(12) PATENT (19) NO (11) (13) B1 NORGE. (51) Int Cl. A61K 39/385 ( ) A61K 39/00 ( ) Patentstyret

Størrelse: px
Begynne med side:

Download "(12) PATENT (19) NO (11) (13) B1 NORGE. (51) Int Cl. A61K 39/385 ( ) A61K 39/00 ( ) Patentstyret"

Transkript

1 (12) PATENT (19) NO (11) (13) B1 NORGE (51) Int Cl. A61K 39/385 ( ) A61K 39/00 ( ) Patentstyret (21) Søknadsnr (86) Int.inng.dag og søknadsnr PCT/US2004/42701 (22) Inng.dag (85) Videreføringsdag (24) Løpedag (30) Prioritet , US, 60/530,480 (41) Alm.tilgj (45) Meddelt (73) Innehaver Wyeth LLC, Five Giralda Farms, US-NJ MADISON, USA (72) Oppfinner Krishna A Prasad, 105 Worsham Drive, US-NC27516 CHAPPELL HILL, USA Rasappa G Arumugham, 102 Barton Lane, US-NC27516 CHAPEL HILL, USA (74) Fullmektig Bryn Aarflot AS, Postboks 449 Sentrum, 0104 OSLO, Norge (54) Benevnelse Fremgangsmåte for å konjugere et peptid-immunogen, peptid-immunogenprotein/polypeptidbærerkonjugat og immunogen blanding (56) Anførte publikasjoner (57) Sammendrag WO A1 WO A1 EP A Det beskrives fremgangsmåter for fremstilling av konjugater av peptidimmunogener med protein/polypeptidbærermolekyler, som er anvendelige som immunogener, hvor peptidimmunogener er konjugert til proteinbærere via aktiverte funksjonelle grupper i aminosyrerester fra bæreren eller fra det eventuelt tilknyttede linker-molekylet og hvor enhver ukonjugert reaktiv funksjonell gruppe i aminosyrerester inaktiveres via capping, hvilket følgelig bevarer den immunologiske funksjonaliteten av bærermolekylet, men begrenser tilbøyelighet til uønskede reaksjoner som kunne gjøre konjugatet mindre sikkert eller effektivt. Videre beskrives også slike immunogene produkter og immunogene blandinger inneholdende slike immunogene produkter fremstilt ved slike fremgangsmåter.

2 1 Foreliggende oppfinnelse vedrører en fremgangsmåte for å konjugere et peptidimmunogen via en reaktiv gruppe fra en aminosyrerest fra peptid-immunogenet til en protein/polypeptidbærer som har en eller flere funksjonelle grupper. 5 Oppfinnelsen vedører også et peptid-immunogenprotein/polypeptidbærerkonjugat. Oppfinnelsen vedrører også en immunogen blanding Det vesentlige ved adaptiv immunitet er en organismes evne til å reagere på tilstedeværelsen av fremmede substanser og produsere komponenter (antistoffer og celler) som er i stand til spesifikt å interagere med og beskytte verten fra deres invasjon. Et antigen eller immunogen er en substans som er i stand til å fremkalle denne type immunrespons og som også kan interagere med de sensibiliserte cellene og antistoffene som er fremstilt mot det. Antigener eller immunogener er vanligvis makromolekyler som inneholder distinkte antigene seter eller epitoper som gjenkjennes og interagerer med de forskjellige komponentene av immunsystemet. De kan eksistere som individuelle molekyler sammensatt av syntetiske organiske kjemikalier, proteiner, lipoproteiner, glykoproteiner, RNA, DNA eller polysakkarider eller de kan være deler av cellulære strukturer (bakterier eller sopper) eller virus (Harlow og Lane 1988a,b, c; Male et al., 1987). Små molekyler som korte peptider, selv om de normalt er i stand til å interagere med produktene av en immunrespons, kan ofte ikke fremkalle en respons alene. Disse peptid-immunogenene eller haptener som de også kalles, er reelt sett ufullstendige antigener og, selv om de ikke alene er i stand til å bevirke immunogenisitet eller til å fremkalle antistoffproduksjon, kan de gjøres immunogene ved å koble dem til en egnet bærer. Bærere er typisk protein-antigener med høyere molekylvekt som kan fremkalle en immunologisk respons når de administreres in vivo. I en immunrespons blir antistoffer produsert og utskilt av B-lymfocyttene sammen med T-hjelper (TH)-cellene. I de fleste hapten-bærer-systemene, produserer B- cellene antistoffer som er spesifikke for både haptenet og bæreren. I disse tilfellene, vil T- lymfocyttene ha spesifikke bindingsdomener på bæreren, men vil ikke gjenkjenne haptenet alene. Ved en type synergisme samarbeider B og T-cellene for å indusere en haptenspesifikk antistoffrespons. Etter at en slik immunrespons har funnet sted vil verten, ved

3 senere provokasjon med kun haptenet, vanligvis respondere ved å produsere haptenspesifikke antistoffer fra hukommelsesceller dannet etter den første immuniseringen Syntetiske haptener som etterligner noen kritiske epitop-strukturer på større makromolekyler konjugeres ofte til bærere for å fremkalle en immunrespons til det større parentale -molekylet. For eksempel kan korte peptidsegmenter syntetiseres fra den kjente sekvensen av et protein og kobles til en bærer for å indusere immunogenisitet mot det native protein. Denne type av syntetisk tilnærming for produksjon av immunogener har lagt grunnlaget for mye av den aktuelle forskningen angående frembringelse av vaksiner. I mange tilfeller vil imidlertid det å kun frembringe en B-celle-respons ved anvendelse av syntetiske peptid-bærer-konjugater, uansett hvor godt de er utformet, ikke alltid garantere fullstendig beskyttende immunitet mot et intakt antigen. Immunresponsen frembrakt ved en kort peptidepitop fra en større viruspartikkel eller bakteriecelle kan kanskje bare være tilstrekkelig til å frembringe hukommelse på B-cellenivå. I disse tilfellene er det nå generelt anerkjent at en cytotoksisk T-celle-respons er en viktigere indikator for beskyttende immunitet. Utforming av peptid-immunogener med passende epitopbindingsseter for både B-celle og T-celle-gjenkjennelse er én av de mest utfordrende forskningsområdene innenfor immunologi i dag. Metoden for å øke immunogenisiteten av små eller svakt immunogene molekyler ved å konjugere disse molekylene til store bærer -molekyler har vært anvendt med hell i flere tiår (se f. eks. Goebel et al. (1939) J. Exp. Med. 69: 53). For eksempel har det blitt beskrevet mange immunogene sammensetninger hvor rensede kapselpolymerer er konjugert til bærerproteiner for å skape mer effektive immunogene sammensetninger ved å utnytte denne bærer-effekten. Schneerson et al. (1984) Infect. Immun. 45: ). Konjugering er også vist å omgå den dårlige antistoffresponsen vanligvis observert hos barn ved immunisering med et fritt polysakkarid (Anderson et al. (1985) J. Pediatr. 107: 346; Insel et al. (1986) J. Exp. Med. 158: 294). Hapten-bærer-konjugater er med hell dannet ved anvendelse av forskjellige kryssbinding/koblingsreagenser slik som homo-bifunksjonelle, hetero-bifunksjonelle eller null-lengde ( zero-length ) kryssbindere. Mange slike metoder er for tiden tilgjengelige for kobling av sakkarider, proteiner og peptider til peptidbærere. De fleste metodene frembringer amin, amid, uretan, isotiourea eller disulfidbindinger eller i noen tilfeller tioetere. En ulempe ved anvendelse av koblingsreagenser, som innfører reaktive seter i

4 sidekjedene til reaktive aminosyremolekyler på bærer og/eller haptenmolekyler, er at de reaktive setene, dersom de ikke nøytraliseres, er fri til å reagere med hvilket som helst uønsket molekyl enten in vitro (følgelig påvirke funksjonaliteten eller stabiliteten av konjugatet(ene) negativt) eller in vivo (representerer følgelig en potensiell risiko for ugunstige hendelser hos personer eller dyr immunisert med preparatene). Slike overskytende reaktive seter kan reageres eller cappes, for å inaktivere disse setene, ved anvendelse av forskjellige kjente kjemiske reaksjoner, men disse reaksjonene kan på annen måte være forstyrrende for funksjonaliteten av konjugatene. Dette kan være spesielt problematisk ved forsøk på å skape et konjugat ved å innføre de reaktive setene inn i bærermolekylet, ettersom dets større omfang og mer komplekse struktur (relativt til haptenet) kan gjøre det mer sårbart for de forstyrrende effektene av kjemisk behandling. Faktisk er det ikke kjent noen eksempler på fremgangsmåter hvorved et konjugat blir fremstilt ved først å aktivere bæreren, og deretter reagere med haptenet i en konjugeringsreaksjon og til slutt cappe de gjenværende reaktive setene, mens evnen av det resulterende konjugatet til å fungere som en immunogen sammensetning som har de ønskede egenskapene av bærer-effekten, bevares. WO A1 tilveiebringer peptid-immunogener koblet til en bærer hvor bæreren er avledet fra Haemophilus Influenzae protein D eller fragmenter derav. 20 WO A1 angår en dobbel-bærer ummunogen konstruksjon som utgjøres av minst en primær bærer som omfatter et molekyl med høy molekylvekt som er større enn 70 KD og minst en sekundær bærer som omfatter et T-avhengig antigen konjugert til en primær bærer. EP A angår en metode for å konjugere et polysakkarid til et bærerprotein Foreliggende oppfinnelse angår en fremgangsmåte for å konjugere et peptid-immunogen via en reaktiv gruppe fra en aminosyrerest fra peptid-immunogenet til en protein/polypeptidbærer som har én eller flere funksjonelle grupper, som omfatter trinnene: (a) derivatisere én eller flere av de funksjonelle gruppene fra protein/polypeptidbæreren for å frembringe en derivatisert bærer med reaktive seter;

5 hvor bæreren er valgt fra gruppen bestående av CRM197, Streptococcus pyogenes ORF1224, Streptococcus pyogenes ORF1664, Streptococcus pyogenes ORF2452, Chlamydia pneumoniae ORF 858; (b) reagere den derivatiserte protein/polypeptidbæreren ifølge trinn (a) med en reaktiv gruppe fra en aminosyre fra peptid-immunogenet under reaksjonsbetingelser slik at peptid-immunogenet konjugeres til den derivatiserte protein/polypeptidbæreren via de funksjonelle gruppene; og (c) ytterligere reagere konjugatet med N-acetylcysteamin for å inaktivere frie, reaktive ureagerte funksjonelle grupper på den derivatiserte protein/polypeptidbæreren, for derved å bevare funksjonaliteten til bæreren, slik at den beholder sin evne til å fremkalle de ønskede immunresponsene mot peptid-immunogenet som på annen måte ikke ville forekomme uten en bærer, hvor konjugatet har formelen: ( X d P) n C R) (X d p 15 hvor, C er protein/polypeptidbæreren, X d er en derivatisert funksjonell gruppe fra protein/polypeptidbæreren, P er peptid-immunogenet, R er et capping molekyl, n er et helt tall større enn 0, men mindre enn eller lik 85, og p er et helt tall større enn 0, men mindre enn Foreliggende oppfinnelse vedører også et peptid-immunogenprotein/polypeptidbærerkonjugat, som har formelen: ( X d P) n C R) (X d P hvor, C er protein/polypeptidbæreren valgt fra gruppen bestående av CRM197, Streptococcus pyogenes ORF1224, Streptococcus pyogenes ORF1664, Streptococcus

6 pyogenes ORF2452, Chlamydia pneumoniae ORF 858, X d er en derivatisert funksjonell gruppe av en aminosyrerest fra protein/polypeptidbæreren, P er et peptidimmunogenmolekyl kovalent bundet til den derivatiserte funksjonelle gruppen fra aminosyreresten fra protein/peptidbæreren, R er et capping-molekyl dannet ved reaksjon av konjugatet med N-acetylcysteamin kovalent bundet til den derivatiserte funksjonelle gruppen fra en aminosyrerest fra protein/polypeptidbæreren, hvilket derved bevarer funksjonaliteten til bæreren slik at den beholder sin evne til fremkalle de ønskede immunresponsene mot peptid-immunogenet som på annen måte ikke ville forekomme uten en bærer, n er et helt tall større enn 0, men mindre enn eller lik 85, og p er et helt tall større enn 0, men mindre enn Det beskrives fremgangsmåter for fremstilling av et immunogent konjugat av et peptid-immunogen med en protein/polypeptidbærer, hvor peptid-immunogenet konjugeres til bæreren via derivatiserte funksjonelle grupper av aminosyrerester fra bæreren slik som lysinrester og hvor hvilke som helst unkonjugerte, derivatiserte funksjonelle grupper fra aminosyrerestene inaktiveres ved capping for å blokkere dem fra å reagere med andre molekyler, inkludert proteiner/polypeptider for derved å bevare funksjonaliteten av bæreren, slik at det beholder sin evne til fremkalle de ønskede immunresponsene mot peptid-immunogenet som på annen måte ikke ville oppstå uten en bærer. Det beskrives også konjugater fremstilt ved fremgangsmåtene ovenfor, og immunogene blandinger inneholdende slike konjugater. Det beskrives en første fremgangsmåte for å konjugere et peptid-immunogen via en reaktiv gruppe fra en aminosyrerest i peptid-immunogenet til et protein/polypeptidbærer som har én eller flere funksjonelle grupper, idet fremgangsmåten omfatter de følgende trinnene: (a) derivatisere én eller flere av de funksjonelle gruppene av protein/polypeptidbæreren for å danne et derivatisert molekyl med reaktive seter; (b) reagere den derivatiserte protein/polypeptidbæreren ifølge trinn (a) med en reaktiv gruppe fra en aminosyrerest av peptid-immunogenet under reaksjonsbetingelser slik at peptidimmunogenet konjugeres til den derivatiserte protein/polypeptidbæreren via de funksjonelle gruppene; og (c) i tillegg reagere konjugatet med en capping-reagens for å inaktivere frie, reaktive funksjonelle grupper på den aktiverte protein/polypeptidbæreren,

7 for derved å bevare funksjonaliteten av bæreren mot peptid-immunogenet som på annen måte ikke ville fremkomme uten en bærer Protein/polypeptidbæreren beskrevet her er valgt fra gruppen bestående av humant serumalbumin, keyhole limpet hemocyanin, immunglobulinmolekyler, tyroglobulin, ovalbumin, influensa hemagglutinin, PAN-DR bindende peptid (PADREpolypeptid), malaria circumsporozit (CS)-protein, hepatitt B overflateantigen (HBsAg19-28), varmesjokkprotein (HSP) 65, Bacillus Calmette-Guerin (BCG), koleratoksin, koleratoksinmutanter med redusert toksisitet, difteritoksin, CRM197 protein som er kryssreaktivt med difteritoksin, rekombinant streptokokk C5a peptidase, Streptococcus pyogenes ORF1224, Streptococcus pyogenes ORF1664, Streptococcus pyogenes ORF 2452, Chlamydia pneumoniae ORF T367, Chlamydia pneumoniae ORF T858, Tetanus toksoid, HIV gp120 T1, mikrobielle overflatekomponenter som gjenkjenner adhesiv matriks-molekyler (MSCRAMMS), vekstfaktor / hormon, cytokiner og kjemokiner. Protein/polypeptidbæreren ifølge oppfinnelsen kan inneholde en T-celle-epitop. 15 Protein/polypeptidbæreren som er beskrevet her kan være et bakterielt toksoid slik som et tetanus toksoid, koleratoksin eller koleratoksinmutant som beskrevet ovenfor. I en foretrukket utførelsesform av den foreliggende oppfinnelse er protein/polypeptidbæreren CRM Protein/polypeptidbæreren som er beskrevet her kan være et influensa hemagglutinin, et PADRE-polypeptid, et malaria CS-protein, et Hepatitt B- overflateantigen (HSBAg19-28), et varmesjokkprotein 65 (HSP 65) eller et polypeptid fra Mycobacterium tuberculosis (BCG). Det er beskrevet at protein/polypeptidbæreren er valgt fra Streptokokk rc5a peptidase, Streptococcus pyogenes ORF1224, Streptococcus pyogenes ORF1664 eller Streptococcus pyogenes ORF2452, Chlamydia pneumoniae ORF T367 og Chlamydia pneumoniae ORF T858. I en del av beskrivelsen er protein/polypeptidbæreren en vekstfaktor eller et hormon, som stimulerer eller forbedrer immunrespons og er valgt fra gruppen bestående av IL-1, IL-2, γ-interferon, IL-10, GM-CSF, MIP-1α, MIP-1β og RANTES. 30 Peptid-immunogenet kan velges fra et bakterielt protein, et virusprotein og et eukaryot protein.

8 Peptid-immunogenet kan avledes fra et bakterielt proteinantigen fra Streptococcus pneumoniae, Staphylococcus aureus, Staphlylococcus epidermidis, Neisseria meningitidis, Neisseria gonorrheae, Haemophilus influenzae, Esherichia coli, Klebsiella enterobacter, Listeria monocytogenes, Vibrio cholerae, Clostridium perfringens, Clostridium botulinum, Pseudomonasarter, Salmonella typhimurium, Borrelia burgdorferi, Shigella flexneri, Shigella boydii, Shigella dysentriae, Alloiococcus otitidis og streptokokk gruppe B. Alternativt kan peptid-immunogenet avledes fra et proteinantigen fra et virus valgt fra gruppen bestående av human immunsvikt-virus (HIV), herpes simplex virus (HSV), humant papillomavirus (HPV), parainfluenzavirus (PIV), vesikulær stomatitt-virus (VSV), respiratorisk syncytialvirus (RSV), Epstein-Barr virus (EBV), coronavirus, vaccinia virus, rotavirus, rabiesvirus, hepatitt C-virus (HCV) og hepatitt B-virus (HBV). Peptid-immunogenet kan også avledes fra et proteinantigen fra en sopp valgt fra en Candida art, en Kryptokokk art, en Coccidioides art, en Histoplasma art og en Aspergillus art. Peptid-immunogenet kan også avledes fra et proteinantigen fra en parasitt valgt fra et plasmodium, en trypanosom, en schistosom og en leishmania. Alternativt kan peptid-immunogenet avledes fra et proteinantigen fra en eukaryot. Eukaryoten er foretrukket et menneske. 20 Peptid-immunogenet fra mennesket kan foretrukket avledes fra en malign tumor. Mere foretrukket er peptid-immunogenet fra et tumorantigen fra et nyrecellekarsinom, et brystkarsinom, et melanom og et prostatakarsinom. Alternativt kan peptid-antigenet avledes fra tumorantigenet, carcinoembryonic antigen (CEA). Det beskrives et peptid-immunogen omfattende Aβ-peptid eller fragmenter av A eller analoger derav som fremkaller en immunogen respons mot visse epitoper innen A. Immunogene peptider for anvendelse i overensstemmelse med oppfinnelsen omfatter immunogene heterologe peptider. I noen immunogene peptider blir et A -fragment bundet til en bærer for å danne et immunogent heterologt peptid og deretter blir dette heterologe peptidet bundet til en bærer ved anvendelse av en fremgangsmåte ifølge foreliggende oppfinnelse for å danne et konjugat.

9 Peptid-immunogenet kan være et polypeptid omfattende et N-terminalt segment av i det minste restene 1-5 av A, hvor den første resten av A er den N-terminale resten av polypeptidet, hvor polypeptidet er fri for et C-terminalt segment av A. Alternativt kan peptid-immunogenet være et polypeptid omfattende et N-terminalt segment av A, hvor segmentet starter ved restene 1-3 fra A og ender ved restene 7-11 fra A.Peptidimmunogenet kan også være et middel som fremkaller en immunogen respons mot et N- terminalt segment av A, hvor segmentet starter ved restene 1-3 av A og ender ved restene 7-11 av A uten å fremkalle en immunogen respons mot en epitop innenfor restene av A 43. Det er også beskrevet at peptid-immunogenet kan være et heterologt polypeptid omfattende et segment av Aβ bundet til en heterolog aminosyresekvens som fremkaller en hjelper T-celle-respons mot den heterologe aminosyresekvensen og derved en B-celle-respons mot det N-terminale segmentet. I noen peptid-immunogener er det N-terminale segmentet fra A bundet ved dets C-terminale ende til et heterologt polypeptid. I noen peptid-immunogener er det N- terminale segmentet fra A bundet ved dets N-terminale ende til et heterologt polypeptid. I noen peptid-immunogener, er det N-terminale segmentet fra A bundet ved dets N og C - terminale ende til første og andre heterologe polypeptider. I noen peptid-immunogener er det N-terminale segmentet fra A bundet ved dets N-terminale ende til et heterologt polypeptid og vd dets C-terminale ende til minst én ytterligere kopi av det N-terminale segmentet. I noen peptid-immunogener omfatter polypeptidet fra N-terminalen til C- terminalen, det N-terminale segmentet av A, en rekke ytterligere kopier av det N- terminale segmentet og det heterologe aminosyresegmentet. I noen av de ovennevnte peptid-immunogenene omfatter polypeptidet videre minst én ytterligere kopi av det N-terminale segmentet. I noen av de ovennevnte peptidimmunogenene er fragmentet fri for minst de 5 C-terminale aminosyrene i A 43. I noen aspekter av de ovennevnte peptid-immunogenene omfatter fragmentet opptil 10 påfølgende aminosyrer fra A. 30 I et annet aspekt omfatter kan peptid-immunogenetomfattende Aβ-peptid eller fragmenter av A eller analoger derav som fremkaller en immunogen respons mot visse epitoper innen A, være i en konfigurasjon referert til som en multippel antigent peptid (MAP)-konfigurasjon.

10 I noen av de ovennevnte aspektene er peptid-immunogenet fra den N-terminale halvparten av Aβ. I noen aspekter er peptid-immunogenet et Aβ fragment valgt fra gruppen bestående av Aβ1-3, 1-4, 1-5, 1-6, 1-7, 1-10, 1-11, 1-12, 1-16, 3-6 og 3-7. I noen av de ovennevnte aspektene er peptid-immunogenet fra den indre regionen av Aβ. I noen aspekter er peptid-immunogenet et Aβ-fragment valgt fra gruppen bestående av Aβ13-28, 15-24, og I noen av de ovennevnte aspektene er peptid-immunogenet fra den C-terminale enden av Aβ. I noen aspekter er peptid-immunogenet et Aβ-fragment valgt fra gruppen bestående av Aβ33-42, og I noen aspekter er peptid-immunogenet et Aβ-fragment valgt fra gruppen bestående av Aβ1-3, 1-4, 1-5, 1-6, 1-7, 1-10, 1-11, 1-12, 1-16, 1-28, 3-6, 3-7, 13-28, 15-24, 17-28, 25-35, 33-42, og I noen aspekter er peptid-immunogenet et Aβ-fragment valgt fra gruppen bestående av Aβ1-5, Aβ1-7, Aβ1-9 og Aβ1-12. I noen aspekter er peptid-immunogenet et Aβ-fragment valgt fra gruppen bestående av Aβ1-5-L, Aβ1-7-L, Aβ1-9-L og Aβ1-12-L, hvor L er en linker. I noen aspekter er peptid-immunogenet et Aβ-fragment valgt fra gruppen bestående av Aβ1-5-L- C, Aβ1-7-L-C, Aβ1-9-L-C og Aβ1-12-L-C, hvor C er en cystein-aminosyrerest. I noen aspekter er peptid-immunogenet et Aβ-fragment valgt fra gruppen bestående av Aβ16-22, Aβ16-23, Aβ17-23, Aβ17-24, Aβ18-24 og Aβ I noen aspekter ifølge oppfinnelsen er peptid-immunogenet et Aβ-fragment valgt fra gruppen bestående av Aβ16-22-C, Aβ16-23-C, Aβ17-23-C, Aβ17-24-C, Aβ18-24-C og Aβ18-25-C, hvor C er en cystein-aminosyrerest. I andre aspekter er peptid-immunogenet et Aβfragment valgt fra gruppen bestående av C-Aβ16-22, C-Aβ16-23, C-Aβ17-23, C-Aβ17-24, C-Aβ18-24 og C-Aβ18-25, hvor C er en cystein aminosyrerest. I noen av de ovennevnte peptid-immunogenene er det heterologe polypeptidet valgt fra gruppen bestående av peptidene som har en T-celle-epitop, en B-celle-epitop og kombinasjoner derav. I den foreliggende oppfinnelse blir den funksjonelle gruppen fra én eller flere aminosyremolekyler av protein/polypeptidbæreren eller av den eventuelt tilknyttede polypeptidlinkeren derivatisert ved anvendelse av en kryssbindingsreagens. I en utførelsesform er derivatiseringsreagensen en null-lengde ( zero-length ) kryssbindingsreagens. I en annen utførelsesform er derivatiseringsreagensen en homobifunksjonell kryssbindingsreagens. I enda en annen utførelsesform er derivatiseringsreagensen en heterobifunksjonell kryssbindingsreagens.

11 I en foretrukket utførelsesform er det heterobifunksjonelle reagenset et reagens som reagerer med en primær eller en ε-amin funksjonell gruppe fra én eller flere aminosyremolekyler fra protein/polypeptidbæreren og en pendant tiol-gruppe fra én eller flere aminosyremolekyler av peptid-immunogenet. I én utførelsesform er det heterobifunksjonelle reagenset N-succinimidylbromacetat. I en annen utførelsesform er den primære eller ε-amin funksjonelle gruppen lysin. I enda en annen utførelsesform resulterer derivatiseringen av den primære eller ε-amin funksjonelle gruppen fra lysinet fra protein/polypeptidbæreren med N- succinimidylbromacetat, i bromacetylering av de primære eller ε-amin-restene i lysinmolekyler på protein/polypeptidbæreren. I en mer foretrukket utførelsesform er pendant tiol-gruppen en cysteinrest fra peptid-immunogenet, som kan være lokalisert ved den aminoterminale enden av peptid-immunogenet, ved den karboksyterminale enden av peptid-immunogenet eller internt i peptid-immunogenet. I en annen utførelsesform dannes pendant tiol-gruppen ved et tiolating reagens slik som N-acetylhomocysteinetiolakton, Traut's reagens (2-iminothilan) SATA (N- Succinimidyl-S-acetyltioacetat), SMPT (4-Succinimidyloksykarbonyl-metyl2-pyridylditio toluen), Sulfo LC SPDP (Sulfo Succinimidyl pyridylditiopropionamidoheksanoat), SPDP (Succinimidylpyridylditiopropionat). I en foretrukket utførelsesform er capping-reagenset som blir anvendt for å inaktivere frie reaktive, funksjonelle grupper i den aktiverte protein/polypeptidbæreren valgt fra gruppen av reagenser bestående av cysteamin, N- acetylcysteamin og etanolamin. I en spesielt foretrukket utførelsesform er cappingsreagenset som blir anvendt for å inaktivere frie reaktive funksjonelle grupper i den aktiverte protein/polypeptidbæreren valgt fra gruppen av reagenser bestående av natriumhydroksid, natriumkarbonat, ammoniumbikarbonat og ammoniakk. I én utførelsesform er den reaktive gruppen av aminosyreresten fra peptidimmunogenet en fri sulfhydrylgruppe. 30 I en annen utførelsesform er én eller flere av de funksjonelle gruppene på en linker, som eventuelt er bundet til protein/polypeptidbæreren. I en foretrukket utførelsesform, er linkeren en peptid-linker. I en mer foretrukket utførelsesform er peptidlinkeren polylysin.

12 11 Det beskrives også en annen fremgangsmåte for å konjugere et peptidimmunogen fra et protein/polypeptid med en protein/polypeptidbærer som har strukturen: (X) m C hvor, C er en protein/polypeptidbærer og X er en derivatiserbar funksjonell gruppe fra en aminosyrerest i protein/polypeptidbæreren eller eventuelt fra en aminosyrerest av en peptid-linker kovalent bundet til protein/polypeptidbæreren og hvor m er et helt tall større enn 0, men mindre enn eller lik 85, idet metoden omfatter trinnene: (a) derivatisere én eller flere av de funksjonelle gruppene fra protein/polypeptidbæreren eller fra det eventuelt tilknyttede linker-molekylet for å danne et derivatisert molekyl med reaktive seter; (b) reagere den derivatiserte protein/polypeptidbæreren ifølge trinn (a) med en reaktiv gruppe fra en aminosyrerest fra peptid-immunogenet for å danne et kovalent koblet peptid immunogen-protein/polypeptidbærer-konjugat; og (c) videre reagere det nevnte konjugatet med en capping-reagens for å inaktivere de frie reaktive funksjonelle gruppene på den aktiverte protein/polypeptidbæreren, slik at de cappede gruppene ikke er fri til å reagere med andre molekyler, omfattende proteiner/polypeptider hvilket derved bevarer funksjonaliteten til bæreren, slik at den beholder sin evne til å fremkalle de ønskede immunresponsene mot peptid-immunogenet som på annen måte ikke ville oppstå uten en bærer for å danne et capped peptid-immunogen-protein/polypeptidbærerkonjugat som har formelen: ( X d P) n C R) (X d p 25 hvor, C er protein/polypeptidbæreren og X d er en derivatisert funksjonell gruppe av en aminosyrerest fra protein/polypeptidbæreren eller eventuelt av en aminosyrerest fra en peptid-linker kovalent bundet til protein/polypeptidbæreren og, hvor,

13 P er peptid-immunogenmolekylet kovalent bundet til den derivatiserte funksjonelle gruppen på aminosyreresten på proteinbæreren eller eventuelt på en aminosyrerest på en peptid-linker kovalent bundet til en protein/polypeptidbærer, R er et capping-molekyl kovalent bundet til den derivatiserte funksjonelle gruppen på en aminosyrerest på protein/polypeptidbæreren eller eventuelt på en aminosyrerest på en peptid-linker kovalent bundet til en protein/polypeptidbærer, n er et helt tall større enn 0, men mindre enn eller lik 85 og p er et helt tall større enn 0, men mindre enn 85. De detaljerte utførelsesformene for den første fremgangsmåten beskrevet ovenfor er også anvendbar for konjugatene nettopp beskrevet fremstilt ved den andre fremgangsmåten. Det beskrives også peptid-immunogen-protein/polypeptidbærerkonjugater hvor protein/polypeptidbæreren har formelen: (X) m C 15 hvor, C er en protein/polypeptidbærer og X er en derivatiserbar funksjonell gruppe fra en aminosyrerest fra protein/polypeptidbæreren eller eventuelt fra en aminosyrerest fra en peptid-linker kovalent bundet til protein/polypeptidbæreren og, hvor, m er et helt tall større enn 0, men mindre enn eller lik 85 og hvor det cappede peptid-immunogenprotein/polypeptidbærer-konjugatet har formelen: ( X d P) n 20 C R) (X d p hvor, C er protein/polypeptidbæreren og X d er en derivatisert funksjonell gruppe fra en aminosyrerest fra protein/polypeptidbæreren eller eventuelt fra en aminosyrerest fra en peptid-linker kovalent bundet til protein/polypeptidbæreren og, hvor, P er peptid-

14 immunogenmolekylet kovalent bundet til den derivatiserte funksjonelle gruppen fra aminosyreresten fra proteinbæreren eller eventuelt fra en aminosyrerest fra en peptid-linker kovalent bundet til en protein/polypeptidbærer, R er et capping-molekyl kovalent bundet til den derivatiserte funksjonelle gruppen med en aminosyrerest fra protein/polypeptidbæreren eller eventuelt fra en aminosyrerest fra en peptid-linker kovalent bundet til en protein/polypeptidbærer, for derved å bevare funksjonaliteten til bæreren, slik at den beholder sin evne til fremkalle de ønskede immunresponsene mot peptid-immunogenet som på annen måte ikke ville oppstå uten en bærer., n er et helt tall større enn 0, men mindre enn eller lik 85 og p er et helt tall større enn 0, men mindre enn 85. De detaljerte utførelsesformene for de første og andre fremgangsmåtene beskrevet ovenfor er også anvendbare for konjugatene nettopp beskrevet. Det beskrives også peptid-immunogen-protein/polypeptidbærer-konjugater dannet i henhold til den andre fremgangsmåten som beskrevet og som har formelen: ( X d P) n C R) (X d P hvor, C er protein/polypeptidbæreren og X d er en derivatisert funksjonell gruppe fra en aminosyrerest fra protein/polypeptidbæreren eller eventuelt fra en aminosyrerest fra en peptid-linker kovalent bundet til protein/polypeptidbæreren og, hvor, P er peptidimmunogenmolekylet kovalent bundet til den derivatiserte funksjonelle gruppen fra aminosyreresten fra proteinbæreren eller eventuelt fra en aminosyrerest fra en peptid-linker kovalent bundet til en protein/polypeptidbærer, R er et capping-molekyl kovalent bundet til den derivatiserte funksjonelle gruppen fra en aminosyrerest fra protein/polypeptidbæreren eller eventuelt fra en aminosyrerest fra en peptid-linker kovalent bundet til en protein/polypeptidbærer for derved å bevare funksjonaliteten av bæreren, slik at den beholder sin evne til å fremkalle de ønskede immunresponsene mot peptid-immunogenet som på annen måte ikke ville oppstå uten en bærer, n er et helt tall større enn 0, men mindre enn eller lik 85 og p er et helt tall større enn 0, men mindre enn 85.

15 14 De detaljerte utførelsesformene for den andre fremgangsmåten beskrevet ovenfor er også anvendbare for konjugatene dannet ved den andre metode, som nettopp beskrevet. 5 Oppfinnelsen vedrører også immunogene blandinger omfattende et konjugat av et peptid-immunogen med en protein/polypeptidbærer ifølge oppfinnelsen sammen med én eller flere farmasøytisk akseptable tilsetningsmidler, fortynningsmidler og adjuvantia. Det er også beskrevet en fremgangsmåte for å indusere en immunrespons hos et pattedyr-subjekt, som omfatter å administrere en effektiv mengde av en immunogen blanding ifølge foreliggende oppfinnelse til subjektet. 10 De detaljerte utformingene som er anvendbare for den immunogene blandingen inneholdende konjugatene ifølge foreliggende oppfinnelse er også anvendbare for fremgangsmåten for anvendelse av disse immunogene blandingene KORT BESKRIVELSE AV FIGURENE Figur 1: Flytskjema som viser prosesskjemien anvendt for konjugering av Aβ-peptidfragmenter til protein/polypeptidbærer CRM197 for å danne konjugatet A CRM197. Figur 2: Flytskjema som viser syrehydrolyse-kjemi anvendt for kvantitativ bestemmelse av S-karboksymetylcystein og S-karboksymetylcysteamin som evaluering av graden av konjugering av peptid-immunogen-protein/polypeptid-konjugater slik som konjugatet A CRM197. Figur 3: Denne figuren viser ph-avhengigheten for A -peptid/crmkonjugeringsreaksjonen. Figur 4: Denne figuren viser avhengigheten for Aβ-peptid/CRM-konjugering av peptid:crm-ratio Figur 5: Verifisering av capping-prosess for Aβ1-7/CRM-konjugering. PH i reaksjonen var 9,15. Reaksjonstid med peptid var 16 timer, capping med N- acetylcysteamin var 8 timer. Figur 6: Konjugering og capping med forskjellige peptid:crm-ratioer med peptid. PH i reaksjonen ble 9,0. Reaksjonstid med peptid var 16 timer, capping med N- acetylcysteamin var 8 timer.

16 15 Figur 7: Titere ved dag 36 av primat sera etter immunisering av primater med Aβ-peptidkonjugater med forskjellige adjuvantia. Figur 8: Titere ved dag 64 av primat sera etter immunisering av primater med Aβ-peptidkonjugater med forskjellige adjuvantia Figur 9: Titere for primater ved dag og behandlingsgruppe. Primater ble immunisert med Aβ 1-7 eller Aβ 1-5 CRM197 -konjugater med alun eller 529 som adjuvantia og titere av anti-aβ-antistoffer ble målt ved dag 29, 36, 57 og 54. Figur 10: Peptid-protein-konjugater ble karakterisert ved anvendelse av SDS- PAGE Western blot-analyse med en tris-tricin ferdigstøpt gel. Brønnene er: markør (brønn 1); L /01 (brønn 2); L /02 (brønn 3); L /03 (brønn 4); L /04 (brønn 5); L /05 (brønn 6); L /06 (brønn 7) L /07 (brønn 8); L /08 (brønn 9); L /09 (Mock) (brønn 10); og, BrAcCRM197 (brønn 11). SEKV ID NR: KORT BESKRIVELSE AV SEKVENSER Sekvens Beskrivelse 1 DAEFR-C Aβ1-5-C 2 DAEFRHD-C Aβ 1-7-C 3 DAEFRHDSG-C Aβ 1-9-C 4 DAEFRHDSGYEV-C Aβ1-12-C 5 DAEFR-GAGA-C Aβ1-5-L-C 6 DAEFRHD-GAGA-C Aβ1-7-L-C 7 DAEFRHDSG-GAGA-C Aβ1-9-L-C 8 DAEFRHDSGYEV-GAGA-C Aβ1-12-L-C 9 VEYGSDHRFEAD-C Aβ12-1-C 10 GAGA Linkerpeptid 11 PKYVKQNTLKLAT Influensa hemagglutinin: HA AKXVAAWTLKAAA PAN-DR Peptid (PADRE-peptid) 13 EKKIAKMEKASSVFNV Malaria CS: T3-epitop

17 16 SEKV ID NR: Sekvens Beskrivelse 14 FELLTRILTI Hepatitt B overflateantigen: HBsAg DQSIGDLIAEAMDKVGNEG Varmesjokkprotein 65: hsp QVHFQPLPPAVVKL Bacillus Calmette-Guerin (BCG) 17 QYIKANSKFIGITEL Tetanus toksoid: TT FNNFTVSFWLRVPKVSASHLE Tetanus toksoid: TT KQIINMWQEVGKAMY HIV gp120 T1 20 DAEFRHD-QYIKANSKFIGITEL-C- FNNFTVSFWLRVPKVSASHLE- DAEFRHD 21 DAEFRHDSGYEVHHQKLVFFAEDVGS NKGAIIGLMVGGVVIA A 1-7/TT /C/TT /A 1-7 A DAEFRHDQYIKANSKFIGITEL AN90549: A 1-7/TT (anvendt i en MAP4 konfigurasjon) 23 DAEFRHDFNNFTVSFWLRVPKVSASHL E 24 DAEFRHD- QYIKANSKFIGITELFNNFTVSFWLRVP KVSASHLE AN90550: A 1-7/TT (anvendt i en MAP4 konfigurasjon) AN90542: A 1-7/TT TT (anvendt i en lineær konfigurasjon) 25 EFRHDSG-QYIKANSKFIGITEL AN90576: A 3-9/TT (anvendt i en MAP4 konfigurasjon) 26 AKXVAAWTLKAAA-DAEFRHD AN90562: A 1-7/PADRE 27 DAEFRHD-DAEFRHDD- AEFRHDAKXVAAWTLKAAA 28 AKXVAAWTLKAAA-DAEFRHD- DAEFRHD-DAEFRHD AN90543: A 1-7 x 3/PADRE PADRE/A 1-7 x 3 29 DAEFRHD-AKXVAAWTLKAAA A 1-7 x 3/PADRE 30 DAEFRHD-ISQAVHAAHAEINEAGR A 1-7/albumin-fragment 31 FRHDSGY-ISQAVHAAHAEINEAGR A 4-10/ albumin-fragment

18 17 SEKV ID NR: Sekvens Beskrivelse 32 EFRHDSG-ISQAVHAAHAEINEAGR A 3-9/ albumin-fragment 33 PKYVKQNTLKLAT-DAEFRHD- DAEFRHD-DAEFRHD 34 DAEFRHD-PKYVKQNTLKLAT- DAEFRHD 35 DAEFRHD-DAEFRHD-DAEFRHD- PKYVKQNTLKLAT 36 DAEFRHD-DAEFRHD- PKYVKQNTLKLAT 37 DAEFRHD-PKYVKQNTLKLAT- EKKIAKMEKASSVFNV- QYIKANSKFIGITEL- FNNFTVSFWLRVPKVSASHLE- DAEFRHD 38 DAEFRHD-DAEFRHD-DAEFRHD- QYIKANSKFIGITEL-C- FNNFTVSFWLRVPKVSASHLE 39 DAEFRHD-QYIKANSKFIGITEL-C- FNNFTVSFWLRVPKVSASHLE 40 GADDVVDSSKSFVMENFSSYHGTKPG YVDSIQKGIQKPKSGTQGNYDDDWKE FYSTDNKYDAAGYSVDNENPLSGKAG GVVKVTYPGLTKVLALKVDNAETIKK ELGLSLTEPLMEQVGTEEFIKRFGDGAS RVVLSLPFAEGSSSVEYINNWEQAKAL SVELEINFETRGKRGQDAMYEYMAQA CAGNRVRRSVGSSLSCINLDWDVIRDK TKTKIESLKEHGPIKNKMSESPNKTVSE EKAKQYLEEFHQTALEHPELSELKTVT GTNPVFAGANYAAWAVNVAQVIDSET ADNLEKTTAALSILPGIGSVMGIADGA VHHNTEEIVAQSIALSSLMVAQAIPLVG ELVDIGFAAYNFVESIINLFQVVHNSYN RPAYSPGHKTQPFLHDGYAVSWNTVE DSIIRTGFQGESGHDIKITAENTPLPIAG VLLPTIPGKLDVNKSKTHISVNGRKIRM RCRAIDGDVTFCRPKSPVYVGNGVHA NLHVAFHRSSSEKIHSNEISSDSIGVLGY QKTVDHTKVNSKLSLFFEIKS HA /A 1-7 x 3 A 1-7/HA /A 1-7 A 1-7 x 3/ HA A 1-7 x 2/ HA A 1-7/HA /Malaria CS/ TT /TT /A 1-7 A 1-7 x 3/TT /C/TT A 1-7/TT /C/TT CRM 197

19 18 SEKV ID NR: Sekvens Beskrivelse 41 ISQAVHAAHAEINEAGR Albumin-fragment 42 DAEFGHDSGFEVRHQKLVFFAEDVGSN KGAIIGLMVGGVVIA Murin A VFFAEDVG-C A C 44 LVFFAEDV-C A C 45 KLVFFAED-C A C 46 C-VFFAEDVG C-A C-LVFFAEDV C-A C-KLVFFAED C-A VFFAEDV-C A C 50 LVFFAED-C A C 51 KLVFFAE-C A C 52 C-VFFAEDV C-A C-LVFFAED C-A C-KLVFFAE C-A Foreliggende oppfinnelse angår den patentsøkte fremgangsmåte for fremstilling av peptid-immunogen-bærerkonjugater hvor de ureagerte aktive funksjonelle gruppene på bæreren som er dannet under aktivering blir inaktivert ved anvendelse av cappingreagenser slik som N-acetylcysteamin for å forhindre dem fra å reagere ytterligere. Foreliggende oppfinnelse angår også det patentsøkte cappede bærer-peptidimmunogenkonjugatet fremstilt ved denne fremgangsmåten og immunogene blandinger omfattende nevnte konjugat. Metoden med å øke immunogenisitet av små eller svakt immunogene molekyler, slik som sakkarider, gjennom konjugering har vært anvendt med hell i flere tiår (se f. eks., Goebel et al. (1939) J. Exp. Med. 69: 53) og mange immunogene blandinger er beskrevet hvor rensede kapselpolymerer er konjugert til bærerproteiner for å frembringe mer effektive immunogene blandinger ved å utnytte denne "bærereffekten". For eksempel

20 beskriver Schneerson et al. (J. Exp. Med. 152: , 1980), Haemophilus influenzae b polysakkaridproteinkonjugater som gir immunitet mot invasive sykdommer forårsaket av denne mikroorganismen. Konjugater av PRP (polyribosylribitolfosfat, et kapselpolymer fra H. influenzae b) er vist å være mer effektive enn immunogene blandinger basert på polysakkaridet alene (Chu et al., (1983) Infect. Immun. 40: 245; Schneerson et al. (1984), Infect. Immun. 45: ). Konjugering er også vist å omgå den dårlige antistoffresponsen vanligvis observert hos barn ved immunisering med et fritt polysakkarid (Anderson et al. (1985) J. Pediatr. 107: 346; Insel et al. (1986) J. Exp. Med. 158: 294). En ytterligere fordel ved å anvende som proteinbærer et bakterielt toksin eller toksoid mot hvilke rutinemessig immunisering av mennesker (f.eks., tetanus eller difteri) er en standard praksis er at en ønsket immunitet mot toksinet eller toksoidet induseres sammen med immunitet mot patogenene forbundet med kapselpolymeren. Antigen determinant/hapten-bærerkonjugater anvendes også for fremstilling av svært spesifikke monoklonale antistoffer som kan gjenkjenne atskilte kjemiske epitoper på det koblete haptenet. De resulterende monoklonale antistoffene anvendes ofte for å undersøke epitopen-strukturen og interaksjoner mellom native proteiner. I mange tilfeller er de antigene determinantene/haptenene anvendt for å fremstille disse monoklonale antistoffene små peptidsegmenter som representerer viktige antigene seter på overflaten av større proteiner. Kriteriene for en vellykket bærer for anvendelse for fremstilling av et antigen determinant/hapten-bærer-konjugat er potensialet for immunogenisitet, tilstedeværelsen av egnede funksjonelle grupper for konjugering med en antigen determinant/hapten, rimelige oppløselighetsegenskaper selv etter derivatisering og mangel på toksisitet in vivo. Disse kriteriene imøtekommes av konjugatene fremstilt ved fremgangsmåtene ifølge foreliggende beskrivelse. Konjugatene kan være hvilke som helst stabile peptidimmunogen-bærerkonjugater dannet ved anvendelse av konjugeringsprosessen beskrevet her. Konjugatene fremstilles ved anvendelse av en fremgangsmåte ifølge foreliggende oppfinnelse hvor en protein/polypeptidbærer som har følgende struktur: (X) m C

21 20 5 blir kovalent bundet til en protein/polypeptidbærer, hvor, C er en protein/polypeptidbærer og X er en derivatiserbar funksjonell gruppe på en aminosyrerest på protein/polypeptidbæreren eller eventuelt på en aminosyrerest på en peptid-linker kovalent bundet til protein/polypeptidbæreren og hvor m er et helt tall større enn 0, men mindre enn eller lik 85, blir kovalent bundet til et peptid-immunogen og hvor peptid-immunogen-protein/polypeptidbærerkonjugatet har den følgende formelen, er representert ved den følgende formelen: ( X d P) n 10 C R) (X d p hvor, C er protein/polypeptidbæreren og X d er en derivatisert funksjonell gruppe på en aminosyrerest på protein/polypeptidbæreren eller eventuelt på en aminosyrerest på en peptid-linker kovalent bundet til protein/polypeptidbæreren, P er et peptidimmunogen kovalent bundet til den derivatiserte funksjonelle gruppen på aminosyreresten på protein/polypeptidbæreren eller eventuelt på en aminosyrerest på en peptid-linker kovalent bundet til en protein/polypeptidbærer, R er et capping-molekyl kovalent bundet til den derivatiserte funksjonelle gruppen på en aminosyrerest på protein/polypeptidbæreren eller eventuelt på en aminosyrerest på en peptid-linker kovalent bundet til en protein/polypeptidbærer for derved å bevare funksjonaliteten av bæreren, slik at den beholder sin evne til å fremkalle de ønskede immunresponsene mot peptid-immunogenet som ellers ikke inntreffer uten en bærer., n er et helt tall større enn 0, men mindre enn eller lik 85 og p er et helt tall større enn 0, men mindre enn 85. Valg av bærere Noen peptid-immunogener inneholder den egnede epitopen for å indusere en immunrespons, men er for liten til å være immunogen. I denne situasjonen blir peptidimmunogenene bundet til en egnet bærer for å bidra til å fremkalle en immunrespons. I den ovennevnte skjematiske presentasjonen er peptid-immunogener-bærerkonjugatet dannet ved en fremgangsmåte ifølge foreliggende oppfinnelse er C en protein/polypeptidbærer til hvilken peptid-immunogener konjugeres direkte via derivatiserte funksjonelle grupper på

22 aminosyrerester på bæreren i seg selv eller indirekte via derivatiserte funksjonelle grupper på peptid-linkere kovalent bundet til bærerene. Egnede protein/polypeptidbærere omfatter, men er ikke begrenset til, albumin (omfattende humant serumalbumin), keyhole limpet hemocyanin, immunglobulinmolekyler, tyroglobulin, ovalbumin, tetanus toksoid eller et toksoid fra andre patogene bakterier som har redusert toksisitet, omfattende mutanter, slik som difteri, E. coli, kolera eller H. pylori, eller et svekket toksinderivat. En slik bærer er CRM197 -proteinet (SEKV ID NR.:40) som er kryssreaktivt med difteritoksin. Andre bærere omfatter T-celle-epitoper som binder til multiple MHC-alleler, f.eks, minst 75% av alle humane MHC-alleler. Slike bærere er noen ganger kjent på området som universelle T-celle-epitoper. Eksempler på bærere med universelle T-celleepitoper omfatter: Influensa hemagglutinin: HA PAN-DR Peptid (PADRE-peptid) Malaria CS: T3-epitop Hepatitt B overflateantigen: HBsAg19-28 Varmesjokkprotein 65: hsp Bacillus Calmette-Guerin (BCG) Tetanus toksoid: TT Tetanus toksoid: TT HIV gp120 T1: CRM197 PKYVKQNTLKLAT (SEKV ID NR: 11) AKXVAAWTLKAAA (SEKV ID NR: 12) EKKIAKMEKASSVFNV (SEKV ID NR: 13) FELLTRILTI (SEKV ID NR: 14) QSIGDLIAEAMDKVGNEG (SEKV ID NR: 15) QVHFQPLPPAVVKL (SEKV ID NR: 16) QYIKANSKFIGITEL (SEKV ID NR: 17) NNFTVSFWLRVPKVSASHLE (SEKV ID NR: 18) KQIINMWQEVGKAMY (SEKV ID NR: 19) Se Kort beskrivelse av sekvensene (SEKV ID NR.:40) Albuminfragment ISQAVHAAHAEINEAGR (SEKV ID NR: 41)

23 22 5 Andre bærere for å stimulere eller forbedre en immunrespons og til hvilke et peptid-immunogen eller et hapten kan konjugeres omfatter cytokiner slik som IL-1, IL-1 og -peptider, IL-2, INF, IL-10, GM-CSF og kjemokiner, slik som MIP 1 og og RANTES. Immunogene peptider kan bindes til proteiner/peptidbærere som forbedrer transport gjennom vev, som beskrevet i O Mahony, WO 97/17163 og WO 97/ Enda ytterligere bærere omfatter rekombinant streptokokk C5a peptidase, Streptococcus pyogenes ORFs 1224, 1664 og 2452, Chlamydia pneumoniae ORFs T367 og T858, vekstfaktorer og hormoner I én foretrukket utførelsesform av oppfinnelsen er bærerproteinet CRM197, en ikketoksisk mutant av difteritoksin med én aminosyreendring i dets primære sekvens. Glysinet til stede ved aminosyreposisjon 52 i molekylet blir erstattet med en glutaminsyre beroende på en enkelt kodon-endring i nukleinsyren. På grunn av denne endringen mangler proteinet ADP-ribosyl transferaseaktivitet og blir ikke-toksisk. Det har en molekylvekt på 58,408 Da. CRM197 blir produsert i store mengder ved rekombinant ekspresjon i henhold til U.S. Patent 5,614,382. Konjugasjoner av sakkarider så vel som peptider til CRM197 blir utført ved kobling gjennom -aminogruppene av lysinrester. Det har blitt alminnelig anerkjent gjennom mange kommersielle produkter at CRM197 er en utmerket og sikker bærer for B- celle-epitoper. Immunogene peptider Som anvendt heri er betegnelsen " peptid-immunogen" eller hapten hvilket som helst protein eller subenhet-struktur/fragment/analog avledet derfra som kan fremkalle, lette eller induseres for å frembringe en immunrespons ved administrering til et pattedyr. Spesielt anvendes betegnelsen for å referere til en polypeptid-antigen determinant fra hvilken som helst kilde (bakterier, virus eller eukaryote), som kan kobles til en bærer ved anvendelse av en fremgangsmåte beskrevet her. Slike polypeptid immunogen/antigene determinanter kan være av viral, bakteriell eller eukaryot celle-opprinnelse. Peptid-immunogener fra en bakteriecelle omfatter de avledet fra bakteriecelleoverflate eller utskilte proteiner, som kan anvendes i proteinbaserte immunogene blandinger. Eksempler på bakteriestammer omfatter Streptococcus pneumoniae, Staphylococcus aureus, Neisseria meningitidis, Haemophilus influenzae, Klebsiella spp., Pseudomonas spp., Salmonella spp., Shigella spp., Alloiococcus otiditis og streptokokk gruppe B.

24 23 5 Eksempler på peptid-immunogener fra virus omfatter de avledet fra humant immunsvikt-virus (HIV), herpes simplex virus (HSV), humant papillomavirus (HPV), parainfluenzavirus (PIV), vesikulær stomatittvirus (VSV), respiratorisk syncytialvirus (RSV), Epstein-Barr virus (EBV), coronavirus, vaccinia virus, rotavirus, rabiesvirus, hepatitt C-virus (HCV) og hepatitt B-virus (HBV) for å nevne noen få. Eksempler på fungale peptidimmunogener omfatter de avledet fra Candida albicans, Cryptococcus neoformans, Coccidoider spp., Histoplasma spp. og Aspergillus spp. Parasitt antigener omfatter de avledet fra Plasmodium spp., Trypanosoma spp., Schistosoma spp., Leishmaniasis spp. og lignende Eksempler på eukaryote peptidimmunogener som kan konjugeres til en bærer for anvendelse som et immunoterapeutisk middel for forebygging, behandling, profylakse eller forbedring av forskjellige humane sykdommer omfatter de forbundet med tumorceller, de avledet fra A, et peptid på aminosyrer, fortrinnsvis 42 aminosyrer, som er den viktigste komponenten av karakteristiske plaques ved Alzheimers sykdom (AD) (se US 4,666,829; Glenner & Wong (1984) Biochem. Biophys. Res. Commun. 120: 1131, Hardy (1984) TINS 20: 1131; Hardy (1977) TINS 20: 154), de avledet fra amyloide peptider fra amylin, et polypeptidmateriale produsert av pankreatisk øy-celler som er implisert i type II diabetes, peptider avledet fra low density lipoprotein-genprodukter, som er implisert i aterosklerose og antigene peptider avledet fra inflammatoriske cytokiner og vekstfaktorer slik som interleukin 6 (IL-6), tumornekrosefaktor (TNF- ) og GDF-8. Slike eukaryote peptidimmunogener kan omfatte enten T-celle (CTL) eller B-celle-epitop. En "CTL-epitop" er én avledet fra valgte epitopregioner av potensielle målantigener, slik som tumorassosierte antigener, omfattende, men ikke begrenset til, nyrecellekarsinom, brystkreft, carcinoembryonic antigener, melanom (MAGE)-antigener og prostatakreftspesifikk antigener slik som prostataspesifikk membranantigen (PSMA) og prostata stamcelle-antigen (PSCA), hepatitt C-antigener, A også kjent som -amyloid peptid eller A4-peptid (se US 4,666,829; Glenner & Wong, Biochem. Biophys. Res. Commun., 120, 1131 (1984)), er et peptid på aminosyrer, som er den viktigste komponenten i karakteristisk plaques ved Alzheimers sykdom. A dannes ved prosessering av et større protein APP ved to enzymer, betegnet og sekretaser (se Hardy, TINS 20, 154 (1997)). Kjente mutasjoner i APP forbundet med Alzheimers sykdom inntreffer nært setet for eller sekretase eller inne i A. For

25 24 eksempel er posisjon 717 nært setet for -sekretase-spaltning av APP ved dens prosessering til A og posisjonene 670/671 er nært setet for -sekretase-kløyving. Det er antatt at mutasjonene forårsaker AD ved å interagere med kløyvingsreaksjonene ved hvilke A dannes for slik å øke mengden av 42/43-aminosyreformen av A dannet A har den sjeldne egenskapen at den kan fiksere og aktivere både klassiske og alternative komplementkaskader. Spesielt binder det til Clq og til slutt til C3bi. Denne assosieringen letter binding til makrofager hvilket fører til aktivering av B-celler. I tillegg brytes C3bi ytterligere ned og bindes deretter til CR2 på B-celler på en T-celleavhengig måte hvilket fører til en 10,000 ganger økning i aktivering av disse cellene. Denne mekanismen fører til at A fremkaller en immunrespons utover den fra andre antigener. A har mange naturlig forekommende former. De humane formene av A blir referert til som A 39, A 40, A 41, A 42 og A 43. Sekvensene av disse peptidene og deres slektskap til APP-forløperen er illustrert ved Figur 1 ifølge Hardy et al., TINS 20, (1997). For eksempel har A 42 sekvensen: H2N-Asp-ala-Glu-Phe-Arg-His-Asp-Ser-Gly-Tyr-Glu-Val- His-His-Gln-Lys-Leu-Val-Phe-Phe-ala-Glu-Asp-Val-Gly-Ser- Asn-Lys-Gly-ala-Ile-Ile-Gly-Leu-met-Val-Gly-Gly-Val-Val- IIe-ala-OH (SEKV ID NR. 21). A 41, A 40 og A 39 skiller seg fra A 42 ved utelatelse av Ala, Ala-Ile og Ala-Ile-Val henholdsvis fra den C-terminale enden. A 43 skiller seg fra A 42 ved tilstedeværelsen av en treoninrest ved den C-terminale enden. Peptid-immunogener som er fragmenter av A er fordelaktige i forhold til det intakte molekylet for anvendelse i foreliggende fremgangsmåter av mange grunner. For det første, fordi bare visse epitoper innen A induserer en anvendelig immunogen respons for behandling av Alzheimers sykdom, gir en lik dose med hensyn til masse av et fragment inneholdende slike epitoper en høyere molar konsentrasjon av de anvendelige immunogene epitopene enn en dose av intakt A. For det andre frembringer visse peptid-immunogener av A en immunogen respons mot amyloide avleiringer uten å frembringe en betydelig immunogen respons mot APP-protein fra hvilke A er avledet fra. For det tredje er peptid immunogener av A enklere å fremstille enn intakt A på grunn av deres mindre størrelse.

PATENTKRAV. 2. Analog av glukagon (SEQ ID nr. 1) som har GIP-agonistaktivitet, med de. følgende modifiseringene:

PATENTKRAV. 2. Analog av glukagon (SEQ ID nr. 1) som har GIP-agonistaktivitet, med de. følgende modifiseringene: 1 PATENTKRAV 1 2 1. Analog av glukagon (SEQ ID nr. 1) som har GIP-agonistaktivitet, med de følgende modifiseringene: (a) en aminosyremodifisering på posisjon 1 som overfører GIPagonistaktivitet, eventuelt

Detaljer

2. Polypeptid ifølge krav 1, hvor polypeptidet utløser en beskyttende immunrespons hos en pattedyrvert mot stammer av C.difficile.

2. Polypeptid ifølge krav 1, hvor polypeptidet utløser en beskyttende immunrespons hos en pattedyrvert mot stammer av C.difficile. 1 Patentkrav 1 1. Polypeptid som omfatter et første fragment og et andre fragment, hvor (i) det første fragmentet er et toksin A repeterende domenefragment; (ii) det andre fragmentet er et toksin B repeterende

Detaljer

Forløp av ikke-adaptiv og adaptiv immunrespons. Mononukleære celler, metylfiolett farging

Forløp av ikke-adaptiv og adaptiv immunrespons. Mononukleære celler, metylfiolett farging Forløp av ikke-adaptiv og adaptiv immunrespons Mononukleære celler, metylfiolett farging 1 Nøytrofile granulocytter Gjenkjennelsesprinsipper medfødt vs. adaptiv immunitet Toll Like Receptors Mikroorganismer

Detaljer

Cellebiologiske prosesser som respons på virusinfeksjon

Cellebiologiske prosesser som respons på virusinfeksjon Cellebiologiske prosesser som respons på virusinfeksjon PBM 336 2005 Siri Mjaaland Infeksjoner - immunresponser 1 Figure 2-49 Interferoner Uspesifikk immunitet viral infeksjon stimulerer direkte produksjon

Detaljer

1. En ikke-naturlig forekommende eller konstruert sammensetning omfattende:

1. En ikke-naturlig forekommende eller konstruert sammensetning omfattende: 1 Patentkrav EP2931898 1. En ikke-naturlig forekommende eller konstruert sammensetning omfattende: et leveringssystem som er operativt konfigurert for å levere CRISPR-Caskomplekskomponenter eller polynukleotidsekvenser

Detaljer

Grunnkurs C. Janne Dahle-Melhus Kommuneoverlege Sola kommune Smittevernoverlege Stavanger kommune

Grunnkurs C. Janne Dahle-Melhus Kommuneoverlege Sola kommune Smittevernoverlege Stavanger kommune Grunnkurs C Janne Dahle-Melhus Kommuneoverlege Sola kommune Smittevernoverlege Stavanger kommune 1 Hvorfor vaksinere? Muligheten til å forebygge alvorlig sykdom med stor utbredelse har vært forutsetningen

Detaljer

Vaksineprinsipper og immunrespons

Vaksineprinsipper og immunrespons Vaksineprinsipper og immunrespons - Hvordan virker vaksiner på immunforsvaret vårt? Lisbeth Meyer Næss Seniorforsker Divisjon for Smittevern Folkehelseinstituttet Nordisk naturmedisinsk fagkongress 2015

Detaljer

(12) PATENT (19) NO (11) 330271 (13) B1 NORGE. (51) Int Cl. Patentstyret

(12) PATENT (19) NO (11) 330271 (13) B1 NORGE. (51) Int Cl. Patentstyret (12) PATENT (19) NO (11) 3271 (13) B1 NORGE (1) Int Cl. G06Q /00 (06.01) Patentstyret (21) Søknadsnr 08 (86) Int.inng.dag og søknadsnr (22) Inng.dag.03.04 (8) Videreføringsdag (24) Løpedag.03.04 () Prioritet

Detaljer

(12) PATENT (19) NO (11) (13) B1. (51) Int Cl. NORGE. Patentstyret

(12) PATENT (19) NO (11) (13) B1. (51) Int Cl. NORGE. Patentstyret (12) PATENT (19) NO (11) (13) B1 NORGE (1) Int Cl. A47J 43/28 (06.01) A47J 36/00 (06.01) A47J 47/16 (06.01) Patentstyret (21) Søknadsnr 1409 (86) Int.inng.dag og søknadsnr (22) Inng.dag 14.08.01 (8) Videreføringsdag

Detaljer

T celle aktivering og HLA Trond S. S. Halstensen

T celle aktivering og HLA Trond S. S. Halstensen T celle aktivering og HLA Trond S. S. Halstensen T-celler og Thymus T cellens identifisering av antigener Human Leukocyt Antigen (HLA) restriksjon, CD4 og CD8 Antigen prosessering: cytosol- og endocytisk

Detaljer

(12) PATENT (19) NO (11) (13) B1. (51) Int Cl. NORGE. Patentstyret

(12) PATENT (19) NO (11) (13) B1. (51) Int Cl. NORGE. Patentstyret (12) PATENT (19) NO (11) 33249 (13) B1 NORGE (1) Int Cl. A61K 39/02 (06.01) A61K 39/09 (06.01) A61K 39/2 (06.01) A61K 39/116 (06.01) A61K 39/08 (06.01) A61K 39/08 (06.01) A61K 39/09 (06.01) A61K 39/ (06.01)

Detaljer

NORGE. Patentstyret (12) SØKNAD (19) NO (21) 20101728 (13) A1. (51) Int Cl. G06Q 20/00 (2006.01)

NORGE. Patentstyret (12) SØKNAD (19) NO (21) 20101728 (13) A1. (51) Int Cl. G06Q 20/00 (2006.01) (12) SØKNAD (19) NO (21) 1728 (13) A1 NORGE (1) Int Cl. G06Q /00 (06.01) Patentstyret (21) Søknadsnr 1728 (86) Int.inng.dag og søknadsnr (22) Inng.dag.12. (8) Videreføringsdag (24) Løpedag.12. () Prioritet.03.04,

Detaljer

EP Patentkrav

EP Patentkrav 1 EP26727 Patentkrav 1. Monoklonalt antistoff, eller et funksjonelt fragment derav som spesifikt gjenkjenner ett eller flere Siglec- polypeptider bestående av en aminosyresekvens som beskrevet i hvilket

Detaljer

Flervalgsoppgaver: Immunsystemet

Flervalgsoppgaver: Immunsystemet Flervalgsoppgaver - immunsystemet Hver oppgave har ett riktig svaralternativ. Immunsystemet 1 Vaksinasjon der det tilføres drepte, sykdomsfremkallende virus gir A) passiv, kunstig immunitet B) aktiv kunstig,

Detaljer

NORGE. Patentstyret (12) SØKNAD (19) NO (21) (13) A1. (51) Int Cl.

NORGE. Patentstyret (12) SØKNAD (19) NO (21) (13) A1. (51) Int Cl. (12) SØKNAD (19) NO (21) 1409 (13) A1 NORGE (1) Int Cl. A47J 43/28 (06.01) A47J 36/00 (06.01) A47J 47/16 (06.01) Patentstyret (21) Søknadsnr 1409 (86) Int.inng.dag og søknadsnr (22) Inng.dag 14.08.01 (8)

Detaljer

Institutt for biologi Faglig kontaktperson(er) under eksamen: Diem Hong Tran mobil tlf. nr Sensurdato: 3 uker fra eksamen + 10 dager

Institutt for biologi Faglig kontaktperson(er) under eksamen: Diem Hong Tran mobil tlf. nr Sensurdato: 3 uker fra eksamen + 10 dager Side 1 av 7 Norges teknisknaturvitenskapelige universitet Fakultet for naturvitenskap og teknologi Institutt for biologi Faglig kontaktperson(er) under eksamen: Diem Hong Tran mobil tlf. nr. 906 30 861

Detaljer

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift (12) Oversettelse av europeisk patentskrift (11) NO/EP 240726 B1 (19) NO NORGE (1) Int Cl. H0K 3/36 (2006.01) H0K 3/42 (2006.01) H0K 3/46 (2006.01) Patentstyret (21) Oversettelse publisert 2014.03.17 (80)

Detaljer

(12) PATENT (19) NO (11) (13) B1 NORGE. (51) Int Cl. Patentstyret

(12) PATENT (19) NO (11) (13) B1 NORGE. (51) Int Cl. Patentstyret (12) PATENT (19) NO (11) 332779 (13) B1 NORGE (1) Int Cl. F24H 4/02 (2006.01) F24H 4/04 (2006.01) Patentstyret (21) Søknadsnr 20130 (86) Int.inng.dag og søknadsnr (22) Inng.dag 2011.02.24 (8) Videreføringsdag

Detaljer

(12) PATENT (19) NO (11) (13) B1 NORGE. (51) Int Cl. Patentstyret

(12) PATENT (19) NO (11) (13) B1 NORGE. (51) Int Cl. Patentstyret (12) PATENT (19) NO (11) 331387 (13) B1 NORGE (1) Int Cl. B6D 90/08 (2006.01) B6D 88/10 (2006.01) F17C 1/02 (2006.01) Patentstyret (21) Søknadsnr 20100968 (86) Int.inng.dag og søknadsnr (22) Inng.dag 2010.07.02

Detaljer

'1$YDNVLQHUÃHQÃQ\ÃYDNVLQDVMRQVVWUDWHJLÃ

'1$YDNVLQHUÃHQÃQ\ÃYDNVLQDVMRQVVWUDWHJLÃ '1$YDNVLQHUÃHQÃQ\ÃYDNVLQDVMRQVVWUDWHJLÃ $XGXQÃ1HUODQGÃ 'HWÃHUÃLQJHQÃWYLOÃRPÃDWÃYDNVLQHULQJÃHUÃHQÃDYÃKRYHGJUXQQHQHÃWLOÃDWÃILVNHRSSGUHWWÃ KDUÃYRNVWÃWLOÃHQÃDYÃ1RUJHVÃVW UVWHÃQ ULQJHUÃLÃO SHWÃDYÃGHÃVLVWHÃÃnUHQHÃ7UDVVÃLÃ

Detaljer

MENVEO vaksine mot meningokokkinfeksjon gruppe A, C, W135 og Y (konjugert)

MENVEO vaksine mot meningokokkinfeksjon gruppe A, C, W135 og Y (konjugert) MENVEO vaksine mot meningokokkinfeksjon gruppe A, C, W135 og Y (konjugert) Christian Syvertsen, Seksjon for biologiske legemidler og vaksiner September 2010. Menveo godkjent i sentral prosedyre (EU) European

Detaljer

1. Medfødt og ervervet immunitet. Karl Schenck, V2015

1. Medfødt og ervervet immunitet. Karl Schenck, V2015 1. Medfødt og ervervet immunitet Karl Schenck, V2015 Medfødt og ervervet immunforsvar Antimicrobial peptides «Alltid beredt!» Relativt uspesifikt Må aktiveres Spesifikt Komponenter av medfødt immunitet

Detaljer

EP Patentkrav. 1. En sammensetning som omfatter:

EP Patentkrav. 1. En sammensetning som omfatter: 1 Patentkrav EP2129 1 2 3 1. En sammensetning som omfatter: et fusjonsprotein som omfatter første og andre peptid-deler, karakterisert ved at nevnte første peptid-del består av en aminosyresekvens valgt

Detaljer

Forelesninger i BI Cellebiologi. Protein struktur og funksjon - Kap. 3

Forelesninger i BI Cellebiologi. Protein struktur og funksjon - Kap. 3 Forelesninger i BI 212 - Cellebiologi Protein struktur og funksjon - Kap. 3 Tor-Henning Iversen, Plantebiosenteret (PBS),Botanisk institutt,ntnu e-mail : Tor-Henning.Iversen@chembio.ntnu.no Tlf. 73 59

Detaljer

Immunitet hos eldre. Lisbeth Meyer Næss Divisjon for smittevern. Vaksinedagene 2010

Immunitet hos eldre. Lisbeth Meyer Næss Divisjon for smittevern. Vaksinedagene 2010 Immunitet hos eldre Lisbeth Meyer Næss Divisjon for smittevern Vaksinedagene 2010 Andelen eldre i befolkningen øker 14 % av befolkning 12 10 8 6 4 2 2010 2020 2060 0 67-79 80- Alder Antall > 65 år 2010:

Detaljer

(12) PATENT (19) NO (11) (13) B1 NORGE. (51) Int Cl. Patentstyret

(12) PATENT (19) NO (11) (13) B1 NORGE. (51) Int Cl. Patentstyret (12) PATENT (19) NO (11) 335095 (13) B1 NORGE (51) Int Cl. E02B 15/04 (2006.01) E02B 15/10 (2006.01) B63B 35/32 (2006.01) Patentstyret (21) Søknadsnr 20121250 (86) Int.inng.dag og søknadsnr (22) Inng.dag

Detaljer

Symbiose. Mutualisme. Kommensalisme. Parasittisme

Symbiose. Mutualisme. Kommensalisme. Parasittisme Symbiose Mutualisme Kommensalisme Parasittisme Bestemmelse av LD50 for en patogen mikroorganisme Betingelser for bakterieinfeksjon 1. Transport til vertsorganismen (transmisjon) 2. Invasjon, adhesjon,

Detaljer

Forelesninger i BI Cellebiologi Proteinrensing - Væskekromatografi. Figure 3-43 b

Forelesninger i BI Cellebiologi Proteinrensing - Væskekromatografi. Figure 3-43 b Proteinrensing - Væskekromatografi Figure 3-43 b Proteinrensing - Væskekromatografi Ved affinitets-kromatografi brukes en søyle med kuler som er dekket med ligander (f.eks. et enzym-substrat eller et annet

Detaljer

Hva er en vaksine? Hanne Nøkleby, Nasjonalt folkehelseinstitutt

Hva er en vaksine? Hanne Nøkleby, Nasjonalt folkehelseinstitutt Hva er en vaksine? Hanne Nøkleby, Nasjonalt folkehelseinstitutt Utgangspunktet Mange infeksjonssykdommer gir langvarig / livslang immunitet Vaksinering har som mål å få kroppen til å utvikle samme immunitet

Detaljer

BIOS 1 Biologi

BIOS 1 Biologi . Figurer kapittel 10: Menneskets immunsystem Figur s. 281 En oversikt over immunsystemet og viktige celletyper.> Immunsystemet Uspesifikt immunforsvar Spesifikt immunforsvar Ytre forsvar: hindrer mikroorganismer

Detaljer

NITO Bioingeniørfaglig Institutt kurs i Immunologi The Edge, Tromsø, 11. februar 2015. Generell Immunologi

NITO Bioingeniørfaglig Institutt kurs i Immunologi The Edge, Tromsø, 11. februar 2015. Generell Immunologi NITO Bioingeniørfaglig Institutt kurs i Immunologi The Edge, Tromsø, 11. februar 2015 Generell Immunologi Tor B Stuge Immunologisk forskningsgruppe, IMB Universitetet i Tromsø Innhold: 1. Immunsystemets

Detaljer

(12) PATENT (19) NO (11) (13) B1. (51) Int Cl. NORGE. Patentstyret

(12) PATENT (19) NO (11) (13) B1. (51) Int Cl. NORGE. Patentstyret (12) PATENT (19) NO (11) 331928 (13) B1 NORGE (1) Int Cl. F17C 1/02 (2006.01) F17C 13/08 (2006.01) Patentstyret (21) Søknadsnr 20100482 (86) Int.inng.dag og søknadsnr (22) Inng.dag 2010.03.31 (8) Videreføringsdag

Detaljer

(12) PATENT (19) NO (11) (13) B1 NORGE. (51) Int Cl. Patentstyret

(12) PATENT (19) NO (11) (13) B1 NORGE. (51) Int Cl. Patentstyret (12) PATENT (19) NO (11) 3179 (13) B1 NORGE (1) Int Cl. E21B 36/00 (06.01) E21B 33/03 (06.01) E21B 43/01 (06.01) Patentstyret (21) Søknadsnr 091448 (86) Int.inng.dag og søknadsnr (22) Inng.dag 09.04.14

Detaljer

2. Fremgangsmåten ifølge krav 1, hvori dsrna-duplekset har en lengde fra 8 basepar (bp) ti 30 bp.

2. Fremgangsmåten ifølge krav 1, hvori dsrna-duplekset har en lengde fra 8 basepar (bp) ti 30 bp. 1 Patentkrav 1. Fremgangsmåte for å endre et mål-dna, der fremgangsmåten omfatter å bringe mål-dna-et i kontakt med et kompleks omfattende: (a) et Cas9-polypeptid og (b) et enkeltmolekyl-rna som er målrettet

Detaljer

Forelesninger i BI Cellebiologi. Denaturering og renaturering. Figure 3-13

Forelesninger i BI Cellebiologi. Denaturering og renaturering. Figure 3-13 Figure 3.9 Denaturering og renaturering Figure 3-13 Denaturering og renaturering Figure 3-14 Viser tre trinn i refolding av et protein som har vært denaturert. Molten globule -formen er en intermediær

Detaljer

STYRET FOR DET INDUSTRIELLE RETTSVERN (JiHm.ci.» E 21 B 13/22, 13/27. 29.10.91) (7I)(7J) Scker/Patenthaver M0SK0VSKY INSTIIUI

STYRET FOR DET INDUSTRIELLE RETTSVERN (JiHm.ci.» E 21 B 13/22, 13/27. 29.10.91) (7I)(7J) Scker/Patenthaver M0SK0VSKY INSTIIUI NORGE (i?) [NO] [B] (12, UTLEGNINGSSKRIFT a» JVr 165412 STYRET FOR DET INDUSTRIELLE RETTSVERN (JiHm.ci.» E 21 B 13/22, 13/27 (21) Patentsoknad nr. (22) Inngivelsesdag (24) Løpedag 850716 (86) Internasjonal

Detaljer

Søker: University of Massachusetts og E. R. Squibb & Sons L.L.C.

Søker: University of Massachusetts og E. R. Squibb & Sons L.L.C. O.nr. 113075/ EH/KN/KN Patentsøknad nr. 20063767 Søker: University of Massachusetts og E. R. Squibb & Sons L.L.C. Tittel: Isolert monoklonalt antistoff eller antigen bindende del derav, samt anvendelse

Detaljer

PATENTKRAV. og en første lett kjede og en andre lett kjede, hvor første og andre lette kjeder er forskjellige.

PATENTKRAV. og en første lett kjede og en andre lett kjede, hvor første og andre lette kjeder er forskjellige. 1 PATENTKRAV 1. Isolert monoklonalt antistoff som bærer en forskjellig spesifisitet i hvert kombinasjonssete og som består av to kopier av et enkelt tung kjede polypeptid og en første lett kjede og en

Detaljer

Visjonene bakteriologi / genteknologi

Visjonene bakteriologi / genteknologi NFMM Fagmøte 29.01.09 Medisinsk mikrobiologi - et fag nær undergangen? Visjonene bakteriologi / genteknologi Kåre Bergh NTNU / DMF ; St.Olavs Hospital, AMM For de med anlegg for å se mørkt på perspektivene:

Detaljer

Kap. 20 Mikrobiell vekstkontroll

Kap. 20 Mikrobiell vekstkontroll Kap. 20 Mikrobiell vekstkontroll Fokuset er her rettet mot reagenser og metoder som anvendes for vekstkontroll av mikrober utenfor kroppen Et utvalg av stoffert benyttes i det daglige liv: såper/vaskemidler

Detaljer

(12) PATENT (19) NO (11) (13) B1. (51) Int Cl. C22C 38/44 ( ) C22C 38/54 ( ) C22C 38/58 ( ) C21D 6/00 (2006.

(12) PATENT (19) NO (11) (13) B1. (51) Int Cl. C22C 38/44 ( ) C22C 38/54 ( ) C22C 38/58 ( ) C21D 6/00 (2006. (12) PATENT (19) NO (11) 339947 (13) B1 NORGE (1) Int Cl. C22C 38/44 (06.01) C22C 38/4 (06.01) C22C 38/8 (06.01) C21D 6/00 (06.01) Patentstyret (21) Søknadsnr 0421 (86) Int.inng.dag og søknadsnr 02.03.01

Detaljer

6. Antistoffklasser og deres funksjon Komplementsystemet. Immunisering. Hypersensitivitet. Toleranse.

6. Antistoffklasser og deres funksjon Komplementsystemet. Immunisering. Hypersensitivitet. Toleranse. Immunologi 3. semester, V2015 6. Antistoffklasser og deres funksjon Komplementsystemet. Immunisering. Hypersensitivitet. Toleranse. Karl Schenck Institutt for oral biologi Antistoffklasser og deres funksjon

Detaljer

Immunologi 5 Effektormekanismer Trond S. Halstensen

Immunologi 5 Effektormekanismer Trond S. Halstensen Immunologi 5 Effektormekanismer Trond S. Halstensen Aktivering av naive/memory T celler Th1 / Th2 konseptet Regulatoriske mekanismer T-cytotoxiske celler T-celler gjenkjenner lineære peptider presentert

Detaljer

(54) Benevnelse Kobling for rør med vinkelavvik (56) Anførte publikasjoner US A1, DE C1, US A1, US A1 (57) Sammendrag

(54) Benevnelse Kobling for rør med vinkelavvik (56) Anførte publikasjoner US A1, DE C1, US A1, US A1 (57) Sammendrag (12) PATENT (19) NO (11) 33128 (13) B1 NORGE (1) Int Cl. F16L 27/047 (06.01) F16L 27/03 (06.01) Patentstyret (21) Søknadsnr 092309 (86) Int.inng.dag og søknadsnr (22) Inng.dag 09.06.1 (8) Videreføringsdag

Detaljer

NORGE. Patentstyret (12) SØKNAD (19) NO (21) (13) A1. (51) Int Cl.

NORGE. Patentstyret (12) SØKNAD (19) NO (21) (13) A1. (51) Int Cl. (12) SØKNAD (19) NO (21) 20160094 (13) A1 NORGE (51) Int Cl. A01K 61/02 (2006.01) F16L 11/127 (2006.01) H05F 3/00 (2006.01) Patentstyret (21) Søknadsnr 20160094 (86) Int.inng.dag og søknadsnr (22) Inng.dag

Detaljer

Patentkrav. 1. Anvendelse av fumarsyreamider med den generelle formelen

Patentkrav. 1. Anvendelse av fumarsyreamider med den generelle formelen 12 Patentkrav 1. Anvendelse av fumarsyreamider med den generelle formelen (I) hvor R 1 representerer -OR 3 eller et D- eller L-aminosyre- radikal NH-CHR 4 -COOH bundet via en amidbinding, hvor R 3 er hydrogen,

Detaljer

NORGE. Patentstyret (12) SØKNAD (19) NO (21) (13) A1. (51) Int Cl.

NORGE. Patentstyret (12) SØKNAD (19) NO (21) (13) A1. (51) Int Cl. (12) SØKNAD (19) NO (21) 20141246 (13) A1 NORGE (51) Int Cl. A47C 19/02 (2006.01) A47C 19/00 (2006.01) Patentstyret (21) Søknadsnr 20141246 (86) Int.inng.dag og søknadsnr (22) Inng.dag 2014.10.17 (85)

Detaljer

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift (12) Oversettelse av europeisk patentskrift (11) NO/EP 22799 B1 (19) NO NORGE (1) Int Cl. A61K 31/23 (06.01) A61K 31/047 (06.01) A61K 31/231 (06.01) A61K 31/232 (06.01) A61K 31/3 (06.01) A61K 31/93 (06.01)

Detaljer

NORGE. Patentstyret (12) SØKNAD (19) NO (21) (13) A1

NORGE. Patentstyret (12) SØKNAD (19) NO (21) (13) A1 (12) SØKNAD (19) NO (21) 20093386 (13) A1 NORGE (51) Int Cl. C07K 16/18 (2006.01) C07K 16/12 (2006.01) C07K 16/08 (2006.01) A61K 39/395 (2006.01) C12P 21/08 (2006.01) C12N 15/13 (2006.01) A61P 35/00 (2006.01)

Detaljer

Pnemokokkvaksine i barnevaksinasjonsprogrammet

Pnemokokkvaksine i barnevaksinasjonsprogrammet Pnemokokkvaksine i barnevaksinasjonsprogrammet Marianne A. Riise Bergsaker, overlege Avdeling for vaksine Divisjon for smittevern Nasjonalt folkehelseinstitutt 1 Vaksinedagene 2006 Pressemelding Nr.: 5

Detaljer

europeisk patentskrift

europeisk patentskrift (12) Oversettelse av europeisk patentskrift (11) NO/EP 2384729 B1 (19) NO NORGE (1) Int Cl. A61G /12 (2006.01) Patentstyret (21) Oversettelse publisert 2013.04.08 (80) Dato for Den Europeiske Patentmyndighets

Detaljer

(12) PATENT (19) NO (11) 333077 (13) B1. (51) Int Cl. NORGE. Patentstyret

(12) PATENT (19) NO (11) 333077 (13) B1. (51) Int Cl. NORGE. Patentstyret (12) PATENT (19) NO (11) 333077 (13) B1 NORGE (1) Int Cl. B63B 2/08 (2006.01) B63B 3/20 (2006.01) B63B 3/62 (2006.01) Patentstyret (21) Søknadsnr 20100967 (86) Int.inng.dag og søknadsnr (22) Inng.dag 2010.07.02

Detaljer

NORGE. Patentstyret (12) SØKNAD (19) NO (21) (13) A1. (51) Int Cl.

NORGE. Patentstyret (12) SØKNAD (19) NO (21) (13) A1. (51) Int Cl. (12) SØKNAD (19) NO (21) 1432 (13) A1 NORGE (1) Int Cl. E21B 33/03 (06.01) E21B 33/038 (06.01) Patentstyret (21) Søknadsnr 1432 (86) Int.inng.dag og søknadsnr (22) Inng.dag..1 (8) Videreføringsdag (24)

Detaljer

(12) PATENT (19) NO (11) (13) B1 NORGE. (51) Int Cl. Patentstyret

(12) PATENT (19) NO (11) (13) B1 NORGE. (51) Int Cl. Patentstyret (12) PATENT (19) NO (11) 3736 (13) B1 NORGE (1) Int Cl. A61K 39/38 (06.01) A61K 3/74 (06.01) A61K 39/00 (06.01) A61K 39/02 (06.01) A61K 39/04 (06.01) A61K 39/0 (06.01) A61K 39/08 (06.01) A61K 39/09 (06.01)

Detaljer

NORGE. Patentstyret (12) SØKNAD (19) NO (21) (13) A1. (51) Int Cl.

NORGE. Patentstyret (12) SØKNAD (19) NO (21) (13) A1. (51) Int Cl. (12) SØKNAD (19) NO (21) 20121250 (13) A1 NORGE (51) Int Cl. E02B 15/04 (2006.01) E02B 15/10 (2006.01) B63B 35/32 (2006.01) Patentstyret (21) Søknadsnr 20121250 (86) Int.inng.dag og søknadsnr (22) Inng.dag

Detaljer

(19) NO (11) 327303 (13) B1

(19) NO (11) 327303 (13) B1 (12) PATENT (19) NO (11) 327303 (13) B1 NORGE (1) Int Cl. A61K 31/07 (06.01) A61K 31/122 (06.01) A61P 1/04 (06.01) Patentstyret (21) Søknadsnr 199949 (86) Int.inng.dag og søknadsnr 1998.02.0 PCT/EP98/00628

Detaljer

NORGE. Patentstyret (12) SØKNAD (19) NO (21) (13) A1. (51) Int Cl. B63B 25/08 ( ) B63B 3/20 ( ) B63B 3/62 (2006.

NORGE. Patentstyret (12) SØKNAD (19) NO (21) (13) A1. (51) Int Cl. B63B 25/08 ( ) B63B 3/20 ( ) B63B 3/62 (2006. (12) SØKNAD (19) NO (21) 200967 (13) A1 NORGE (51) Int Cl. B63B 25/08 (2006.01) B63B 3/20 (2006.01) B63B 3/62 (2006.01) Patentstyret (21) Søknadsnr 200967 (86) Int.inng.dag og søknadsnr (22) Inng.dag 20.07.02

Detaljer

(12) PATENT (19) NO (11) (13) B1. (51) Int Cl. NORGE. Patentstyret

(12) PATENT (19) NO (11) (13) B1. (51) Int Cl. NORGE. Patentstyret (12) PATENT (19) NO (11) 337136 (13) B1 NORGE (1) Int Cl. A01K 73/04 (06.01) Patentstyret (21) Søknadsnr 176 (86) Int.inng.dag og søknadsnr (22) Inng.dag 12.0.16 (8) Videreføringsdag (24) Løpedag 12.0.16

Detaljer

Det vedlegges et nytt kravsett som ønskes lagt til grunn for søknadens videre behandling.

Det vedlegges et nytt kravsett som ønskes lagt til grunn for søknadens videre behandling. Patentstyret Postboks 8160 Dept 0033 Oslo Patentavdelingen Dato 26. mars 2014 Deres ref. 200031183 Vår ref. E29031 TFU/MJU Norsk patentsøknad nr. 20031183 Vaksine - SmithKline Beecham Biologicals SA Det

Detaljer

4260 Mikrobiologi. Midtprøveoppgaver. 02. oktober 2013

4260 Mikrobiologi. Midtprøveoppgaver. 02. oktober 2013 1 Høgskolen i Telemark Fakultet for allmennvitenskapelige fag 4260 Mikrobiologi Midtprøveoppgaver 02. oktober 2013 Tid: 2 timer Sidetall: 7 (40 spørsmål) Hjelpemidler: Ingen Velg kun ett svaralternativ

Detaljer

(12) PATENT (19) NO (11) (13) B1. (51) Int Cl. NORGE. Patentstyret

(12) PATENT (19) NO (11) (13) B1. (51) Int Cl. NORGE. Patentstyret (12) PATENT (19) NO (11) 334027 (13) B1 NORGE (1) Int Cl. E21B 33/02 (06.01) E21B 33/038 (06.01) E21B 33/06 (06.01) E21B 33/068 (06.01) Patentstyret (21) Søknadsnr 1483 (86) Int.inng.dag og søknadsnr (22)

Detaljer

Institutt for biologi Faglig kontaktperson(er) under eksamen: Diem Hong Tran, mobil tlf. nr

Institutt for biologi Faglig kontaktperson(er) under eksamen: Diem Hong Tran, mobil tlf. nr Side 1 av 6 Norges teknisknaturvitenskapelige universitet Fakultet for naturvitenskap og teknologi Institutt for biologi Faglig kontaktperson(er) under eksamen: Diem Hong Tran, mobil tlf. nr. 906 30 861

Detaljer

FYS 3710 Biofysikk og Medisinsk Fysikk, Aminosyrer, Polypeptider, Proteiner

FYS 3710 Biofysikk og Medisinsk Fysikk, Aminosyrer, Polypeptider, Proteiner FYS 3710 Biofysikk og Medisinsk Fysikk, 2016 5 Aminosyrer, Polypeptider, Proteiner Einar Sagstuen, Fysisk institutt, UiO 06.09.2016 1 sp n -hybridisering: for hovedkvantetall N=2 er de fire valensorbitalene

Detaljer

(12) PATENT (19) NO (11) 332483 (13) B1. (51) Int Cl. NORGE. Patentstyret

(12) PATENT (19) NO (11) 332483 (13) B1. (51) Int Cl. NORGE. Patentstyret (12) PATENT (19) NO (11) 332483 (13) B1 NORGE (51) Int Cl. B63B 25/08 (2006.01) B63B 3/26 (2006.01) F17C 13/08 (2006.01) Patentstyret (21) Søknadsnr 20100971 (86) Int.inng.dag og søknadsnr (22) Inng.dag

Detaljer

Oppgave: MED1100-3_OPPGAVE4_H17_ORD

Oppgave: MED1100-3_OPPGAVE4_H17_ORD Side 34 av 41 Oppgave: MED1100-3_OPPGAVE4_H17_ORD Del 1: Oppgaver i mikrobiologi Spørsmål 1: En 2 år gammel pike blir innlagt med mistanke om hjernehinnebetennelse. Spinalvæsken blir tappet. Bildet viser

Detaljer

PCR-analyser i rutinediagnostikken Pål A. Jenum

PCR-analyser i rutinediagnostikken Pål A. Jenum PCR-analyser i rutinediagnostikken Pål A. Jenum september 2015 1 Utvikling Antall genmolekylære analyser pr år (unntatt klamydia og gonokokker: Ca 32.000 i 2015) 120000 Stipulert for hele året 100000 80000

Detaljer

(12) Translation of european patent specification

(12) Translation of european patent specification (12) Translation of european patent specification (11) NO/EP 2252329 B1 (19) NO NORWAY (51) Int Cl. A61K 48/00 (2006.01) A61K 39/12 (2006.01) A61K 39/39 (2006.01) C07K 14/075 (2006.01) C12N 9/02 (2006.01)

Detaljer

(12) PATENT (19) NO (11) 332298 (13) B1. (51) Int Cl. NORGE. Patentstyret

(12) PATENT (19) NO (11) 332298 (13) B1. (51) Int Cl. NORGE. Patentstyret (12) PATENT (19) NO (11) 332298 (13) B1 NORGE (1) Int Cl. A01K 61/00 (06.01) Patentstyret (21) Søknadsnr 162 (86) Int.inng.dag og søknadsnr (22) Inng.dag 11.04.27 (8) Videreføringsdag (24) Løpedag 11.04.27

Detaljer

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift (12) Oversettelse av europeisk patentskrift (11) NO/EP 2235046 B1 (19) NO NORGE (51) Int Cl. C07K 14/315 (2006.01) A61K 38/17 (2006.01) A61K 39/09 (2006.01) Patentstyret (21) Oversettelse publisert 2012.12.17

Detaljer

1 FYS3710 Immunologi

1 FYS3710 Immunologi 1 2 Immunsystemet Dette kan best sammenlignes med et allestedsnærværende geriljaforsvar mot fremmede molekyler 3 Definisjoner av begreper. Infeksjon: Invasjon i kroppen av infeksiøse agens. Disse omfatter

Detaljer

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift (12) Oversettelse av europeisk patentskrift (11) NO/EP 270722 B1 (19) NO NORGE (1) Int Cl. F21V 23/02 (06.01) F21S 8/02 (06.01) F21V 23/00 (06.01) Patentstyret (21) Oversettelse publisert 14.03. (80) Dato

Detaljer

(12) PATENT (19) NO (11) (13) B1. (51) Int Cl. NORGE. Patentstyret

(12) PATENT (19) NO (11) (13) B1. (51) Int Cl. NORGE. Patentstyret (12) PATENT (19) NO (11) 336599 (13) B1 NORGE (51) Int Cl. B63B 35/44 (2006.01) B63B 13/00 (2006.01) B63B 39/00 (2006.01) Patentstyret (21) Søknadsnr 20130825 (86) Int.inng.dag og søknadsnr (22) Inng.dag

Detaljer

Oppgave: MED1100-3_OPPGAVE2_V18_ORD

Oppgave: MED1100-3_OPPGAVE2_V18_ORD Side 15 av 46 Oppgave: MED1100-3_OPPGAVE2_V18_ORD Del 1: Hvilke av de følgende celler uttrykker normalt (i hvilende tilstand) HLA klasse II molekyler hos mennesket? Angi de tre riktigste svarene. Fibroblaster

Detaljer

Generell immunologi og immunforsvaret på 45 minutt

Generell immunologi og immunforsvaret på 45 minutt Generell immunologi og immunforsvaret på 45 minutt NITO BIOINGENIØRFAGLIG INSTITUTT, Immunologi og immunologiske metoder, etterutdanningskurs 27. 28.november 2018 Kirsti Hokland bioingeniør og universitetslektor

Detaljer

(12) PATENT (19) NO (11) (13) B1 NORGE. (51) Int Cl. Patentstyret

(12) PATENT (19) NO (11) (13) B1 NORGE. (51) Int Cl. Patentstyret (12) PATENT (19) NO (11) 332 (13) B1 NORGE (1) Int Cl. A61K 39/09 (06.01) A61K 3/74 (06.01) A61K 39/02 (06.01) A61K 39/09 (06.01) A61K 39/116 (06.01) A61K 39/39 (06.01) C07K 14/31 (06.01) A61P 11/00 (06.01)

Detaljer

(12) PATENT (19) NO (11) 336841 (13) B1. (51) Int Cl. NORGE. Patentstyret

(12) PATENT (19) NO (11) 336841 (13) B1. (51) Int Cl. NORGE. Patentstyret (12) PATENT (19) NO (11) 336841 (13) B1 NORGE (51) Int Cl. A61M 15/00 (2006.01) A61M 11/00 (2006.01) A61M 11/02 (2006.01) Patentstyret (21) Søknadsnr 20054537 (86) Int.inng.dag og søknadsnr 2004.03.04

Detaljer

VEDLEGG I PREPARATOMTALE

VEDLEGG I PREPARATOMTALE VEDLEGG I PREPARATOMTALE 1 1. VETERINÆRPREPARATETS NAVN Porcilis APP vet. injeksjonsvæske, suspensjon 2. KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSETNING Hver dose på 2 ml inneholder: Virkestoffer: 600 mg Actinobacillus

Detaljer

INNRETNING FOR FREMSTILLING AV EN DRIKKE EKSTRAHERT FRA EN KAPSEL. Beskrivelse

INNRETNING FOR FREMSTILLING AV EN DRIKKE EKSTRAHERT FRA EN KAPSEL. Beskrivelse 1 INNRETNING FOR FREMSTILLING AV EN DRIKKE EKSTRAHERT FRA EN KAPSEL Beskrivelse 5 Oppfinnelsens område [0001] 10 Den foreliggende oppfinnelsen angår området fremstilling av drikker, f.eks. basert på kaffe,

Detaljer

1. Isolert protein omfattende et stabilisert aktivin IIB reseptor polypeptid, hvori polypeptidet er valgt fra gruppen bestående av:

1. Isolert protein omfattende et stabilisert aktivin IIB reseptor polypeptid, hvori polypeptidet er valgt fra gruppen bestående av: 1 Patentkrav. 1. Isolert protein omfattende et stabilisert aktivin IIB reseptor polypeptid, hvori polypeptidet er valgt fra gruppen bestående av: (a) et polypeptid bestående av sekvensen representert ved

Detaljer

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift (12) Oversettelse av europeisk patentskrift (11) NO/EP 223094 B1 (19) NO NORGE (1) Int Cl. A43B 7/32 (06.01) A43B 7/12 (06.01) A43B 7/34 (06.01) A43B 13/12 (06.01) A43B 13/41 (06.01) B29D 3/14 (.01) Patentstyret

Detaljer

Forelesninger i BI Cellebiologi. Enzymer : senker aktiveringsenergien. Figure 6.13

Forelesninger i BI Cellebiologi. Enzymer : senker aktiveringsenergien. Figure 6.13 Enzymer : senker aktiveringsenergien Figure 6.13 Aktive seter : camp-avhengig protein kinase *For å illustrere hvordan det aktive setet binder et spesifikt substrat er valgt som eksempel camp-avhengig

Detaljer

(12) PATENT (19) NO (11) 332854 (13) B1 NORGE. (51) Int Cl. Patentstyret

(12) PATENT (19) NO (11) 332854 (13) B1 NORGE. (51) Int Cl. Patentstyret (12) PATENT (19) NO (11) 33284 (13) B1 NORGE (1) Int Cl. B01D 1/00 (2006.01) B01D 3/10 (2006.01) Patentstyret (21) Søknadsnr 2009011 (86) Int.inng.dag og søknadsnr (22) Inng.dag 2009.01.08 (8) Videreføringsdag

Detaljer

(12) PATENT (19) NO (11) (13) B1. (51) Int Cl. NORGE. Patentstyret

(12) PATENT (19) NO (11) (13) B1. (51) Int Cl. NORGE. Patentstyret (12) PATENT (19) NO (11) (13) B1 NORGE (51) Int Cl. E21B 33/06 (2006.01) E21B 19/00 (2006.01) E21B 29/00 (2006.01) E21B 19/09 (2006.01) E21B 17/01 (2006.01) Patentstyret (21) Søknadsnr 20120665 (86) Int.inng.dag

Detaljer

Sammenligningen mellom Arabidopsis thaliana genomet og de kjente genomene fra cyanobakterier, gjær, bananflue og nematode, viser bl. a.

Sammenligningen mellom Arabidopsis thaliana genomet og de kjente genomene fra cyanobakterier, gjær, bananflue og nematode, viser bl. a. Sammenligningen mellom Arabidopsis thaliana genomet og de kjente genomene fra cyanobakterier, gjær, bananflue og nematode, viser bl. a. Antall gener som er involvert i cellulær kommunikasjon og signaloverføring

Detaljer

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift (12) Oversettelse av europeisk patentskrift (11) NO/EP 2391650 B1 (19) NO NORGE (51) Int Cl. C07K 16/24 (2006.01) A61K 39/00 (2006.01) A61K 39/395 (2006.01) Patentstyret (21) Oversettelse publisert 2015.03.09

Detaljer

Fremgangsmåte for å produsere en gnager med evne til å produsere et repertoar av kimære antistoffer eller tunge antistoffkjeder, idet fremgangsmåten

Fremgangsmåte for å produsere en gnager med evne til å produsere et repertoar av kimære antistoffer eller tunge antistoffkjeder, idet fremgangsmåten 1 Patentkrav 1. Fremgangsmåte for å produsere en gnager med evne til å produsere et repertoar av kimære antistoffer eller tunge antistoffkjeder, idet fremgangsmåten omfatter: innsetting inn i et gnagercellegenom;

Detaljer

Selv. Trygg Ignorere. Farlig. Fremmed. Immunsystemet: Generelt, og om allergi spesielt. Immunsystemets utfordring. Medfødte og ervervete immunsystemet

Selv. Trygg Ignorere. Farlig. Fremmed. Immunsystemet: Generelt, og om allergi spesielt. Immunsystemets utfordring. Medfødte og ervervete immunsystemet U N I V E R S I T E T E T I B E R G E N Immunsystemet: Generelt, og om allergi spesielt Silke Appel Broegelmanns Forskningslaboratorium Klinisk Institutt 2 Universitetet i Bergen silke.appel@ Immunsystemets

Detaljer

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift (12) Oversettelse av europeisk patentskrift (11) NO/EP 2082973 B1 (19) NO NORGE (1) Int Cl. B6D 81/34 (2006.01) Patentstyret (21) Oversettelse publisert 2014.06.02 (80) Dato for Den Europeiske Patentmyndighets

Detaljer

Barn påp. reise. 8. sept. 2006 Harald Hauge overlege

Barn påp. reise. 8. sept. 2006 Harald Hauge overlege Barn påp reise 8. sept. 2006 Harald Hauge overlege Risiko for alvorlig infeksjoner hos de minste barnna NORMENN PÅ REISE ÅR 2006 Ca. 1,2 mill. nordmenn dro ut av Norge juli med fly!! 1 av 3 blir syke på

Detaljer

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift. Avviker fra Patent B1 etter innsigelse

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift. Avviker fra Patent B1 etter innsigelse (12) Oversettelse av europeisk patentskrift (11) NO/EP 217368 B2 (19) NO NORGE (1) Int Cl. B42D / (06.01) Patentstyret Avviker fra Patent B1 etter innsigelse (21) Oversettelse publisert.04. (80) Dato for

Detaljer

individ som lider av dette eller til å forhindre forekomst hos et risikoindivid.

individ som lider av dette eller til å forhindre forekomst hos et risikoindivid. 1 OPPFINNELSESOMRÅDE Foreliggende beskrivelse vedrører fremgangsmåter for behandling og/eller forebyggelse av reumatoid artritt. Slike fremgangsmåter kan benyttes til å behandle et individ som lider av

Detaljer

Anvendelse av en sensibiliseringssammensetning for et eksplosiv

Anvendelse av en sensibiliseringssammensetning for et eksplosiv 1 Anvendelse av en sensibiliseringssammensetning for et eksplosiv BAKGRUNN FOR OPPFINNELSEN [0001] Denne oppfinnelsen vedrører generelt en sensibiliseringssammensetning for anvendelse med slurry- og emulsjonssprengstoff

Detaljer

(12) Translation of european patent specification

(12) Translation of european patent specification (12) Translation of european patent specification (11) NO/EP 2563916 B1 (19) NO NORWAY (51) Int Cl. C12N 9/36 (2006.01) C12N 9/52 (2006.01) Norwegian Industrial Property Office (21) Translation Published

Detaljer

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift (12) Oversettelse av europeisk patentskrift (11) NO/EP 2097141 B1 (19) NO NORGE (51) Int Cl. A62B 35/00 (2006.01) Patentstyret (21) Oversettelse publisert 2013.08.19 (80) Dato for Den Europeiske Patentmyndighets

Detaljer

NORGE. Patentstyret (12) SØKNAD (19) NO (21) (13) A1. (51) Int Cl.

NORGE. Patentstyret (12) SØKNAD (19) NO (21) (13) A1. (51) Int Cl. (12) SØKNAD (19) NO (21) 20121478 (13) A1 NORGE (1) Int Cl. F28F 1/24 (2006.01) F28F 1/32 (2006.01) F2B 39/02 (2006.01) Patentstyret (21) Søknadsnr 20121478 (86) Int.inng.dag og søknadsnr (22) Inng.dag

Detaljer

Medikamentell Behandling

Medikamentell Behandling www.printo.it/pediatric-rheumatology/no/intro Medikamentell Behandling Versjon av 2016 13. Biologiske legemidler Gjennom bruk av biologiske legemidler har nye behandlingsprinsipper mot revmatisk sykdom

Detaljer

Fiksering. Er det viktig?

Fiksering. Er det viktig? Fiksering. Er det viktig? 2. Parafininnstøpt materiale 1 Fiksering 2 Dehydrering 3 Klaring 4 Parafininnfiltrasjon 5 Parafininnstøping FIKSERING ----hvorfor er dette trinnet så viktig? 3. Kjemisk fiksering

Detaljer

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift (12) Oversettelse av europeisk patentskrift (11) NO/EP 88493 B1 (19) NO NORGE (1) Int Cl. G06F 1/00 (06.01) H01L 23/34 (06.01) G06F 1/ (06.01) Patentstyret (21) Oversettelse publisert 13.04.22 (80) Dato

Detaljer

Den foreliggende oppfinnelsen vedrører et kompleks av agomelatin og fremstilling derav.

Den foreliggende oppfinnelsen vedrører et kompleks av agomelatin og fremstilling derav. 1 Beskrivelse Teknisk område Den foreliggende oppfinnelsen vedrører et kompleks av agomelatin og fremstilling derav. Teknisk bakgrunn Strukturen av agomelatin (1), med det kjemiske navnet N-[2-(7-metoksy-1-

Detaljer

europeisk patentskrift

europeisk patentskrift (12) Oversettelse av europeisk patentskrift (11) NO/EP 2184425 B1 (19) NO NORGE (51) Int Cl. E05B 17/20 (2006.01) E05B 63/00 (2006.01) Patentstyret (21) Oversettelse publisert 2012.02.06 (80) Dato for

Detaljer