Progeria syndromet Skrevet av Sarah Hyll, 2010

Transkript

1 Progeria syndromet Skrevet av Sarah Hyll, 2010 Progeria syndromet som også er kjent som hutchinson Gilford Progeria syndrome, forkortet til HPGS, er en sjelden og dødelig sykdom. Denne sykdommen akselerer aldring hos barn og begynner som regel i to årsalderen. Den såkalte progeria-sykdommen kommer av genfeil på det første av de 23 kromosomparene i kroppen. Navnet progeria betyr tidlig gammel og er gresk. Det finnes ulike former for progeria der Hutchinson- Gilford progeria syndrom er den klassiske typen som ble oppkalt etter legene Dr. Jonathan Hutchinson og Dr. Hastings Gilford som var de første som beskrev sykdomen i England i Hutchinson og Gilford Dr. Jonathan Hutchinson var farmasøyt og kirurg i Yorkshire. Han jobbet som generell kirurg i london samtidig som han jobbet på et sykehus for hudsykdommer ved Blackfriars sykehus og senere ble senior kirurg. Han utviklet en spesiell interesse for sykdommen medfødt syfilis som ble vanlig i london i sin tid. Han var ansvarlig for å skildre den naturlige historien om lidelese. Dr. Hastings Gilford ble uteksaminert fra Guy s hospital i Han ble rask anerkjent for sine ferdigheter som fødselslege og barnelege. Dr. Gilford var en kirgurg ved Reading Dispensary da han beskrev progeria. Ulike aldringsvarianter Det finnes flere aldringssyndromer som oppstår i tidlig barnealder. I tillegg til progeria har vi blant annet Cockaynes syndromet og Fahrs sykdommen. Felles for disse sykdommene er at de forandrer utseendet på barn i en tidlig alder som vi ellers hadde ventet å se hos de eldre. Dette kalles prematur, for tidlig modning. Den tidlige aldersforandringen stopper opp veksten til barna og får som regel hodene deres til å virke uforholdsmessig stort i forhold til ansiktet og hårveksten erstattes av små hvite dotter eller blekt dunhår. De får også store utstående øyner og hakepartiet forsvinner. Kromosomer Kromosomer finnes i alle levende organismer og er genmaterialet i cellene. I kjernen av cellene ligger det tynne og lange makromolekyler som kalles DNA. DNA molekylet er kveilet opp av mange små proteinkuler som kalles kromosomer. Eksempler på polymer er plast, DNA og proteiner. Kromosomene i en menneskekropp er lange og lineære og er plassert i cellekjernen. Cellene inneholder 23 kromosompar som tilsvarer totalt 46 kromosomer i hver celle. Det er kun 23 enkle kromosomer i menneskets kjønnsceller. Menn og kvinner har 22 kromosompar til felles der det siste kromosomparet er kjønnskromosomene. Det er ikke sjeldent at kromosomfeil oppstår. Kromosomfeil oppstår som regel ved feil på celledelingen av kjønnsceller. Kjønnscellene inneholder vanligvis 23 kromosomer, en av hver type kromosom, men noen ganger kan det hende at et av kromosomparene ikke vil dele seg slik at hele kromosomparet blir med til kjønnscellen. Det gjør at

2 den befruktede eggcellen vil få 47 kromosomer som tilsvarer en kromosom for mye. Barn som blir født med feil i kromosomene vil som regel få en alvorlig sykdom som for eksempel Downs syndrom, Progeria og andre ekstreme syndromer. Kromosomfeilene har ingen ting med foreldrenes genfeil å gjøre. Ca. 1 av 1000 har en eller en annen form for kromosomfeil. Kromosomfeil kan føre til tap, fordobling, ødeleggelse eller forlytninger på materialet i kromosomet. Progeria oppstår ved en enkel genfeil der kromosomet får en såkalt enkeltbokstavelses feil som medfører feilkoding for proteinet lamin A. Lamin A genet, LMNA som er et protein fungerer som en strukturell stillas som hjelper til å holde kjernen i en celle sammen samtidig som den omgir og beskytter cellenes arvestoff. Defekt eller mangel på Lamin A protein gjør kjernen ustabil som fører til en uhemmet og tidlig aldringsprosess. En slik mutasjon i LMNA genet fører til at genet erstatter cytosin (som er en av nitrogenbasene som inngår i de byggesteinene som er med på å bygge opp et DNA) med tymin (som er en av de fire nitrogenbasene som inneholder byggesteiner som bygger opp et DNA) og skaper en ubrukelig form av proteinet lamin A. Lamin A Lamin A kjernen er en protein plattform på den indre kanten av kjernen som hjelper til med organiseringen av de kjernefysiske prosessene som RNA og DNA sammensetningene. Prelamin A inneholder CAAX boks ved proteinet C- terminus hvor C er en svulst eller cyste og A er en hvilken som helst aliafatisk amino-syre. Dette sørger for at cystene forblir farnesylatet og tillater derfor bindingene mellom prelamin A sine membraner (hinner). Etter at Prelamin A har blitt lokalisert i kjerne membrancellen, har C- terminalen, amino syrene og farnesylatede cystene blitt kløyvd en spesikk protease. Proteinen som er resultatet av denne prosessen, Lamin A, er ikke lenger begrenset eller bundet til membranen og utfører dermed funskjonene sine inne i kjernen. I HGPS plasseringsstedet, trengs det enzymer for å kunne kløyve Prelamin A til Lamin A. Lamin A kan ikke produseres og Prelamin A bygger opp en kjernemembran som forårsaker en karakterisiskt boblelignende kjerne. Dette resulterer tidlig aldring, progeria. Farnesyltransferase en av de tre enzymene i prenyltransferase gruppen som er en klasse av enzymer. Farnesyltransferasen (FTase) legger en 15- karbon isoprenoid kalt et farnesyl gruppe med proteiner som bærer en CAAX motiv der aminosyresekvensen er endepunktet for et protein. FTase hemmere blir brukt som anti - kreft medisin og har vist effekt som anti- parasittisk middel. FTase er også antatt å spille en viktig rolle i utviklingen av progeria og ulike former for kreft. Alle kan bli rammet Hvem som helst kan bli rammet av progeria syndromet. Selv normale barn som er født friske. Men prosenten er veldig liten og det først i løpet av 18 til 24 måneder etter fødselen at tegn på aldring kommer frem. Sykdommen er preget av for tidlig aldring av de fleste organer og funksjoner i kroppen med synlige ytre hemninger. Tegnene man får er synlig vekstsvikt og store tap av kroppsfett og hår. Ansiktet blir som regel veldig lite og smalt i forhold til en

3 relativt stor tynnvegget skalle. Det oppstår en underutvikling av kjevepartiet og andre forstyrrelser i skjellettveksten som blir ganske tydelige etter hvert, som blant annet hofteleddsdysplasi og tann abnormiteter. Man får gammel og skrukkete hud, stivhet i leddene og de fleste av dem dør i en tidlig alder av hjertesykdommer forårsaket av åreforkalkning og hjerneslag ved en gjennomsnittlig alder av tretten år. Progeria syke unger har en bemerkelsesverdig lignende utseende til tross for ulik etnisk bakgrunn. Hoftleddsdysplasi er en slags utviklingsfeil i hofteleddene og kan anngå bare ett hofteledd eller begge hofteleddene. Utviklingsfeilen eller defekten består av at hofteskålen og lårhodet ikke passer til hverandre. Det dannes sekundærforandringer rundt leddet i form av forkalkninger. Og det kan også oppstå unormale slitasjer inne i hofteleddet som igjen kan gi unormale trykkbelastninger på deler av leddet. Deler av leddbrusken kan slites bort og erstattes av beinvev i kroppens forsøk på å reparere de skadene som har oppstått. Tann abnormiteter kan sees på som en slags skavank, missdannelse som inngår i ernæringsrelaterte problemer og rammer tennene. Man får som regel misdannelser i munnhulen, forsinket tannutvikling og økt forekomst av misdannelser på tennene. Siden progeria er en ekstremt sjelden sykdom har det blitt lite forskning på sykdommen før de siste årene. Først i 2003 ble det forsket noe på progeria sykdommen. Forskerne fant den genetiske mutasjonen som forårsaket progeria sykdommen. Med mutasjon menes en forandring i et gen eller kromosom under en celledeling. Selv om cellene kopierer DNA molekylene svært nøyaktig kan det fortsatt hende at det noen ganger slår feil. Gene rekkefølgen kan bli forandret og da får vi noe som kalles mutasjon. En mutasjon er en endring av rekkefølgen på nitrogenbasene i DNA molekylene. Endringene kan skyldes feil baseparing under replikasjonen, at noen baser har forsvunnet eller at noen har kommet i tillegg. Dette resulterer at nukleotidsekvensen (rekkefølgen av nitrogenbasene) i den nye DNA kjeden er forskjellig fra sekvensen i den nye kjeden som ble kopiert. Nukleotider er byggesteiner i et DNA molekyl. Mutasjon En mutasjon kan ha en av følgende virkininger på en celle som at cellen dør, cellens funksjoner på virkes ikke eller at cellens funksjon kan endre seg men allikevel kan vokse og dele seg. Grunnen til at det kan være så forksjellige virkninger av en mutasjon, er blant annet at flere tripletter kan kode for en og samme aminosyre eller at triplettene leses sammenhengende, uten mellomrom mellom ordene som beskrive aminosyrene. (Tripletter er tre nitrogenbaser som ligger rett etter hverandre og hver slik triplett er en kode for én bestemt aminosyre.) Hvis det oppstår mutasjoner under dannelsen av en kjønnscelle kan den bli overført til de neste generasjonene. Noen feil skjer under replikasjonen, mens andre kan skyldes omgivelsesfaktorene. Vi har to typer mutasjoner. Den ene varianten er genmutasjon hvor det skjer et bortfall av en base på DNA- tråden under kopiering. Dette fører til at genet koder for et annet protein. Den andre varianten er kromosomsfeil der vi kan trekke inn progeria syndromet.

4 Feilen som gir progeria opptrer sporadisk og er ikke arvelig. Nitti prosent av barn med progeria har en mutasjon i genet som koder proteiner i lamin A. Progeria sykdommen skjer vanligvis uten grunn ved hjelp av en liten kromosom feil. Ifølge The Progeria Resarch Foundation (PRF) er det registrert 54 barn fordelt over 30 ulike land som lider av den sjeldne sykdommen og det er kun en av 4 millioner nyfødte som er bekreftet progeriasyk på verdensbasis. Oppgaven til Progeria forskningsstiftelsen (PRF) er å finne en kur og effektiv behandling for Progeria og dens aldrende beslektede lidelser. Eksperter hevder likevel at det i tillegg finnes om lag 150 barn med progeria som de ikke har fått kartlagt. Nettsiden jobber med å finne alle progeriarammede barn. DNAs oppbygging DNA er en nukleinsyre kalt deoksyribonukleinsyre. Det genetiske arvestoffet, informasjonen i cellene ligger lagret i rekkefølgen av nitrogenbasene i lange deoksyribonukleinsyremolekyler, DNA i cellekjernen. Et gen er en liten del av DNA og inneholder den informasjonen som er nødvendig for å danne ett bestemt protein. Hvert DNA molekyl inneholder mange gener, det finnes omtrent gener i det humane genom, arvematerialet.. Siden informasjonen om proteinene befinner seg inne i kjernen, mens proteinsyntesen foregår på ribosomene ute i cytoplasma, må informasjonen fraktes ut til ribosomene. Denne transporten sørges for av det spesielle ribonukleinsyremolykene RNA. På ribosomet blir rekkefølgen av nitrogenbaser oversatt til rekkefølgen av aminosyrer i proteinet. En celles egenskaper blir bestemt av de proteinene den syntetiserer. Hvert DNA molekyl består av to lange kjeder som er satt opp ved siden av hverandre, slik at de danner en dobbelspiral. De to kjedene i dobbeltspiralen har motsatt orientering, de er antiparallele. Kjedene holdes sammen ved hjelp av hydrogenbindinger mellom nitrogenbasene i de to kjedene. Disse hydrogenbindingene kan bare dannes mellom bestemte baser. Guanin er alltid bundet til cytosin, og tymin alltid til adenin. Guanin og cytosin, og tymin og adenin kalles derfor for korresponderende baser, som utgjør et pasepar. Baseparingen gjør at rekkefølgen av baser i de to nukleotidkjedene motsvarer hverandre. Det er altså baseparingen som gjør DNA molekylet i stand til å kunne kopiere seg selv og til å overføre informasjonene i DNA til RNA. Den genetiske informasjonen i DNA er bestemt av rekkefølgen av nitrogenbasene langs DNA kjeden. Dette kalles den genetiske koden. Det genetiske språket benytter de samme prinsippene som et skriftspråk, et sett av symboler som settes sammen til ord og ordene brukes til å forme setninger og setningene gir informasjonen. I det genetiske språket er det bare fire bokstaver. Alle ordene er like lange og dannes ved kombinasjoner av tre bokstaver, baser. Ordene kalles tripletter og hver enkelt triplett er navnet på en bestemt aminosyre på DNA språk. Ordene settes sammen til forksjellige setninger, eller navnerekker av ulike lengder. Disse rekkene beskriver rekkefølgen på aminosyrene i proteiner. Den genetiske koden er et universelt språk som brukes av alle levende celler og har teorien om at alt liv på jorden har en felles opprinnelse. Diagnosen progeria settes etter tegn og symptomer som hudforandringer, unormal vekst og tap av hår.

5 Etter å ha observert diagnosen kan den bekreftes gjennom en genetisk test. Kur mot progeria? Det er ingen behandlinger som frem til nå har blitt bevist effektiv. Behandlingene som har blitt prøvd har hatt mest fokus på å redusere komplikasjoner som for eksempel hjerte og karsykdommer ved å ta i bruk hjerte bypass operasjon som skal bedre blodtilførsel ved tette blodårer eller lavdose acetylsalisylsyre behandling som brukes blant annet som blodfortynnende middel for å forhindre hjerteinfarkt. Veksthormon behandlinger og høyt kaloriinntak har vært forsøkt med forventede positive innvirkninger. Ingen av behandlingene har hittil gitt effekten av virkning eller hatt positiv effekt hos de rammede barna. En type kreft medisin, kalt FTIs, Farnesyltransferase inhibitors har vært foreslått, men bruken av den type behandling har stort sett vært begrenset til dyremodeller. Dette stoffet er i stand til å reversere den dramatiske kjernefysiske strukturen for abnormiteter som er kjennemerket på celler fra barn med Progeria. FTI stoffet kan forbedre noen tegn til sykdom i en progeria liknende modell kalt mus modellen. Musmodellen Det eksisterer en musemodell av progeria men i denne modellen er det ingen mutasjon i LMNA prelamin A. Dette kommer av at den mangler proteolyst enzymet ZMPSTE24, som er nødvendig for å kunne fjerne C-terminus i prelamin A. I begge formene vil det dannes farnesylatert prelamin A i atom membranen og i den karakteristiske kjernen LMNA formasjonen. For å kunne forhindre protein farnesylering av prelamin A brukes farnesyl transferase inhibitor. Resultatet er at mus som har blitt behandlet med dette vil ha et sterkere grep og vil ha mindre sjanse for brudd i ribbeinene. Det er også sannsynlighet for at en slik mus vil leve lenger enn en som ikke har fått behandling. Den underliggende årsaken til progeria vil ikke bli direkte kurert ved å benytte overnevnte metode. Metoden hindrer prelamin A i å nå kjernen, som igjen sørger for at det ikke vil bygges opp noe prelamin A i kjernemembranen, men det blir dermed heller ikke produsert normal lamin A i kjernen. Det ser heldigvis ut som at man kan konludere med at lamin A ikke er en nødvendighet. Det har ikke blitt påvist noen symptomer på musmodellene hvor prelamin A og C har blitt fjernet. Dermed betyr det at oppbyggingen av prelamin A på feil sted er årsaken til sykdommen, og ikke tapet av lamin A sine normale funksjoner. Det har blitt forsøkt med en behandling som kombinerer FFI og statiner (satiner er en gruppe legemidler som brukes for å redusere blodets kolestrol med mål om å forebygge aterosklerose, åreforkalkning). Denne kombinasjonen har vist seg å tydelig forbedre aldringsprosessen hos mus i metallprotease ZMPSTE24. Dette inkluderer blant annet vekstretardasjon, nedgang i vekt, hårtap, klumpdannelser (lipodystrofi) og beinskader. FTI medisinen Nøkkelfaktoren i hele utforskningen var å finne progeria genet LAMNA. Dette genet kodes normalt sett om til en type protein kalt Prelamin A som blir videreutviklet og blir Lamin A. Det oppstår en mutasjon i LMNA genet hos barn med progeria som leder til en produksjon av unormal form for Prelamin A kalt progerin. I løpet av de

6 siste tre årene har forskningen vært fokusert på systematisk eksaminering av muligheten å få testet FTIs på progeria celler og dernest på progeria mus. FTI eller Farnesyltranferase inhibitors er en type medisin som kan reversere unormaliteten i Progeria celler. Kjernen er strukturen i sentrum av hver celle som inneholder DNA. Normale celler har en rund kjerne mens progeria celler har unormale former. Disse unormalt formede kjernecellene kan se ut som en gruppe eller klynge av druer eller bobler. Proteinen som kan være årsaken til progeria er progerin. For å kunne blokkere cellefunksjonene som forårsaker progeria må et molekyl kalt farnesylgruppe bli knyttet til dette proteinet. FTIs medisinene vil muligens blokkere denne tilknyttingen. Progerinen vil da bli paralysert og progeria kan bli forbedret. FTI behandlingen skjer via inntak av to tabletter som tas hver dag. Tablettene skal blandes ut i mat. Per idag har FTI blitt prøvd på voksne mennesker med svulst, barn med hjernekreft og på forsøksmus Det finnes per i dag ingen kjent kur. Det har vist seg at få mennesker med progeria overstiger 13 år der minst 19% av pasientene dør av komplikasjoner av aterosklerose (åreforkalkning) som enten hjerteinfarkt eller hjerneslag. Kreftbehandling har vist seg til å ikke være en vellykket behandling for progeria, men det finnes behandling for problemene det medfører, for eksempel leddgikt, luftveissykdommer og hjerteproblemer. Aterosklerose også kalt åreforkalkning er den prosessen eller tilstanden hvor innsiden av blodårene blir tildekket av en blanding av fett, kolestrol og kalk. Dette vil blant annet føre til tilstopping av blodtilførselen og stenge for blodstrømmen. Åreforkalkning utvikler som regel et infarkt, hjerteinfarkt. Nederlandske studier har vist en forekomst på 1 av 4 millioner fødsler. Per i dag er det gjennom mellom 35 og 45 kjente tilfeller av progeria i verden og omkring 100 tilfeller av progeria har blitt formelt identifisert i medisinsk historie. Studier og forskning har påvist at Hutchinson gilford progeria syndrom ikke kommer av arv fra foreldre til barn. Syndromet er vanligvis forårsaket av en ny sporadisk mutasjon i begynnelsen av barnets celledeling. Den progeriarammede familien Bisul Khan Den mest omtalte familien, Bisul Khan er fra India og har fem barn med progeria. De ble brukt som objekter i bodyshock dokumentaren kalt The 80 year old children i Ut av de fem har tre døtre gått bort (dødd) i alderen 17, 24 og 13. To sønner er fortsatt i live i en alder av 23 og 22, men deres medisinske alder er på 70 og 66. Denne familien har også to normale barn. Familien forteller at barna hadde blitt vurdert dårlig tegn. De holdt seg som regel innendørs og ble betraktet som dårlige varsler. De ble kalt spøkelser og moren til barna ble kalt for heks. Det var dårlig med klær som passet disse ungene, så de måtte kle seg inn i pledd og sydde klær. Denne indiske familien er den eneste familien i verden som har mer enn ett tilfelle av progeria, nemlig 5 tilfeller. Barna har gjennom tiden slittt en del med lungebetennelse, astro- atritt lidelser som bidro til at de ikke

7 kunne bøye beina eller sitte ordentlig. De hadde svært svake kropper og leverne deres var underutviklet, samt hjertene deresogså. Den eldste sønnen uttaler seg : I feel bad that I cannot run and play like other children, (Det at jeg ikke kan løpe og leke som andre barn får meg til å føle meg annerledes og trist) han nevner også: My ailments are like old people. I feel so sorry for myself. (Mine plager er som gamle folk. Jeg synes så synd på meg selv.) Progeria i norden Det eneste tilfellet av progeria i norden er en dansk gutt med navn Jesper. Jesper er 11 år men har kroppen til en 60-åring. Flere funn er gjort som har ført til større forståelse og kanskje eventuelle behandlinger. I en naturrapport fra 2003 sies det at progeria kan være en av de novo dominerende trekk som utvikler seg under celledeling i et nylig unnfanget zygote (resultatet av en befruktning) eller i kjønnscellene til en av foreldrene. Progeria i medier Siden progeria er en svært sjelden sykdom har det blitt lite forskning på sykdommen. Progeria er derfor ikke så kjent i medier og det er svært få som vet om sykdommen. Selv om progeria er ganske fjernt for mange har fortsatt en del hørt om den eller sett filmer som har hatt inspirasjon fra sykdommen og det såkalte werners syndromet som er en slags voksen progeria og har omtrent de samme symptomene som progeria men oppstår som regel hos mennesker i en voksen alder. Det er også blitt sendt dokumentarer på tv om familier som har hatt rammede barn der de legger ut om deres liv om hvordan det er å leve med progeria. I 1922 ble novellen The Curious Case of Benjamin Button av Scott Fitzegarld utgitt. Senere i 2008 ble fortellingen utgitt som spillefilm. Fortellingen kan ha blitt inspirert av progeria hvor hovedpersonen Benjamin Button blir født som en gammel mann som eldes raskt bakover til å bli ung. Progeria er også et sentralt tema i flere filmer. Noe i likhet med denne sykdommen skal ha blitt brukt i flere filmer, blant annet filmene Paa som er en hindu film utgitt i desember 2009 der historien handler om en 13 år gammel gutt med en slags progeria lik syndrom, og i filmen Renessansen som er en animert film der en av figurene i filmen finner en kur for sykdommen.

8 Den voksende oppmerksomheten rundt sykdommen er med på å bidra til forståelse og håp om at det en gang vil komme en kur som er 100 prosent helbredende mot sykdommen. Progeria er uten tvil en stor balast for de som har diagnosen og særlig for foreldrene som må leve med dette. Det er svært fortvilende for foreldrene at det så langt ikke finnes noe kur for sykdommen barna dems lider av. Håpet for at det skal komme en kur for progeria er fortsatt der. "As a parent of a child with Progeria, I don't want other parents to feel helpless in diagnosing and treating their child. The Find the Other 150 Campaign will allow PRF to provide these children with life-changing treatments and connect them with local medical professionals and other families of children with Progeria." - Dr. Leslie Gordon, Medical Director, PRF - findtheother150.org

9 Kildehenvisning: Bøker: Principles of Population Genetics (Hartl og Clark) Essentials of Genetics (Klug og Cummings) Menneskekroppen (Sand, Sjaastad, Haug og Bjåle) Dokumentarer: The 80-Year-Old Children Veoh.html (Et lite avsnitt fra dokumentaren) Nettsider: (Hentet ) ( ) ( ) ( ) ( ) ( ) ( ) ( ) ( ) ( ) ( ) ( ) ( ) ( ) ( ) ( ) ( )