Blod og kroppen sitt forsvarssystem

Transkript

1 1 Blod og kroppen sitt forsvarssystem Astrid Lægreid Institutt for kreftforsking og molekylær medisin Det medisinske fakultetet NTNU Inkluderer materiale frå forelesingsnotat frå Torunn Bruland, IKM, DMF 2 Funksjonar blod Transport gassar næringsstoff avfall prosesserte stoff (vit D, mjølkesyre,..) regulatoriske molekyl (hormon) Regulering ph osmose kroppstemperatur Vern mot skadelege, kroppsframande stoff (immunsystem) mot blødning (hemostase) 3 1

2 4 Sammensetting plasma 5 Blodlegeme Raude blodceller (erytrocyttar) Blodplater (trombocyttar Kvite blodceller (leukocyttar) Nøytrofile } Basofile Granulocyttar Eosinofile Lymfocyttar Monocyttar } Agranulocyttar 6 Hematopoese - danning og utvikling av blodlegeme Stamceller: alle blodlegeme er danna frå sams stamcelle Proerytroblastar: utviklast til raude blodceller Myeloblastar: utviklast til basofile, nøytrofile og eosinofile granulocyttar Lymfoblastar: utviklast til lymfocyttar Megakaryoblastar: utviklast til blodplater 2

3 7 Hematopoese 8 Raude blodceller: stor overflate Transport: O 2 og CO 2 Hemoglobin To ulike gen for hemoglobin: Foster-hemoglobin bind oksygen betre enn vaksenhemoglobin Hemoglobin Heme 9 Sigdcelleanemi Genetisk sjukdom Sigdcelle-hemoglobin S-hemoglobin klebast sammen, slik at raude blodceller blir skada Homocygote er sjuke Låg blodtilførsle til vev Heterocygote har auka motstand mot malaria 3

4 10 Nydanning av raude blodceller erythropoietin 11 Hemoglobin-handtering 1 Globinkjeder brytast ned 2 Jarn frigjort frå heme. Heme omdanna til bilirubin 3 Jarn til blodmarg Bilirubin til lever for omdanning Bilirubin-derivat til gallen og tynntarm Bilirubin-derivat set farge på avføring, ein liten del blir reabsorbert og skild ut i nyrer 12 Hemoglobin-handtering Gulsot Manglande omdanning av bilirubin i lever (leversjukdom, umoden lever hos for tidleg fødde) Manglande utskilling av bilirubin-derivat frå galle (kreft i gallegangen) 4

5 13 ABO blodgrupper 14 Agglutinasjon 15 Hemolyttisk sjukdom - Rhesus Under fødsel: Rh-positive celler frå foster til mora (Rhnegativ) sin blodbane Påfølgande svangerskap: Rh-antistoff frå mor passerer til foster og gir agglutinasjon, hemolyse av fosteret sine raude blodceller Etter fødsel: Mor produserer Rh-antistoff 5

6 16 Blodplater (trombocytter) Dannast i beinmarg frå megakaryocyttar Cellefragment utan kjerne men med celleorganeller og cytoplasmiske enzym som syntetiserer eit stort antall viktige biologiske produkter Blodplater (trombocyttar) Nøytrofil granulocytt Lymfocytt Raud blodcelle 17 Blodplater (trombocytter) Sentral rolle i hemostase (=alle mekanismar som bidrar til å stanse blødning). - vasokonstriksjon - danning av plateplugg - koagulasjon 18 Danning av plateplugg 6

7 19 Koagulasjon 20 Fibrinolyse 21 Immunsystemet Uspesifikt (medfødd, naturleg) Spesifikt 7

8 22 23 Kvite blodceller (leukocyttar; leuko = kvit) Granulocyttar Agranulocyttar Nøytrofile Basofile Eosinofile Lymfocyttar Monocyttar Kvite blodceller kan røre seg Amøboide rørsler Cella sender først ut tynn utløpar, så strøymer resten av cytoplasma ut i utløparen Diapedese Cellene kan passere kapillærveggen Kjemotakse Kjemiske stoff frå skada vev trekker til seg celler 24 Granulocyttar Nøytrofile Basofile Eosinofile Nøytrofil granulocytt: Fagocytose: bakteriar, framandt materiale. Skil ut lysozym. Levetid: 1-2 dagar Basofil granulocytt: Betennelsesreaksjonar, allergiske reaksjoner. Produserer histamin og heparin. Eosinofil granulocytt. Betennelsesreaksjonar. Allergiske reaksjonar. Skiller ut giftige substansar som kan virke i forsvaret mot parasittar. 8

9 25 Lymfocyttar og Monocyttar - agranulocyttar Lymfocyttar Monocyttar Lymfocytt: Lymfe, blodbane. Kan leve i årevis. Viktig i forsvaret mot alle typar mikroorganismar og i forsvar mot kreftceller. Monocytt: Blodbane, vev. I vev: kallast makrofagar (Kupffer, Alveolare, Microglia). Kan leve i fleire år. 26 Uspesifikke forsvarsmekanismar Virkar mot eit vidt spekter av kroppsframande stoff Medfødd Blir ikkje mer effektivt ved gjentatte angrep Består av ulike celler + hjelpestoff Hovedfunksjonar Skal hindre smittestoff i å komme inn i kroppen Skal hindre smittestoff i å spre seg i kroppen YTRE FORSVAR + INDRE FORSVAR 27 YTRE hud slimhinner sveitte, talgkjertlar flimmerhår låg PH flora av ufarlege mikroorganismar INDRE det uspesifikke celleforsvaret ikkje-cellulære faktorar 9

10 28 Ikkje-cellulære faktorar i det uspesifikke forsvaret Komplementsystemet døme: lysozym histamin komplement interferon prostaglandinar leukotrinar pyrogenar 29 Det uspesifikke celleforsvaret = storspiser småspiser 30 Kjemotakse - Fagocytose Kjemotakse: tiltrekking eller fråstøyting av celler ved kjemisk påvirkning Fagocytose: opptak av bakteriar og partiklar i nøytrofile celler eller makrofagar ved endocytose 10

11 31 Betennelse / inflammasjon Lokal reaksjon på infeksjon eller skade Einsarta uavhengig av årsak Formål: Øydelegge eller inaktivere framande organismar Fjerne skada vevs - og cellerestar Legge forholda til rette for helingsprosessen Klassiske teikn på inflammasjon: heving, rødme, smerte og nedsett funksjonsevne 32 Betennelse i hud (uspesifikk respons) residente fagocyttar komplementsystem utviding av kapillærar; huda blir raud aukar permeabilitet i kapillærane, væske strøymer ut; hevelse i huda Kvite blodceller (t.d. nøytrofilar og makrofagar) trenger inn i infisert område og fagocyterer bakteriar og debris 33 Feber endogene pyrogenar (t.d. interleukin 1 ) eksogene pyrogenar (t.d. LPS lipopolysakkarid frå bakteriecellevegg) Interferon anti-viral alpha, beta, gamma (nesten) alle kroppsceller stimulerer uspesifikt forsvar mot virus 11

12 34 Det spesifikke immunforsvaret attkjenning respons minne T CELL 35 Det spesifikke immunforsvaret humoralt/antistoffavhengig cellulært dei fleste antigena stimulerer begge systema T CELL 36 Antigen - aktiverer det spesifikke immunforsvaret = alle molekyl som kan starte ein spesifikk immunrespons (ofte store molekyl) Kroppsframande: Bakteriar, virus og andre mikroorganismar Pollen, mat, medikament, dyrehår og liknande kan føre til ein overreaktiv immunreaksjon - allergisk reaksjon Antigen som blir produserte i kroppen brukast som markørar for å skille mellom eigne celler og kroppsframande stoff Respons på eigne antigen kan gi vevsskadar og autoimmune sjukdommar Hapten: små molekyl som ikkje er virksomme i seg sjølv men som kan bli antigen om dei koblast til større bæremolekyl 12

13 37 Lymfocyttar Stem cell Pre-B cell Pre-T cell B cell Circulation Red bone marrow Circulation Lymfocyttane må kunne kjenne att antigenet Etter attkjenning må lymfocyttane kunna auke i tall for effektivt å kunna øydelegge det kroppsframande materialet Pre-T cell T cell Thymus Circulation B cell T cell Lymph node 38 Det spesifikke immunforsvaret humoralt/antistoffavhengig cellulært dei fleste antigena stimulerer begge systema T CELL 39 B-celler produserer og skiljer ut antistoff mangfold i antigenbindande sete danna ved - somatiske hypermutasjonar millionvis variantar for kvart antigen blir prøvd ut! 13

14 40 Antistoff - virkemåte 41 Ulike klassar antistoff ulike funksjonar switch mellom klassar danna ved - klasseswitch rekombinasjon (gen) samme antigen-bindande sete kan brukast i dei ulike klassane 42 Det antistoffavhengige, spesifikke immunforsvaret 14

15 43 Proliferasjon av B-celler 44 Vevstypemolekyl MHC klasse I Overflata til alle celler med kjerne. Fragment av proteina som cella syntetiserer blir kontinuerleg presentert på cella si overflate bundet til MHC I. Defekte celler og kreftceller produserer avvikande protein som immunforsvaret kan kjenne att. MHC klasse II Berre på overflata av B-celler, makrofagar og andre profesjonelle antigenpresenterande celler 45 Antigenprosessering - MHC klasse I Protein fragments 2 3 (antigens) MHC class I molecule 1 Protein Membrane Lumen 4 5 Foreign antigen Rough endoplasmic reticulum Golgi apparatus 6 Self-antigen 15

16 46 Antigenprosessering - MHC klasse II r to antigens. Vesicle containing MHC class II molecules HC mplex Unprocessed antigen Vesicle containing processed antigen 4 MHC class II molecule antigen e cells. 5 Processed antigen 47 MHC klasse I Antigens (protein fragments) 2 3 MHC class I molecule 1 MHC class I/ antigen complex Protein Membrane Lumen Rough endoplasmic reticulum Golgi apparatus Stimulates cell destruction Foreign antigen MHC class I molecule Self-antigen Normally does not stimulate cell destruction MHC klasse II Vesicle containing MHC class II molecules 1 Foreign antigen 2 Vesicle containing processed foreign antigens MHC class II molecule Processed foreign antigen MHC class II/ antigen complex Stimulates immune cells 48 Proliferasjon av B-celler 16

17 49 Immuncellene samarbeidar direkte fysisk kontakt gjennom løyselege signalstoff (cytokinar) 50 Proliferasjon av T-hjelpeceller Antigen Macrophage 1 Antigen processed MHC class II molecule 2 Processed antigen T-cell receptor B7 CD4 CD28 Helper T cell Interleukin-1 3 Costimulation Interleukin-1 receptor Helper T cell Interleukin-2 4 Interleukin-2 receptor 5 Daughter helper T cell Daughter helper T cell 6 7 Helper T cell can be stimulated to divide again Helper T cell can stimulate B cells or effector T cells 51 Samstimulering 17

18 52 T-cellereseptor mangfold i variable regionar danna ved - somatiske hypermutasjonar 53 Proliferasjon av T-angrepsceller MHC class I molecule 1 2 Processed antigen T-cell receptor Target Cell CD8 3 Cytotoxic T Cell Interleukin-2 4 Helper T cell 5 Daughter T cell Daughter T cell 54 T-angrepsceller 18

19 55 T-celler kan drepe kreftceller 56 T-angrepscellene sin virkemåte T-cellene kjenner att kreftcellene på spesifikke antigen. T-celler bind seg til kreftcellene. T-cellene frigjer poredannande protein, t.d. PERFORIN. Poredannande protein festar seg til membranen kreftcellene Kreftcellene blir øydelagt på grunn av lekkasje gjennom porene. 57 Natural killer (NK) celler Lymfocyttar del av det uspesifikke immunforsvaret Kjenner att unormale (kreft)celler Skiljer ut interferon- og andre cytokinar Drep celler ved cellekontakt (m.a. perforin) 19

20 58 Kreft immunterapi Antistoff mot antigen på kreftceller Døme: HER2 (EGF reseptor) HER2-antistoff : trastuzumab (herceptin), pertuzmab Cytokinbehandling Døme: IL-2 til å stimulere kroppseigne lymfocyttar 59 HIV: human immunodeficiency virus 60 HIV angrip og drep T-hjelpeceller Attachment Envelope RNA Capsid Maturation Penetration Uncoating Reverse transcription Regulatory protein Structural protein Budding Assembly New genome DNA HIV- infiserte celler produserer store mengder virus Nye kopiar av HIV på overflata av ei infisert T-hjelpecelle 20

21 61 HIV og erverva immunsviktsyndrom, AIDS (Aquired immunodeficiency syndrome) 62 HAART (Highly Active Antiretroviral Therapy) - kombinasjon av tre eller fleire stoff som angrip HIV- viruset på fleire måtar 63 Erverva immunitet aktiv - passiv 21

22 64 Erverva immunitet aktiv - vaksinering 65 Antistoff-respons sekundær primær 66 Klonal seleksjon - ekspansjon mangfold i antigenbindande sete - somatiske hypermutasjonar (millionar variantar Ab, TCR) - celleklonar med god passform selektert - selekterte klonar ekspandert 22

23 67 Immunologisk toleranse hemmar celleklonar som kjenner att visse antigen (kroppseigne, vanlege) - celledrap - hemma aktivering - manglande vekststimulering 68 ABO blodgrupper 69 Hemolyttisk sjukdom - Rhesus Under fødsel: Rh-positive celler frå foster til mora (Rhnegativ) sin blodbane Påfølgande svangerskap: Rh-antistoff frå mor passerer til foster og gir agglutinasjon, hemolyse av fosteret sine raude blodceller Etter fødsel: Mor produserer Rh-antistoff 23

24 70 Autoimmune sjukdommar Immunsystemet mistek kroppseigne strukturar for å vera framande og reiser immunresponsar Døme: Leddgikt (Rheumatoid arthritis) Graves' disease/hyperthyroiditis Multippel sklerose Systemic lupus erythematosus Myasthenia gravis 71 Allergi Immunsystemet reagerer på substansar (allergener) som vanlegvis er ufarlege og som hos dei fleste ikkje fører til immunrespons. høysnue eksem astma matvareallergi 72 Allergi Umiddelbar (immediate) hypersensitivitet antistoff mastceller basofile celler histamin leukotrien høysnue astma etc Utsett (delayed) hypersensitivitet T-lymfocyttar eksem (kontakt dermatitt) etc 24