(12) Oversettelse av europeisk patentskrift

Transkript

1 (12) Oversettelse av europeisk patentskrift (11) NO/EP B1 (19) NO NORGE (1) Int Cl. A61K 31/401 (06.01) A61K 31/40 (06.01) Patentstyret (21) Oversettelse publisert (80) Dato for Den Europeiske Patentmyndighets publisering av det meddelte patentet (86) Europeisk søknadsnr (86) Europeisk innleveringsdag (87) Den europeiske søknadens Publiseringsdato () Prioritet , US, 9841 P (84) Utpekte stater AT BE BG CH CY CZ DE DK EE ES FI FR GB GR HR HU IE IS IT LI LT LU LV MC MT NL NO PL PT RO SE SI SK TR (73) Innehaver Tioga Pharmaceuticals, Inc., 9393 Towne Centre Dr., Suite 0, San Diego, CA 92121, USA (72) Oppfinner MANGEL, Allen, 9393 Towne Centre Drive, Suite 0, San Diego, CA 92121, USA (74) Fullmektig Tandbergs Patentkontor AS, Postboks 170 Vika, 0118 OSLO, Norge (4) Benevnelse Kappa-opiat-agonister for behandling av diaré-dominant og alternerende irritabelt tarmsyndrom (6) Anførte publikasjoner DE-A , DE-A , US-A , US-A US-B , WO-A1-0/ LEMCKE P K ET AL: "Spinally mediated opioid antidiarrheal effects" EUROPEAN JOURNAL OF PHARMACOLOGY, ELSEVIER BV, NL LNKD- DOI:.16/ (91)908-8, vol. 193, no. 1, 2 January 1991 ( ), pages 9-11, XP ISSN: [retrieved on ] SHOOK JENNIFER E ET AL: "Antidiarrheal properties of supraspinal mu and delta and peripheral mu, delta and kappa opioid receptors: inhibition of diarrhea without constipation" JOURNAL OF PHARMACOLOGY AND EXPERIMENTAL THERAPEUTICS, AMERICAN SOCIETY FOR PHARMACOLOGY AND EXPERIMENTAL THERAPEUTICS, US, vol. 249, no. 1, 1 April 1989 ( ), pages 83-90, XP ISSN: SZARKA ET AL: "Efficacy of On-Demand Asimadoline, a Peripheral kappa-opioid Agonist, in Females With Irritable Bowel Syndrome", CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY, AMERICAN GASTROENTEROLOGICAL ASSOCIATION, US, vol., no. 11, 1 November 07 ( ), pages , XP , ISSN: , DOI: DOI:.16/J.CGH SZARKA LAWRENCE A ET AL: "Efficacy of the peripheral kappa opioid agonist, asimadoline, on pain episodes of moderate severity in females with irritable bowel syndrome: A randomized, placebo-controlled, on-demand study", GASTROENTEROLOGY,, vol. 132, no. Suppl.4, 1 April 07 ( ), pages A684-A68, XP ,

2 Beskrivelse TEKNISK FELT Foreliggende oppfinnelse omhandler fremgangsmåter som er nyttige i behandling av irritabel tarm-syndrom (IBS), og spesielt én eller flere undertyper derav, og er nyttig for behandling av diaré. Mer spesifikt omhandler oppfinnelsen anvendelsen av perifert selektive kappa-opiatagonister, spesielt N-metyl-N-[(1S)-1-fenyl-2-((3S)-3-hydroksypyrrolidin-1-yl)etyl]-2,2-difenylacetamid eller et farmakologisk akseptabelt salt derav for fremstillingen av medikamenter for behandlingen av diaré, eller for behandlingen av IBS, spesielt IBS med dominerende diaré (IBS-D) og IBS med alternerende forstoppelse og diaré (IBS-A), og smerten og/eller ubehaget assosiert med det. BAKGRUNN FOR OPPFINNELSEN IBS rammer omtrent -1 % eller mer av den generelle befolkningen. Det er den vanligste sykdommen diagnostisert av gastroenterologer og én av de vanligste lidelser sett av primærleger. IBS har også blitt referert til som spastisk kolon, slimete kolitt, spastisk kolitt, nervøs mage eller irritabel tykktarm. Irritabel tarm-syndrom er kjennetegnet ved en gruppe symptomer hvor abdominal smerte eller ubehag er assosiert med en forandring i tarmmønster, så som løs eller hyppigere avføring, diaré og/eller forstoppelse. Irritabel tarm-syndrom blir forstått som en mangesidig lidelse. Hos mennesker med IBS resulterer symptomer fra det som synes å være en forstyrrelse i interaksjonen mellom tarmen eller innvollene, hjernen og det autonome nervesystemet som endrer regulering av tarmmotilitet (motorisk funksjon) eller sensorisk funksjon. Selv om patofysiologien av IBS er ufullstendig forstått, er visceral hypersensitivitet tenkt å ha en viktig rolle (Holtmann et al. (1997) Am. J. Gastroenterol., 92, 94-99; Trimble et al., (199) Dig. Dis. Sci., 40, ). For eksempel, ble pasienter og kontrollsubjekter evaluert for deres smerteterskler som respons til progressiv utvidelse av den sigmoide tykktarmen indusert ved en ballong. Ved det samme utvidelsesvolumet, rapporterte pasientene høyere smertevurderinger sammenlignet med kontrollsubjekter. Dette funnet har blitt reprodusert i mange studier. Det er to aspekter til visceral hypersensitivitet, hyperalgesi og allodyni. Hyperalgesi refererer til situasjonen hvor normale viscerale fornemmelser oppleves ved lavere intraluminale volumer. Allodyni refererer til situasjonen hvor smerte eller ubehag oppleves ved volumer som vanligvis gir normale interne fornemmelser (se, for eksempel, Mayer & Gebhart, Basic and Clinic Aspects of Chronic Abdominal Pain, bind 9, 1 utg. Amsterdam: Elsevier, 1993:3-28). I dyremodeller, har asimadolin blitt vist å redusere fornemmelsesresponser til gastrisk- og kolonutvidelse (Burton & Gebhart (1998) J. Pharmacol. Exp. Ther., 28, ), men det er ingen årsak til å mistenke at asimadolin selektivt ville gagne én eller flere undertyper av IBS.

3 Behandlingsalternativer for IBS inkluderer generelt flere tilnærmelser skreddersydd for hver pasient avhengig av alvorlighetsgraden av symptomene og IBS undertypen. Pasienter diagnostisert med milde IBS symptomer kan få råd om håndtering av stress og det å gjøre endringer i kosthold og livsstil. Pasienter diagnostisert med moderat IBS får likeledes råd med tillagt anbefaling om fibersupplementer. Avhengig av symptomene, kan moderate IBS pasienter også bli rådet til å bruke antidiaré-midler, laksativer eller antikolinerge midler. Typiske antidiaré-midler inkluderer loperamid, attapulgitt og difenoksylat. Typiske laksativer inkluderer bisacodyl, senna, polyetylen 3 og bulkdannende fiber laksativer, så som psyllium, kalsium-polykarbofil, metylcellulose og fruktan. Et eksempel på et antikolinergikum brukt i behandling av IBS er dicyklomin. Pasienter diagnostisert med alvorlig IBS kan også motta behandling med antidepressiva, så som tricyklika og selektive serotonin reopptaksinhibitorer. Alvorlig IBS kan også bli behandlet med alosetron eller tegaserod. Alosetron er en -HT 3 antagonist brukt for håndteringen av alvorlig IBS-D bare hos kvinner. Den virker på -HT 3 reseptorene i det enteriske nervesystemet av den gastrointestinale kanalen og er tenkt å relaksere kolon og bremse bevegelsen av avfall gjennom den nedre tarmen. En skal legge merke til at legemidlet ble fjernet fra markedet bare ni måneder etter dets godkjenning da det ble knyttet til minst fire dødsfall og alvorlige bivirkninger hos 197 mennesker. I juni 02, avgjorde the Food and Drug Administration (FDA) at alosetron skulle bli tillatt solgt igjen med restriksjoner. Legemidlet kan bli foreskrevet bare av leger opptatt i et spesialprogram og er tenkt for alvorlige tilfeller av IBS-D hos kvinner som ikke har respondert til andre behandlinger. Det er ikke godkjent for bruk av menn. Tegaserod er en -HT 4 agonist brukt for håndteringen av forstoppelse-dominerende IBS (IBS-C) hos kvinner. Det er et motilitetsstimulerende middel. Terapeutisk virkning blir oppnådd ved aktivering av -HT4 reseptorer av det enteriske nervesystemet i den gastrointestinale kanalen. Tegaserod stimulerer gastrointestinal motilitet og den peristaltiske refleksen, og reduserer muligens også abdominal smerte. Det har blitt knyttet til episoder av iskemisk kolitt. Tegaserod har ikke blitt godkjent for bruk av menn. I 07, ble tegaserod trukket tilbake fra markedet på grunn av øket risiko for hjerteanfall, slag og ustabil angina hos pasienter som tar tegaserod. IBS pasienter med et alternerende tarmvanemønster presenterer en unik klinisk utfordring og mange av IBS medisinene som blir studert påvirker enten diaré eller forstoppelse og er derfor ikke nødvendigvis hensiktsmessige for IBS-A pasienter. Det er for tiden ingen tilgjengelig farmasøytisk behandling for håndteringen av IBS-A. For tiden er det derfor et udekket markedsbehov for et sikkert og virksomt terapeutisk middel for å behandle én eller flere IBS undertyper i mannlige og kvinnelige pasienter.

4 Her har det overraskende blitt funnet at selektive opiatreseptormodulatorer, perifert selektive opiatreseptormodulatorer, perifert selektive kappa-opiatreseptormodulatorer og perifert selektive kappa-opiatreseptoragonister, N-metyl-N-[(1S)-1-fenyl-2-((3S)-3- hydroksypyrrolidin-1-yl)etyl]-2,2-difenylacetamid eller farmakologisk akseptable salter derav kan brukes for behandling av diaré, eller én eller flere undertyper av IBS, og er spesielt nyttige for behandlingen av IBS-D og IBS-A. Alle publikasjoner, patenter og patentsøknader anført heri er herved inkorporert ved referanse i deres helhet. OPPSUMMERING AV OPPFINNELSEN Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer nye fremgangsmåter som er nyttige i behandling av én eller flere undertyper av IBS. I én utførelsesform er undertypen IBS-D. I en annen utførelsesform er undertypen IBS-A. I andre utførelsesformer er undertypen Uklassifisert-IBS (IBS-U). I enda videre utførelsesformer er fremgangsmåtene fortrinnsvis nyttige for behandling av IBS-D og IBS-A, og er nyttige for behandling av IBS- U i en mindre utstrekning. I videre aspekter er fremgangsmåtene nyttige for behandling av diaré, så som diaré forårsaket av virusinfeksjoner, parasitter, bakterielle toksiner, medisiner, kunstige søtstoffer, kirurgi og andre fordøyelseslidelser. Fremgangsmåtene er nyttige for behandling av mennesker, og er spesielt nyttige for behandling av både kvinner og menn. I ett aspekt tilveiebringer oppfinnelsen en fremgangsmåte for behandling av IBS- D, IBS-A eller IBS-U, omfattende å administrere en terapeutisk effektiv mengde av en farmasøytisk sammensetning omfattende en selektiv opiatreseptormodulator, en perifer selektiv opiatreseptormodulator, en perifer selektiv kappa-opiatreseptormodulator, en perifer selektiv kappa-opiatreseptoragonist og/eller et farmakologisk akseptabelt salt derav, på en kontinuerlig basis, til et subjekt som har IBS-D, IBS-A eller IBS-U. I et annet aspekt omfatter oppfinnelsen en fremgangsmåte for behandling av minst ett symptom på IBS-D, IBS-A eller IBS-U omfattende å administrere til nevnte subjekt en terapeutisk effektiv mengde av en farmasøytisk sammensetning omfattende en selektiv opiatreseptormodulator, en perifer selektiv opiatreseptormodulator, en perifer selektiv kappa-opiatreseptormodulator, en perifer selektiv kappa-opiatreseptoragonist og/eller et farmakologisk akseptabelt salt derav på en kontinuerlig basis. Symptomene er valgt fra gruppen bestående av: uvanlig avføringsfrekvens, uvanlig avføringsform, uvanlig avføringspassasje, passasje av slim, følelse av en fornemmelse av trang, følelse av abdominal utvidelse, smerte, ubehag og kombinasjoner derav. Det er forventet at nevnte administrasjon på en kontinuerlig basis lindrer smerte og/eller ubehag forårsaket av sykdommen. I et annet aspekt normaliserer nevnte administrasjon tarmmotilitet.

5 I ett aspekt omfatter den farmasøytiske sammensetningen N-metyl-N-[(1S)-1- fenyl-2-((3s)-3-hydroksypyrrolidin-1-yl)etyl]-2,2-difenylacetamid, et farmasøytisk derivat derav og/eller et farmakologisk akseptabelt salt derav. I én utførelsesform omfatter sammensetningen N-metyl-N-[(1S)-1-fenyl-2-((3S)-3-hydroksypyrrolidin-1-yl)etyl]-2,2- difenylacetamid hydroklorid eller asimadolin. I én utførelsesform tilveiebringer foreliggende oppfinnelse således en fremgangsmåte for behandling av IBS-D, IBS-A eller IBS-U, omfattende å administrere en terapeutisk effektiv mengde av en farmasøytisk sammensetning omfattende N-metyl-N- [(1S)-1-fenyl-2-((3S)-3-hydroksypyrrolidin-1-yl)etyl]-2,2-difenylacetamid eller et farmakologisk akseptabelt salt derav på en kontinuerlig basis til et subjekt som har IBS-D, IBS-A eller IBS-U. I en annen utførelsesform omfatter oppfinnelsen en fremgangsmåte for behandling av minst ett symptom på IBS-D, IBS-A eller IBS-U omfattende å administrere til nevnte subjekt en terapeutisk effektiv mengde av en farmasøytisk sammensetning omfattende N- metyl-n-[(1s)-1-fenyl-2-((3s)-3-hydroksypyrrolidin-1-yl)etyl]-2,2-difenylacetamid eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav på en kontinuerlig basis. Symptomene er valgt fra gruppen bestående av: uvanlig avføringsfrekvens, uvanlig avføringsform, uvanlig avføringspassasje, passasje av slim, følelse av abdominal utvidelse, smerte, ubehag, og kombinasjoner derav. Det er forventet at nevnte administrasjon lindrer smerte og/eller ubehag forårsaket av sykdommen. I et annet aspekt normaliserer nevnte administrasjon tarmmotilitet. I en videre utførelsesform omfatter oppfinnelsen en fremgangsmåte for behandling av et subjekt med diaré omfattende å administrere til nevnte subjekt en terapeutisk effektiv mengde av en farmasøytisk sammensetning omfattende en selektiv opiatreseptormodulator, en perifer selektiv opiatreseptormodulator, en perifer selektiv kappa-opiatreseptormodulator, en perifer selektiv kappa-opiatreseptoragonist, N-metyl-N- [(1S)-1-fenyl-2-((3S)-3-hydroksypyrrolidin-1-yl)etyl]-2,2-difenylacetamid og/eller et farmakologisk akseptabelt salt derav på en kontinuerlig basis. I én utførelsesform omfatter sammensetningen N-metyl-N-[(1S)-1-fenyl-2-((3S)-3-hydroksypyrrolidin-1-yl)etyl]-2,2- difenylacetamid hydroklorid eller asimadolin. Omfavnet av oppfinnelsen er også sett omfattende en effektiv mengde av en farmasøytisk sammensetning omfattende en selektiv opiatreseptormodulator, en perifer selektiv opiatreseptormodulator, en perifer selektiv kappa-opiatreseptormodulator, en perifer selektiv kappa-opiatreseptoragonist, N-metyl-N-[(1S)-1-fenyl-2-((3S)-3-hydroksypyrrolidin-1-yl)etyl]-2,2-difenylacetamid og/eller et farmakologisk akseptabelt salt derav og et veiledningsverktøy for administrering av nevnte forbindelse til et subjekt som har diaré eller en undertype av IBS. Undertypen kan for eksempel være IBS-A, IBS-D eller IBS-U. I ett aspekt omfatter den farmasøytiske sammensetningen N-metyl-N-[(1S)-1- fenyl-2-((3s)-3-hydroksypyrrolidin-1-yl)etyl]-2,2-difenylacetamid hydroklorid.

6 1 2 3 KORT BESKRIVELSE AV TEGNINGENE FIG. 1A og B avbilder forandringen i smerte fra grunnlinje ved visuell analog skala (VAS) (A) og andelen dager med tilfredsstillende lindring (B) for IBS-A, IBS-C og IBS-D undertypene. Disse figurene støtter reduksjon i smerte hos IBS-A pasienter som mottar ved-behov behandling med asimadolin. FIG. 2 avbilder forandringen i tarmbevegelser per dag mot tid i uker med vedbehov behandling med asimadolin for IBS-A, IBS-C og IBS-D undertypene. Korreksjoner ble gjort for å trekke fra forandringen i de placebo-behandlede gruppene. Denne figuren støtter hypotesen at asimadolin gir en normalisering av tarmfunksjon. FIG. 3A og B avbilder andelen måneder med tilfredsstillende lindring av smerte eller ubehag assosiert med IBS i IBS subjekter med innledende smertevurderinger 2,0. FIG. 3A viser resultater fra alle IBS subjekter, og FIG. 3B viser resultater fra subjekter med IBS-D. Disse figurene beviser en statistisk signifikant forbedring i subjekter behandlet med 0, mg og 1,0 mg asimadolin. FIG. 4 avbilder en sammenligning av virkningen av 0, mg asimadolin-behandling (b.i.d.) på andel måneder med tilfredsstillende lindring i IBS-D subjekter med innledende smertevurderinger 2,0 til resultatene fra to Fase III forsøk av LOTRONEX (alosetron). Lotronex I refererer til data rapportert i Camilleri, et al., Lancet 00, 3(99):3-40; Lotronex II refererer til data rapportert i Camilleri, et al., Arch. Intern. Med. 01, 161(14): Denne figuren beviser at IBS-D pasienter med innledende smertevurderinger 2,0 behandlet med 0, mg asimadolin to ganger daglig rapporterte en sammenlignbar, eller bedre, forbedring av IBS symptomer sammenlignet med lignende pasienter behandlet med LOTRONEX (alosetron). Legg merke til at asimadolin-forsøket brukte en strengere definisjon av respons enn alosetron-forsøkene: asimadolin-forsøket krevet en respons i 3 av 4 uker, mens alosetron-forsøkene krevet en respons i bare 2 av 4 uker. FIG. A og B avbilder et 12-ukers tidsforløp av virkningen av asimadolinbehandling på IBS-D subjekter med innledende smertevurderinger 2,0. Dataene reflekterer prosentvis respondenter som rapporterte tilfredsstillende lindring av IBS smerte eller ubehag i en hvilken som helst gitt uke av forsøket. FIG. A beviser at en statistisk signifikant virkning av 0, mg asimadolin-behandling i forhold til placebo ble observert gjennom det meste av de 12 ukene av forsøket, og starter ved uke 2. FIG. B viser at behandling med 0, mg asimadolin resulterte i en raskere og mer signifikant forbedring av IBS smerte eller ubehag i IBS-D subjekter gjennom hele det 12-ukers forsøket, enn behandling av lignende subjekter med LOTRONEX (alosetron), som rapportert i Camilleri, et al. Arch. Intern. Med. 01, 161(14): FIG. 6A avbilder en sammenligning mellom andelen måneder med tilfredsstillende lindring av IBS smerte eller ubehag i alle IBS-D subjekter med smertevurderinger 2,0 og den i kvinnelige IBS-D subjekter. Grafen beviser at behandling med

7 , mg asimadolin produserte svært lignende resultater i kvinnelige og mannlige IBS-D subjekter. FIG. 6B avbilder andelen smertefrie dager i alle IBS-D subjekter med smertevurderinger 2,0. Grafen beviser at en klinisk betydningsfull fordel ble sett så tidlig som uke 2, med signifikans oppnådd ved uke 3 og vedvarende gjennom varigheten av behandling. FIG. 6C avbilder prosenten smertefrie dager i løpet av ukene 1-12 av det kliniske forsøket for alle IBS-D subjekter med smertevurderinger 2,0. Totalt hadde IBS- D pasienter gitt 0, mg asimadolin 21 flere smertefrie dager over den 3 måneders studien sammenlignet med pasienter som mottar placebo. FIG. 7A og B avbilder andelen måneder med tilfredsstillende lindring av smerte eller ubehag assosiert med IBS i IBS-A og IBS-C subjekter med innledende smertevurderinger 2,0. FIG. 7A viser resultater fra IBS-A subjekter og FIG. 7B viser resultater fra subjekter med IBS-C. Disse figurene beviser en statistisk signifikant virkning i IBS-A subjekter behandlet med 1,0 mg asimadolin og ingen signifikant forbedring i IBS-C subjekter. FIG. 8A, B og C avbilder forandringer i smertevurderinger i IBS-D (A, B) og IBS- A (C) subjekter med grunnlinje smertevurderinger 2,0. FIG. 8A og B beviser en statistisk signifikant forbedring i smertevurderingene hver uke (starter ved uke 3) og hver måned i IBS-D subjekter som mottar 0, mg asimadolin. Likeledes beviser FIG. 8A og B en statistisk signifikant forbedring i smertevurderingene hver måned i IBS-D subjekter som mottar 1,0 mg asimadolin. FIG. 8C viser at ingen statistisk signifikant forbedring i smertevurderingene ble observert i IBS-A subjekter ved disse doseringene. FIG. 9A og B avbilder prosentandeler månedlige respondenter som rapporterte tilfredsstillende lindring av smerte eller ubehag assosiert med IBS. FIG. 9A beviser en statistisk signifikant økning i prosentandelen IBS-D månedlige respondenter med grunnlinje smertevurderinger 2,0 behandlet med 0, mg asimadolin i alle tre måneder av behandling. I motsetning viser FIG. 9B en statistisk signifikant økning i prosentandelen IBS-A månedlige respondenter med grunnlinje smertevurderinger 2,0 behandlet med 1,0 mg asimadolin i den første måneden av behandling. FIG. A og B avbilder andelen måneder med tilfredsstillende lindring av IBS symptomer i IBS-D og IBS-A subjekter med grunnlinje smertevurderinger 2,0. IBS symptomer omfavner abdominal smerte eller ubehag, uvanlig avføringsfrekvens, trang, oppblåst mage, uvanlig avføringskonsistens og andre sekundære symptomer. FIG. A viser statistisk signifikante forbedringer i totale IBS symptomer i IBS-D subjekter behandlet med 0, mg eller 1,0 mg asimadolin. Likeledes beviser FIG. B en statistisk signifikant forbedring i totale IBS symptomer i IBS-A subjekter behandlet med 1,0 mg asimadolin. FIG. 11A og B avbilder virkningen av asimadolin på avføringsfrekvens i IBS-D subjekter med grunnlinje smertevurderinger 2,0. FIG. 11A viser en statistisk signifikant reduksjon i daglig avføringsfrekvens i IBS-D subjekter behandlet med 0, mg asimadolin

8 i de andre og tredje månedene med behandling. FIG. 11B beviser et ukentlig tidsforløp av forbedring i avføringsfrekvens i IBS-D subjekter behandlet med 0, mg asimadolin. FIG. 12 beviser statistisk signifikante reduksjoner i trang i IBS-D pasienter med grunnlinje smertevurderinger 2,0 behandlet med 0, mg eller 1,0 mg asimadolin i alle tre måneder av behandlingen. FIG. 13 viser statistisk signifikante reduksjoner i oppblåst mage i IBS-D pasienter med grunnlinje smertevurderinger 2,0 behandlet med 0, mg asimadolin i de andre og tredje månedene med behandlingen og i IBS-D pasienter behandlet med 1,0 mg asimadolin i den andre måneden med behandlingen. FIG. 14A og B avbilder månedlige forandringer i avføringskonsistens, målt ved anvendelse av Bristol-skalaen, i IBS-D og IBS-C subjekter med grunnlinje smertevurderinger 2,0. Selv om ingen statistisk signifikant virkning ble observert ved noen av doseringene, syntes asimadolin å mykne avføringen for IBS-C subjekter og hardne avføringen for IBS-D subjekter, og derved normalisere avføringskonsistens. DETALJERT BESKRIVELSE AV OPPFINNELSEN Med mindre noe annet er anført, skal begrepene brukt heri bli forstått i henhold til konvensjonell bruk av fagfolkene innen det relevante faget. Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer sammensetninger og fremgangsmåter som er nyttige i behandling av én eller flere undertyper av IBS. Rome III la frem diagnostiske kriterier for IBS. Rome III kriteriene kan bli funnet på internett, på romecriteria.org og i Longstreth et al., (06) Gastroenterology, 1(), I henhold til disse kriteriene, blir en pasient diagnostisert med IBS når en har hatt tilbakevendende abdominal smerte eller ubehag i 3 eller flere dager per måned over de foregående 3 måneder, og symptomene startet for 6 eller flere måneder siden. Smerten/ubehaget må også bli assosiert med 2 eller flere av de følgende: (1) en forbedring med defekasjon; (2) en forandring i avføringsfrekvens, eller (3) en forandring i avføringsform. Symptomer som støtter diagnosen, men som ikke er del av de diagnostiske kriteriene, inkluderer uvanlig avføringsfrekvens, uvanlig avføringsform, defekasjonspress, trang, en følelse av ufullstendig tarmbevegelse, passasje av slim og oppblåst mage. (Se Longstreth et al., (06) Gastroenterology, 1(), for gjennomgang). Undertypene av IBS blir definert ved anvendelse av Rome III kriteriene. Rome III klassifiserte IBS til å ha fire undertyper: IBS-D, IBS-C, IBS-A og IBS-U. IBS-C er definert til å ha harde/klumpete avføringer (Bristol avføringsskala 1-2) mer enn 2 % av tiden med løse/grøtete/vandige avføringer (Bristol avføringsskala 6-7) mindre enn 2 % av tiden. IBS-D er definert til å ha løse/grøtete/vandige avføring (Bristol avføringsskala 6-7) mer enn 2 % av tiden med hard/klumpete avføring (Bristol avføringsskala 1-2) mindre enn 2 % av tiden. IBS-A (også kalt blandet IBS (IBS-M) er definert til å ha harde/- klumpete avføringer (Bristol avføringsskala 1-2) mer enn 2 % av tiden og til å ha løs/-

9 grøtete/vandig avføring (Bristol avføringsskala 6-7) mer enn 2 % av tiden. IBS-U er uklassifisert IBS, hvor det er utilstrekkelig abnormalitet av avføringskonsistens til å møte kriteriene for IBS-C, IBS-D eller IBS-A. I Nord-Amerika blir tilfellene fordelt omtrent likt mellom IBS-C, IBS-D og IBS-A (Olden (03) Cleveland Clinic J. Med., 70 (Supp 2), S3-S7). Forbindelsene og fremgangsmåtene beskrevet heri er nyttige for behandling av én eller flere undertyper av IBS. I én utførelsesform er undertypen IBS-D. I en annen utførelsesform er undertypen IBS-A. I andre utførelsesformer er undertypen IBS-U. I enda videre utførelsesformer er fremgangsmåtene fortrinnsvis nyttige for behandling av IBS-D og IBS-A, og er i en mindre utstrekning nyttige for behandling av IBS-U. Fremgangsmåtene er nyttige for behandling av mennesker, og er nyttige for behandling av menn og kvinner. Oppfinnelsen omhandler derfor anvendelsen av selektive opiatreseptormodulatorer, selektive opiatreseptormodulatorer, perifere selektive kappa-opiatreseptormodulatorer og perifere selektive kappa-opiatreseptoragonister og/eller farmakologisk akseptable salter derav for fremstillingen av medikamenter for behandlingen av én eller flere IBS-undertyper, og spesielt for behandlingen av IBS-D og IBS-A. Oppfinnelsen omhandler derfor også anvendelsen av N-metyl-N-[(1S)-1-fenyl-2- ((3S)-3-hydroksypyrrolidin-1-yl)etyl]-2,2-difenylacetamid og/eller et farmakologisk akseptabelt salt derav for fremstillingen av medikamenter for behandlingen av én eller flere IBS-undertyper, og spesielt for behandlingen av IBS-D og IBS-A. Den aktive ingrediensen N-metyl-N-[(1S)-1-fenyl-2-((3S)-3-hydroksypyrrolidin-1- yl)etyl]-2,2-difenylacetamid, farmakologisk akseptable salter derav og prosesser for dens fremstilling er beskrevet i U.S. Pat. nr.,32,266, 6,344,66 og 6,060,04, og i Barber et al. (B. J. Pharmacol. (1994), 113, ). N-metyl-N-[(1S)-1-fenyl-2-((3S)-3- hydroksypyrrolidin-1-yl)etyl]-2,2-difenylacetamid hydroklorid blir vanligvis referert til som asimadolin. N-metyl-N-[(1S)-1-fenyl-2-((3S)-3-hydroksypyrrolidin-1-yl)etyl]-2,2-difenylacetamid og dets salter, inkludert dets hydrokloridsalt, har en analgetisk, antiinflammatorisk, antiastmatisk, diuretisk, antikonvulsiv, nevrobeskyttende og antitussiv virkning og, som en kappa-opiatagonist, er den spesielt egnet for behandlingen av hyperalgesi forårsaket ved inflammasjon, for behandlingen av cerebralt ødem, i undertilførselstilstander (hypoksi), smertetilstander og for å lindre forbedre sekundær skade fra iskemi. Anvendelsen av N-metyl-N-[(1S)-1-fenyl-2-((3S)-3-hydroksypyrrolidin-1-yl)etyl]- 2,2-difenylacetamid eller farmakologisk akseptable salter derav for fremstillingen av et medikament for behandlingen av inflammatoriske intestinale sykdommer og sykdomssymptomene assosiert med det, for behandlingen av alvorlig smerte, spesielt av smertehypersensitivitet som forekommer i ryggbesvær, forbrenningsskader, solforbrenning og revmatiske sykdommer, og for behandlingen av postoperativ smerte og ileus som hyppig

10 forekommer etter abdominale operasjoner, er vist i EP og U.S. Patent nr.,776,972. I tillegg var det tidligere foreslått at N-metyl-N-[(1S)-1-fenyl-2-((3S)-3-hydroksypyrrolidin-1-yl)etyl]-2,2-difenylacetamid og/eller et farmakologisk akseptabelt salt derav kan være egnet for behandlingen av funksjonelle gastrointestinale sykdommer assosiert med smerte og/eller øket eller redusert peristaltikk (Se U.S. patentsøknad løpenr. /14,887 og Barber & Gottschlich (1997) Expert Opin. Invest. Drugs, 6(), ). Slike sykdommer inkluderer IBS, ikke-ulcerativ funksjonell dyspepsi, obstipasjon, spesielt opiat-indusert obstipasjon. Det har også blitt foreslått at asimadolin kan være nyttig for behandlingen av artritt, migrener, psoriasis eller andre kløende hudsykdommer, dysmenoré og fibromyalgi (Se U.S. Patentpublikasjon nr ). Asimadolin har en rekke attraktive farmakokinetiske og farmakodynamiske karakteristikker som et terapeutisk middel, inkludert høy biologisk tilgjengelighet (0 %), hurtig inntreden, dårlig penetrering av blod-hjerne barrieren, høy affinitet for kappaopiatreseptoren (IC 0 1,2 nm), og høy selektivitet for kappa-opiatreseptoren (forholdet av asimadolin IC 0 -verdier for kappa, mu og delta opiatreseptorer er omkring 1:01:498, respektivt), og en halveringstid på omkring 2-3 timer. Biologisk tilgjengelighet ble bestemt i fastende subjekter, imidlertid viste matvareinteraksjonsstudier at spising ikke påvirker biologisk tilgjengelighet vesentlig. I ett aspekt omfatter oppfinnelsen en fremgangsmåte for behandling av minst ett symptom på en undertype av IBS, så som IBS-D, IBS-A eller IBS-U, omfattende å administrere til nevnte subjekt på en kontinuerlig basis, en terapeutisk effektiv mengde av en farmasøytisk sammensetning omfattende en selektiv opiatreseptormodulator, en perifer selektiv opiatreseptormodulator, en perifer selektiv kappa-opiatreseptormodulator, en perifer selektiv kappa-opiatreseptoragonist, N-metyl-N-[(1S)-1-fenyl-2-((3S)-3- hydroksypyrrolidin-1-yl)etyl]-2,2-difenylacetamid og/eller et farmakologisk akseptabelt salt derav. Symptomene er valgt fra gruppen bestående av: uvanlig avføringsfrekvens, uvanlig avføringsform, uvanlig avføringspassasje, passasje av slim, følelse av abdominal utvidelse, smerte, ubehag og kombinasjoner derav. Det er forventet at nevnte administrasjon lindrer smerte og/eller ubehag forårsaket ved sykdommen. I et annet aspekt normaliserer nevnte administrasjon tarmmotilitet. I videre aspekter er selektive opiatreseptormodulatorer, selektive opiatreseptormodulatorer, perifere selektive kappa-opiatreseptormodulatorer, perifere selektive kappaopiatreseptoragonister. N-metyl-N-[(1S)-1-fenyl-2-((3S)-3-hydroksypyrrolidin-1-yl)etyl]- 2,2-difenylacetamid og/eller farmakologisk akseptable salter derav nyttige for behandling av diaré. De er nyttige for behandling av diaré forårsaket av virusinfeksjoner (f.eks. HIV, Norwalk virus, cytomegalovirus, viral hepatitt, herpes simplex virus og rotavirus), parasitter (f.eks. Giardia lamblia og cryptosporidium), bakterier (f.eks. campylobacter, salmonella, shigella, E. coli), medisiner (f.eks. antibiotika), kunstige søtstoffer (f.eks.

11 1 2 3 sorbitol og mannitol), kirurgi, strålingsterapi, kreft, diabetes, hypertyroidisme og andre fordøyelseslidelser (f.eks. Crohns sykdom, cøliaki og ulcerøs kolitt). Disse er ikkebegrensende eksempler på årsakene til diaré, og det er forventet at forbindelsene diskutert heri kan være nyttige i behandling av diaré uavhengig av årsaken. I videre aspekter selektive opiatreseptormodulatorer, selektive opiatreseptormodulatorer, perifere selektive kappa-opiatreseptormodulatorer, perifere selektive kappaopiatreseptoragonister, N-metyl-N-[(1S)-1-fenyl-2-((3S)-3-hydroksypyrrolidin-1-yl)etyl]- 2,2-difenylacetamid og/eller farmakologisk akseptable salter derav for fremstillingen av medikamenter for behandlingen av diaré. En forbindelse ansees for å være egnet som en selektiv opiatreseptormodulator for bruk i henhold til oppfinnelsen hvis den viser en affinitet til én eller flere opiatreseptorer, foretrukket til mu- og kappa-opiatreseptorene, mer foretrukket til mu- eller kappa-opiatreseptorene, og spesielt til kappa-opiatreseptoren som ligger, bestemt som IC 0 -verdien, i området på omkring 0,01 nmol til omkring 0 μmol, i området på omkring 0,0 nmol til omkring μmol, i området på omkring 0,1 nmol til omkring 3 μmol, i området på omkring 0, nmol til 1 μmol, eller i det nanomolare område. I visse aspekter, er affiniteten til kappa-opiatreseptoren, bestemt som IC 0 -verdi, omkring 0,01 nm, 0,0 nm, 0,1 nm, 0,2 nm, 0,3 nm, 0,4 nm, 0, nm, 0,6 nm, 0,7 nm, 0,8 nm, 0,9 nm, 1 nm, 1,2 nm, 1, nm, 1,7 nm, 2 nm, 3, nm, 4 nm, nm, nm eller høyere. Gjennom hele denne redegjørelsen blir ulike aspekter av denne oppfinnelsen presentert i et områdeformat. Det skulle bli forstått at beskrivelsen i områdeformatet er utelukkende for enkelhets og korthets skyld og det skulle ikke bli fortolket som en ufleksibel begrensning av omfanget av oppfinnelsen. Følgelig skulle beskrivelsen av et område bli vurdert til også å ha spesifikt vist alle de mulige underområdene så vel som individuelle numeriske verdier innen det området. For eksempel skulle beskrivelse av et område så som fra 1 til 6 bli vurdert til å ha spesifikt viste underområder så som fra 1 til 3, fra 1 til 4, fra 1 til, fra 2 til 4, fra 2 til 6, fra 3 til 6 etc., så vel som individuelle tall innen det området, for eksempel, 1, 2, 3, 4, og 6. Dette gjelder uavhengig av bredden av området. En forbindelse er egnet for bruk i henhold til oppfinnelsen hvis den har en farmasøytisk halveringstid på i området på omkring 1- timer, i området på omkring 1-8 timer, i området på omkring 1-6 timer, i området på omkring 1-4 timer, eller i området på omkring 2-3 timer. En forbindelse er vurdert til å være egnet for bruk i henhold til oppfinnelsen hvis den er perifert selektiv, dvs. viser dårlig penetrering av blod-hjerne barrieren. En perifert selektiv forbindelse i henhold til oppfinnelsen betyr en forbindelse som viser høy selektivitet for det perifere nervesystem hos pasienten når administrert til nevnte pasient. Perifert selektive forbindelser viser foretrukket liten eller ingen detekterbar påvirkning på

12 sentralnervesystemet til pasienten etter administrasjon til nevnte pasient ved doseringsnivåer som utøver en terapeutisk virkning på det perifere nervesystemet. En forbindelse ansees for å være egnet for bruk i henhold til oppfinnelsen hvis forholdet av dens affinitet for kappa-opiatreseptoren, bestemt som IC 0 -verdi, til dens affinitet for en annen opiatreseptor-undertype, bestemt som IC 0 -verdi, ligger i området på omkring 1:0 til 1:00, i området på omkring 1:0 til 1:0, i området på omkring 1:0 til 1:10, i området på omkring 1:400 til 1:00, eller har et forhold på omkring 1:0, 1:0, 1:0, 1:400, 1:00, 1:600, 1:700, 1:800, 1:900, 1:00 eller mindre. En forbindelse blir vurdert til å være egnet for bruk i henhold til oppfinnelsen hvis den viser en biologisk tilgjengelighet i et humant subjekt på mer enn eller lik omkring %, %, %, 40 %, 0 %, 60 % eller 70 %. I ett aspekt, som beskrevet over, er forbindelsen brukt i fremgangsmåtene ifølge oppfinnelsen N-metyl-N-[(1S)-1-fenyl-2-((3S)-3-hydroksypyrrolidin-1-yl)etyl]-2,2- difenylacetamid, og/eller et farmakologisk akseptabelt salt derav. Forventet er også anvendelsen av farmasøytiske derivater derav, så som de beskrevet i U.S. patentpublikasjon nr Andre modulerende forbindelser for bruk i henhold til oppfinnelsen er valgt fra en gruppe bestående av Alvimopan (se, for eksempel, Am. J. Surg. nov 01; 182 (ASuppl): 27S-38S), Loperamid (se, for eksempel, J. Pharmacol. Exp. Ther. apr 1999; 289 (1) : ), Spiradolin (se, for eksempel, Pol. J. Pharmacol. jan-apr 1994; 46 (1-2): 37-41), Fedotozin (se, for eksempel, Expert Opin. Investig. Drugs jan 01; (1): 97-1), Pentazocin (se, for eksempel, Biol. Pharm. Bull. nov 1997; (11): ), Enadolin (Psychopharmacology sep 01;17(2):11-62), IC14448 (se, for eksempel, Br. J. Pharmacol. aug 1992; 6(4): 783-9), U-0488H (se, for eksempel, Life Sci. 1. mar 02; 70(1): ), FE 066 og FE 0666 (Rivière et al., 1999 Acta. Neurobiol. Exp. 9:186; Binder et al., 01 Anesthesiology 94: 34-44), TRK-8 (se, for eksempel, Life Sci. 1999; 6(16): ), ADL -01 (se, for eksempel, Pain mar 02; 96(1-2): 13-22), ADL (se, for eksempel, Pain mar 02; 96 (1-2): 13-22), ADL (fra Adolor Corp., USA), U 69,93 (se for eksempel, J. Neurosci., aug 00; (1): ), EMD (Chirality 6: , 1994), Salvinorin A (Life Sciences 7: , 04), CR66 og CR666 (begge fra Cara Therapeutics Inc.). I ett aspekt av oppfinnelsen er de modulerende forbindelsene valgt fra gruppen bestående av N-metyl-N-[(1S)-1-fenyl-2-((3S)-3-hydroksypyrrolidin-1-yl)etyl]-2,2-difenylacetamid, ICI4448, U-0488H, ADL -01, ADL -0116, ADL , FE 066, FE 0666, EMD 60400, U 69,93, CR66, CR666, derivater, kombinasjoner og farmasøytisk akseptable salter derav. Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer således, i én utførelsesform en fremgangsmåte for behandling av IBS-D, omfattende å administrere en terapeutisk effektiv mengde av en farmasøytisk sammensetning omfattende N-metyl-N-[(1S)-1-fenyl-2-((3S)-

13 hydroksypyrrolidin-1-yl)etyl]-2,2-difenylacetamid og/eller et farmakologisk akseptabelt salt derav på en kontinuerlig basis til et subjekt som har IBS-D. I et annet aspekt tilveiebringer oppfinnelsen en fremgangsmåte for behandling av IBS-A, omfattende å administrere en terapeutisk effektiv mengde av en farmasøytisk sammensetning omfattende N-metyl-N-[(1S)-1-fenyl-2-((3S)-3-hydroksypyrrolidin-1-yl)etyl]-2,2-difenylacetamid eller et farmakologisk akseptabelt salt derav til et subjekt som har IBS-A. I enda et annet aspekt tilveiebringer oppfinnelsen behandling av en pasient med IBS-U med en terapeutisk effektiv mengde av en farmasøytisk sammensetning omfattende N-metyl- N-[(1S)-1-fenyl-2-((3S)-3-hydroksypyrrolidin-1-yl)etyl]-2,2-difenylacetamid eller et farmakologisk akseptabelt salt derav. I en annen utførelsesform omfavner oppfinnelsen en fremgangsmåte for behandling av minst ett symptom på IBS-D, IBS-A eller IBS-U omfattende å administrere til nevnte subjekt en terapeutisk effektiv mengde av en farmasøytisk sammensetning omfattende N-metyl-N-[(1S)-1-fenyl-2-((3S)-3-hydroksypyrrolidin-1-yl)etyl]-2,2- difenylacetamid og/eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav på en kontinuerlig basis. Symptomene er valgt fra gruppen bestående av: uvanlig avføringsfrekvens, uvanlig avføringsform, uvanlig avføringspassasje, passasje av slim, følelse av abdominal utvidelse, smerte, ubehag og kombinasjoner derav. Det er forventet at nevnte administrasjon på en kontinuerlig basis lindrer smerte og/eller ubehag forårsaket ved sykdommen. I et annet aspekt, normaliserer nevnte administrasjon tarmmotilitet. I én utførelsesform omfatter den farmasøytiske sammensetningen N-metyl-N- [(1S)-1-feny]-2-((3S)-3-hydroksypyrrolidin-1-yl)etyl]-2,2-difenylacetamid hydroklorid. I en annen utførelsesform blir individet diagnostisert med IBS undertypen før administrasjon med den farmasøytiske sammensetningen. For eksempel blir individet diagnostisert med IBS-D, IBS-A eller IBS-U før administrering av den farmasøytiske sammensetningen. I ett aspekt, blir den farmasøytiske sammensetningen ikke administrert til et individ etter diagnose med IBS-C. Farmasøytiske sammensetninger kan bli administrert ved orale, parenterale (f.eks. intramuskulær, intraperitoneal, intravenøs, intracisternal injeksjon eller infusjon, subkutan injeksjon eller implantat), inhalasjonsspray, nasale, vaginale, rektale, sublingvale eller topiske administrasjonsruter. De farmasøytiske sammensetningene kan bli formulert i egnede doseringsenhetsformuleringer passende for hver administrasjonsrute. Det er ikke tenkt at foreliggende oppfinnelse skal være begrenset til spesielle formuleringer eller spesielle administrasjonsmåter. I én utførelsesform, er sammensetningen formulert for oral, parenteral, intranasal, topisk eller injiserbar administrasjon. Ikke-begrensende eksempler på injiserbar administrasjon er intrakavernøs injeksjon, subkutan injeksjon, intravenøs injeksjon, intramuskulær injeksjon og intradermal injeksjon. Den farmasøytiske sammensetningen kan være formulert for oral administrasjon i en dosering som spenner fra omkring 0,1 mg - 2 mg per dag. Den

14 farmasøytiske sammensetningen kan også være formulert for injiserbar administrasjon i en dosering som spenner fra omkring 0,1 mg - 2 mg per dag. I andre utførelsesformer, spenner doseringen fra omkring 0,1 mg til omkring mg per dag. I foretrukne utførelsesformer, spenner dosen fra omkring 0,3 mg til omkring 2,0 mg per dag. Ifølge enda videre kjennetegn i de beskrevne utførelsesformene, blir administrering bevirket fra omkring 1 til omkring 4 ganger per dag. I ett aspekt er administrasjon to ganger per dag. I et videre aspekt blir nevnte administrasjon bevirket i henhold til utviklingen av symptomer av IBS i subjektet. For eksempel, kan administrasjon være p.r.n., eller etter behov, avhengig av symptomene i subjektet. I ett aspekt blir subjektet med IBS-D administrert omkring 1 mg eller omkring 2 mg per dag. I andre aspekter har subjektet med IBS-D blitt diagnostisert med moderat eller alvorlig smerte. I ett aspekt er moderat eller alvorlig smerte diagnostisert basert på egen-rapportering av grad av smerte. I et annet aspekt blir subjektet med IBS-A administrert omkring 1 mg eller omkring 2 mg per dag. I andre aspekter har subjektet med IBS-A blitt diagnostisert med moderat eller alvorlig smerte. Farmasøytiske sammensetninger ifølge foreliggende oppfinnelse kan bli formulert i en fast eller flytende doseringsform. For eksempel, kan de farmasøytiske sammensetningene være formulert som et fast stoff i form av tabletter, kapsler, granuler, pulvere og lignende forbindelser. De farmasøytiske sammensetningene kan også være formulert som en væske i form av siruper, injeksjonsblandinger og lignende. Den farmasøytiske sammensetningen kan bli tatt med eller uten mat. Hvis tatt uten mat, kan den bli tatt før eller etter et måltid. Også omfavnet ved oppfinnelsen er sett omfattende en effektiv mengde av en farmasøytisk sammensetning omfattende en selektiv opiatreseptormodulator, foretrukket en perifer selektiv opiatreseptormodulator, mer foretrukket en perifer selektiv kappaopiatreseptormodulator og spesielt en perifer selektiv kappa-opiatreseptoragonist, eller et farmakologisk akseptabelt salt derav og et veiledningsverktøy for administrering av nevnte forbindelse til et subjekt som har en undertype av IBS. For eksempel, kan undertypen være IBS-A, IBS-D eller IBS-U. Videre omfavnet ved oppfinnelsen er sett omfattende en effektiv mengde av en farmasøytisk sammensetning omfattende N-metyl-N-[(1S)-1-fenyl-2-((3S)-3-hydroksypyrrolidin-1-yl)etyl]-2,2-difenylacetamid eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav og et veiledningsverktøy for administrering av nevnte forbindelse til et subjekt som har en undertype av IBS. For eksempel kan undertypen være IBS-A, IBS-D eller IBS-U. I ett aspekt omfatter den farmasøytiske sammensetningen N-metyl-N-[(1S)-1-fenyl-2-((3S)-3- hydroksypyrrolidin-1-yl)etyl]-2,2-difenylacetamid hydroklorid. Foreliggende oppfinnelse kan bli forstått enklere ved referanse til den følgende detaljerte beskrivelsen av de foretrukne utførelsesformer av oppfinnelsen og eksemplene

15 14 inkludert heri. Alle patenter, patentsøknader, publiserte søknader, nettsider og andre publikasjoner referert til heri, så vel som referanser anført i de publikasjonene, er inkorporert ved referanse i deres helhet. I det tilfelle at det er flere definisjoner for begreper heri, skal de i dette kapitlet være rådende. Før de foreliggende forbindelser, sammensetninger og fremgangsmåter er vist og beskrevet, skal det imidlertid bli forstått at denne oppfinnelsen ikke er begrenset til spesifikke salter, spesifikke IBS undertyper, spesifikke symptomer eller spesifikke fremgangsmåter, etc., siden slike, selvsagt, kan variere, og de tallrike modifikasjoner og variasjoner deri vil være åpenbare for fagpersonene. Det må også bli forstått at terminologien brukt heri bare er for det formål å beskrive spesifikke utførelsesformer og ikke er tenkt å være begrensende. A. Definisjoner Som brukt heri inkluderer entallsformen "en", "et" og "den/det" flertallsreferanser med mindre noe annet er antydet. For eksempel vil referanse til "et aktivt middel" eller "et farmakologisk aktivt middel" inkludere et enkelt aktivt middel så vel som to eller flere forskjellige aktive midler i kombinasjon, referanse til "et farmakologisk akseptabelt salt" inkluderer ett eller flere forskjellige salter så vel som et enkelt salt, referanse til "en bærer" inkluderer blandinger av to eller flere bærere så vel som en enkelt bærer, og lignende. Som brukt heri refererer begrepet "subjekt," "individ" eller "pasient," brukt om hverandre, til et hvilket som helst dyr, inkludert pattedyr, fortrinnsvis mus, rotter, andre gnagere, kaniner, hunder, katter, svin, kveg, sauer, hester eller primater, og mest foretrukket mennesker. I en annen utførelsesform er et subjekt et humansubjekt. I andre utførelsesformer er humansubjektet en kvinne eller mann. En "perifert selektiv" forbindelse i henhold til oppfinnelsen betyr fortrinnsvis en forbindelse som viser liten, eller mer foretrukket, ingen detekterbar innvirkning på sentralnervesystemet til pasienten etter administrasjon til nevnte pasient. Som brukt heri refererer begrepet "aktivt middel" til N-metyl-N-[(1S)-1-fenyl-2- ((3S)-3-hydroksypyrrolidin-1-yl)etyl]-2,2-difenylacetamid, salter, solvater, prodruger, og/eller derivater derav. Forbindelsen N-metyl-N-[(1S)-1-fenyl-2-((3S)-3-hydroksypyrrolidin-1-yl)etyl]- 2,2-difenylacetamid er kjent, og har blitt beskrevet, for eksempel, i EP-A (U.S. Pat. nr.,32,226), EP-A (U.S. Pat. nr.,776,972 og U.S. Pat. nr.,977,161), DE-A , EP-A (U.S. Pat. nr. 6,060,04) og EP-A (U.S. Pat. nr. 6,344,66). Asimadolin er en aktiv substans av diarylacetamid kappa-opiatene. Dens kjemiske betegnelse er N-[(1S)-2-[(3S)-3-hydroksypyrrolidin-1-yl]-1-fenyletyl]-N-metyl-2,2-

16 1 difenylacetamid, hydroklorid, og dens empiriske formel er C 27 H N 2 O 2 x HCl. Molekylvekten er 41,01 og strukturformelen er: Asimadolin er et hvitt pulver som har en løselighet i vann på 11,6 g/l og en løselighet i etanol på,4 g/l. Substansen er litt følsom overfor fuktighet, men er stabil overfor varme, atmosfærisk oksygen og lys. Den er ikke hygroskopisk. Begrepet "N-metyl-N-[(1S)-1-fenyl-2-((3S)-3-hydroksypyrrolidin-1-yl)etyl]-2,2- difenylacetamid" omfatter saltene, solvatene, prodrugene og derivatene av forbindelsen. For eksempel inkluderer den derivatene beskrevet i U.S. patentpublikasjon nr Oppfinnelsen omhandler også de optisk aktive formene (stereoisomerer), fortrinnsvis enantiomerene, racematene og diastereomerene, og hydratene og solvatene av N-metyl-N-[(1S)-1-fenyl-2-((3S)-3-hydroksypyrrolidin-1-yl)etyl]-2,2-difenylacetamid. Begrepet "solvater" i henhold til oppfinnelsen blir tatt for å bety adduksjoner av inerte løsemiddelmolekyler på N-metyl-N-[(1S)-1-fenyl-2-((3S)-3-hydroksypyrrolidin-1- yl)etyl]-2,2-difenylacetamid på grunn av deres gjensidige tiltrekningskraft. Solvater inkluderer, for eksempel, mono- eller dihydrater eller alkoholater. "Prodruger" refererer til forbindelser som har blitt modifisert ved hjelp av tilleggsgrupper eller som inneholder tilleggsgrupper, slik som, men ikke begrenset til, alkyl- eller acylgrupper, sukkere eller oligopeptider som lett blir spaltet i organismen for å gi det aktive midlet. Som brukt heri er begrepet "biologisk tilgjengelighet" en måling av utstrekningen av et terapeutisk aktivt legemiddel som når den systemiske sirkulasjonen og er tilgjengelig ved virkningssetet. Som brukt heri omfavner begrepene "farmasøytisk akseptable salter" eller "farmasøytisk akseptable derivater" av forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse hvilke som helst salter eller estere som kan bli enkelt fremstilt ved fagfolkene innen dette faget. Farmasøytisk akseptable salter av forbindelsene ifølge denne oppfinnelsen inkluderer, for eksempel, de avledet fra farmasøytisk akseptable uorganiske og organiske syrer og baser. Salter avledet fra passende baser inkluderer, men er ikke begrenset til, alkalimetall (f.eks. natrium), jordalkalimetall (f.eks. magnesium), ammonium og N(C 1-4 alkyl) + 4 salter. Eksempler på egnede syrer inkluderer, men er ikke begrenset til, salt-, hydrogenbromid-, svovel-, salpeter-, perklor-, fumar-, malein-, fosfor-, glykol-, melke-, salicyl-, rav-, toluen-p-sulfon-, vin-, eddik-, sitron-, metansulfon-, maur-, benzo-, malon-, naftalen-2-sulfon og benzensulfonsyrer. Andre syrer, så som oksal kan, selv om de ikke er farmasøytisk akseptable i seg selv, bli anvendt i fremstillingen av salter som er nyttige som mellomprodukter for å oppnå forbindelsene ifølge oppfinnelsen og deres

17 farmasøytisk akseptable syresalter. I ett aspekt av oppfinnelsen, er det farmakologisk akseptable saltet N-metyl-N-[(1S)-1-fenyl-2-((3S)-3-hydroksypyrrolidin-1-yl)etyl]-2,2- difenylacetamid hydroklorid, også kjent som EMD 6173 og asimadolin. Som brukt heri referer "å behandle" eller "terapeutisk" og grammatisk relaterte begreper, til en hvilken som helst forbedring eller bedring av en hvilken som helst konsekvens av sykdom; full bekjempelse av sykdom er ikke krevet. Bedring av symptomer på en spesiell lidelse refererer til en hvilken som helst minskning av symptomer, enten permanent eller midlertidig, som kan bli tilskrevet eller assosiert med administrasjon av sammensetningen. I ett aspekt vil administrasjonen av en forbindelse ifølge oppfinnelsen forbedre, forhindre eller mildne ett eller flere symptomer eller klinisk observerte følgesykdommer for klinisk diagnostiserte lidelser som beskrevet heri, inkludert funksjonelle tarmlidelser, så som IBS og én eller flere IBS-undertyper og diaré. Som brukt heri refererer begrepene "administrasjon" eller "administrering" av en forbindelse til en hvilken som helst egnet fremgangsmåte for å tilveiebringe en forbindelse ifølge oppfinnelsen til et subjekt. Som brukt heri refererer "normaliserer tarmmotilitet" til evnen forbindelsene ifølge oppfinnelsen har til å endre motiliteten av tarmen hos det behandlede subjekt slik at motiliteten er nærmere standard eller gjennomsnittlig motilitet enn den var før behandling. For eksempel involverer normalisering av tarmmotilitet i subjekter med forstoppelse å øke frekvensen for avføringspassasje og/eller redusere hardheten og klumpetheten av avføringen, mens normalisering av tarmmotilitet i subjekter med diaré involverer å redusere frekvensen av avføringspassasje og/eller gjøre avføringen mindre vandig og grøtete. I ett aspekt presenterer oppfinnelsen fremgangsmåter og sammensetninger for å redusere intestinal motilitet. Intestinal motilitet involverer spontant koordinerte utvidelser og sammentrekninger av magesekken, innvollene, kolon og rektum for å flytte mat gjennom den gastrointestinale kanalen i løpet av fordøyelsesprosessen. Som brukt heri refererer "ubehag" til en ukomfortabel fornemmelse som ikke blir beskrevet som smerte. "Forstoppelse" blir brukt i dens konvensjonelle betydning for å bety sjelden eller vanskelig avføring av fekalier. "Diaré" blir brukt i dens konvensjonelle betydning for å bety en hyppig og generelt rikelig tømming av løse eller fluide avføringer fra innvollene uten press. Ved en "effektiv" mengde eller en "terapeutisk effektiv mengde" av et legemiddel eller farmakologisk aktivt middel menes en ikke-toksisk men tilstrekkelig mengde av legemidlet eller midlet til å tilveiebringe den ønskede virkningen, f.eks. lindre symptomene assosiert med én eller flere IBS-undertyper, som forklart over, eller ved å forbedre symptomene på diaré. Det blir erkjent at den effektive mengden av et legemiddel eller farmakologisk aktivt middel kan variere avhengig av administrasjonsruten, den

18 valgte forbindelsen, og arten som legemidlet eller det farmakologisk aktive midlet blir administrert til, så vel som alderen, vekten og kjønnet til individet som legemidlet eller det farmakologisk aktive midlet blir administrert til. Det blir også erkjent at en fagperson kan bestemme passende effektive mengder ved å ta hensyn til slike faktorer som metabolisme, biologisk tilgjengelighet og andre faktorer som påvirker plasmanivåer av et legemiddel eller farmakologisk aktivt middel etter administrasjon innen enhetsdoseområdene vist videre heri for forskjellige administrasjonsruter. Ved "som nødvendig" dosering, også kjent as "pro re nata" "prn" dosering, og "ved behov" dosering eller administrasjon menes administrasjonen av en dose av det aktive middel på et tidspunkt når undertrykkelse av de smertefulle og ikke-smertefulle symptomene på IBS ville være ønskelig, eller hvorved undertrykkelse av diaré ville være ønskelig. Alternativt blir det aktive midlet administrert på en kontinuerlig basis, så som daglig, flere ganger per dag (f.eks. 2-4 ganger per dag), eller på en mer eller mindre hyppig tidsplan. Bestemmelse av en doseringstidsplan er godt innen evnene til en fagperson innen faget. Som brukt heri beskriver frasen "farmakologisk halveringstid" tiden krevet for at halvparten av mengden av et legemiddel eller annen substans avsatt i en levende organisme skal bli metabolisert eller eliminert fra plasmaen ved normale biologiske prosesser. Denne frasen blir også referert til heri ensbetydende som "halveringstid". En "farmasøytisk eksipiens" omfatter et materiale så som en adjuvans, en bærer, ph-regulerende og bufrende midler, tonisitetsregulerende midler, fuktende midler, konserveringsmiddel og lignende. "Farmasøytisk akseptabel" refererer til en ikke-toksisk, inert sammensetning som er fysiologisk kompatibel med mennesker eller andre pattedyr. Ved "farmasøytisk akseptabel formulering" eller "farmasøytisk sammensetning" blir det ment en sammensetning eller formulering som sørger for den effektive fordelingen av forbindelsene ifølge oppfinnelsen i den fysiske lokaliseringen som er mest egnet for deres ønskede aktivitet. Ved "systemisk administrasjon" blir det ment in vivo systemisk absorpsjon eller akkumulering av en forbindelse i blodstrømmen fulgt av fordeling gjennom hele kroppen. B. Sykdomsbehandling 3 Oppfinnelsen tilveiebringer sammensetninger og fremgangsmåter for å behandle et subjekt med IBS, og spesielt, for å behandle én eller flere undertyper av IBS. I én utførelsesform, er undertypen IBS-A. I en annen utførelsesform, er undertypen IBS-D. I andre utførelsesformer, er undertypen IBS-U. I enda videre utførelsesformer, er frem-

19 18 1 gangsmåtene spesielt nyttige for behandling av IBS-D og IBS-A, og er nyttige for behandling av IBS-U i en mindre utstrekning. Oppfinnelsen tilveiebringer videre sammensetninger og fremgangsmåter for å behandle et subjekt med diaré. Fremgangsmåtene er nyttige for behandling av mennesker, og er spesielt nyttige for behandling av både menn og kvinner. Enkeltvis eller multippel administrasjon av det aktive midlet kan bli gitt ved anvendelse av en hvilken som helst passende administrasjonsmåte, inkludert men ikke begrenset til oralt, intravenøst, intraperitonealt, subkutant og intradermalt. Eksempelvise formuleringer inkluderer, men er ikke begrenset til, de egnet for parenteral administrasjon, f.eks. intravenøs, intra-arteriell, intramuskulær eller subkutan administrasjon, inkludert formuleringer innkapslet i miceller, liposomer eller legemiddelfrigivelseskapsler (aktive midler inkorporert innen et biologisk kompatibelt belegg designet for langsom-frigivelse); inntakbare formuleringer; formuleringer for topisk bruk, så som kremer, salver og geler; og andre formuleringer så som inhalasjonsmidler, aerosoler og sprayer. Doseringen av forbindelsene ifølge oppfinnelsen vil variere i henhold til utstrekningen og alvorlighetsgraden av behovet for behandling, aktiviteten av den administrerte sammensetningen, subjektets generelle helse, og andre hensyn velkjent for den erfarne fagperson. C. Farmasøytiske sammensetninger 2 3 Forbindelsene ifølge oppfinnelsen som beskrevet heri kan bli inkorporert i farmasøytiske sammensetninger egnet for administrasjon. Slike sammensetninger omfatter typisk midlet og en farmasøytisk akseptabel bærer. Supplerende aktive forbindelser kan også bli inkorporert i sammensetningene. Ulike farmasøytiske sammensetninger og teknikker for deres fremstilling og bruk vil være kjent for fagpersonene i lys av den foreliggende redegjørelsen. For en detaljert opplisting av egnede farmakologiske sammensetninger og assosierte administrative teknikker kan en henvise til de detaljerte lærene heri, som kan bli ytterligere supplert ved tekster så som Remington: The Science and Practice of Pharmacy. utg. (Lippincott, Williams & Wilkins 03). Egnede sammensetninger og doseringsformer inkluderer tabletter, kapsler, kapletter, piller, gelekapsler, pastiller, dispersjoner, suspensjoner, løsninger, siruper, transdermale plastere, geler, pulvere, magmaer, sugetabletter, kremer, pastaer, plastere, losjoner, plater, suppositorier, flytende spray for nasal eller oral administrasjon, tørt pulver eller aerosoliserte formuleringer for inhalasjon, sammensetninger og formuleringer for intravesical administrasjon og lignende. Videre kan fagpersonene enkelt utlede de

20 egnede formuleringene som involverer disse sammensetningene og doseringsformene, inkludert de formuleringer som beskrevet andre steder heri. Farmasøytisk-akseptable materialer, sammensetning eller vehikkel, så som et flytende eller fast fyllstoff, fortynningsmiddel, eksipiens, løsemiddel eller innkapslende materiale, involvert i å bære eller transportere det gjeldende kjemikalium fra ett organ, eller del av kroppen, til et annet organ, eller del av kroppen. Hver bærer må være "akseptabel" i den betydning å være kompatibel med de andre ingrediensene av formuleringen og ikke skadelig for pasienten. Noen eksempler på materialer som kan tjene som farmasøytisk-akseptable bærere inkluderer: sukkere, så som laktose, glukose og sukrose; stivelser, så som maisstivelse og potetstivelse; cellulose og dets derivater, så som natrium karboksymetylcellulose, etylcellulose og celluloseacetat; pulverisert tragant; malt; gelatin; talk; eksipienser, så som kakaosmør og suppositorievokser; oljer, så som peanøttolje, bomullsfrøolje, safflorolje, sesamolje, olivenolje, maisolje og soyaolje; glykoler, så som propylenglykol; polyoler, så som glyserol, sorbitol, mannitol og polyetylenglykol; estere, så som etyloleat og etyllaurat; agar; bufrende midler, så som magnesiumhydroksid og aluminumhydroksid; algininsyre; pyrogen-fritt vann; isotonisk saltløsning; Ringers løsning; etylalkohol; fosfatbufferløsninger; og andre ikke-toksiske kompatible substanser anvendt i farmasøytiske formuleringer. Fuktende midler, emulgatorer og smøremidler, så som natriumlaurylsulfat og magnesiumstearat, så vel som fargestoffer, frigivelsesmidler, beleggingsmidler, søtende, smakende og parfymerende midler, konserveringsmidler og antioksidanter kan også foreligge i sammensetningene. Terapeutiske formuleringer kan bli solubilisert og administrert via en hvilken som helst rute som er i stand til å levere den terapeutiske sammensetningen til behandlingsstedet i subjektet. Potensielt effektive administrasjonsruter inkluderer, men er ikke begrenset til, oral, intravenøs, parenteral, intraperitoneal, intramuskulær, intradermal, intraorgan, ortotopisk og lignende. Én formulering for intravenøs injeksjon omfatter den terapeutiske sammensetningen i en løsning av konservert bakteriostatisk vann, sterilt ukonservert vann, og/eller fortynnet i polyvinylklorid- eller polyetylenposer inneholdende 0,9 % steril natriumklorid for injeksjon, USP. Terapeutiske preparater kan bli lyofilisert og lagret som sterile pulvere, foretrukket under vakuum, og så rekonstituert i bakteriostatisk vann (inneholdende for eksempel, benzylalkohol konserveringsmiddel) eller i sterilt vann før injeksjon. De kliniske forsøkene beskrevet heri brukte tabletter inneholdende 0,1, 0, eller 1,0 mg asimadolin og de følgende inaktive ingredienser: laktose, cellulose mikrokrystallinsk, hypromellose, krysskarmellose natrium, magnesium stearat, Macrogol 400, Dimeticon 0, titandioksid og rød jernoksid. Anvendelsen av andre inaktive ingredienser er vurdert. I ett aspekt er sammensetningen en forlenget-frigivelsessammensetning.