For andre doseringsregimer er korrekt styrke og formulering tilgjengelig.

Transkript

1 1. LEGEMIDLETS NAVN Ondansetron Orifarm 4 mg smeltetablett Ondansetron Orifarm 8 mg smeltetablett 2. KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSETNING Hver smeltetablett inneholder 4 mg og 8 mg ondansetron. Hjelpestoffer med kjent effekt: aspartam og sorbitol. For fullstendig liste over hjelpestoffer se pkt LEGEMIDDELFORM Smeltetablett. 4 mg: Hvit, flat, rund tablett med 7 mm avskrådd kant 8 mg: Hvit, flat, rund tablett med 10 mm avskrådd kant 4. KLINISKE OPPLYSNINGER 4.1 Indikasjoner Ondansetron er indisert ved behandling av kvalme og brekninger forårsaket av cytotoksisk kjemoterapi og strålebehandling, og ved forebygging og behandling av postoperativ kvalme og brekninger. 4.2 Dosering og administrasjonsmåte Oral bruk. For andre doseringsregimer er korrekt styrke og formulering tilgjengelig. Kvalme og brekninger forårsaket av cytostatika- og strålebehandling Voksne Det emetogene potensialet til cancerbehandling varierer både med dosen og kombinasjonsregimet (cytostatika- og strålebehandling) som benyttes. Administrasjonsmåte og dose for ondansetron bør være fleksibel og bestemmes som vist nedenfor. Emetogen cytostatika- og strålebehandling For pasienter som får emetogen cytostatikabehandling, kan ondansetron gis enten peroralt eller intravenøst. For de fleste pasienter som får emetogen cytostatika- eller strålebehandling, bør ondansetron innledende administreres intravenøst umiddelbart før behandling, etterfulgt av 8 mg peroralt hver 12. time.

2 For oral administrasjon: Voksne: 8 mg 1-2 timer før behandling, etterfulgt av 8 mg 12 timer senere. For å beskytte mot forsinket eller forlenget emese etter de første 24 timene, kan peroral eller rektal behandling med ondansetron assosiert med deksametason fortsette i inntil 5 dager etter en kur. Anbefalt dosering for peroral administrasjon er 8 mg to ganger daglig. Høyemetogen cytostatikabehandling For pasienter som får høyemetogen cytostatikabehandling, dvs. høye doser cisplatin, kan ondansetron gis peroralt, intravenøst, intramuskulært eller rektalt. For oral administrasjon: 24 mg ondansetron smeltetabletter tas sammen med deksametason natriumfosfat 12 mg 1 til 2 timer før behandling. For å beskytte mot forsinket eller forlenget emese etter de første 24 timene, bør peroral eller rektal behandling med ondansetron fortsette i inntil 5 dager etter en kur. Anbefalt dosering for peroral administrasjon er 8 mg to ganger daglig. Barn og ungdom Barn ( 6 måneder ) og ungdom (under 18 år): Dosen for CINV kan beregnes ut fra kroppsoverflate (BSA) eller vekt se under. Vektbasert dosering resulterer i høyere totale daglige doser sammenlignet med BSA-basert dosering (pkt 4.4). Det finnes ingen data fra kontrollerte kliniske studier på bruk av ondansetron til forebygging av forsinket eller forlenget CINV. Det finnes ingen data fra kontrollerte kliniske studier på bruk av Ondansetron til radioterapi-indusert kvalme og oppkast hos barn. Dosering etter kroppsoverflate (BSA): Ondansetron skal administreres umiddelbart før kjemoterapi som en enkelt intravenøs dose på 5 mg/m 2. Den intravenøse dosen må ikke overstige 8 mg. Oral administrering kan starte 12 timer senere og kan gis i inntil 5 dager (Se tabell 1). Den totale daglige dosen må ikke overstige dosen for voksne på 32 mg. Tabell 1: BSA-basert dosering for kjemoterapi barn 6 måneder og ungdommer. Kroppsoverflate Dag 1(a,b) Dag 2-6(b) < 0,6 m2 >0,6 m2 >12 m2 5 mg/m 2 i.v. og 2 mg mikstur etter 12 timer 5 mg/m 2 i.v. og 4 mg mikstur eller tablett etter 12 timer 5 mg/m 2 i.v. eller 8 mg i.v. og 8 mg mikstur eller tablett etter 12 timer 2 mg mikstur hver 12. time 4 mg mikstur eller tablett hver 12. time 8 mg mikstur eller tablett hver 12. time

3 a: Den intravenøse dosen må ikke overstige 8 mg. b: Den totale daglige dosen må ikke overstige dosen for voksne på 32 mg. Ondansetron smeltetabletter kan ikke brukes hos barn med en samlet kroppsoverflate under 0,6 m 2. Dosering etter kroppsvekt: Vektbasert dosering resulterer i høyere totale daglige doser enn ved BSA-basert dosering (pkt. 4.4 og 5.1). Ondansetron skal administreres umiddelbart før kjemoterapi som en enkelt intravenøs dose på 0,15 mg/kg. Den intravenøse dosen må ikke overstige 8 mg. Ytterligere 2 doser kan gis intravenøst med 4 timers intervall. Den totale daglige dosen må ikke overstige doseringen for voksne på 32 mg. Oral administrering kan starte 12 timer senere og kan gis i inntil 5 dager. Se tabell 2. Tabell 2: Vektbasert dosering for kjemoterapi - Barn 6 måneder og ungdom. Vekt Dag 1a, b Dag 2-6b 10 kg Inntil 3 doser av 0,15 mg/kg hver 4. time > 10 kg Inntil 3 doser av 0,15 mg/kg hver 4. time 2 mg mikstur hver 12. time 4 mg mikstur eller tablett hver 12. time a Den intravenøse dosen må ikke overstige 8 mg. b Den totale daglig dosen må ikke overstige dosen for voksne på 32 mg. Eldre Ondansetron tolereres godt av pasienter over 65 år og ingen endringer i dosering, doseringsintervall eller administrasjonsmåte er nødvendig. Se også Spesielle pasientgrupper. Postoperativ kvalme og brekninger: Voksne Forebygging av postoperativ kvalme og brekninger For forebygging av kvalme og oppkast etter operasjon kan ondansetron administreres peroralt eller som intravenøs injeksjon. For oral administrasjon: 16 mg en time før anestesi. Alternativt 8 mg en time før anestesi etterfulgt av ytterligere to doser på 8 mg med åtte timers mellomrom.

4 Behandling av etablert postoperativ kvalme og brekninger: For behandling av etablert postoperativ kvalme og brekninger anbefales intravenøs administrasjon. Barn ( 1 måned) og ungdom (under 18 år) Det er ikke utført studier med oralt administrert ondansetron i forebygging eller behandling av postoperativ kvalme og brekninger. En langsom intravenøs injeksjon (i ikke mindre enn 30 sekunder) er anbefalt for dette. Det finnes ingen data fra bruk av ondansetron til forebygging og behandling av PONV hos barn under 2 år. Eldre Det er begrenset erfaring med bruk av ondansetron til forebygging og behandling av postoperativ kvalme og brekninger hos eldre. Ondansetron tolereres imidlertid godt hos pasienter over 65 år som får cytostatikabehandling. Se også Spesielle pasientgrupper. Spesielle pasientgrupper: Pasienter med nedsatt nyrefunksjon: Ingen endringer i daglig dosering, doseringsintervall eller administrasjonsmåte er nødvendig. Pasienter med nedsatt leverfunksjon: Clearance av ondansetron er signifikant redusert og halveringstiden i serum signifikant forlenget hos pasienter med moderat eller alvorlig nedsatt leverfunksjon. Hos slike pasienter bør den totale daglige dosen ikke overskride 8 mg. Pasienter med langsom metabolisme av spartein og debrisokvin: Halveringstiden til ondansetron er ikke endret hos personer med langsom metabolisme av spartein og debrisokvin. Derfor vil gjentatt dosering til disse pasientene gi det samme eksponeringsnivå for legemidlet lik den for den generelle populasjonen. Ingen endring i daglig dosering eller hyppighet er nødvendig. Tabletten legges oppå tungen hvor den raskt løses opp og svelges deretter med eller uten vann. 4.3 Kontraindikasjoner Overfølsomhet overfor virkestoffet eller overfor ett eller flere av hjelpestoffene listet opp i pkt Samtidig bruk av apomorfin (se pkt. 4.5). 4.4 Advarsler og forsiktighetsregler Overfølsomhetsreaksjoner er blitt rapportert hos pasienter som har vist overfølsomhet overfor andre selektive 5HT3-reseptorantagonister. Respirasjonshendelser bør behandles symptomatisk, og klinikere bør være ekstra oppmerksomme på dem som forløper til allergiske reaksjoner. Ondansetron forårsaker en doseavhengig forlengelse av QT-intervallet (se pkt. 5.1). Etter at preparatet kom på markedet er det i tillegg rapportert tilfeller av Torsade de Pointes hos pasienter som bruker

5 ondansetron. Unngå bruk av ondansetron hos pasienter med medfødt lang QT-syndrom. Ondansetron skal administreres med forsiktighet hos pasienter som har eller kan utvikle forlengelse av QT-intervall, dette inkluderer pasienter med elektrolyttforstyrrelser, kongestiv hjertesvikt, bradyarrytmier, eller pasienter som tar legemidler som kan føre til forlenget QT-intervall eller elektrolyttforstyrrelser. Hypokalemi og hypomagnesemi bør korrigeres før initiering av ondansetron-behandling. Det har etter markedsføring vært rapporter som beskriver pasienter med serotonergt syndrom (inkludert endret mental status, autonom ustabilitet og neuromuskulære abnormaliteter) etter samtidig bruk av ondansetron og andre serotonerge legemidler (inkludert selektive serotonin reopptakshemmere (SSRI) og serotonin noradrenalin reopptakshemmere (SNRI). Dersom samtidig behandling med ondansetron og andre serotonerge legemidler er klinisk berettiget, anbefales nøye observasjon av pasienten. Siden det er kjent at ondansetron øker transittiden i tykktarmen, bør pasienter med tegn på subakutt tarmobstruksjon overvåkes etter administrasjon. Hos pasienter som har gjennomført tonsillektomi kan forebygging av kvalme og brekninger ved bruk av ondansetron maskere en skjult blødning. Disse pasientene bør derfor overvåkes nøye etter administrasjon av ondansetron. Siden det foreløpig er liten erfaring med bruk av ondansetron hos hjertepasienter, bør forsiktighet utvises dersom ondansetron administreres samtidig med anestetika til pasienter med arytmier eller ledningsforstyrrelser i hjertet eller til pasienter som har fått behandling med antiarytmika eller betablokkere. Ondansetron Orifarm inneholder aspartam, en fenylalaninkilde. Det kan være skadelig for pasienter med fenylketonuri. Ondansetron Orifarm inneholder sorbitol. Pasienter med sjeldne arvelige problemer med fruktoseintoleranse bør ikke ta dette legemidlet. Pediatrisk populasjon: Barn som får ondansetron sammen med hepatotoksiske cytostatika bør følges nøye med hensyn til nedsatt leverfunksjon. Legemidlet bør ikke brukes til barn under to år grunnet begrenset erfaring med bruk hos denne pasientgruppen. Ved beregning av dosen basert på vekt og administrering av 3 doser med 4 timers intervall, blir den daglige dosen høyere enn ved administrering av en enkelt dose på 5 mg/m 2 etterfulgt av en oral dose 12 timer senere. Effekten av disse to doseregimene er ikke sammenlignet i en klinisk studie. Effektdata på tvers av kliniske studier indikerer allikevel tilsvarende effekt for begge regimene (se pkt. 5.1). 4.5 Interaksjon med andre legemidler og andre former for interaksjon Det er ikke vist at ondansetron induserer eller hemmer metabolismen av andre legemidler som det er

6 vanlig å gi samtidig med ondansetron. Spesifikke studier har vist at ondansetron ikke gir interaksjon sammen med alkohol, temazepam, furosemid, altentanil, tramadol, morfin, lignokain, tiopental eller propofol. Ondansetron metaboliseres av flere cytokrom P-450-enzymer i leveren: CYP3A4, CYP2D6 og CYP1A2. På grunn av det store antall metabolske enzymer som kan metabolisere ondansetron, vil en enzymhemming eller redusert aktivitet av et enzym (f.eks. genetisk CYP2D6-mangel) normalt kompenseres av andre enzymer, og bør derfor føre til en liten eller ubetydelig endring i samlet clearance eller doseringsbehov av ondansetron. Bruk av ondansetron med QT-forlengende legemidler kan resultere i ytterligere QT-forlengelse. Samtidig bruk av ondansetron med kardiotoksiske legemidler (f.eks antrasykliner som doksorubicin, daunorubicin eller trastuzimab), antibiotika (slik som erytromycin eller ketokonazol), antiarytmika (som amiodaron) og betablokkere (som atenolol eller timolol) kan øke risikoen for arytmier (se pkt. 4.4). Det har etter markedsføring vært rapporter som beskriver pasienter med serotonergt syndrom (inkludert endret mental status, autonom ustabilitet og neuromuskulære abnormaliteter) etter samtidig bruk av ondansetron og andre serotonerge legemidler (inkludert SSRI og SNRI). (Se pkt. 4.4). Apomorfin: Det er rapportert alvorlig hypotensjon og bevisstløshet når ondansetron administreres sammen med apomorfinhydroklorid. Samtidig bruk er derfor kontraindisert. Fenytoin, karbamazepin og rifampicin: Pasienter som behandles med potente indusere av CYP3A4 (dvs. fenytoin, karbamazepin og rifampicin), hadde en økt oral clearance av ondansetron samt reduserte ondansetronkonsentrasjoner i blodet. Tramadol: Data fra små studier indikerer at ondansetron kan redusere den analgetiske effekten av tramadol. 4.6 Fertilitet, graviditet og amming Graviditet: Sikkerheten ved bruk av ondansetron under graviditet hos mennesker er ikke fastslått. Evaluering av eksperimentelle dyrestudier indikerer ingen direkte eller indirekte skadelige effekter på embryo- /fosterutvikling, svangerskapsforløpet samt peri- og postnatal utvikling. Siden dyrestudier ikke alltid kan forutsi responsen hos mennesker, anbefales imidlertid ikke bruk av ondansetron under svangerskap. Amming: Forsøk har vist at ondansetron går over i melken hos dyr (se pkt. 5.3). Det anbefales derfor at mødre som får behandling med ondansetron, ikke ammer sine barn. 4.7 Påvirkning av evnen til å kjøre bil og bruke maskiner

7 I psykomotoriske tester er ondansetron ikke vist å påvirke ferdigheter eller forårsake sedasjon. Ingen skadelige effekter forutsees fra farmakologien av ondansetron ved slike aktiviteter. 4.8 Bivirkninger Bivirkningene er oppført etter organklassesystem og hyppighet. Hyppighetene er definert som: svært vanlige ( 1/10), vanlige ( 1/100 til <1/10), mindre vanlige ( 1/1000 til <1/100), sjeldne ( 1/ til <1/1000) og svært sjeldne (<1/10 000). Svært vanlige, vanlige og mindre vanlige bivirkninger ble stort sett bestemt ut fra kliniske forsøksdata. Forekomsten ved placebo ble tatt i betraktning. Sjeldne og svært sjeldne bivirkninger ble stort sett bestemt ut fra spontane data etter markedsføring. Følgende hyppigheter er beregnet ved standard anbefalte doser av ondansetron i henhold til indikasjon og formel. Forstyrrelser i immunsystemet Sjeldne Nevrologiske sykdommer Svært vanlige Mindre vanlige Sjeldne Øyesykdommer Sjeldne Svært sjeldne Hjertesykdommer Mindre vanlige Sjeldne Karsykdommer Vanlige Mindre vanlige Sykdommer i respirasjonsorganer, thorax og mediastinum Mindre vanlige Gastrointestinale sykdommer Vanlige Sykdommer i lever og galleveier Mindre vanlige Straksallergiske reaksjoner, noen ganger alvorlige, inkludert anafylaksi. Hodepine Anfall, bevegelsesforstyrrelser (inkludert ekstrapyramidale reaksjoner som dystoniske reaksjoner, okulogyrisk krise og dyskinesi). 1 Svimmelhet ved rask intravenøs administrasjon. Forbigående synsforstyrrelser (f.eks. tåkesyn) hovedsakelig ved rask intravenøs administrasjon. Forbigående blindhet hovedsakelig ved intravenøs administrasjon. 2 Arytmier, brystsmerter med eller uten ST-segmentsenkning, bradykardi. QTc-forlengelse (inkludert Torsade de pointes) Varmefølelse eller rødme. Hypotensjon. Hikke. Obstipasjon. Asymptomatisk økning i leverfunksjonstester.3 1 Har blitt observert uten definitive tegn på vedvarende klinisk sekvele. 2 De fleste rapporterte tilfeller av blindhet gikk over innen 20 minutter. De fleste pasienter hadde fått cytostatika, blant annet cisplatin. Noen tilfeller av forbigående blindhet ble rapportert å ha kortikal

8 opprinnelse. 3 Disse bivirkningene ble vanligvis observert hos pasienter som fikk cytostatikabehandling med cisplatin Pediatrisk populasjon Bivirkningene hos barn og ungdom var sammenlignbare med bivirkningene hos voksne. 4.9 Overdosering Symptomer og tegn Det er begrenset erfaring med overdosering av ondansetron. I de fleste tilfeller lignet symptomene på dem som allerede var rapportert hos pasienter som fikk anbefalte doser (se pkt. 4.8). Symptomer som er blitt rapportert omfatter synsforstyrrelser, alvorlig obstipasjon, hypotensjon og en vasovagal episode med forbigående annengrads AV-blokkade. Ondansetron forårsaker en doseavhengig forlengelse av QT-intervallet. EKG-overvåking er anbefalt i tilfelle av overdosering. Behandling Det finnes ingen spesifikk antidot for ondansetron. Ved mistanke om overdosering gis adekvat symptomatisk og støttende behandling. Bruk av ipekakuana til behandling av overdose med ondansetron anbefales ikke, da pasienter sannsynligvis ikke vil respondere på grunn av den antiemetiske effekten til ondansetron. 5. FARMAKOLOGISKE EGENSKAPER 5.1 Farmakodynamiske egenskaper Farmakoterapeutisk gruppe: Antiemetika, serotonin (5HT3)-antagonister. ATC-kode: A04AA01 Ondansetron er en potent og svært selektiv 5-HT3-reseptorantagonist. Den eksakte virkningsmekanismen ved kontroll av kvalme og brekninger er ukjent. Cytostatika- og strålebehandling kan forårsake frigjøring av 5-HT i tynntarmen og fremkalle brekningsrefleks ved å aktivere afferente vagusnerver via 5-HT 3 -reseptorer. Ondansetron blokkerer initiering av denne refleksen. Aktivering av afferente vagusnerver kan også forårsake frigjøring av 5-HT i area postrema, lokalisert i gulvet av 4. ventrikkel, og dette kan fremme emese ved en sentral mekanisme. Effekten av ondansetron ved kontroll av kvalme og brekninger indusert av cytostatika- og strålebehandling skyldes sannsynligvis antagonisme av 5-HT 3 -reseptorer på neuroner lokalisert både i det perifere og det sentrale nervesystem. Virkningsmekanismen ved postoperativ kvalme og brekninger er ikke kjent, men den kan være den samme som ved cytotoksisk indusert kvalme og brekninger. I en farmakopsykologisk studie med frivillige viste ondansetron ingen sedativ effekt. Ondansetron endrer ikke plasmakonsentrasjonen av prolaktin. Ondansetrons rolle i opiatindusert emese er ikke klarlagt.

9 QT-forlengelse Effekten av ondansetron på QTc-intervallet ble undersøkt i en randomisert, dobbeltblind, placebo- og aktiv kontrollert (moksifloksacin), cross-over studie med 58 friske voksne menn og kvinner. Ondansetron ble gitt i doser på 8 mg og 32 mg som intravenøs infusjon over 15 minutter. Ved den høyeste testede dosen på 32 mg var den maksimale, gjennomsnittlige forlengelse av QTc-intervallet 19,6 msek (øvre 90 % KI 21,5 msek) sammenlignet med placebo etter baseline-korreksjon. Ved den laveste testede dosen på 8 mg var den maksimale, gjennomsnittlige forlengelse av QTc-intervallet 5,8 msek (øvre 90 % KI 7,8 msek) sammenlignet med placebo etter baseline-korreksjon. I denne studien ble det ikke målt QTc over 480 msek og ingen QTc-forlengelse over 60 msek. Kliniske studier: Pediatrisk populasjon: CINV: Effekten av ondansetron i kontroll av kvalme og brekninger forårsaket av kjemoterapeutika ble undersøkt i en randomisert dobbeltblindet studie med 415 pasienter fra 1 18 år (S3AB3006). På dagen med kjemoterapi fikk den ene gruppen av pasientene ondansetron 5 mg/m 2 i.v. + 4 mg ondansetron oralt etter 8 12 timer. Den andre gruppen fikk ondansetron 0,45 mg/kg i.v. + placebo oralt etter 8 12 timer. Etter kjemoterapi fikk begge gruppene 4 mg ondansetron mikstur 2 ganger daglig i 3 dager. Komplett kontroll av kvalme på verste dag av kjemoterapi var 49 % (ondansetron 5 mg/m 2 i.v. + ondansetron 4 mg oralt) og 41 % (0,45 mg/kg i.v. + placebo oralt). Det var ingen forskjell i den generelle forekomsten eller karakter av bivirkninger mellom de to behandlingsgruppene. En randomisert dobbeltblindet placebokontrollert studie (S3AB4003) med 438 pasienter mellom 1 og 17 år viste komplett kontroll av kvalme på verste dag av kjemoterapi hos_ 73 % av pasientene som fikk ondansetron 5 mg/m 2 i.v. sammen med 2 4 mg dexametason oralt. 71 % av pasientene som fikk ondansetron mikstur 8 mg sammen med 2 4 mg dexametason oralt på dagen med kjemoterapi. Etter kjemoterapi fikk begge gruppene 4 mg ondansetron mikstur daglig i 2 dager. Det var ingen forskjell i den generelle forekomsten eller karakter av bivirkninger mellom de to behandlingsgruppene. Effekten av ondansetron hos barn mellom 6 og 48 måneder ble undersøkt i en åpen ikke-komparativ singel-arm studie med 75 barn (S3A40320). Alle barna fikk tre doser ondansetron 0,15 mg/kg i.v. administrert 30 minutter før start av kjemoterapi, og deretter 4 og 8 timer etter første dose. Komplett kontroll av kvalme ble oppnådd hos 56 % av pasientene. En annen åpen ikke-komparativ, singel-arm studie (S3A239) undersøkte effekten av en dose ondansetron 0,15 mg/kg i.v. etterfulgt av to orale doser med ondansetron 4 mg for barn < 12 år og 8 mg for barn 12 år (totalt antall barn n=28). Komplett kontroll av kvalme ble oppnådd hos 42 % av pasientene. PONV: Effekten av en enkelt dose ondansetron i forebygging av PONV ble undersøkt i en randomisert, dobbeltblindet, placebokontrollert studie med 670 barn mellom 1 24 måneder (alder etter unnfangelse 44 uker, vekt 3 kg). De inkluderte pasientene skulle gjennomgå operasjon med generell

10 anestesi og hadde en ASA status III. En enkelt dose ondansetron 0,1 mg/kg ble administrert innen 5 minutter etter oppstart av anestesi. Andelen pasienter som opplevde minst en episode med kvalme i løpet av 24 timer (ITT) var større for pasienter på placebo enn de som fikk ondansetron (28 % vs. 11 %, p <0,0001) Fire dobbeltblindet, placebokontrollerte studier har blitt gjennomført med 1469 pasienter (jenter og gutter i alderen 2-12 år) som har fått generell anestesi. Pasientene ble randomisert til å enten få en enkelt dose ondansetron i.v. (0,1 mg/kg for pediatriske pasienter 40 kg, 4 mg til pediatriske pasienter > 40 kg; n = 735) eller placebo (n = 734). Studielegemidlet ble administrert over minst 30 sekunder, umiddelbart før eller etter oppstart av anestesi. Ondansetron var signifikant mer effektiv enn placebo til å forebygge kvalme og brekninger. Resultatene av disse studiene er oppsummert i tabell 3. Tabell 3: Forebygging og behandling av PONV hos pediatriske pasienter Behandlingsrespons over 24 timer. Studie Endepunkt Ondansetron % Placebo % P verdi S3A380 KR ,001 S3GT09 KR ,001 S3A381 KR ,001 S3GT11 Ingen brekninger ,004 S3GT11 Ingen kvalme ,004 KR = Komplett respons: ingen episoder med kvalme, behandlingskrevende kvalme/brekninger eller ekskludering fra studien. 5.2 Farmakokinetiske egenskaper Etter peroral administrasjon absorberes ondansetron passivt og fullstendig fra mage-tarm-kanalen og gjennomgår førstepassasjemetabolisme (biotilgjengelighet er ca. 60 %). Maksimal plasmakonsentrasjon på ca. 30 nanogram/ml oppnås omtrent 1,5 time etter en 8 mg-dose. For doser på over 8 mg er økningen i systemisk eksponering mer enn proporsjonal. Dette kan skyldes reduksjon i førstepassasjemetabolismen ved høye perorale doser. Biotilgjengelighet etter oral administrering er noe forhøyet ved samtidig inntak av mat, men er upåvirket av antacida. Studier med friske frivillige eldre har vist en svak, men klinisk insignifikant aldersavhengig økning i både peroral biotilgjengelighet (65 %) og halveringstid (5 timer) for ondansetron. Det fremkom kjønnsforskjeller i disposisjonen av ondansetron, hvor kvinner har en høyere grad av absorpsjon etter en peroral dose og redusert systemisk clearance og distribusjonsvolum (justert for vekt). Ondansetrons disposisjon etter peroral, intramuskulær (IM) og intravenøs (IV) administrasjon er lik, med en terminal halveringstid på ca. 3 timer og et distribusjonsvolum ved steady state på ca. 140 liter. IM og IV administrasjon gir lik systemisk eksponering. Proteinbindingen av ondansetron er %. En direkte korrelasjon mellom plasmakonsentrasjon og antiemetisk effekt er ikke klarlagt. Ondansetron elimineres fra systemisk sirkulasjon hovedsakelig ved enzymatisk metabolisme i leveren via flere enzymatiske baner. Mindre enn 5 % av absorbert dose

11 utskilles uforandret i urin.mangel på enzymet CYP2D6 har ingen effekt på farmakokinetikken til ondansetron. De farmakokinetiske egenskapene til ondansetron er uforandret ved gjentatt dosering. Barn og ungdom (fra 1 måned til 17 år): Hos pediatriske pasienter mellom 1 og 4 måneder (n = 19) som ble operert hadde ca. 30 % langsommere clearance (normalisert etter kroppsvekt) enn pasienter mellom 5 måneder og 2 år (n = 22), men sammenlignbar med pasienter mellom 3 og 12 år. Gjennomsnittlig halveringstid ble målt til 6,7 timer for pasientpopulasjonen mellom 1 og 4 måneder, sammenlignet med 2,9 timer for pasientene mellom 5 måneder og 2 år. 2,9 timer ble også målt for pasientene mellom 3 og 12 år. Forskjellen i de farmakokinetiske parametrene, kan delvis forklares ved en høyere prosentandel total kroppsvæske hos spedbarn og et høyere distribusjonsvolum for vannløselige legemidler slik som ondansetron. Hos pediatriske pasienter mellom 3 og 12 år som gikk gjennom en operasjon med generell anestesi, var de absolutte verdiene for både clearance og distribusjonsvolum redusert sammenlignet med verdiene for voksne pasienter. Begge parametrene økte lineært med kroppsvekt, og ved 12 års alder var verdiene tilnærmet lik de for unge voksne. Når clearance og distribusjonsvolum ble normalisert etter kroppsvekt var verdiene for disse parametrene tilsvarende mellom de forskjellige aldersgruppene. Bruk av vektbasert dosering kompenserer for aldersrelaterte endringer, og er effektivt for å normalisere systemisk eksponering hos pediatriske pasienter. Hos pasienter med moderat nedsatt nyrefunksjon (kreatininclearance ml/min), reduseres både systemisk clearance og distribusjonsvolum, noe som resulterer i en lett, men klinisk insignifikant, økning i halveringstiden for eliminasjon (5,4 t). En studie med pasienter med alvorlig nedsatt nyrefunksjon som hadde behov for regelmessig hemodialyse (undersøkt mellom dialyser), viste at ondansetrons farmakokinetikk i det vesentlige var uendret. Etter peroral, intravenøs eller intramuskulær dosering til pasienter med alvorlig nedsatt leverfunksjon, er systemiske clearance kraftig redusert med forlenget eliminasjonshalveringstid (15-32 timer) og peroral biotilgjengelighet opp mot 100 % på grunn av redusert presystemisk metabolisme. 5.3 Prekliniske sikkerhetsdata Prekliniske data indikerte ingen spesiell fare for mennesker basert på konvensjonelle studier av sikkerhetsfarmakologi, toksisitetstester ved gjentatt dosering, gentoksisitet og karsinogenitet. Ondansetron og dets metabolitter akkumuleres i melken hos rotter, forholdet melk/plasma var 5,2:1. En studie av klonede ionekanaler i menneskehjertet har vist at ondansetron har potensialet til å påvirke kardiell repolarisasjon via blokade av HERG kaliumkanaler.den kliniske relevansen til dette funnet er usikre. 6. FARMASØYTISKE OPPLYSNINGER 6.1 Fortegnelse over hjelpestoffer Mannitol (E421) Sorbitol (E420)

12 Krysspovidon Silika, kolloidal vannholdig Cellulose, mikrokrystallinsk Krysspovidon type B Aspartam (E951) Jorbærsmaksstoff Natriumstearylfumrat Magnesiumstearat 6.2 Uforlikeligheter Ikke relevant. 6.3 Holdbarhet 3 år. 6.4 Oppbevaringsbetingelser Dette legemidlet krever ingen spesielle oppbevaringsbetingelser. 6.5 Emballasje (type og innhold) 4 mg smeltetablett: Blisterpakning (alu/alu): 6, 7, 10, 14, 28, 30 tabletter. Blisterpakning med endose (alu/alu): 6x1, 7x1, 10x1, 14x1, 28x1, 30x1 tabletter. 8 mg smeltetablett: Blisterpakning (alu/alu): 6, 7, 10, 14, 28, 30 tabletter. Blisterpakning med endose (alu/alu): 6x1, 7x1, 10x1, 14x1, 28x1, 30x1 tabletter. Ikke alle pakningsstørrelser vil nødvendigvis bli markedsført. 6.6 Spesielle forholdsregler for destruksjon og annen håndtering Ingen spesielle forholdsregler. 7. INNEHAVER AV MARKEDSFØRINGSTILLATELSEN Orifarm Generics AS Energivej 15 DK-5260 Odense S Danmark 8. MARKEDSFØRINGSTILLATELSESNUMMER (NUMRE)

13 4 mg mg DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLATELSE / SISTE FORNYELSE OPPDATERINGSDATO