ÅRSRAPPORT Seksjon for legemiddelovervåking

Transkript

1 ÅRSRAPPORT 2005 Seksjon for legemiddelovervåking Statens legemiddelverk Tlf.: Kto Besøksadr.: Sven Oftedals vei 8, 0950 Oslo Fax: Org.nr Varelev.: Sven Oftedals vei 6, 0950 Oslo

2 Årsrapport 2005 Innledning...3 Det nasjonale spontanrapporteringssystemet i Antall meldinger, alders- og kjønnsfordeling...3 Bivirkningsforløp...6 Meldinger med dødelig utgang i Fordeling av meldinger etter mistenkt legemiddel (ATC-gruppe)...7 Bivirkninger fordelt etter organsystem (diagnosegruppe)...8 Fordeling på melderkategori og helseregion...9 Legemidler under særlig overvåking i Antidepressive legemidler...10 Antipsykotiske legemidler...11 Biologiske inflammasjonsdempende og immunsupprimerende legemidler...12 TNF-α-hemmere og malignitet...12 TNF-α-hemmere og palmoplantar pustulose...12 TNF-α-hemmere og kolitt...12 Cox-2-hemmere og NSAIDs...13 Midler mot ADHD...14 Midler mot akne...15 Midler mot erektil dysfunksjon...15 Naturmidler og naturlegemidler...15 P-piller/prevensjonsmidler...16 Andre signaler og spesielle bivirkningstilfeller i Antitrombotiske midler...17 Leverpåvirkning...18 Angiotensin II-antagonister og leverpåvirkning...18 Lamotrigin og leverpåvirkning...19 Tetrasyklin og leverpåvirkning...19 Antiepileptika og risiko for selvmordsrelaterte bivirkninger...19 Glukosamin...19 Karisoprodol nytte-risikoforholdet revurderes i Norge...20 Lokalanestetika i odontologisk praksis...20 Metformin-assosiert melkesyreacidose...20 Oppsummering...20 Referanser...21

3 Innledning I 2005 ble det innført en ordning med frivillig bivirkningsrapportering fra apotekfarmasøyter, samtidig som man startet opp med elektronisk bivirkningsrapportering mellom legemiddelfirmaene og myndighetene. Dette har medført at Legemiddelverket har mottatt 23 % flere bivirkningsmeldinger i 2005 enn i Totalt er det mottatt 2138 meldinger om bivirkninger av legemidler det høyeste antallet noensinne. Både nasjonalt og internasjonalt har legemiddelsikkerhet vært viet stor oppmerksomhet i året som har gått. I EØS-området er legemiddellovgivningen oppdatert i 2005, og det nye regelverket setter økt fokus på legemiddelsikkerhet. Alle nye legemidler som godkjennes skal nå ha en risikohåndteringsplan. Denne risikohåndteringsplanen skal omhandle alt som er kjent om legemidlets sikkerhet. I tillegg skal det beskrives hvordan man skal sikre seg at legemidlet blir brukt på tryggest mulig måte, og at eventuelle ukjente bivirkninger fanges opp så tidlig som mulig. God og effektiv kommunikasjon mellom helsepersonell, pasienter, myndigheter og produsenter står meget sentralt i risikohåndteringsplanene. Stor oppmerksomhet rundt legemiddelsikkerhet i mediene i året som har gått, understreker behovet for rask, korrekt og balansert informasjon til legemiddelbrukerne om legemiddelsikkerhet. Det nasjonale spontanrapporteringssystemet i 2005 I den nasjonale bivirkningsdatabasen samles bivirkningsmeldinger fra helsepersonell (spontanrapporter). Meldingene registreres ved de fem regionale legemiddelinformasjonssentrene (RELIS), som også evaluerer hendelsene og gir den som har meldt en tilbakemelding. I tillegg til spontanrapporter, samles også bivirkningsmeldinger fra legemiddelprodusentene i den nasjonale databasen. Bivirkningsdatabasen er lokalisert ved Legemiddelverket, som har det overordnede ansvaret for legemiddelovervåkningen i Norge. Herfra videreformidles norske bivirkningsdata til internasjonale bivirkningsdatabaser hos Verdens helseorganisasjon (WHO) og det Europeiske legemiddelkontoret (EMEA). Antall meldinger, alders- og kjønnsfordeling Det ble registrert totalt 2138 nye bivirkningsmeldinger i Antallet bivirkningsmeldinger er mer enn fordoblet siden år 2000, og antallet økte med 23 % fra 2004 (figur 1). Legemiddelverket innførte 1. januar 2005 en landsdekkende ordning med frivillig bivirkningsrapportering fra apotekfarmasøyter. I løpet av ordningens første år, har farmasøytene sendt inn over 500 bivirkningsmeldinger. Dette utgjør en fordobling fra året før, da det ble gjennomført en prøveordning med farmasøytrapportering i to helseregioner. Farmasøytene har altså bidratt sterkt til økningen i antall meldinger i 2005, mens antallet meldinger fra legemiddelfirmaene også har økt. Samtidig er antallet bivirkningsmeldinger fra leger stabilt. Farmasøytrapportering skal være et supplement til rapportering fra lege, da farmasøyter kan fange opp andre problemstillinger ved legemiddelbehandling enn det legen gjør. Dette gjenspeiler seg i bivirkningsmeldingene, der farmasøytene i stor grad rapporterer om hendelser som har oppstått ved bytte mellom likeverdige legemidler. Legemiddelverket vil publisere en egen rapport om informasjonsverdien av disse meldingene senere i Det økte antallet meldinger fra farmasøyter, samt et høyt antall meldinger fra leger utenom sykehus og fra legemiddelindustrien, har resultert i at andelen meldinger fra sykehus har falt kraftig fra 51 % i 2004 til 39 % i

4 Antall meldinger i perioden Antall meldinger År Figur 1: Antall bivirkningsmeldinger i perioden Fordelingen mellom alvorlige (ramme 1), inkludert dødelige, og lite alvorlige meldinger for perioden er vist i tabell 1. Leger og tannleger har meldeplikt for alvorlige og ukjente bivirkninger. Dette gjenspeiles i at hoveddelen av meldingene er alvorlige (53 %). Av disse bivirkningene har 6 % hatt dødelig utgang, noe som for femte år på rad utgjør en nedgang i andelen dødsfall. Økt antall meldinger fra farmasøyter gir også her utslag i at andelen lite alvorlige meldinger går opp, til 47 %, noe som knyttes til at apotekfarmasøyter primært får informasjon om lite alvorlige bivirkninger. Ramme 1: Definisjon av alvorlig bivirkning En bivirkning som er dødelig, livstruende, som krever eller forlenger en sykehusinnleggelse, som medfører vedvarende eller betydelig nedsatt funksjonsevne eller arbeidsuførhet, eller er en medfødt anomali/fødselsdefekt. 4

5 Tabell 1 Fordeling mellom lite alvorlige og alvorlige meldinger i perioden Antall meldinger Prosent Totalt Med dødelig utfall Alvorlige inkl. dødelige Lite alvorlige Figur 2 viser aldersfordelingen blant pasientene. Aldersfordelingen hos pasienter med bivirkninger gjenspeiler aldersgruppenes størrelse og legemiddelforbruk. Halvparten av meldingene gjelder bivirkninger som har rammet pasienter mellom 50 og 79 år. Kjønnsfordelingen er tilnærmet stabil fra år til år, og var i % kvinner og 40 % menn (1 % ukjent). Aldersfordeling 20% 18% 16% 14% 12% 10% 8% 6% 4% 2% 0% år år år år år år år år år år >99 år Ukjent Aldersgrupper Figur 2: Aldersfordeling blant pasientene. 5

6 Bivirkningsforløp Bivirkningenes forløp er vist i tabell 3. Bivirkninger meldes ofte på et tidlig tidspunkt, da det endelige utfallet ikke er avklart. Likevel var majoriteten av pasientene (55 %) fullstendig restituert eller i bedring da bivirkningene ble meldt. Tabell 3: Forløp/sluttresultat av hver bivirkning Antall* % Antall* % Restituert I bedring Restituert med ettervirkning Dødelig utgang Ikke restituert ved meldetidspunkt Ukjent Sum * Antall bivirkningsdiagnoser. En bivirkningsmelding kan inneholde flere diagnoser. Meldinger med dødelig utgang i 2005 Det ble mottatt 134 meldinger med dødelig utgang i Dette er det samme antallet som året før, men en redusert andel når man ser dette i sammenheng med et økt antall meldinger. I likhet med tidligere år er det antitrombotiske og antikoagulerende legemidler (ATC-gruppe B) som har forårsaket eller bidratt til flest dødsfall (44 %). Deretter følger legemidler som virker på muskler og skjelett (ATC-gruppe M) (27 %). Dette har blant annet sammenheng med et høyt antall meldinger vedrørende rofekoksib (Vioxx) i 2005 (primært forsikringssaker etter at Vioxx ble trukket fra markedet i 2004). Drøye 17 % av dødsfallene var mistenkt å ha sammenheng med legemidler som virker i nervesystemet (ATC-gruppe N). Videre var legemidler i ATC-gruppene L (antineoplastiske og immunmodulerende midler) og C (hjerte- og karmidler) mistenkt å ha medvirket til eller forårsaket fatalt utfall ved henholdsvis 12 % og 10 % av dødsfallene. 6

7 Fordeling av meldinger etter mistenkt legemiddel (ATC-gruppe) Legemidler til behandling av sykdommer og tilstander i nervesystemet (ATC-gruppe N), muskler og skjelett (ATC-gruppe M) samt hjerte og kretsløp (ATC-gruppe C) utgjorde i 2005, som i 2004, de mest innrapporterte mistenkte legemidlene (tabell 4). Dette må selvsagt sees i lys av forbruket av disse legemiddelgruppene. I ATC-gruppe M er det antiinflammatoriske midler, særlig av typen cox-2-hemmere, som har høyest rapporteringsfrekvens, mens det i ATC-gruppe C er lipidsenkende legemidler (statiner) som utgjør den største gruppen. I ATC-gruppe N er bildet noe mer sammensatt, men hovedvekten av meldingene gjelder nye antidepressiva og antipsykotika. Den høyeste andelen alvorlige bivirkninger (84 %) er i ATC-gruppe B, legemidler med virkning på blod og bloddannende organer. Dernest følger midler som virker på muskler og skjelett (74 % alvorlige) samt sanseorganer (74 % alvorlige). Tabell 4 Antall bivirkningsmeldinger fordelt på ATC-grupper ATC-gruppe Antall % Antall % N Nervesystemet , ,8 M Muskler og skjelett , ,7 C Hjerte og kretsløp , ,3 L Antineoplastiske og 199 8, ,5 immunmodulerende midler B Blod og bloddannende 186 7, ,5 organer G Urogenitalsystem og 158 6, ,7 kjønnshormoner J Antiinfektiva til systemisk bruk 131 5, ,7 A Fordøyelsesorganer og 119 5,0 78 4,0 stoffskifte R Respirasjonsorganer 84 3,5 55 2,8 V Varia 45 1,9 49 2,5 D Dermatologiske midler 46 1,9 41 2,1 Naturmidler /diverse 43 1,8 36 1,8 S Sanseorganer 25 1,0 27 1,4 H Hormoner til systemisk bruk 21 0,9 26 1,3 eksl. kjønnshormoner og insulin P Antiparasittære midler, 16 0,7 17 0,9 insekticider og insektmidler Sum 2384** 100 % 1953** 100 ** Hver melding kan ha flere mistenkte legemidler. Summen er derfor høyere enn antall meldinger. 7

8 Bivirkninger fordelt etter organsystem (diagnosegruppe) Fordelingen av bivirkninger etter organsystem (tabell 5) viser at de mest rapporterte bivirkningene var relatert til mage-tarmsystemet eller av nevrologisk art (begge 15 %). Bivirkninger av generell art, som allergi, uvelhet, smerter, feber og tretthet (12 %), samt hudbivirkninger (11 %) som er relativt lettgjenkjennelige rapportertes også i relativt høy grad. De fire organklassene der det rapporteres flest bivirkninger, er de samme som i Tabell 5 Fordeling av bivirkninger på systemorganklasse Bivirkninger % Bivirkninger % Gastrointestinale sykdommer Nevrologiske sykdommer Generelle lidelser og reaksjoner på administrasjonsstedet Hud- og underhudssykdommer Sykdommer i respirasjonsorganer, thorax og mediastinum Undersøkelser Psykiatriske lidelser Hjertesykdommer Sykdommer i muskler, bindevev og skjelett Karsykdommer Sykdommer i blod og lymfatiske organer Øyesykdommer Infeksiøse og parasittære sykdommer Forstyrrelser i immunsystemet Sykdommer i nyre og urinveier Skader og forgiftninger Stoffskifte og ernæringsbetingede sykdommer Lidelser i kjønnsorganer og brystsykdommer Sykdommer i lever og galleveier Graviditet, puerperale og perinatale lidelser Sykdommer i øre og labyrint Godartede og ondartede svulster Endokrine sykdommer Medfødte og familiære/genetiske sykdommer Sosiale forhold Kirurgiske og medisinske metoder Sum

9 Fordeling på melderkategori og helseregion Frem til 2003 mottok Legemiddelverket knapt bivirkningsmeldinger fra andre enn leger. I 2004 ble det gjennomført et pilotprosjekt med bivirkningsrapportering fra farmasøyter, og i 2005 ble dette innført som landsdekkende ordning. Dette har resultert i at i underkant av 24 % av det totale antall bivirkningsmeldinger i 2005 er rapportert av farmasøyter (figur 3). Annet helsepersonell, deriblant tannleger, rapporterer en relativt liten andel av meldingene (5 %). Legemiddelprodusentene og myndighetene mottar også et lite antall meldinger (1 %) fra advokater og direkte fra pasienter. Når disse meldingene er bekreftet av helsepersonell, registreres de i den nasjonale bivirkningsdatabasen. Fordeling på melderkategori % 90% 80% Antall meldinger 70% 60% 50% 40% 30% 20% 10% 0% Lege Farmasøyt Annet helsepersonell Forbruker/Pasient Advokat/Rettsinstans Figur 3: Fordeling på meldekategori Fordeling av bivirkningsmeldinger per 1000 innbyggere for hver av de fem helseregionene er vist i figur 4. For første gang er rapporteringsfrekvensen over 0,3 per 1000 innbyggere i alle helseregioner. Det er et mål for et godt spontanrapporteringssystem at antallet meldinger ligger over 0,3 0,4 meldinger per 1000 innbyggere per år. Landsgjennomsnittet (som inkluderer meldinger fra legemiddelprodusentene) var i ,47 per 1000 innbyggere, noe som gjenspeiler at helsepersonell i Norge gjør en god innsats når det gjelder rapportering av bivirkninger. Norge ligger godt an i forhold til mange land når det gjelder meldefrekvens. 9

10 Rapporter/1000 innb./helseregion ,50 0,44 0,46 0,47 Andel 0,40 0,30 0,31 0,34 0,36 0,20 0,10 0,00 Vest Nord Øst Midt- Norge Sør Total (inkl firma) Helseregion Figur 4: Meldinger/1000 innbyggere/helseregion 2005 Meldinger som er mottatt via legemiddelfirmaer er ikke inkludert i de regionvise tallene, men inkludert i landsgjennomsnittet. Legemidler under særlig overvåking i 2005 Legemiddelverkets liste over legemidler under særlig overvåking, Overvåkingslisten, gir en oversikt over legemidler eller legemiddelgrupper der man er spesielt interessert i informasjon om norske bivirkningstilfeller. Bakgrunnen for at legemidler settes på denne listen kan være begrenset kunnskap om sjeldne bivirkninger av nye legemidler samt nasjonale eller internasjonale signaler om mulige bivirkninger av et legemiddel som gir behov for et bredere datagrunnlag for analyse. Atomoksetin (Strattera) ble ført opp på listen i 2005 på bakgrunn av signaler om en mulig økt risiko for selvmordsrelatert adferd. Fosfodiesterase-hemmere mot erektil dysfunksjon ble satt opp på bakgrunn av rapporter om øyebivirkninger (se under). Nedenfor kommenteres bivirkningsmeldinger som ble mottatt for en rekke legemidler som stod på overvåkingslisten i Antidepressive legemidler Også i 2005 har det vært fokus på bivirkninger av SSRI-preparatene, fremfor alt av paroksetin (Seroxat). Debatten har dreid seg om hvorvidt disse legemidlene kan utløse selvmordsrelaterte bivirkninger. En EU-gjennomgang av bruken av nyere antidepressive legemidler (SSRI og SNRI) hos barn og ungdom (< 18 år) ble avsluttet dette året. Det ble konkludert med at selvmordsrelatert atferd og fiendtlighet (aggresjon, opposisjon og sinne) sees hyppigere i gruppen som ble behandlet med 10

11 antidepressiva sammenlignet med placebogruppen. Derfor anbefales det generelt at disse legemidlene ikke brukes til å behandle barn og ungdom annet enn på godkjent indikasjon (1). Preparatomtalen og pakningsvedleggene til denne gruppen legemidler er derfor oppdatert med informasjon og forholdsregler for å unngå selvmordsrelatert atferd i denne aldersgruppen. Data fra det norske reseptregisteret tyder på at relativt mange jenter i alderen år bruker SSRIpreparater. I 2004 brukte 2,2 % av jentene og 0,9 % av guttene i denne aldersgruppen et SSRIpreparat (2). I 2005 ble det meldt ett tilfelle av aggresjon og selvmordsforsøk hos en13- åring i tilknytning til bruk av fluoksetin, samt ett tilfelle av selvmordstanker hos en15-åring i tilknytning til bruk av sertralin, begge var jenter. I tillegg er det meldt ett tilfelle av dissosiativ reaksjon/ hørselshallusinasjoner hos en 15-årig jente i forbindelse med bruk av sertralin. Videre ble en stor EU-gjennomgang av paroksetin avsluttet i Risikoen for seponeringsreaksjoner og selvmordsrelatert adferd førte til at nytte-risikoforholdet ble revurdert for dette preparatet. Det ble konkludert med at nytte-risikoforholdet fortsatt er positivt ved behandling av voksne pasienter. Det kunne ikke påvises at paroksetin øker risikoen for selvmordsrelatert adferd hos voksne sammenlignet med placebo. Imidlertid ble det i gruppen unge voksne (alder år) sett en trend (ikke statistisk signifikant) mot økt forekomst av slike bivirkninger. Ny preparatomtale og pakningsvedlegg ble utarbeidet blant annet med forholdsregler for å unngå selvmordsrelatert atferd (3). GlaxoSmithKline har nylig reanalysert sine paroksetindata med tanke på risiko for selvmordsrelatert atferd hos voksne pasienter. Reanalysen tyder på at risikoen for selvmordsrelatert atferd kan være forhøyet også for voksne pasienter som behandles med paroksetin sammenlignet med placebo. Imidlertid må resultatet av denne analysen tolkes med varsomhet (bredt konfidensintervall). Risikoøkningen ble bare sett i gruppen som ble behandlet for alvorlig depressiv lidelse, og ikke i gruppene som fikk behandling for andre tilstander der paroksetin er indisert. Også i reanalysen ble bivirkningene først og fremst sett i gruppen unge voksne. Til tross for den mulig forhøyede risikoen for selvmordsrelatert atferd, reises det ikke tvil om at paroksetin har dokumentert effekt ved alle godkjente indikasjoner. Legemiddelverket understreker betydningen av å følge anbefalingene i preparatomtalen (SPC) om at alle pasienter som settes på antidepressive legemidler bør monitoreres nøye. I 2005 ble selvmordsrelaterte bivirkninger hos voksne pasienter hovedsakelig meldt i tilknytning til escitalopram (ett selvmord, ett selvmordsforsøk, to tilfeller av selvmordstanker) og citalopram (ett tilfelle av selvmordstanker). Dette må sees i sammenheng med at disse legemidlene er de mest solgte SSRI-preparatene i Norge. I tillegg er det meldt ett tilfelle av selvmordsforsøk i forbindelse med bruk av kombinasjonen venlafaksin/mianserin, og ett selvmord i forbindelse med bruk av amitriptylin/gabapentin. Også andre psykiatriske symptomer som angst, agitasjon, aggresjon, forverret depresjon med mer er rapportert i tilknytning til ulike antidepressive legemidler. Antipsykotiske legemidler Neuroleptika kan i varierende grad påvirke QT-intervallet og gi økt risiko for alvorlige arytmier og torsades de pointes. En gjennomgang av den tilgjengelige dokumentasjonen om neuroleptikas kardiotoksisitet (spesielt QT-forlengelse, arytmier takykardi og torsades de pointes) ble foretatt av de europeiske legemiddelmyndighetene i Som et resultat av denne gjennomgangen vil 11

12 preparatomtalene til flere neuroleptika på markedet i Norge bli oppdatert med ny informasjon vedrørende kardiotoksisitet i løpet av Legemiddelverket mottok meldinger om to tilfeller av QT-forlengelse. I det ene tilfellet (Zeldox) var forlenget QTc under 500ms. I det andre tilfellet (Zyprexa) økte QTc til over 500ms, men falt tilbake til normalverdi ved dosereduksjon. Det ble også mottatt meldinger om plutselig død hos en eldre kvinne (Zyprexa), ventrikkel takykardi og hjertesvikt hos en yngre mann (Risperdal) og annengrads AV-blokk hos en ungdom (Zyprexa). Biologiske inflammasjonsdempende og immunsupprimerende legemidler TNF-α-hemmere og malignitet Det ble i 2005 meldt 14 tilfeller av malignitet hos pasienter som ble behandlet med tumornekrosefaktor-α-hemmere (TNF-α-hemmere). Dette er litt flere enn tidligere år, men rapportene gir ikke grunnlag for å konkludere om frekvensen av slike bivirkninger. Det ble meldt åtte tilfeller ved bruk av infliksimab (Remicade), fem tilfeller ved bruk av etanercept (Enbrel) og ett tilfelle ved bruk av adalimumab (Humira). Ulike kreftformer ble rapportert, men flest meldinger omhandlet lymfomer og kreft i bronkier/lunge. Til WHOs bivirkningsdatabase er det nå meldt over 2000 tilfeller av malignitet hos pasienter som er behandlet med disse midlene. Behandling med denne gruppen legemidler kan føre til modulering av en rekke biologiske funksjoner som induseres eller reguleres av tumornekrosefaktor (TNF). TNF medierer inflammasjon og modulerer cellulær immunrespons, og det er mulig at anti-tnf-behandling påvirker forsvaret mot infeksjoner og malignitet. Legemiddelmyndigheter i mange land har fortsatt fokus på denne problematikken, og overvåker den særskilt. Samtidig er produsentene pålagt å gjennomføre oppfølgingsstudier hos pasienter som behandles med slike legemidler. TNF-α-hemmere og palmoplantar pustulose Det ble i 2005 mottatt tre meldinger om palmoplantar pustulose (en form for utslett på håndflater/fotsåler) assosiert med infliksimab, og én rapport assosiert med etanercept. Siden 2003 er det i Norge meldt til sammen fem tilfeller av denne bivirkningen assosiert med infliksimab, ett tilfelle assosiert med etanercept, men ingen tilfeller assosiert med adalimumab. Det finnes to publiserte kasuistikker som beskriver utvikling av pustuløse hudreaksjoner assosiert med infliksimab (4). Det er foreslått at palmoplantar pustulose er en klasseeffekt av TNF-α-hemmere, da lignende reaksjoner også er sett internasjonalt ved behandling med etanercept og adalimumab (5). TNF-α-hemmere og kolitt Legemiddelverket mottok i 2005 tre meldinger om utvikling av kolitt assosiert med etanercept. Det er ikke tidligere rapportert lignende reaksjoner assosiert med etanercept eller andre TNF-αhemmere (infliksimab og adalimumab) i Norge. 12

13 I preparatomtalen til Enbrel er ulcerøs kolitt nevnt som en bivirkning sett i kliniske studier med preparatet. Det er publisert en kasuistikk der utvikling av Crohns sykdom er assosiert med etanerceptbehandling (6). Det har vist seg at infliksimab, men ikke etanercept, er effektivt i behandling av ulcerøs kolitt og Crohns sykdom (7). Årsaken til dette kan være ulik mekanisme for blokkering av TNF-α-effekt eller ulik farmakokinetisk profil (8). Cox-2-hemmere og NSAIDs I etterkant av tilbaketrekkingen av cox-2-hemmeren rofekoksib (Vioxx) i 2004, har det vært fokusert mye på sikkerheten av både cox-2-hemmere (selektive cox-hemmere) og andre ikkesteroide antiinflammatoriske midler (NSAIDs/uselektive cox-hemmere). I 2005 ble sikkerheten til alle disse legemidlene gjennomgått på europeisk nivå. Det ble innført endringer i preparatomtalene for alle cox-2-hemmere (9), samtidig som valdekoksib (Bextra) ble trukket fra markedet (10). For de øvrige NSAIDs ble alle data med hensyn på gastrointestinal, kardiovaskulær og dermatologisk sikkerhet gjennomgått. Man konkluderte med at preparatomtalene inneholdt tilfredsstillende beskrivelser av disse sikkerhetsproblemene, men at disse beskrivelsene burde oppdateres slik at de var mer likelydende (11, 12). Figur 5 viser et høyt antall bivirkningsrapporter for både selektive og uselektive cox-hemmere. Det høye antallet rapporter for selektive hemmere gjenspeiler blant annet et stort antall saker fra Legemiddelforsikringspoolen etter tilbaketrekkingen av rofekoksib. Det er imidlertid bekymringsfullt at antallet meldinger om bivirkninger av uselektive cox-hemmere er mer enn fordoblet siden Dette kan ha sammenheng med stor medieoppmerksomhet rundt disse legemidlene. Legemiddelverket arrangerte i 2005 et ekspertmøte som resulterte i en terapianbefaling for riktig bruk av selektive og uselektive cox-hemmere (13). Disse legemidlene er viktige og effektive for en stor gruppe pasienter, men lavest mulig dose over kortest mulig tid samt en totalvurdering av pasientens sikkerhetsprofil er avgjørende. 13

14 Antall meldinger med cox-hemmere i årene Antall meldinger År 55,0 50,0 45,0 40,0 35,0 30,0 25,0 20,0 15,0 10,0 5,0 0,0 DDD/1000 innb./døgn Antall meldinger uselektive Total DDD/1000 innb./døgn Antall meldinger selektive Uselektive DDD/1000 innb./døgn Figur 5: Antall meldinger vedrørende uselektive og selektive (cox-2) cox-hemmere i perioden relatert til forbrukstall Midler mot ADHD Atomoksetin (Strattera) er en noradrenalin reopptakshemmer til behandling av ADHD hos barn over 6 år og ungdom, som en del av et omfattende behandlingsprogram. Legemiddelverket mottok i meldinger om bivirkninger mistenkt forårsaket av atomoksetin. Vel halvparten (8/15) ble vurdert som alvorlige. Hyppigst rapportert var psykiatriske bivirkninger, herunder to selvmordsforsøk, ett forårsaket av forverret depresjon, og ett i tilknytning til aggressiv oppførsel, depresjon og selvmordstanker. Legemiddelverket har tidligere informert om at atomoksetin kan forårsake selvmordsrelatert atferd (14). En voksen fikk en generalisert angstlidelse, ett barn ble agitert og irritert og ett annet barn ble mer aggressiv og depressiv. Søvnforstyrrelser og mareritt er andre rapporterte psykiatriske symptomer. Én voksen og ett barn opplevde smertefull urinering og urinretensjon, og ett barn fikk mydriasis (pupilldilatasjon). Dette er kjente effekter av økt noradrenalinfrigjøring. Basert på data fra studier før markedsføring, kan symptomer forenlig med økt noradrenalinfrigjøring, slik som forhøyet blodtrykk, pulsøkning og arytmier, forventes (15). Erfaringer etter markedsføring har ført til en advarsel om risiko for hjerterytmeforstyrrelser på grunn av QT-forlengelse (16). I tillegg er det satt fokus på risiko for kramper og en lav risiko for leverbivirkninger (17). Nytte-risikoforholdet er fortsatt vurdert som positivt, men dette er en pasientgruppe som bør følges nøye når det gjelder både effekt av legemidlet og eventuelle bivirkninger. 14

15 Midler mot akne Det er registrert 11 bivirkningsmeldinger ved bruk av isotretinoin (Roaccutan) i Bivirkningene omfatter ulike organsystemer som sentralnervesystemet, øye, hud, mage-tarm, muskler samt tap av smaks- og luktesans. Flere øyebivirkninger er kjent for isotretinoin og disse er vanligvis reversible etter seponering (18). I ett tilfelle utviklet imidlertid en pasient redusert syn og fargeblindhet under isotretinoinbehandling, og øyeskadene er i ettertid vurdert som permanente. I fem av meldingene ble det rapportert om sentralnervøs påvirkning, herunder akutt psykose, amnesi, selvmordsforsøk, epileptisk anfall og hallusinasjoner. I de to sist nevnte tilfellene var det andre mistenkte legemidler i tillegg til isotretinoin. Legemiddelverket omtalte i 2001 rapporter om isotretinoin og sentralnervøse bivirkninger som søvn- og konsentrasjonsproblemer, hukommelsessvikt og depresjoner (19). Det er usikker årsakssammenheng mellom psykiatriske bivirkninger og bruk av isotretinoin (20). Det anbefales likevel at pasientene følges nøye og behandles adekvat dersom slike reaksjoner skulle oppstå. Det er nylig avholdt et ekspertmøte om bruk av isotretinoin. I løpet av 2006 vil Legemiddelverket utgi anbefalinger om bruken av dette legemidlet. Midler mot erektil dysfunksjon Det har i 2005 vært fokusert på midler mot erektil dysfunksjon på grunn av et signal om nonarterittisk iskemisk fremre optikusneuropati (NAION). Dette vil gjerne oppfattes av pasientene som vedvarende synsforstyrrelser. I oktober 2005 ble fosfodiesterase type 5-hemmere satt på overvåkingslisten av denne grunn. Det er i 2005 meldt ett tilfelle av synsforstyrrelser, ved bruk av vardenafil (Levitra). Det ble ikke meldt tilsvarende bivirkninger for andre legemidler i denne gruppen, tadalafil (Cialis) og sildenafil (Viagra). Helsepersonell bør fortsatt være oppmerksomme på denne typen bivirkninger og melde eventuelle tilfeller til RELIS/Legemiddelverket. Naturmidler og naturlegemidler Det ble sendt inn 39 bivirkningsmeldinger vedrørende naturmidler eller naturlegemidler i Av disse ble 11 klassifisert som alvorlige, men det ble ikke registrert dødsfall. Antallet meldinger vedrørende naturmidler og naturlegemidler er fortsatt lavt, selv om vi ser en økning fra tidligere år. En svakhet ved de fleste naturmiddelmeldingene er at verken preparatnavn eller produsent er angitt. Det ble rapportert ett tilfelle av alvorlig nyresvikt ved bruk av et kinesisk urtepreparat. Det mistenkte preparatet ble analysert, og det viste seg å inneholde aristolochiasyre. Aristolochiasyrer finnes i planter fra Aristolochia-familien, og er skadelige for nyrene og kreftfremkallende selv i små doser (21). Naturmiddelet Golden Dragon markedsføres som et preparat mot ereksjonssvikt laget av ufarlige planter. Meldinger om kraftige virkninger gjorde at Legemiddelverket fikk analysert produktet. Analysen viste at Golden Dragon inneholdt en variant av legemidlet sildenafil (22). Sildenafil er virkestoffet i Viagra som brukes mot ereksjonssvikt. Den varianten av sildenafil som er påvist i Golden Dragon, kan gi de samme alvorlige bivirkningene ved uriktig bruk som legemidler som inneholder sildenafil (22). 15

16 Et tilfelle av alvorlig hudutslett etter bruk av kosttilskuddet Tone ble rapportert. Av innholdsstoffene i Tone synes bokhvete å være den komponent som, ut fra dagens viten om urtene som inngår, mest sannsynlig kan gi en allergisk reaksjon. Også alvorlige hudreaksjoner er rapportert for bokhvete (23). Ekstrakter av galanga skal også inngå i Tone, og i følge Giftinformationscentralen i Sverige kan galangarot gi utslett. Dette er ikke funnet dokumentert, men det kan ikke utelukkes. Ni bivirkningsmeldinger på rosenrot (Rhodiola rosea) ble mottatt, hvorav to var alvorlige (henholdsvis anafylaktisk reaksjon og dermatitt/petekkier). To pasienter rapporterte søvnproblemer, i tillegg til henholdsvis indre uro og kvalme/hodepine. De øvrige meldingene var enkelttilfeller av henholdsvis svimmelhet og uvelhet, allergisk eksantem, plager med utflod (vurdert som lite sannsynlig), atrieflimmer og hjertebank. Generelt finnes det lite opplysninger om bivirkninger og interaksjoner ved bruk av rosenrot i tilgjengelige oppslagsverk og databaser. Rosenrot tillegges ginsenglignende egenskaper. Ekstrakter fra jordstengler og røtter kan inneholde allergener som kan ha forårsaket tilfellene av allergisk eksantem og anafylaksi. To av rapportene som omhandlet henholdsvis petekkier/dermatitt og svimmelhet/uvelhet angir at rosenrot kan ha interagert med legemidler (henholdsvis imatinib og metoprolol). Det er ikke kjent hvorvidt rosenrot har effekt på CYP-enzymsystemet. P-piller/prevensjonsmidler P-pillen Yasmin står på overvåkingslisten. Antallet meldte alvorlige bivirkninger av Yasmin, i form av venøse tromboser og lungeembolier, fortsetter å være høyt i Norge til tross for at europeiske data tyder på at bivirkningsrisikoen er om lag som for andregenerasjons p-piller. Det ble i 2005 meldt 17 bivirkninger av Yasmin, inkludert fire tilfeller av lungeemboli og 12 tilfeller av venøse tromboser. Totalt er det meldt 91 tilfeller av bivirkninger av prevensjonsmidler, hvorav ni tilfeller av lungeemboli og 15 av venøse trombosetilstander. Nær 40 % (35 av 91) av meldingene gjelder hormonspiralen Levonova. Bivirkningsmeldingene beskriver i hovedsak feilplassering av spiralen, perforasjoner, svangerskap utenfor livmor, smerter og blødninger. Preparatomtalen til Levonova gjennomgås nå på europeisk nivå, for å sikre at sikkerhetsinformasjonen er tilstrekkelig i forhold til dagens kunnskap. I tillegg er det rapportert to tilfeller av osteoporose ved bruk av p-sprøyten Depo-Provera, en problemstilling Legemiddelverket tidligere har informert om (24). 16

17 Andre signaler og spesielle bivirkningstilfeller i 2005 Antitrombotiske midler Warfarin var også i 2005 det legemidlet som førte til flest dødelige bivirkninger. Til tross for forekomsten av alvorlige bivirkninger, har dette legemidlet et sterkt positivt nytte-risikoforhold når man ser pasientgruppen under ett. Antallet dødsfall ved bruk av warfarin har ikke økt i takt med verken bruken av legemidlet eller økningen i antall meldte bivirkninger (figur 6). Legemiddelverket har i flere år hatt fokus på forebygging av blødningsbivirkninger ved warfarinbehandling. Legemiddelverket var med på å ta initiativet til et veiledningshefte om antikoagulasjonsbehandling som ble utgitt i Legeforeningens kvalitetssikringsserie i 2005 (25). Antall meldinger og dødsfall med Marevan i årene Antall meldinger DDD/1000 innb./døgn År 0 Antall meldinger per år Antall dødsfall per år DDD/1000 innb./døgn Figur 6: Antall meldinger og dødsfall med Marevan de siste 10 årene, relatert til forbruket. 17

18 Lave doser acetylsalisylsyre ( mg) er en av Norges mest utbredte legemiddelbehandlinger. I 2005 var det om lag pasienter som fikk slik behandling. Antallet meldte bivirkninger er lavt i forhold til det store antallet pasienter, og lavdose acetylsalisylsyre fremstår som et sikkert legemiddel (figur 7). Antall meldinger og dødsfall med lavdose ASA i årene Antall meldinger DDD/1000 innb./døgn År 10 Antall meldinger per år Antall dødsfall per år DDD/1000 innb./døgn Figur 7: Antall meldinger og dødsfall med lavdose ASA ( 300mg/døgn) de siste 10 årene, relatert til forbruk. Leverpåvirkning Angiotensin II-antagonister og leverpåvirkning Det ble rapportert to alvorlige tilfeller av leverpåvirkning ved bruk av irbesartan i Ett tilfelle av hepatitt og ett tilfelle av ikterus og forhøyede transaminaser. I begge tilfellene medførte seponering av irbesartan bedring. Gjeninnsettelse av irbesartan i det ene tilfellet, ga igjen forhøyede transaminaser. Patologisk levertilstand blir angitt som en svært sjelden (<1/10 000) bivirkning av irbesartan. WHOs bivirkningsdatabase har gjennom de siste årene mottatt flere meldinger om et spekter av bivirkninger relatert til lever-/gallesystemet. En artikkel publisert i 2002 gjennomgår åtte rapporter om hepatotoksisitet etter bruk av angiotensin-ii-antagonister. Disse rapportene beskriver pasienter med appetittløshet, magesmerter og ikterus som oppstod fra en uke til seks måneder etter oppstart av behandling. Reaksjonene antas ikke å være doserelatert (26). 18

19 Lamotrigin og leverpåvirkning Tre tilfeller av leverpåvirkning ved bruk av lamotrigin ble rapportert i løpet av året, ett tilfelle omhandlet hepatitt og de to andre unormale leverfunksjonsprøver. Økte leverfunksjonsparametre, leverdysfunksjon og leversvikt er angitt som svært sjeldne bivirkninger av lamotrigin. Med lamotrigin skjer hepatotoksisitet vanligvis som en del av en hypersensitivitetsreaksjon med utslett og feber i de første ukene av behandlingen (27). I to av tilfellene er også feber angitt som en bivirkning. I de meldte tilfellene medførte seponering av lamotrigin bedring, men i ett tilfelle med forhøyede transaminaser var også kvetiapin mistenkt for å ha medvirket til bivirkningen. Asymptomatiske økninger i serumtransaminaser er beskrevet som vanlige bivirkninger av kvetiapin, og de er vanligvis reversible ved fortsatt behandling. Tetrasyklin og leverpåvirkning I løpet av året ble det rapportert tre tilfeller av leverpåvirkning ved bruk av tetrasyklin: To tilfeller av hepatitt og ett tilfelle av ikterus. Årsakssammenhengen for de to tilfellene av hepatitt er usikker fordi metoprolol ble tatt samtidig. Hepatitt er beskrevet som en svært sjelden bivirkning av metoprolol. Det er beskrevet at tetrasykliner kan gi levertoksisitet (28). De fleste tilfellene av tetrasyklinindusert hepatotoksisitet er sett hos kvinner. Graviditet og nyresykdom gir økt risiko for leverpåvirkning av tetrasykliner. Tetrasykliner hemmer mitokondriell oksidering av fettsyrer. Dette resulterer i økt nivå av forløpere til fettsyrer i lever, og dermed økt esterifisering og akkumulering av triglyserider. Både frie fettsyrer og deres oksideringsprodukter er toksisk for mitokondriene og bidrar til tetrasyklinenes levertoksisitet (29). Antiepileptika og risiko for selvmordsrelaterte bivirkninger På EU-nivå vil det i 2006 bli foretatt en gjennomgang av hele gruppen antiepileptiske legemidler med hensyn på risiko for å indusere selvmordsrelaterte bivirkninger. I Norge ble det meldt to slike hendelser i 2005: ett tilfelle av paranoid psykose og selvmordsforsøk i forbindelse med bruk av lamotrigin, samt ett selvmord i forbindelse med bruk av gabapentin og amitriptylin (antidepressivum). Glukosamin Glukosamin, en endogen substans, brukes for å lindre smerte ved artrose. Glukosamin ble i Norge omklassifisert fra kosttilskudd til legemiddel i juli I løpet av høsten 2004 ble det rapportert flere tilfeller av lipidforstyrrelser og kardiovaskulære hendelser hos pasienter som fikk glukosamin (30, 31). En ny studie fra 2005 tyder på at glukosamin ikke gir slike bivirkninger (32). Studien omfattet 212 pasienter som ble fulgt i tre år. Det ble ikke påvist noen endringer av lipidverdiene hos pasientene som fikk glukosamin. Rutinemessige lipidmålinger hos pasienter som får glukosamin er derfor ikke nødvendig (33). I 2005 ble det mottatt 24 bivirkningsmeldinger på glukosaminpreparater, hvorav fire var alvorlige og medførte sykehusopphold. Blant disse var ett tilfelle av hjerneinfarkt og ett tilfelle av epileptiske symptomer ble meldt, men sammenhengen mellom bruk av glukosamin og disse bivirkningene er uklar. I tillegg ble det meldt tilfeller av blant annet allergiske hudreaksjoner, oppkast og kvalme 19

20 Karisoprodol nytte-risikoforholdet revurderes i Norge Vi har mottatt seks meldinger om det muskelrelakserende legemidlet karisoprodol (Somadril), hvorav to gjaldt det avregistrerte legemidlet Somadril Comp (karisoprodol, paracetamol og koffein). Fem meldinger gjaldt alvorlige tilfeller av overdose, og fire av disse, hvor pasienten utviklet serotonergt syndrom, er publisert (34). Høsten 2005 ble det avholdt et ekspertmøte på Legemiddelverket der det ble diskutert hvorvidt karisoprodol fortsatt bør være på markedet. Misbruk og avhengighet er et stort problem med dette medikamentet. I tillegg har medikamentet en relativt høy fatal toksisitetsindeks ved overdoser. Ekspertmøtet anbefalte at karisoprodol fjernes fra det norske markedet. På bakgrunn av dette har Legemiddelverket tatt initiativ til at nytte-risikoforholdet til karisoprodol revurderes på EU-nivå. En avgjørelse i EU er forventet å foreligge høsten Lokalanestetika i odontologisk praksis I Danmark har man mottatt mange meldinger om parestesier og/eller nerveskader hos pasienter som har fått lokalbedøvelse (mandibular-blokade) med artikain. Danske legemiddelmyndigheter utreder derfor hvorvidt lokalanestetika kan være neurotoksiske og om risikoen for slike skader er større for artikain enn alternative lokalanestetika (mepivakain, prilokain, lidokain). Så langt er dataene inkonklusive, og danske myndigheter er i dialog med produsentene for å kartlegge hvordan man kan fremskaffe bedre data (35). I Norge ble det i 2005 meldt to tilfeller av parestesi i tungen i forbindelse med bruk av artikain. Metformin-assosiert melkesyreacidose I 2005 ble det rapportert seks tilfeller av melkesyreacidose forbundet med metformin. Rapportene omfatter fire kvinner og to menn i alderen 68 til 86 år. Utfallet for pasientene var enten i bedring/restituert (to pasienter), ikke bedring (én pasient), ukjent (én pasient) eller død (to pasienter). Alle pasientene fikk under forløpet nyresvikt, som kan ha vært medvirkende til utvikling av melkesyreacidosen, da metformin hovedsakelig utskilles via nyrene. Fem av disse pasientene brukte samtidig en ACE-hemmer eller ATII-reseptorantagonist for en pågående hjertesykdom. Disse legemidlene kan ha bidratt til nyresvikt. Helsepersonell bør være ekstra oppmerksom på tilstander som kan påvirke nyrefunksjonen hos pasienter som bruker en slik kombinasjon. Melkesyreacidose er en svært sjelden bivirkning (<1/10 000) ved bruk av metformin og sees primært hos diabetespasienter med nedsatt nyrefunksjon (36). En systematisk gjennomgang og metaanalyse viser at metformin alene ikke er assosiert med økt risiko for laktacidose (37). Oppsummering At man for syvende år på rad ser en økning i antallet bivirkningstilfeller som blir meldt til RELIS og Legemiddelverket, tyder på økt oppmerksomhet rundt bivirkningsproblematikk. Bivirkningsmeldinger fra farmasøyter har bidratt til at man i 2005 har et mer variert datagrunnlag for analyser, da disse meldingene hovedsakelig gjelder typer bivirkninger som tradisjonelt ikke har vært meldt fra leger. Det gode og brede datagrunnlaget som helsepersonell i Norge bidrar til, er viktig i arbeidet med legemiddelsikkerhet på europeisk nivå. Norge, som i denne sammenheng er et lite land, er i stor utstrekning avhengig av internasjonale samarbeidspartnere for å generere nye bivirkningssignaler. Som aktiv deltager i det internasjonale samarbeidet, særlig i Europa, får 20

21 Norge rask tilgang til ny informasjon om legemiddelsikkerhet og er med på å vurdere nødvendige tiltak. Legemiddelverket har et stort ansvar for å bringe slik informasjon videre til helsepersonell og pasienter, og slik bidra til riktigere og tryggere legemiddelbruk i Norge. Årsrapporten for 2005 er utarbeidet av Statens legemiddelverk og de fem regionale legemiddelinformasjonssentrene, RELIS. Kontaktpersoner: Pernille Harg Forsker, Seksjon for legemiddelovervåking pernille.harg@legemiddelverket.no Harald Lislevand Forsker, Seksjon for legemiddelovervåking harald.lislevand@legemiddelverket.no Referanser 1. Berge M. Revurdering av antidepressive legemidler til barn og ungdom avsluttet i EU aspx Bramness JG, Hausken AM, Sakshaug S, et al. [Prescription of selective serotonin reuptake inhibitors ]. Tidsskr Nor Laegeforen Sep 22;125(18): Kvande K, Buajordet I. Nytte/risiko-forholdet revurdert for paroksetin (Seroxat m.fl.) på EU-nivå aspx Starmans-Kool MJ, Peeters HR, Houben HH. Pustular skin lesions in patients treated with infliximab: report of two cases. Rheumatol Int Sep;25(7): Grinblat B, Scheinberg M. Unexpected onset of psoriasis during infliximab treatment: comment on the article by Beuthien et al. Arthritis Rheum Apr;52(4):1333-4; author reply Oh J, Arkfeld DG, Horwitz DA. Development of Crohn's disease in a patient taking etanercept. J Rheumatol Apr;32(4): Rutgeerts P, Sandborn WJ, Feagan BG, et al. Infliximab for induction and maintenance therapy for ulcerative colitis. N Engl J Med Dec 8;353(23): Mpofu S, Fatima F, Moots RJ. Anti-TNF-alpha therapies: they are all the same (aren't they?). Rheumatology (Oxford) Mar;44(3):

22 9. Harg P, Madsen S. Viktig informasjon til pasienter og leger: Endringer i preparatomtalene for alle cox-2-hemmere aspx Harg P, Madsen S. Bextra (valdekoksib) trekkes midlertidig fra det europeiske markedet aspx Harg P. Vedrørende kardiovaskulær sikkerhet av ikke-selektive NSAIDs aspx Harg P. Sikkerhetsgjennomgang av ikke-steroide antiinflammatoriske midler avsluttet aspx Reikvam A, Hexeberg S, Kvien TK, et al. [Clinical use of COX inhibitors--a consensus]. Tidsskr Nor Laegeforen Feb 23;126(5): Werner B, Madsen S. Strattera (atomoksetin): Kan gi økt risiko for selvmord hos barn aspx Myhr K. [Atomoxetine in the treatment of ADHD]. Tidsskr Nor Laegeforen Feb 9;126(4): Madsen S. Strattera og bivirkningsrisiko aspx Hegge A, Madsen S. Ny advarsel i preparatomtalen: Strattera kan gi leverskade i svært sjeldne tilfeller aspx Dukes M, Aronson J, editors. Meyler s Side Effects of Drugs. 14th ed; Buajordet I. Roaccutan (isotretinoin) og psykiske bivirkninger aspx Marqueling AL, Zane LT. Depression and suicidal behavior in acne patients treated with isotretinoin: a systematic review. Semin Cutan Med Surg Jun;24(2): Hardby S, Madsen S. Åtvaring mot Aristolochia aspx Madsen S. Legemiddelverket advarer: Naturmidlet Golden Dragon kan gi alvorlige bivirkninger aspx Natural Medicines Comprehensive Database Buckwheat &s=nd&pt=100&id=15&fs=nd&searchid=

23 24. Statens_legemiddelverk. Depo-Provera og påvirkning av beinmineraltetthet -oppdatert preparatomtale aspx Reikvam A, Sandset P, editors. Warfarinbehandling i praksis. Tryggere antikoagulasjon: Den norske lægeforening; Andrade RJ, Lucena MI, Fernandez MC, et al. Cholestatic hepatitis related to use of irbesartan: a case report and a literature review of angiotensin II antagonist-associated hepatotoxicity. Eur J Gastroenterol Hepatol Aug;14(8): Dukes M, Aronson J, editors. Meyler s Side Effects of Drugs. 14th ed; , DRUGDEX System (electronic version) Tetracycline (Drug Evaluation) Kaplowitz N, Deleve L. Drug-induced liver disease p Lundqvist K. Mulige bivirkninger av glukosamin aspx Lislevand H. Glukosamin og økt kolesterolnivå aspx Lægemiddelstyrelsen. Glucosamin og forhøjet kolesterol Madsen S. Ny studie: Glukosamin gir ikke lipidforstyrrelser aspx 34. Bramness JG, Morland J, Sorlid HK, et al. Carisoprodol intoxications and serotonergic features. Clin Toxicol (Phila). 2005;43(1): Lægemiddelstyrelsen. Bivirkninger ved bedøvelsesmidler med articain (Septanest, Septocaine, Ubistesin, Ubistesin Forte ) DRUGDEX System (electronic version). Metformin (Drug Evaluation) Salpeter S, Greyber E, Pasternak G, et al. Risk of fatal and nonfatal lactic acidosis with metformin use in type 2 diabetes mellitus. Cochrane Database Syst Rev. 2006(1):CD