderlinesvulster Atypi grad Uten invasjon Med mikroinvasjon Lett-moderat Mucinøs borderlinesvulst Mucinøs borderlinesvulst med mikroinvasjon Uttalt Mucinøs borderlinesvulst med intraepitelialt karsinom Mucinøs borderlinesvulst med microinvasivt karsinom Mucinøse karsinomer De mucinøse ovariekarsinomene er ofte heterogene med et kontinuum av benigne, borderline og maligne forandringer. Den invasive veksten vil hyppigst være ekspansiv (konfluerende) i form av et sammensatt mønster av tettliggende tumorkjertler, cyster eller papiller med bred og relativt veldefinert invasiv front. I andre tilfeller, ikke sjelden i kombinasjon med ovennevvnte, er den invasive veksten infiltrativ (destruerende) med penetrerende, atypiske, uregelmessige tumorkjertler, cellereder eller enkeltceller, oftest omgitt av desmoplastisk stroma. Tumorstadium er den viktigste prognostiske faktoren, og i stadium I er prognosen relativt god. Svulster med ren ekspansiv vekst er oftest stadium I, mens 20 % av de infiltrative er i stadium II eller mer, og prognosen er da dårlig. Prognostisk betydning av gradering har ikke blitt dokumentert og det eksisterer ingen konsensus vedrørende graderingssystem. Murale knuter i mucinøse svulster I sjeldne tilfeller finnes i mucinøse svulster solide partier med histomorfologi som 31

32 er markert forskjellig fra resten av tumor. Disse betegnes murale knuter, og kan representere: -foci av anaplastisk karsinom -sarkomlignende reaktiv proliferasjon (inflammasjon, histiocyter, nekrose, evt litt epitel) -blandet anaplastisk karsinom og sarkomlignende proliferasjon -sarkom (fibrosarkom eller udifferensiert). Forekomst av anaplastisk karsinom eller sarkom medfører dårlig prognose mens en sarkomlignende reaktiv proliferasjon ikke påvirker prognosen. Immunhistokjemisk profil Den klassiske immunprofilen er CK7+/CK20+, men negativitet for CK20 forekommer. Ved CK7-/CK20+ bør en vurdere om det foreligger en metastase eller om tumor er oppstått i et teratom. Monoklonal CEA vil oftest være positiv, mens CDX2 vil finnes positiv i en tredjedel av primære mucinøse ovariekarsinomer. Vanligvis vil østrogenreseptor (ØR), progesteronreseptor (PR), WT1, vimentin og CA125 være negative. 32

33 KASUS 15: MUCINØST CYSTADENOM UTEN ATYPI Sykehistorie 62 år. Økt ansiktsbehåring førte til utredning. Påvist forhøyete blodverdier av FSH og testosteron. G.U.: Klitorishypertrofi og ovarialtumor. Tumor fjernet kirurgisk. Makroskopisk undersøkelse Cystisk tumor, diameter 15 cm. Mikroskopisk beskrivelse Store og små cyster med fibrøs vegg og kledning av et mucinøst, overveiende enlaget, epitel med basalstilte, regelmessige cellekjerner med beskjeden mitotisk aktivitet. Veggen er glatt, buktet, stedvis med brede, fibrøse papiller. Noen muskelfibre finnes. Tydelige grupper av luteiniserte stromaceller finnes langse hele cysteveggen.. Ploidi-undersøkelse Ikke indisert, benign tumor. Oppfølging Hun hadde hatt to normale fødsler før det aktuelle. Ukomplisert postoperativt forløp og normalisering av testosteron. Kommentar Leydigcelle-lignende celler sees ikke sjeldent i veggen av mucinøse cystadenomer, men sjeldent ved andre adenomtyper. Om man kaller dette Leydigceller eller luteiniserte stromaceller er likegyldig, da opphavet er det samme. Årsaken er usikker, men hyperplasien kan altså gi opphav til androgene symptomer som her. Leydigceller i tydelige grupper er ikke uvanlig hos eldre kvinner og sees da i hilusregionen. Om dette er en ekte «hyperplasi» eller luteinisering eller bare en relativ økning hos postmenopausale er usikkert. 33

34 KASUS 12. MUCINØST CYSTADENOM AV BORDERLINE TYPE. INTAKT KAPSEL. Sykehistorie 36 år. Tilfeldig funn av cyste i høyre ovarium. Høyre adnex fjernet. Intraoperativt frysesnitt viste "mucinøst cystadenom uten sikker atypi". Makroskopisk undersøkelse En åpnet kollabert cystisk tumor med diameter ca. 12 cm. Flere større og mindre cystiske hulrom mot en side av tumor, slimet innhold. Overflaten var glatt. Normalt ovarialvev kunne ikke gjenfinnes. Vedhengende tube var upåfallende. Mikroskopisk beskrivelse Snittet viser en intakt ovarialkapsel med en underliggende flerkamret mucinøs tumor med noe varierende atypi. Epitelet er i store partier enlaget, lett atypisk med basalstilte, små kjerner og slimholdige cytoplasma. I mindre områder finnes moderat atypi med tettliggende celler i 2-3 cellelag, moderat forstørrete kjerner, forstyrret polaritet, mindre intracytoplasmatisk slim, mange mitoser, og begynnende papillær vekst. Det sees spredte begerceller i hele tumor, men disse dominerer ikke. Det er ikke påvist infiltrerende vekst. Stroma rundt cystene er kondensert. Ploidi-undersøkelse Diploid DNA-innhold, både ved flowcytometri og billedanalyse. Immunhistokjemisk undersøkelse Kraftig positiv for CK7, fokalt positiv for CK20, vel forenlig med primær tumor i ovariet. Kommentar Tumor er godt bevart og et klassisk eksempel på den vanligste typen av mucinøs borderline tumor. Flere nekroser i andre områder av tumor ga mistanke om metastase. Spredning fra colon/appendix-tumor er avkreftet med rimelig stor sikkerhet ved hjelp av immunhistokjemi. Det er en god regel å ikke stille kategoriske diagnoser på frysesnitt ved mucinøse eller endometrioide svulster i ovariene. Mucinøse svulster kan variere betydelig fra ett område til et annet, og slik variasjon sees også i metastaser. 34

35 KASUS 7. MUCINØS BORDERLINE TUMOR MED INTRAEPITELIALT KARSINOM. Sykehistorie 15 år. Hardhet i buken, smerter og økende bukomfang. Ovarietumor venstre side fjernet. Peroperativt frysesnitt viste: "mucinøst cystisk tumor, avvent parafinsnitt". Bukskyllevæske var negativ. Senere stagingoperasjon med fjerning av lymfeknuter, appendix og oment viste ingen resttumor. Residivfri uten ytterligere behandling 18 måneder postoperativt. Makroskopisk undersøkelse Tumors diameter 30 cm. Kapselen var intakt og glatt. Ved gjennomskjæring tømtes rikelig grålig cysteinnhold fra multiple lokulamenter. Mikroskopisk beskrivelse Tumor viser multiple lokulamenter av tynne bindevevsdrag, kledt av et mucinøst epitel med varierende atypi. Lett atypiske områder viser høye, lyse celler med tydelig forstørrede, men basalt lokaliserte kjerner. Det er overgang til epitel med grov atypi i form av markant økt kjernestørrelse, hyperkromasi og fremtredende nukleoler. Tydelig polaritetstap, flere cellelag, kribriformitet, kjertler med intraglandulære mikropapiller. Det er papillær vekst ("tufting") og løstliggende grupper av atypiske celler. Tumorvevet i snittet er godt bevart, men i andre områder ble det funnet flere såkalte skitne nekroser ("skitten" pga. rikelig celledebris og leukocytter). Appendix var upåfallende. Det var ingen tegn til ekstrakapsulær vekst eller spredning til oment eller lymfeknuter. Ploidi-undersøkelse Diploid DNA-innhold, både ved flowcytometri og billedanalyse. Immunhistokjemisk undersøkelse Kraftig positiv for CK7, flekkvis positiv for CK20, forenlig med primærtumor i ovariet. CEA uregelmessig positiv. Kommentar Epiteliale ovariesvulster er sjeldne hos kvinner under 20 år. Kasus er ment som et bidrag til diskusjonen om overgang til intraepitelialt karsinom. Prognostisk er det ingen forskjell på mucinøse borderlinesvulster med eller uten intraepitelialt karsinom i stadium I. 35

36 36

37 SEROMUCINØSE SVULSTER Denne gruppen ble inkludert i WHO-klassifikasjonen i Før ble disse svulstene for det meste betegnet som mucinøse ovariesvulster av endocervical type eller svulster med blandet epiteltype. Disse entitetene er nå fjernet fra WHOklassifikasjonen. WHO innfører nå denne definisjonen av seromucinøst cystadenom: En benign cystisk neoplasme med to eller flere Müllerske celletyper som hver utgjør mer enn 10 % av epitelet. Synonym: Müllersk cystadenom av blandet celletype. Dette er sjeldne svulster som ofte er unilokulære med serøst eller mucinøst innhold. Epitelkledningen er av blandet serøs og mucinøs (uten begerceller) type. Enkelte ganger påvises også endometrioid, overgangs- eller plateepitel. Seromucinøs borderlinesvulst defineres av WHO som en ikke-invasiv, prolifererende epitelial tumor oppbygget av mer enn én epitelcelletype, oftest serøst og mucinøst, sjeldnere klarcellet, endometrioid, overgangs eller plateepitel. Synonymer: Endocervical type mucinøs borderlinesvulst, Müllersk mucinøs borderlinesvulst, atypisk proliferativ Müllersk svulst. Ofte unilokulære svulster. Kan være bilaterale. Assosiert med endometriose i ca. en tredjedel av tilfellene. Mikroskopisk finnes en arkitektur som minner om serøs borderlinesvulst med brede, stromale papiller og mindre, avgrenete epiteliale papiller. Begerceller mangler. De største papillene har ofte ødematøst stroma. Lett - moderat atypi og få mitoser. Mikroinvasjon, intraepitelialt karsinom og implantater i peritoneum kan forekomme. Immunhistokjemisk finnes vanligvis CK7+, ER+, PR+, CK20-, CDX2-, WT1-. Prognosen er god. Seromucinøst karsinom (synonym: Blandet karsinom av Müllersk type) defineres av WHO som et karsinom med overveiende serøse og mucinøse (endocervix type) epitelceller, noen ganger med foci av andre Müllerske epiteltyper. Dette er sjeldne svulster. Mikroskopisk finnes ofte papillær vekst og flerrading av epitelet som minner om serøse tumorer, men infiltrasjonen er oftest kribriform eller konfluerende/ekspansil. Det er få mitoser. Immunhistokjemisk som ovenfor. Prognosen er god i stadium I. 37