REFERAT FRA MØTE I BLÅRESEPTNEMNDA 18. NOVEMBER 2011

Transkript

1 REFERAT FRA MØTE I BLÅRESEPTNEMNDA 18. NOVEMBER 2011 Til stede: Fra Blåreseptnemnda: Bjarne Robberstad (leder), Bernhard Lorentzen, Lars Slørdal, Lars Småbrekke, Kjartan Sælensminde, Hilde Beate Gudim, Knut Midthaug og Trine Bjørner. Forfall: Marianne Klemp Øvrige møtedeltagere: Fra Legemiddelverket: Elisabeth Bryn, Kristin Svanqvist, Bjørg Nitteberg Sørensen, Krystyna Hviding. Deler av møtet: Morten Aaserud, Christina Kvalheim, Steinar Madsen, Hilde Røshol Eksterne eksperter: Ole-Gunnar Anfinsen (kardiolog) Per Morten Sandset (hematolog) Eva Marie Jacobsen, var ikke til stede på møtet men gav innspill til møtet i notat. Dokumentasjon til møte: Bakgrunnsnotat fra Legemiddelverket Refusjonssøknad Artikler fra RE-LY studien: - Connolly SJ et al Wallentin L et al Andre relevante publikasjoner: - Helseøkonomisk analyse utarbeidet av UBC - Artikler: Rosendaal et al.1993; Azar et al. 1994; van Walraven et al. 2006; Bratland et al.2006; Björholt 2007; Tengs 2003; Sullivan et al E-postkorrespondanse: Hilberg (Fürst) 2010 og Boehringer Ingelheim INR cost report ISK UiO 30.juli 2010; INRtesting 2009 Report UiO 26 th May 2010 Tornadodiagram fra refusjonssøker

2 2011/ 11 Godkjenning av innkalling og dagsorden Godkjent. Følgende innspill til dagsorden under Eventuelt: Habilitet av Bjarne Robberstad i behandlingen av refusjonssøknaden for Pradaxa 11.1 Habilitet av kliniske eksperter innkalt til møte Sekretariatet ved Hviding har gjort rede for utvelgelsesprosess for kliniske eksperter til møte. Medlemmene har fått oversendt habilitetsskjema til to av ekspertene i forkant av møte. Vi har ikke mottatt skjema fra Eva Marie Jacobsen til møtet, kun skriftlig bekreftelse på at hun vurderer seg selv som habil i Pradaxa saken. Det var ingen kommentarer til habiliteten av ekspertene innkalt til møtet Habilitet av medlemmer i forhold til saken Medlemmene erklærte at de ikke har interessekonflikt i forhold til behandling av Pradaxa (Boehringer Ingelheim ). Lars Slørdal reiste spørsmål til Leder av Blåreseptnemndas habilitet i forbindelse med nemndas behandling av refusjonssøknad for Pradaxa. Slørdal viste til ulike kilder der Robberstads omtale av sin egen habilitet var referert. Slørdal mente at disse uttalelsene var upresise i forhold til å definere egen habilitet. Robberstad uttalte seg at han oppfatter seg selv som habil i denne saken. 2011/12 Vurdering av dokumentasjonsgrunnlag for Pradaxa (dabigatran) 12.1 Bakgrunn for møtet v/ Steinar Madsen, overlege Legemiddelverket Steinar Madsen gav en generell innføring til behandling med antikoagulantia med kort beskrivelse av eksisterende og kommende behandlingsalternativer. Det skjer et paradigmeskifte i forebyggende antitrombotisk behandling. Pradaxa (dabigatran) er det første legemidlet der det søkes om generell refusjon for slagprofylakse ved atrieflimmer, men det ventes flere søknader for nye legemidler i denne klassen. Med anslagsvis pasienter med atrieflimmer som årlig trenger behandling, kan dette resultere i at legemiddelutgiftene øker fra dagens om lag 43 millioner til 480 millioner. Ved utvidelse av indikasjonen til dyp venetrombose kan legemiddelutgiftene økes ytterligere med opptil 200 millioner. På den andre siden er det mulige besparelser i form av redusert behov for INR kontroller, som i dag representerer årsverk Vurdering av utsendt dokumentasjon for søknaden for Pradaxa PICO i den helseøkonomiske modellen. Populasjon (P)+ Intervensjon (I)+ Comparator (C) + Outcome (O)= PICO 1) Er det samsvar mellom pasienter inkludert i studien og guidelines som følges i Norge? Er pasienter i studien representative for aktuell norsk populasjon?

3 Felles diskusjon med kliniske eksperter og nemnda om overførbarhet av data fra kliniske studier til norske forhold. Det var enighet om at pasienter i RELY for en stor del er representative for pasienter som behandles for artieflimmer i Norge. Pasientene i studien er sannsynligvis litt friskere og litt yngre enn real-life. Det ble kommentert at forbruksdata for warfarin i ulike alderskategorier tyder på at norske pasienter gjennomgående er noe eldre enn gj. snittsalderen på 71 år for pasientene i RELY studien. Det ble kommentert at resultatene fra RELY tyder på at warfarinbehandling kom relativt bedre ut hos de eldste pasientene, og at disse hadde flest komplikasjoner med det nye behandlingsalternativet. Det er usikkert i hvilken grad dette kan medføre at effektfordelen av dabigatran blir mindre i norsk klinisk praksis enn i RELY studien. Klinisk dokumentasjon for enkelte pasientgrupper ble etterlyst, bl.a. for AF pasienter som skal gjennomgå elektrokonvertering eller ablasjonsbehandling med lungeveneablasjon. Begge disse prosedyrene forutsetter, i henhold til guidelines, antikoagulasjonsbehandling i forkant og etterkant. Denne bruken er ikke en del av godkjent indikasjonen for dabigatran, og foreløpig savnes det dokumentasjon for disse. 2) Hvilket doseringsregime for intervensjonen (dabigatran) skal modelleres? Det var enighet om at sekvensregimet der pasienten starter behandling med 150 mg x 2 med dosereduksjon til 110 mg x 2 f.o.m. 80 år, var å foretrekke i modellsammenheng fremfor et regime med kun 110 mg x 2 eller 150 mg x 2. Sekvensregimet er i henhold til anbefalinger i godkjent preparatomtale. Gamle pasienter har høyere slagrisiko, men også høyere blødningsrisiko. De kliniske ekspertene mente at i klinisk praksis vil også en andel pasienter under 80 år behandles med lavere dose dvs. 110 mg x 2, basert på vurdering av pasientenes blødningsrisiko,nyrefunksjon og andre individuelle forhold. Det ble også kommentert at det allerede i klinisk praksis i dag er en del eksperimentering med lavere doser enn 150 mg x 2 ved behandling med dabigatran. Konklusjon: Sekvensregimet er å foretrekke, men dette underestimerer sannsynligvis andel av pasienter som vil behandles med 110 mg x 2. Det ble foreslått å undersøke muligheten for å modellere cutoff for dosejustering ved en lavere alder, eksempelvis 75 år. 3) Bør dabigatran også sammenlignes med andre komparatorer enn warfarin i de helseøkonomiske analysene? Behandlingsalternativer som ble diskutert var ASA, en kombinasjon av ASA og klopidrogel samt ingen behandling. For pasienter med lav risiko for slag var det anbefalt behandling med ASA i eldre retningslinjer, og det er også i dag en ikke utbetydelig andel pasienter som får ASA på indikasjon atrieflimmer selv om ASA ikke har noen plass i behandlingen i henhold til de nyeste retningslinjene. Det ble kommentert at ASA har vesentlig dårligere forebyggende effekt mht. slag enn warfarin.

4 Atrieflimmerpasienter med lav risiko for slag (CHADS score= 0) er generelt ikke i målgruppen for behandling med dabigatran. Klinikerne vurderte ASA som et alternativ til warfarin hos noen av de eldste pasientene som har dårlige forutsetninger for å gjennomføre INR målinger, men også som et alternativ hos andre fragile pasienter med høy blødningsrisiko. Konklusjon: Warfarin er for øyeblikket det eneste relevante alternativ til dabigatran som potensielt refusjonsberettiget peroralt antitrombotisk middel til langtidsbehandling av de aller fleste pasientene. For pasienter der Warfarin er kontraindikert er ASA aktuell behandling. Nemnda anbefaler i tillegg at ingen behandling blir inkludert som komparator siden det øker generaliserbarheten av den legemiddeløkonomiske analysen. Svært få pasienter behandles med en kombinasjon av ASA og klopidrogel på indikasjonen atrieflimmer. Dette alternativet er derfor ikke relevant komparator. 4/8) Hvor god er INR kontrollen i Norge målt som TTR (Time in Theraputic Range) Tilsvarer det INR kontroll for totalpopulasjonen i RE-LY studien? Hvis INR kontrollen i Norge avviker fra totalpopulasjonen i RE-LY studien vil bruk av subgruppedata fra RE-LY gi mer riktig anslag over effekt av warfarin i Norge? Er det statistisk grunnlag i publikasjonen til at en subgruppeanalyse evt. kan benyttes? I RE-LY studien var TTR 64% og 70% for hhv. totalpopulasjonen og den norske subgruppen. For norsk klinisk praksis er det referert til data for INR punktmålinger i refusjonssøknaden hvor 58% og 57% av INR målingene var innenfor intervallet på 2-3 i hhv. materiale fra Fürst medisinske laboratorium og en studie i allmennpraksis av Bratland et al. Legemiddelverket presiserte at det i RE-LY studien og data hentet fra norsk klinisk praksis er benyttet ulike metoder for INR mål, hhv. TTR og punktmålinger, og viste et eksempel hvor 50% av punktmålinger innenfor INR intervallet 2-3 kan tilsvare TTR på over 70%. Ulik metodikk medfører at sammenlikning av INR-tall fra RE-LY studien og de andre kildene må gjøres med stor forsiktighet. De kliniske ekspertene vurderte TTR nivået i Norge noe ulikt, men var enige om at det trolig er innenfor intervallet 60-70%. En mente at det var usikkert om TTR var bedre enn 64 %, som tilsvarer den samlede populasjonen i RE-LY. TTR på rundt 60% ble foreslått som et rimelig anslag av en annen kliniker, som også mente at 70% var et urealistisk høyt anslag. Den siste eksperten mente at det er rimelig å anta en TTR på rundt 70%, som tilsvarer den norske subgruppen i RELY studien. Hvilket warfarinscenario (komparator) skal benyttes i hovedanalysen? Nemnda anbefaler at det i modellen skal benyttes et scenario med totalpopulasjonen fra RE-LY, og et alternativ hvor man benytter data for 3. og 4. kvartil fra subgruppeanalysen (Wallentin 2010), det vil si TTR-intervallet fra 65.5% og høyere.

5 Noen av nemndsmedlemmene mener at de to øverste kvartilene best avspeiler hvordan warfarin-behandling gjennomføres i Norge, og pekte på at dabigatrans rapporterte bedre effekt enn warfarin i RE-LY da faller bort eller blir klinisk irrelevant. 5) Er de mest relevante utfallsmål tatt med i modellen? Nemnda mener at de viktigste utfallsmål er tatt med i modellen. Data på compliance/adherence for dabigatran i en real-life setting med mindre intensiv oppfølging enn i RE-LY ble imidlertid etterlyst, og dette punktet er nærmere omtalt under Helseøkonomisk analyse i søknaden modellen. 6-7) Er modellstrukturen og forutsetningene rimelige? Bjarne Robberstad ga en kort presentasjon av modellen. Kliniske eksperter og nemndas medlemmer hadde ingen sterke innvendinger mht. valgt perspektiv for analysen, forutsetninger eller selve modellstrukturen. Det ble kommentert at forutsetningen om konstant effekt av antikoagulasjonsbehandling utover studieperioden ikke er godt dokumentert i rapporten, og at forutsetningen om at gjennomgått akutt hjerteinfarkt ikke påvirker funksjonsnivå er en kraftig overforenkling Vurdering av evidensgrunnlaget og valg av parametre/ verdien for viktige parametere i den helseøkonomiske analysen. Nemnda hadde en gjennomgang av utvalgte problemstillinger som man antok hadde særlig betydning for resultatet av den innsendte analysen. Problemstillingene ble valgt på bakgrunn av resultater i Tornado diagram (Spørsmål 8-11). 9) Warfarin monitoreringskostnader (kostnader forbundet med INR-målinger og kontroll) Kjartan Sælensminde ga en kort gjennomgang av forutsetningene og resultatene for de alternative studiene som kalkulererer INR monitoreringskostnader. Det ble påpekt at anslaget på pasientenes tidsbrukskostnader ved INR-kontroller synes å være noe høyt i det innsendte materialet. Produksjonstap bør beregnes for kun en liten andel av pasientene (pga norske pasienters alder). Fritid er muligens verdsatt for høyt i rapporten. Allmennlegene i nemnda antydet at de faste kostnadene ved INR-kontroller er lave. De mente at kostnadene per INR kontroll sannsynligvis er lavere enn kostnadsanslaget i søknaden, men her mangler det data. Trine Bjørner skal gå gjennom dokumentasjonen av INR-kontrollkostnader sendt til nemnda (refusjonssøknaden, Kristiansen 2010 og Bjørholt 2007) og gi innspill til

6 Legemiddelverket. Legemiddelverket oppfordres i tillegg til å vurdere å ta kontakt med Allmennlegeforeningen for å få supplerende synspunkter, siden dette er en vesentlig forutsetning for søkers konklusjon om at dabigatran er kostnadseffektivt. Nemnda og klinikerne påpekte at INR-kontroller trolig har en god compliance- /adherenceforbedrende funksjon og bidrar til riktigere bruk av antikoagulantia (warfarin). De ga utrykk for bekymring for at kvaliteten på INR-monitorering kan synke for gjenværende pasienter, dersom volumet av oppfølgingsbesøk/kontroller reduseres vesentlig ved overgang fra warfarin til dabigatran. 10) Nyttevekter for disability status Nyttevektene knyttet til disability status i modellanalysen er hentet fra to kilder: Tengs 2003 og Sullivan Det ser ut til å være standard metoder som er brukt i disse kildene. Nemnda anbefalte at Legemiddelverket ser på hvordan og hvor konsistent tallene fra disse kildene er overført til den helseøkonomiske modellen i refusjonssøknaden, herunder: - Hvordan er skalaen som beskriver alvorligheten av slag i Tengs (major, moderate og minor stroke) overført til skalaen som er brukt i modellanalysen (totally independent, moderate dependent og totally dependent)? - Hvordan er nyttevektene fra regresjonsanalysen i Tengs tilpasset modellanalysen? - Er det tilstrekkelig konsistens mellom nyttevektene fra de to kildene Tengs og Sullivan når førstnevnte oppgir en høyre nytteverdi med minor stroke (0,87) enn sistenevnte gjør uten slag (0,81)? Det virker plausibelt at nyttevekten etter et slag som medfører den minst alvorlige diability-statusen i modellen (totally independent) er lavere for de som har hatt et slag tidligere (0,65) enn de ikke har hatt slag tidligere (0,81), men forskjellen mellom disse nyttevektene synes noe stor. 11) Effektparametre- evidens Lars Småbrekke hadde en gjennomgang av styrker og svakheter ved RELY studien. Studien fremstår generelt som godt gjennomført og ser ut til å oppfylle CONSORTkriteriene som stilles til en non-inferiority studie. Resultatene viser moderate effekter når utgangsrisikoen er lav, noe som medfører at NNT blir høy. Generelt vil forhold som dårlig compliance, drop-out, cross-over eller inklusjon av pasienter som ikke responderer godt på behandlingen utvanne forskjeller mellom alternativene. Styrker ved RE-LY studien: - Mange inkluderte pasienter - Meget god oppfølging - Gode systemer for å redusere risiko for bias pga. manglende blinding av warfarin armen

7 - God ekstern validitet Følgende svakheter ved RE-LY studien ble kommentert: Åpen studie (åpen warfarinarm, to blindede doser med dabigatran), som potensielt kan gi bias i rapportering av hendelser i favør dabigatran, men dette trenger ikke ha stor betydning. - Frafall i dabigatran armen er 5% større enn for warfarin. Dette øker risikoen for type I feil, dvs. å feilaktig godta dabigatran som non-inferior. - Det er ikke korrigert for multiple tester på samme materialet. - Studien benyttet lokale INR målinger. INR metode er apparatavhengig, noe som kan gi store kvalitetsforskjeller i INR måliingene mellom ulike legesentre/land. - Senter TTR analyse (cttr) brukt som surrogat for INR kontroll. cttr er definert etter randomisering. Dette er økologiske data med effekt på senternivå som ikke nødvendigvis reflekterer graden av INR kontroll hos den enkelte pasienten. Subgruppestudien (Wallentin) - senter TTR analyse Bakgrunn for substudien var å undersøke om den relative effekten av dabigatran er avhengig av kvalitet på INR kontroll i warfarin-armen. Gjennomsnittlig TTR (cttr) ble beregnet for hvert senter, kategorisert i kvartiler og effekt på primære og sekundære endepunkt ble undersøkt. For de to øverste kvartilene, dvs. TTR 65.5%- 72.6% og > 72.6%, var det ingen signifikant effektforskjell mellom alternativene for helseutfallene «stroke and systemic embolism» og «non-haemorrhagic stroke and systemic embolism» Behov for styrket dokumentasjon. Identifisering av relevante problemstillinger som er dårlig belyst, og hvor det er behov for mer dokumentasjon. Data på compliance av dabigatran i klinisk praksis. I RE-LY-studien var det større frafall i dabigatran-armene enn i warfarin-armen. Forholdet mellom compliance/adherence for warfarin og dabigatran er usikkert, og det samme gjelder compliance/adherence i Norsk klinisk praksis i forhold til RE- LY studien. Dabigatran tas to ganger daglig mens warfarin tas en gang daglig, warfarin-brukere går hyppig til INR kontroll, mens dette ikke er påkrevet for dabigatran-brukere. Det ble stilt spørsmål ved om dette gir grunn til å tro at compliance/adherence generelt blir dårligere for dabigatran enn det som er vanlig for warfarin. Indikasjonene for blodfortynnende behandling blir sett på som alvorlige tilstander, og siden indikasjonene vil krevje jevnlig kontroll og oppfølging (også uten INR) mente noen at etterlevelsen for disse legemidlene kan tenkes å bli noe bedre enn for

8 mindre alvorlige indikasjoner. Andre la vekt på at dabigatran er profylaktisk langtidsbehandling, og at det ikke er grunn til å anta at etterlevelsestallene vil være bedre enn for annen profylaktisk langtidsterapi som for eksempel antihypertensiva eller statiner. I sum råder det stor usikkerhet rundt spørsmålet om etterlevelse, og nemnda anbefaler at dette blir fulgt nærmere opp (se under). Bortfall av INR kontroller ved overgang til dabigatran og konsekvenser for kvalitet av pasientbehandlingen ble diskutert. Hvordan vil bortfall av kontroller påvirke compliance av antikoagulasjonbehandling og kvalitet i oppføling av pasienter? Det ble også poengtert at god kvalitet på INR analysene avhenger av at det opprettholdes et visst volum av analyser. Det er usikkert hvor stort omfanget av nyrefunksjontester før og under behandlingen vil bli. Nyrefunksjonstesting er ressurskrevende, og nemnda forventer at datagrunnlaget vil bedre seg med lengre erfaring. Nemnda konkluderte med at det er behov for ytterligere dokumentasjon på compliance problematikken. Compliance/adherence bør modelleres, slik at man har muligheten til å teste hvor følsomme resultatene er i forhold til dette, selv om evidensgrunnlaget er begrenset. Legemiddelverket har sendt to bestillinger til Kunnskapssenteret med forslag til utvikling av modeller med norske data for modellering av effekter av behandling med antikoagulantia av pasienter med henholdsvis atrieflimmer og DVT. Kontaktperson for bestillingen fra Legemiddelverket er Aaserud. Medlemmene fikk utlevert kopi av bestillingen til Kunnskapssenteret. 2011/ 13 Orientering og avslutting Møteleder (Bjarne Robberstad) 10.1 Orientering om kommende refusjonssaker v/ Legemiddelverket Svanqvist orienterte om refusjonssøknader som er kommet til Legemiddelverket. Det er flest innovative legemidler innen kardiologi. Det ble en kort diskusjon om hvilke potensielle saker som kunne egne seg til neste møte i Blåreseptnemnda i Flere nye søknader er varslet fra industrien og Legemiddelverket ønsker å avvente til over nyttår da vi har bedre oversikt over alle saker Møteevaluering Robberstad innledet evaluering av møte med å be medlemmene om individuelle innspill til spørsmål rund organiseringen og forløpet av møtet. De fleste medlemmene ga utrykk for at de var fornøyd med den nye møtestrukturen, som la opp til å fokusere på spørsmålene fra begynnelsen av møtet, selv om enkelte savnet den tradisjonelle generelle innledningen til sykdomsområdet. Medlemmene kommenterte at dokumentasjonsgrunnlaget til møte var omfattende. Legemiddelverket har bedt medlemmene å forberede seg spesielt på utvalgte deler av dokumentasjonen og nemnda satte pris på det. Det ble kommentert at alle kliniske eksperter kom fra sykehusene i Oslo og at større geografisk spredning er ønskelig i den grad det er mulig.

9 Et medlem pekte på at det er uheldig at interessekonfliktskjema fra kliniske eksperter ble fremlagt svært kort tid før møtet, og at det for en av ekspertene ikke forelå skjema. Han gav uttrykk for at det prinsipielt er uheldig at kliniske eksperter har tilknytning til produsenten av ang. legemiddel i form av deltakelse i rådgivningsgruppe (advisory board). Legemiddelverket orienterte om prosessen for utvelgelse av kliniske eksperter i denne konkrete saken, som tok utgangspunkt i forslag fra de fagmedisinske spesialistforeningene Norsk Hematologisk Forening og Norsk Cardiologisk Selskap. Eventuelt - Legemiddelverket ba om å utsette fastsettelse av møtedato til over nyttår. - Robberstad orienterte om en epost fra leder av Bivirkningsnemnda, Olav Spigset, som ønsket å tilby deres nylig vedtatte skjema for habilitetsvurdering også i Blåreseptnemnda. Da et tilsvarende skjema ble votert over på forrige møte, ble saken forelagt Blåreseptnemnda til orientering. Oslo, 4.januar 2012