RESTRIKTIV VÆSKERESUSCITERING AV HYPOTENSIVE TRAUMEPASIENTER

Transkript

1 RESTRIKTIV VÆSKERESUSCITERING AV HYPOTENSIVE TRAUMEPASIENTER If the pressure is raised before the surgeon is ready to check any bleeding that may take place, blood that is sorely needed may be lost 1. W. B. Cannon, Av Joachim Doppelmayr og Markus Wang Løvold Veileder: Lars Øivind Høiseth MD, PhD Prosjektoppgave ved det medisinske fakultet UNIVERSITETET I OSLO

2 Forside... 1 Abstract... 3 INNLEDNING... 4 Hemodynamikk... 4 Blodtrykk, minuttvolum og sentralvenøst trykk... 4 Preload og afterload... 5 Frank-Starling kurven... 5 Systemvaskulær motstand... 6 Hagen-Pouseuilles lov... 7 Anestesiens virkning på hemodynamikk Sjokk og Patofysiologi... 8 Sjokk... 9 Kardiogent sjokk Obstruktivt sjokk Distributivt sjokk Hypovolemisk sjokk Traume og traumatisk sjokk Stadier av traumatisk sjokk Koagulopati ved traumatisk sjokk Historikk Sirkulasjonssystemet Blødnings- og traumatisk sjokk Intravenøs væskebehandling Dyreforsøk Varianter av dyrestudier Historikk og veien frem til kliniske studier METODE Litteratursøk på primærstudier Prospektive studier RESULTATER Resultater Kontrollerte kliniske studier Randomiserte, kontrollerte kliniske studier Systematiske studier og metaanalyser Guidelines og oppslagsverk Retningslinjer Oppslagsverk: DISKUSJON Hva kan vi lære av dyrestudiene? Kliniske studier Hvorfor har permissiv hypotensjon fått fotfeste i klinikken? Overførbarhet til Norge Konklusjon

3 Abstract Background: Traumatic shock is a condition that is notoriously difficult to treat, especially as it often affects many organ systems with competing interests, and renders the body on the edge of what its physiology can handle. Results from studies on ever more realistic animal models in the late 1980 s renewed an old way of thinking about traumatic shock keep the pressure low until the surgeon has control of the bleeding. Objective: The aim of this thesis is to do a review of the evidence base for the methods of restrictive fluid therapy or permissive hypotension in the hypotensive trauma patient. Methods: We did a systematic search in the literature for clinical trials on the subject of fluid therapy for hypotensive trauma patients (excluding blood products and studies that compare different fluids) through PubMed and Cochrane Libraries, and considered four prospective studies suitable for our search. The four studies all had an intervention group that was given fluids initially after major trauma in either a restrictive way when it comes to volume preoperatively, or followed a lower target blood pressure until bleeding was stopped. Results: One study claimed a survival benefit in the intervention group, the three others did not. We concluded that there is not strong enough evidence to prefer the restrictive or hypotensive model in favour of the standard liberal fluid method. Conclusion: Given that the results from the prospective clinical trials are unclear, and since the two different philosophies appear similar in safety for the patient, it is up to the discretion of local guideline makers, how to treat this patient group. The impression of the authors is that the restrictive or permissive hypotension philosophy is the standard of care amongst most health care providers. 3

4 INNLEDNING Vi har valgt å skrive vår prosjektoppgave om væskebehandling av blødende traumepasienter basert på vår interesse innenfor traumatologi og anestesi. Ullevål sykehus, som vi studenter får et innblikk i gjennom studiet, har et internasjonalt anerkjent traumemiljø med høy standard som vi henter inspirasjon og veiledning fra. Traumer utgjør en signifikant del av den årlige mortaliteten på verdensbasis. Verdens helseorganisasjon (WHO) har estimert at det årlig dør 5 millioner mennesker av skader forårsaket av traumer. Dette er et tall som forventes å stige til mer enn åtte millioner ved år og som er 1,7 ganger større enn antallet mennesker som dør av HIV/AIDS, tuberkulose og malaria til sammen 3. Traumerelaterte dødsfall utgjør 9% av den årlige mortaliteten på verdensbasis 4, hvor ukontrollert posttraumatisk blødning er den ledende årsaken til død som det er mulig å forebygge hos denne pasientgruppen 5. Pasienter får væskebehandling i mange deler av sitt sykeforløp. Vi har sett på væskebehandling i tidsintervallet som kalles early resuscitation 6. Dette er tiden fra skaden skjer til blødningen er under kontroll, ofte med angiografisk embolisering eller kirurgi. Det vi har fokusert på er bruk og effekt av krystalloider, ikke kolloider, kunstig blod eller blodprodukter. Trenden i væskebehandling av traumepasienter går i retning av tidlig administrering av blodprodukter eller fullblod. Men grunnet logistikk og ressursspørsmål vil krystalloider være et praktisk og billig alternativ. Vi har gjort et systematisk litteratursøk på primærstudier som tar for seg væskebehandling av traumepasienter. Dette temaet har mange aspekter, men vi har fokusert på restriktiv væskeadministrasjon også omtalt som permissiv hypotensjon. Permissiv hypotensjon er en restriktiv tilnærming til væskeresuscitering der antatt blødende, hypotensive traumepasienter ikke væskes opp til et normalt blodtrykk. Blodtrykket holdes lavt frem til kirurgisk blødningskontroll er oppnådd. Det tenkes at en strategi som dette forhindrer hemodilusjon, hypotermi og reblødning, men den må balanseres mot ulempene av hypoperfusjon. Denne restriktive tilnærmingen har blitt satt opp mot en mer liberal strategi for væskeresuscitering. En liberal strategi innebærer ofte administrasjon av opptil flere liter krystalloider eller andre klare væsker prehospitalt, i traumemottak og under operasjon. Denne type resuscitering var frem til 1990-tallet i utstrakt bruk, men har i senere tid blitt faset ut i store deler av verden. Vi har sett på konteksten rundt klinisk praksis og har derfor tatt med en beskrivelse av historikken til elementer som sjokkbegrepet, væskebehandling og dyrestudier. Den påfølgende delen med hemodynamikk og patofysiologi vil gi en grunnleggende forståelse av begreper og sammenhenger som brukes senere i oppgaven. Hemodynamikk Blodtrykk, minuttvolum og sentralvenøst trykk Med begrepet blodtrykk menes i dagligtalen det sirkulerende blodets trykk utøvd mot karveggen til en arterie i det systemiske kretsløpet. Det systoliske trykket (SBT) viser det maksimale trykket i arterien når venstre ventrikkel kontraherer. Det diastoliske trykket (DBT) 4

5 viser det laveste trykket i arterien når hjertet relakserer. Et gjennomsnittlig blodtrykk er 120/80 mmhg. Minuttvolumet, også kalt Cardiac Output (CO) blir oftest brukt for å beskrive antall liter blod som blir pumpet ut av venstre ventrikkel per minutt. Et gjennomsnittlig CO er 5 l/min. Det finnes flere måter å estimere CO på. En lite invasiv variant gjennomføres med bruk av en ultralydundersøkelse. I forskning har historisk sett pulmonalarteriekatetre vært den foretrukne målemetoden. CVP eller sentralvenøst trykk er blodtrykket i vena cava nær innmunningen til høyre atrium. Det blir noen ganger brukt som substitutt for høyre atrietrykk selv om disse ikke alltid samsvarer. CVP er en indikator for venøs retur av blod til høyre del av hjertet. I hvile er det vanlig å ha et sentralvenøst trykk på rundt 5mmHg. MAP eller middelarterietrykket er et ofte brukt begrep. En presis definisjon er vist i ligning 1. En mindre ressurskrevende estimering kan gjøres med ligning 2 (med hjertefrekvens- og funksjon i normalområdet). 1: MAP = (CO x SVR) + CVP 2: MAP DP (SBT-DBT) Preload og afterload Preload er strekk i myocyttene i venstre eller høyre ventrikkel før de kontraherer. Vi bruker heretter venstre ventrikkel som eksempel. Preload kan defineres ved denne versjonen av Laplaces lov: (venstre ventrikkels endediastoliske trykk) x (venstre ventrikkelse endediastoliske radius) 2 x (veggtykkelsen til venstre ventrikkel) Her ser vi at økt trykk og dilatasjon i ventrikkelen før den begynner å kontrahere øker preload. Faktorer som øker preload i venstre ventrikkel blir da økt venstre atrietrykk, nedsatt intratorakalt trykk (som ved spontan inspirasjon) og økt blodvolum (som ved infusjoner). For at hjertets ventrikler kan tømme seg for blod må trykket i ventriklene overgå blodtrykket i karet som fører blod ut. Motstanden venstre ventrikkel må dytte mot for å få åpnet aortaklaffen kalles afterload. Afterload kan også defineres som tensjonen i veggen til ventrikkelen under systolen. Vi kan igjen bruke konseptene fra Laplaces lov som vist over. Høyt trykk i aorta (høy MAP og høy systemvaskulær motstand) og en dilatert ventrikkel vil øke afterload. En høyere afterload vil øke tiden ventrikkelen bruker på ejeksjonen. Myocyttene må kontrahere over lengre tid som fører til et større endesystolisk volum. Større endesystolisk volum bidrar til et større endediastolisk volum og dermed høyere preload. Kontraktiliteten (inotropien) er hjertets ytelse under stabil preload og afterload, og styres hovedsaklig av det autonome nervesystem. Frank-Starling kurven Hjertets slagvolum (volumet tømt ut av venstre ventrikkel per hjerteslag) avhenger av venøs retur og dermed venstre ventrikkels endediastoliske fylningstrykk. To andre variabler som 5

6 påvirker slagvolum er inotropi og afterload. Disse to kan påvirkes av faktorer utenom hjertet, mens den økte kontraksjonen som følge av økt strekk på myocyttene er en iboende mekanisme i hjertet. Økt strekk av myocyttene fører til økt kontraksjon frem til et visst punkt. Etter dette senker videre strekk kontraksjonskraften. Denne reguleringen gjør at hjertet kort sagt pumper mer blod jo mer det får tilført, under normale forhold. For å opprettholde en sirkulasjon over tid må like mye blod strømme inn og ut av hjertet. Forholdet mellom slagvolum og preload i venstre ventrikkel kan plottes i en graf og kalles Frank-Starling kurven. Kurvens stigning senkes (mindre økning i slagvolum med økt endediastolisk volum) med økt afterload og senket inotropi. Frank-Starling kurven I klinikken kan vi tenke oss situasjoner der man møter pasienter med sirkulatorisk sjokk der hjertet allerede jobber med maksimal effektivitet, altså på toppen av Frank-Starling kurven. Å tilføre pasienten væske vil da ytterligere øke venøs retur og strekk i myocyttene. Dette vil så føre til en dårligere hjertefunksjon og virke mot sin hensikt. Kroppens evne til å respondere på økt intravaskulært volum i form av økt slagvolum kalles væskeresponsivitet. Systemvaskulær motstand Med Ohms lov som basis kan vi forklare det grunnleggende konseptet for væskers motstand i en sirkulasjon. Grunnleggende sier Ohms lov at strøm (I) er lik spenning (U) delt på motstand (R). I = U R.. det betyr at: R = U I R = ΔP Q SVR = MAP CVP CO ΔP er trykkforskjellen fra start til slutt kretsløpet (drivtrykket) og Q er flow eller blodstrøm. Systemvaskulær motstand (SVR) er motstanden blodet må overstige for å skape en sirkulasjon i det systemiske kretsløpet. Ofte sløyfes CVP fra ligningen ettersom dens påvirkning er neglisjerbar under normale forhold. 6

7 Det er viktig å merke seg at i denne skjematiske modellen så defineres SVR av MAP og CO. I virkeligheten er det derimot slik at MAP er den variabelen som er mest avhengig av de to andre faktorene, og SVR styres ikke av MAP og CO. Man kan heller si at MAP er et resultat av CO og SVR 7. Som vi skal se senere i avsnittet om Hagen-Pouseuilles lov, er vasokonstriksjon en viktig faktor for å styre SVR. Vi kan likevel estimere SVR med MAP, CVP og CO. Enheten for SVR blir dermed mmhg x min l, HRU eller Woods-enheter Med en gjennomsnittlig MAP, CVP og CO blir SVR: (95mmHg 5 mmhg) x 1 min 5l mmhg x min = 18 l = 18 HRU. En omformulering av ligningen over viser at MAP SVR x CO. Kroppens autoreguleringsmekanismer kan øke SVR for å holde MAP stabil ved hypovolemi og nedsatt CO. En jevn MAP er viktig for å opprettholde perfusjon av organer som sentralnervesystemet og hjertet ved hemodynamisk ustabilitet. Hagen-Pouseuilles lov Hagen-Pouseuilles lov omfatter egentlig en ikke-komprimerbar, newtonsk væske (som vann) i laminær strøm i en sylinder. Dette idealet har vi aldri i en blodåre, men ligningen kan tilnærmes hjerte-karsystemet. Over har vi diskutert at blodstrøm kan forklares ut fra Q = ΔP. Hagen-Pouseuilles lov har en annen tilnærming. En versjon av denne ligningen tilpasset vårt formål ser slik ut: π x P x r4 Q = 8 x η x l r er radiusen av karet, η er blodets viskositet og l er karets lengde. For å definere R ser ligningen slik ut: 8 x l x η R = π x r 4 Ettersom blodkars lengde i kroppen anses som like over tid, ser vi på l som en konstant heller enn en variabel. Blodets viskositet er omvendt proporsjonal med blodstrøm i første potens. Viskositeten kan manipuleres ved for eksempel endringer i temperatur eller hematokrit, men dette skjer oftest over tid. I tillegg må forandringen være omfattende for å ha effekt på sirkulasjonssystemet. Karets blodstrøm er proporsjonal med karets radius i fjerde potens, og utøver dermed en enorm påvirkning når den endres. Sentralnervøs styring, medikamenter og lokale vasoaktive stoffer kan endre blodkars radius på kort tid. Dette kan være som en del av den friske kroppens autoregulering eller i en patofysiologisk prosess. Anestesiens virkning på hemodynamikk. Mange vanlige anestesimidler har direkte effekter på det kardiovaskulære systemet. Dette er medikamenter som Propofol, Midazolam og gasser brukt under inhalasjonsanestesi. R 7

8 Propofol er et av de mest brukte medikamentene for oppstart av anestesi i den vestlige verden. Det oppbevares i en lipidemulsjon og injiseres. Legemidlets kardiovaskulære effekter er vist i Scheffer et al. sin artikkel fra I artikkelen kommer det frem at propofol reduserer blodtrykk og minuttvolum grunnet doseavhengige reduksjoner i preload og afterload. Preload går ned via venedilatasjon og nedsatt venøs retur, mens afterload senkes med arteriell dilatasjon som fører til en lavere MAP. Propofol reduserer også hjertets kontraktilitet (negativ inotropi). De viste videre at grunnet forskjeller i spesifikke effekter på det kardiovaskulære system vil effekten på blodtrykk variere mellom ulike medikamenter brukt til oppstart av anestesi. Graden av hypotensjon som oppstår kan variere blant pasienter og varierer også med administrasjonsraten. Langsom administrasjon av propofol vil medføre mindre grad av trykkendring. Et eksempel på et inhalasjonsanestetika med en noe annen kardiovaskulær påvirkning er halotan. Dette legemidlet brukes ikke på mennesker lengre, men brukes i noen av dyrestudiene vi ser på senere i oppgaven. Effektene man ser på blodtrykk kommer av en doseavhengig reduksjon av minuttvolum. Det oppstår hypotensjon gjennom effekter på hjertets kontraktilitet, metabolske aktivitet og frekvens. Den perifere motstanden påvirkes i liten grad. Anestesimidlers kardiovaskulære påvirkning har blitt nyttiggjort i forbindelse med resuscitering av traumepasienter. Richard P. Dutton, Chief Quality Officer ved U.S Anesthesia Partners og tidligere professor i anestesi ved Universitetet i Maryland har fremmet en teori rundt dette som kommer frem i hans artikkel Haemostatic Resuscitation fra Han forklarer at ved å veksle på å gi et vasodilaterende medikament (fentanyl) og væskeboluser vil man titrere seg frem til en pasient med nedsatt systemvaskulær motstand (SVR) og økt minuttvolum (CO). På denne måte kan man forbedre blodstrøm ved væskeinfusjon uten at man hever MAP til et uønsket nivå. Teorien har grunnlag i patofysiologiske mekanismer ved sjokk, og forskjeller i perioperativ overlevelse ved massiv transfusjon mellom traumepasienter og pasienter som gjennomgår elektiv kirurgi. Han skriver videre at anestesiens virkning på det kardiovaskulære systemet kan tenkes å bidra til den økte overlevelsen i dyremodeller som ser på hypotensive behandlingsstrategier i forhold til blødning. Dette diskuteres videre i omtale av Bickell et al. sin studie av anesteserte griser fra senere i oppgaven. Et annet eksempel på anestesiens betydning ved hemorragisk sjokk vises i Riddez et al. sin studie på rotter fra Rottene fikk kuttet av 75% av halen som resulterte i en ukontrollert blødning. Det var best overlevelse i gruppen som fikk pentobarbitalanestesi, mens gruppen med ketamin-droperidolanestesi hadde klart høyest mortalitet. Ketamin er kjent for å opprettholde blodtrykk og CO, mens pentobarbital har en kraftig vasodilaterende effekt. Pentobarbitalanestesiens effekt kan dermed ligne en permissiv hypotensjon ved å holde MAP lavere. Dette kan tenkes å senke forekomst av reblødning. Sjokk og Patofysiologi Sjokk er et alvorlig klinisk uttrykk på sirkulasjonssvikt og kan resultere i dysfunksjon av flere organsystemer. Fellestrekket uavhengig av årsak er systemisk sykdom som resulterer i en utilstrekkelig oksygenforsyning som ikke kan møte vevenes metabolske krav. Vevene kan i tillegg ha redusert evne til å nyttiggjøre seg av oksygenet som leveres 11. En sjokkdiagnose baserer seg på kliniske tegn på hypoperfusjon, hemodynamiske målinger og biokjemiske verdier. Rask diagnostisering er vesentlig slik at passende behandling basert på underliggende patofysiologiske mekanismer kan igangsettes 12. 8

9 Hos en voksen person er oksygenforbruket på rundt 250ml/min i hvile mens den globale oksygenleveransen til vevene i hvile er ca. 1000ml/min. Det foreligger altså et overskudd av oksygen som leveres, en oksygenreserve. Dette vil si at hvis oksygenleveransen reduseres vil forbruket initialt forbli uforandret frem til reserven er fullt utnyttet. 13 Den totale oksygenleveransen DO2 (mlo2/min per m 2 ) er produktet av cardiac index (CI) som angis som hjertets minuttvolum delt på BSA (Body Surface Area) og arterielt oksygeninnhold, CaO2, som angis som ml oksygen per liter blod (mlo2/l). CI = (l/min) / m 2 CaO2 = 13,4 x Hb x SaO2 + 0,03 PaO2 DO2 = (13,4 x Hb x SaO2 + 0,03 PaO2) x CI Hb representerer konsentrasjonen av hemoglobin i blod (g/dl), SaO2 er hemoglobinets oksygenmetning og PaO2 er det partielle trykket av oksygen i arterielt blod. 14 Oksygenleveransen DO2 er som nevnt under normale forhold mer enn tilstrekkelig for å møte vevenes metabolske krav. Vevenes metabolske krav er tett knyttet til oksygenforbruket til vevstypen, VO2. Ved raskt fallende DO2 med liten forandring i VO2 vil oksygenmangelen etter at overskuddet er brukt opp føre til reversibel og etter hvert irreversibel celleskade. Toksiner og inflammatoriske mediatorer vil da frigjøres og laktat og andre syrer vil produseres som metabolske biprodukter. Dette kan gjøre skade både lokalt og systemisk 6. Det foregår en anaerob cellulær metabolisme og mindre effektiv energiproduksjon. Den kombinerte aerobe og anaerobe forsyningen med ATP er ikke tilstrekkelig til å vedlikeholde cellulær funksjon. Sviktende ATP-avhengige ionepumper medfører tap av membranintegritet og cellulær svelling. Andre mekanismer som fører til irreversibel celleskade er acidose, generering av frie radikaler, og tap av nukleotider. 14 I det vaskulære endotelet medfører hypoperfusjonen vasodilatasjon, tap av respons på væske og katekolaminer, kapillær lekkasje og diffus koagulopati 11. Hvert enkelt organsystem responderer på sjokk på ulike måter, og evnen til å tolerere redusert oksygenleveranse varierer mellom disse. Grunnen til dette er at vev med høy metabolsk aktivitet vil kreve en høyere oksygenekstraksjon, og er mer sårbare for redusert oksygenleveranse enn andre vev som tolererer hypoksi bedre 13,14. Eksempler på organer med lav toleranse for hypoksi er hjernen og hjertet, hvor svikt i oksygenering raskt vil få alvorlige konsekvenser. Pasientens manglende evne til å gjenvinne nevrologisk funksjon er en markør for subakutt irreversibelt sjokk, og svikt i tilstrekkelig oksygenleveranse til hjertet vil være raskt dødelig 11. Variasjoner på individnivå kan også påvirke behovet for oksygen og hvor godt man tolererer påkjenningen ved sjokk. Dette kan være alder, komorbiditet, medikamenter og evne til å igangsette kompensatoriske mekanismer 13. Sjokk Historisk sett har sjokk blitt klassifisert i fire former: hypovolemisk, kardiogent, obstruktivt og distributivt. Dette er en inndeling som gir et patiofysiologisk grunnlag for behandling. Ulik etiologi kan imidlertid gi opphav til samme form for sjokk og i nyere klinisk praksis er flere andre sjokktyper foreslått på bakgrunn av dette. Når man vurderer årsaker til ulike sjokktyper er det i tillegg viktig å tenke på eventuelle iatrogene bidragsytere som for eksempel anemi grunnet væskeadministrasjon, bruk av turniké og bruk av systemiske vasopressorer. Det er også viktig å vurdere underliggende medisinske tilstander som for eksempel iskemiske hjertelidelser, samt effekter av rusmidler, alkohol og medikamenter 11. 9

10 En internasjonal multisenterstudie med 1600 pasienter innlagt med sjokk og randomisert til bruk av dopamin eller noradrenalin som førstelinje vasopressor, viste at av de ulike sjokktypene var septisk sjokk, en form for distributivt sjokk, den vanligste typen (62%). Kardiogent og hypovolemisk sjokk var nest vanligst (16%). Andre typer distributive sjokk var mindre vanlig (4%), mens obstruktivt sjokk var sjeldent (2%) 15. Hos pasienter der det foreligger sirkulasjonssvikt foreligger det ofte kombinasjoner av flere sjokktyper. Kardiogent sjokk Ved kardiogent sjokk foreligger det en mekanisk dysfunksjon av hjertet, og pasienter med kardiogent sjokk presenterer seg ofte med hypotensjon i assosiasjon med kliniske og radiologiske manifestasjoner på lungeødem 16,17. Resultatet av dysfunksjonen er en akutt og signifikant reduksjon av minuttvolum, og det er det få kompensatoriske mekanismer tilgjengelig. Dette er grunnen til at kardiogent sjokk har en høy sykehusmortalitet som i dag er rapportert rundt 50%, men med store variasjoner avhengig av demografiske, kliniske og hemodynamiske faktorer 18. Sjokket skyldes en pumpesvikt og grunner kan være for eksempel akutt hjerteinfarkt, alvorlig kardiomyopati, akutt klafferuptur, myokarditt eller arytmier 12. Av disse er iskemisk skade på hjertet er den vanligste årsaken til kardiogent sjokk 19. Hos traumepasienter kan hjertekontusjon eller klafferuptur være en årsak til kardiogent sjokk. Obstruktivt sjokk Pasienter med obstruktivt sjokk presenterer seg ofte med hypotensjon og halsvenestuvning grunnet en mekanisk obstruksjon av blodstrømmen som resulterer i redusert minuttvolum 17. Obstruksjonen kan skyldes intrakardielle årsaker som for eksempel klaffetrombose eller myxomer, men også ekstern kompresjon som ved trykkpneumothorax og tamponade 13. Lungeemboli er en annen vanlig årsak til obstruktivt sjokk. Distributivt sjokk Et distributivt sjokk skyldes en upassende fordeling av blodet i kroppens årer. Hos disse pasientene foreligger det vasodilatasjon, redusert systemvaskulær motstand og hypotensjon. Fordelingen av blodet reguleres av det autonome nervesystemet, hormoner og vaskulær autoregulering. Svikt i en eller flere av disse reguleringsmekanismene vil resultere i et distributivt sjokk 13. Minuttvolumet kan her være økt i starten for å kompensere for feilfordeling av blod, men det kan også være lavt grunnet assosiert kardial depresjon. En av de vanligste årsakene til distributivt sjokk er sepsis, der pasienten typisk presenterer seg med hypotensjon og kliniske manifestasjoner på infeksjon. Andre årsaker kan være anafylaksi, toksineksponering, akutt binyrebarksvikt eller nevrogene årsaker som skade av hjernen eller ryggmargen 17. Hypovolemisk sjokk Hypovolemisk sjokk oppstår på grunn av redusert sirkulerende blodvolum, i form av fullblod eller plasma. Årsaker kan være traumatisk blødning, rumperte aneurismer eller hematemese. Sjokket kan også skyldes væsketap grunnet oppkast, diare, eksessiv diurese, ødem eller varmeeksponering 17. Den kliniske presentasjonen av hypovolemisk sjokk varierer med hensyn til væsketapets etiologi. Vanlige kliniske funn er blekhet, oliguri, takypnoe og konfusjon/agitasjon. Blodtrykksfall er et sent tegn. Blødning er den vanligste årsaken til sjokk hos traumepasienter hvor tap av sirkulatorisk volum leder til hemodynamisk instabilitet, nedsatt vevsperfusjon, cellulær hypoxi, organskade og død 11,14. Omtrentlig 10% av sirkulerende volumtap kan kompenseres for ved et interstitielt væskeskift hvor ekstravaskulær og ekstracellulær væske går over i sirkulasjonen 13,20. Dette kan tenkes å være en form for 10

11 autotranfusjon. Ytterligere blodtap vil medføre aktivering av kardiovaskulære kompensasjonsmekanismer for å opprettholde minuttvolumet (økt hjertefrekvens) og øke det systemiske blodtrykket (vasokonstriksjon). Blodet vil ledes mot vitale organer og vekk fra karsenger med høyere toleranse for redusert okygenleveranse 11,13. Ved akutt blødning er en rask vurdering av mulig fokus og en grundig klinisk undersøkelse vesentlig. Hvilken type av sjokk man har med å gjøre kan diagnostiseres ut fra anamnese, klinisk undersøkelse og supplerende tester. Ved traumatisk sjokk, vil flere sjokktyper kunne gjøre seg gjeldene i kombinasjon 12. Traume og traumatisk sjokk Alvorlige traumer tar årlig livet av over fem millioner mennesker på verdensbasis. Traumatiske skader er direkte skade på vev av en ytre energi 6 og involverer blødning i kombinasjon med bløtvevsskade og frakturer 21. Død i de første timene etter traumet er oftest resultatet av akutt irreversibelt sjokk eller hjerneskade. Hos pasienter uten signifikant primær hjerneskade skyldes død i påfølgende dager eller uker som regel persisterende effekter av systemisk sjokk, som multiorgansvikt og sepsis 11. Opp til en tredel av alle traumerelaterte dødsfall skyldes alvorlig blødning 22. Traumatiske skader som ikke forårsaker større blodtap kan kompliseres ytterligere og få et alvorlig forløp med en samtidig større blødning. Faktorer som bidrar til omfanget av blødningen er graden av karskade og volumresuscitering, samt tiden fra skadetidspunkt til hemostase oppnås 23. Traumatisk sjokk er nå i økende grad gjenkjent som et distinkt syndrom med overlappende trekk fra de klassiske sjokksyndromene 16. Traumer vil føre til aktivering av ulike mediatorsystemer som kan medføre en redusert toleranse for blodtap. En studie av Rady et al fra 1993 med bruk av anesteserte griser viste at mengden blodtap som må til for å nå et endepunkt med en gitt nedsatt Cardiac Index og oksygenleveranse (DO2) er mindre ved blødning og skjelettmuskelskade (29% av estimert blodvolum), til forskjell fra ren blødning (40% av estimert blodvolum) 24. En synergi med aktivering av nevroendokrine og inflammatoriske mediatorsystemer oppstår når traumatisk skade og blødning foreligger. Dette resulterer i at traumepasienter befinner seg i en pro-inflammatorisk tilstand. Hypovolemi forårsaket av blodtap kan gå sammen med nevrogen-, kardiogen-, eller obstruktiv patologi, samt den vasogene komponenten av mediatorkaskader initiert av iskemisk vevsskade. Selv om blødningen er under kontroll kan den systemiske effekten av vevsiskemi forårsake organsvikt grunnet skader på cellulært nivå 21. Pasientene dør derfor ofte fra akutte metabolske konsekvenser av inadekvat perfusjon, til tross for kirurgisk kontroll og større blodtransfusjon 11. ISS (Injury Severity Score) brukes for å gradere fysiske skader og er mye brukt i litteratur som omhandler traumatisk skade og sjokk. Man scorer forskjellige anatomiske områder fra 0-5, og summerer kvadratene fra de tre høyeste tallene. Jo høyere score jo mer alvorlig skade. En annen gradering er RTS (Revised Trauma Score). Denne kombinerer GCS (Glasgow Coma Scale), systolisk blodtrykk og respirasjonsrate til en verdi fra En lavere verdi indikerer mer alvorlig skade. En respons på den pro-inflammatoriske tilstanden ved traumer som er nevnt over og som det skrives om senere i oppgaven er ARDS (Acute Respiratory Distress Syndrome). Dette er et syndrom som kjennetegnes av en akutt lungeinflammasjon. Syndromet medfører økt vaskulær permeabilitet, svikt av surfaktantfunksjonen, diffus alveoleskade og nedsatt gassutveksling. 11

12 Den nedsatte gassutvekslingen skyldes økt væskeinnhold i lungene på grunn av karlekkasje. Væskefylte alveoler blir ikke ventilerte og vil få konstringert sine tilførende arterioler. Slik hindrer kroppen en shunt der deoksygenert blod kommer tilbake til den systemiske sirkulasjonen. Man ender da med opp med mindre funksjonelt lungevev og dårligere lungefunksjon som kan føre til hypoksi og respiratorisk acidose (lav ph i blodet på grunn av høyt CO2-innhold). Vanlige symptomer er tungpust og takypnoe. Store væskemengder intravenøst vil øke det hydrostatiske trykket i det pulmonale krettsløpet og forverre et eventuelt pulmonalt ødem. ARDS bidrar derfor signifikant til morbiditeten til traumatisk skadde pasienter 25. Stadier av traumatisk sjokk Programmet Advanced Trauma Life Support (ATLS) er utviklet av American College of Surgeons, og er et program ment å gi systematiske og konsise tilnærminger i behandling av traumepasienter. Programmet definerer hemorragisk sjokk i fire stadier etter tapt blodvolum og endringer i vitalia 26 : I II III IV Blodtap (ml) Opptil >2000 Blodtap (%) Opptil >40 Puls < >140 Blodtrykk Normalt Normalt Nedsatt Nedsatt Pulstrykk (mmhg) Normalt eller økt Nedsatt Nedsatt Nedsatt Respirasjonsfrekvens >35 Diurese (ml/time) > minimalt Mental status/ sentralnervesystemet Mild uro Moderat uro Urolig/ forvirret Forvirret, letargisk Omarbeidet fra den engelske utgaven av ATLS-brukermanualen 26 ATLS-manualen er ansett som en autoritet innen opplæring i traumatologi, men evidensen bak sjokkinndelingen og den fysiologiske responsen har blitt kritisert av flere forfattere En annen klassifisering av hemorragisk sjokk er foreslått av Fabrizio Bonanno ved University of the Witwatersrand, Johannesburg 29 : Terapeutisk/ fysiologisk sjokklassifisering Kritisk hemorragisk sjokk Sjokk med affeksjon av hjerte eller hjerne, eller tap av >40% av blodvolum. (Forestående kardiovaskulært kollaps) beredskap for kontroll av blødningskilden. Alvorlig hemorragisk sjokk Sjokk med hypotensjon som ikke er væske (eller blod) responsivt. Ustabil pasient. Rask blødningskontroll med kirurgi. Mildt/ moderat hemorragisk sjokk Moderat sjokk er et hypotensivt sjokk som responderer på behandling. Takykardi reverseres og normotensjon oppnås. Tiltak har en tendens til å medføre overvæsking/hypervolemi. Mildt sjokk innebærer normotensjon og takykardi fra begynnelsen undersøk årsak. Se an behov for kirurgi. Vurder intervensjonsradiologi/ non-operativ intervensjon. 12

13 Denne klassifiseringen er ment som et forslag til en mer handlingsbasert inndeling som skal kunne hjelpe med riktig timing og terapeutisk valg. Richard P. Dutton mener at en estimering av graden av sjokk bør basere seg på pasientens symptomer, respons på behandling og prognose. Han deler traumatisk sjokk inn i tre stadier; kompensert sjokk, dekompensert sjokk og irreversibelt akutt- eller subakutt sjokk. Sjokkstadiene er beskrevet på følgende måte i artikkelen hans Pathophysiology of Traumatic Shock fra 2008: Ved kompensert traumatisk sjokk vil mekanismer som vasokonstriksjon og økt hjertefrekvens prioritere blodet vekk fra ikke essensielle-, samt iskemitolerante karsenger. Dette medfører overlevelse frem til hemostase er opprettet og resusciteringen er fullført og er et reversibelt stadium av sjokktypen. Ved dekompensert traumatisk sjokk begynner cellene å ta skade, og det oppstår toksiske effekter på grunn av frislipp av intracellulært innhold. Dette stadiet kan utvikle seg til å bli irreversibelt, både akutt og subakutt. Subakutt irreversibelt sjokk oppstår senere i forløpet på grunn av vevsiskemi og reperfusjon som medfører organsvikt. Ved akutt irreversibelt sjokk vil pågående blødning, acidose og koagulopati ta livet av pasienten i akuttfasen. Progresjon fra kompensert til dekompensert sjokk, ofte grunnet aktiv blødning, er en akuttmedisinsk krise der rask diagnose, behandling og kontroll er vesentlig 11. Koagulopati ved traumatisk sjokk Mellom 25 og 35% av sivile traumepasienter utvikler en koagulopati som er påvisbar ved ankomst til akuttmottaket 30. Mekanismene bak koagulopati ved traumatisk sjokk er komplekse. Thoresen et al. skriver i sin oversiktsartikkel fra at hypotermi, acidose og koagulopati etter traumer lenge har vært anerkjent som kritiske kombinasjoner som predikerer en dårlig prognose. Videre skriver forfatterne at det finnes både endogene og eksogene komponenter som bidrar til traumeindusert koagulopati. Den endogene komponenten, som kan omtales som akutt traumatisk koagulopati (ATC), oppstår som en respons på vevsskade og sjokk. Denne fasen medfører redusert hemostase tidlig etter traumet. Den eksogene komponenten består av hemodilusjon ved væskeresuscitering. Forbruk av koagulasjonsfaktorer og tap gjennom blødning bidrar også til den traumeinduserte koagulopatien En retrospektiv studie gjort av Brohi et al fra 2003 så på årsaker til koagulopati hos traumepasienter 30. Det ble konkludert med at akutt traumatisk koagulopati er en klinisk viktig markør for alvorlig skade og mortalitet som kan oppstå som en konsekvens av selve traumet, og som kan forverres ved medisinske intervensjoner som iv. væskeadministrasjon. I artikkelen skriver Brohi at frislipp av mediatorer etter vevsskade aktiverer flere humorale systemer inkludert koagulasjon-, fibrinolyse-, komplement- og kallikreinkaskader. Disse kaskadene har store effekter på nøytrofile granulocytter, makrofager, trombocytter og andre cellulære elementer, og forårsaker omfattende forandringer i kroppens hemostatiske mekanismer. Videre skriver han at de samme mekanismene bidrar i utviklingen av systemisk inflammatorisk respons syndrom samt multippel organsvikt. Det fulle omfanget av mediatorfrigjøring fra skadede eller iskemiske celler er enda ikke forstått, men en annen studie fra Brohi fra 2008, Acute Coagulopathy of Trauma 33, ser igjen på koagulopati i forbindelse med traume. I den prospektive studien foreslås det en hovedkomponent i denne responsen: Trombin trigger frigjøring av protein C fra trombomodulin, og protein C binder seg deretter til plasminogenaktivatorinhibitor-1, noe som medfører en fibrinolytisk tilstand. En annen teori som fremmes av flere forfattere 34,35 er at 13

14 koagulopatien som oppstår ved traumer er en manifestasjon av disseminert intravaskulær koagulasjon (DIC). DIC oppstår gjennom forbruk av koagulasjonsfaktorer, økt fibrinolyse og senere økt trombosetendens 31. Uansett årsak medfører traumeindusert koagulopati økt blødning og trombosetendens. Dette medfører progresjon av iskemi som skaper større cellulær skade, og leder etter hvert til død hvis prosessen ikke avbrytes. Historikk Sirkulasjonssystemet Sirkulasjonssystemet, som resten av menneskekroppen og naturen rundt oss, har i lang tid vært gjenstand for diskusjon og forskning. Man har prøvd å forklare dets funksjon og sammenheng med resten av kroppen på forskjellige måter. Forklaringer har tidligere basert seg på alt fra mytologi, mystikk og analogier til en blanding av forsøk og teorier. De siste 150 år har en mer nøktern naturvitenskapelig metode utviklet seg. De første kjente beskrivelser av menneskelig blodsirkulasjon kommer fra Edwin Smithpapyrusen 36 fra ca f.kr. og setter pulsslag perifert i sammenheng med hjerteaksjonen. Galen av Pergamon ( e.kr) bygde videre på eldre, bla greske, idéer om sirkulasjonssystemet. Selv om Alcmaeon (født 535 f.kr.) har etterlatt de første beskrivelser av forskjeller mellom arterier og vener 37, er det Galen som innfører idéen om at både vener og arterier inneholder blod. Det venøse blodet, ifølge Galen, var næringsrikt blod produsert av inntatt mat i leveren, og ble distribuert av det venøse nettverket. Det arterielle blodet ble produsert i hjertet og levert til kroppen av arteriene. Den arabiske legen Ibn Al-Nafis ( e.kr) kritiserte Galens skildringer og leverte den første kjente beskrivelsen av det pulmonale kretsløpet 38. Så i 1628, kom den første beskrivelsen av det pulmonale og systemiske kretsløpet satt sammen i system, av engelskmannen William Harvey 39. Den første beskrivelsen av målt blodtrykk er av en annen engelskmann, Stephen Hales ( ), publisert i Han førte et kobberrør inn i femoralarterien til en hest. Kobberrøret hadde et vertikalt glassrør tilkoblet, og man kunne se hvor høyt blodet steg. Når kobberrøret stod i arterien steg blodet 8 fot. I en vene derimot, steg blodet bare noen få tommer. Disse nye oppdagelsene var starten på et moderne syn på sirkulasjonsfysiologi, og muliggjorde den enorme mengden av ny kunnskap på feltet som har blitt produsert i ettertid. Blødnings- og traumatisk sjokk Teorien om at leveren produserte blod hadde en alvorlig logisk brist. Volumet som ble tilført systemkretsløpet fra venstre ventrikkel i løpet av et tidsrom, ville til slutt langt overgå blodvolumet som leveren kunne produsere, og hvor ble det av det brukte blodet? 39 Harvey konkluderte med at en sirkel av blodstrøm var det eneste logiske svaret. På tross av denne forståelsen av et visst optimalt blodvolum som sirkulerer, skulle det ta tre århundrer til før mangelen på blod i sirkulasjonen knyttes direkte som årsak til det kliniske syndromet sjokk 41. Sirkulasjonsfysiologien var i ferd med å bli satt i system med vitenskapelige metoder, men patofysiologien var fortsatt preget av mystikk og innslag av forklaringer som var direkte etterlevninger av antikke begreper. Begrepet shock kommer først til syne i den engelske oversettelsen av LeDran s tekst om skuddskader Traité ou reflexions tirées de la pratique sur les playes d'armes à feu fra Henri-François 14

15 LeDran var en fransk kirurg med lang erfaring fra forskjellige konflikter. Shock nevnes ofte i sammenheng med ord som agitation og commotion, og kan dermed heller tolkes som å beskrive en påkjenning av organismen i øyeblikket, enn en patofysiologisk prosess. LeDran anerkjenner at store blødninger fører til død, og at man i tilfeller der pasienten har mistet mye blod ikke skal utføre årelating. Han forklarer allikevel de fleste sjokksymptomer som resultater av ubalanse i nervesystemet, mangel på utskillelse av galle og redusert sirkulasjon av vital spirits. Dette kommer frem når han skriver om effekten av skuddskader: This Agitation is technically named Commotion; it happens always in the wounded Member, And we learn from daily Experience that it is often communicated to the whole Machine. Whereby the nervous System is galled and irritated, and then thrown into Strictures or tonick Convulsions, the Source of many dismal Consequences 42. I den amerikanske borgerkrigen er sjokk igjen et tema. En av tidens ledende amerikanske kirurger, Samuel D. Gross, påpekte i sin manual for krigskirurgi fra 1861 at sjokk kunne komme av forskjellige påkjenninger på kroppen, ikke bare skuddskader 43. Han oppsummerer sin behandling av shock -It is bad enough, in all conscience, for a man to be severely shot or stabbed, without physicking him to death. Let him by all means have a chance for his life, especially when he has already been prostrated by shock and hemorrhage. Food and drink, with opium and fresh air, will then do him more good than anything else 43. Teorien om en nevrologisk årsak til sjokk vant frem utover 1800-tallet. Det dukket stadig opp ny kunnskap om nervesystemets utbredelse til alle kroppens deler. Symptomer som konfusjon, synkope, muskelsvakhet og angst, kunne minne om nevrologiske eller nevropsykologiske symptomer. Det å frykte en operasjon, for eksempel en amputasjon etter skade, ville ifølge denne teorien forverre sluttresultatet for pasienten. 44 Man kan tenke seg at uroen noen skadde utviste kunne være en manifestering av hypovolemisk sjokk og cerebral hypoperfusjon. Disse ville derfor hatt dårlige overlevelse etter kirurgi og dermed legitimere denne logikken. Den amerikanske kirurgen George Crile benyttet seg i motsetning til sine forgjengere tidligere på 1800-tallet av nøyaktige laboratorieundesøkelser. Han mente at splankniske afferente nervers stimulering skaper vasodilatasjon av store kar i abdomen 41. En utmattelse av det vasomotriske systemet var medvirkende. Som sine forgjengere delte han oppfatningen av at sedasjon og anestesi var viktige for å unngå sjokk. Fysiologen CJ Wiggers ved Western Reserve University Medical School, fysiologen Henderson ved Yale, og legene Janeway og Ewing ved Bellevue sykehus i New York hadde alle sine versjoner av missing blood - teorien i starten av forrige århundre. Essensen var at opphoping av blod i den splankniske sirkulasjonen førte til hypotensjon ved traumatisk sjokk. Flere andre teorier var populære på starten av 1900-tallet for å forklare traumatisk sjokk. En av dem var fettemboliteorien etter William T. Porters erfaringer fra første verdenskrig 45. Teorien gikk ut på at emboliene kunne skape et obstruktivt sjokk som forklarte den utbredte symptomatologien og hypotensjonen man så ved traumer. Man hadde også E.M. Cowell sin teori om at ukjente toxiner kunne føre til traumatisk sjokk. Cowell la vekt på inndelingen av primært og sekundært sjokk. Han definerte primært sjokk som en akutt respons etter større skader, og sekundært sjokk som blodtrykksfall noen timer etter en mindre åpenbar eller alvorlig skade. 15

16 Engelske William Maddock Bayliss markerte seg som en pioner i forskningen til blødningsog traumatisk sjokk under første verdenskrig. Han jobbet mye med en annen kjent engelsk fysiolog, Ernest Henry Starling. Bayliss demonstrerte at katter som han tidligere hadde senket blodtrykket til ved veneseksjon, fikk blodtrykket varig tilbake til tidligere nivå, ved injeksjon av en saltløsning blandet med gummi arabicum 46. Dette og annen forskning innenfor sjokkfeltet var med på å innføre både væske- og fullblodsresuscitering av skadde soldater på alliert side under første verdenskrig. I løpet av 1917 opprettet det engelske MRC (Medical Research Committee) The MRC Special Investigation Committee on Surgical Shock and Allied Conditions. Denne innsatsen ble støttet av amerikanerne da de ble trukket inn i konflikten. Her var mange av tidens ledende eksperter på sjokkfeltet med, blant dem fysiologiprofessor på Harvard, Walter B. Cannon. Han anerkjente at hypovolemi som følge av blødning var en del av traumatisk sjokk. I utgangspunktet støtten han teorien om at traumatic shock ( wound shock i England) 41 kom av dilatasjon av store vener i abdomen som reduserte det sirkulerende blodvolumet. Man tenkte at blodet hopet seg opp i dilaterte karsenger mellom kontraherte intestinale arterioler på den ene siden, og kontraherte hepatiske vener på den andre siden 44. Cannon mente i motsetning til andre at dette ikke var på grunn av vasomotorisk utmattelse, ettersom pasienter i sjokk fortsatt hadde vasomotoriske reflekser intakte 47. Etter hvert førte funn under operasjoner og disseksjoner på feltsykehus i Frankrike i 1917 til at Cannon måtte oppgi teorien om venøs dilatasjon. Senere oppdaget Cannon at pasienter i sjokk hadde acidose. Dette fikk han til å komme inn på en ny teori om at acidose og kulde gjorde blodet mer viskøst, og dermed fikk det til å samle seg i kapillærene. Høyere hematokrit målt i kapillært blod enn venøst blod støttet opp under hans teori 47. Den kjente amerikanske kirurgen Alfred Blalock beskriver i sin artikkel Shock and Hemorrhage fra detaljert hvordan han gjennomførte en ny versjon av Cannon og Bayliss tidligere forsøk med katter. Cannon og Bayliss påførte katter knusningsskader i en ekstremitet for så å amputere det skadde lemmet. De veide ekstremiteten for å se om blod samlet opp ekstravaskulært i det skadde området kunne være nok til å påføre katten hypovolemi og sjokk. De konkluderte da med at vekten på det amputerte lemmet ikke var nok, og at dette støttet teorien om sirkulerende faktorer fra det skadde området kunne føre til vasodilatasjon andre steder i kroppen. Blalock gjennomførte sine forsøk på hunders underekstremiteter og kom til motsatt konklusjon. Han registrerte at ødem og blødning i det amputerte lemmet og vev rundt tilsvarte opptil hundens halve sirkulerende volum, og at dette var nok til å indusere en generell hypovolemi 48. Blalock innfører i samme artikkel den første moderne inndelingen av sjokktyper: Hematogen type. Ikke-traumatisk blødning er det enkleste eksempelet, men traumatisk sjokk blir satt inn under denne kategorien. Nevrogen type. Her skapes vasodilatasjon og relativ hypovolemi. Vasogen type. Agens som histamin virker direkte på kar og skaper vasodilatasjon. Kardiogen type. Her beskrives akutt sirkulasjonssvikt, på grunn av venøs distensjon, men andre mekanismer som hjertetamponade faller også inn under kategorien. Disse kategoriene har blitt mye diskutert og modifisert i etterkant, men var likevel banebrytende da de kom på 1930-tallet. Ifølge Manji et al. fra var bruken av hjertekateterisering og invasive trykkmålinger i blodkar, som for alvor kom i gang under andre verdenskrig, et avgjørende moment for å forstå 16

17 kroppen under alvorlig sykdom. På Bellevue sykehus i New York ble det gjort verdifull klinisk forskning på 1940-tallet som i 1943 kulminerte i Cournand et als artikkel Studies of the Circulation in Clinical Shock 49. Denne inkluderte 34 pasienter med sjokk i variende grad, og av ulik etiologi. I studien var det blant annet registrert 16 tilfeller av skeletal trauma, og 4 pasienter med rene hemorragiske sjokk. Av disse 20 hadde 19 hemodilusjon, et funn som talte mange tidligere påstander midt imot. Dette stemmer med dagens syn på egenkompensasjon ved akutt væsketap som beskrevet i avsnittet om patofysiologi. Mange variabler ble målt under hele resucitasjonens forløp og man kom frem til at: traumatic shock in man is a rapid or precipitate failure of the circulation, usually associated with inadequate return flow of blood to the heart. The chief findings were decreased cardiac output, low pressure in right auricle, low arterial pressure, and decreased blood volume 49. Langtidsfølgene av sjokk har vært kjent lenge og beskrives også i mange av de tidligste omtaler av syndromet. Sjokkforskning helt tilbake til starten av 1900-tallet tok opp temaet, men rundt midten av århundret kom man problemet litt nærmere med konkrete begreper som multiorgansvikt etter lang tids sjokk. Carl J Wiggers hadde forsket på sjokk siden starten av første verdenskrig, og definerte i sin bok om temaet Physiology of shock 50 fra 1950 begrepet irreversibelt sjokk. Wiggers og andre hadde i eksperimenter holdt forsøksdyr i forskjellige grader av sjokk over forskjellige tidsrom. De undersøkte om væskeresuscitering så kunne redde livet til dyrene 51. Med dette kom begrepet sjokkdose inn i tankegangen. Her menes sjokkets alvorlighetsgrad kombinert med tiden pasienten er utsatt for det. Særlig begrepet the golden hour først brukt av militæret, kan man spore tilbake til denne sjokkforskningen 44. Teorien om missing blood og tap av væske til et ukjent sted i kroppen ble ikke helt forlatt enda. Amerikanske Tom Shires publiserte i 1961 en artikkel 52 i Annals of Surgery som begrepet tredjeromseffekt har sitt opphav fra. Han målte væskebalansen (med blant annet albumin og røde blodceller merket med radioaktive isotoper) i pasienter som gikk gjennom omfattende kirurgiske inngrep. Konklusjonen var at under slike påkjenninger redistribuerte deler av kroppens væskeinnhold seg til ikke-rekrutterbare deler av ekstracellulærrommet. I dag brukes det tredje rom heller om steder som øyet, pleurahulen og sentralnervesystemet, der man har væske som ikke passer inn i den klassiske definisjonen av det intra- eller ekstracellulære rom. Teorien om store væskemengder skjult i kroppen er kontroversiell og bredt kritisert 53,54. En annen sidegren i sjokkforskning og behandling av traumepasienter var studier av brannskadde. En brannkatastrofe i en nattklubb i New York i 1942 satte dette temaet på kartet, og det var langt ut over 1970-tallet en tanke om at brannskadeforsøk i laboratorier kunne fungere som modeller for resuscitering av ofre for blødnings- og traumatisk sjokk 41. Frem til 1970-tallet hadde det også blitt konsensus om bruk av store mengder krystalloider for brannskader 41,55. Parklandformelen som kom i standardiserte denne bruken av væsker. I takt med at pasientbehandling i den vestlige verden ble mer sofistikert utover og 70- tallet, ble også intervensjonene mer omfattende. Dette var særlig gjeldende i USA der de fikk organiserte paramedics og en egen akuttmedisinspesialitet for leger. Mattox beskriver i sin artikkel fra 2015 at disse endringene, samt resultater fra dyrestudier, førte til at hypotensive pasienter fikk store mengder væsker prehospitalt og i akuttmottak. Anbefalingene var å 17

18 erstatte estimert blodtap i en ratio på 3:1, men infusjonsforholdet kunne bli mye høyere enn dette 57. Med denne praksisen kom en ny diagnose på banen, ARDS 58. Her i Norge fulgte man samme spor. I boken Skadekirurgi fra kan man lese; - Ved et akutt blodtap på ca. 40% av blodvolumet ( 2 liter ) vil pasienten ha tegn på manifest sjokk... Ut fra dette forstår en at en uten videre kan infundere raskt de første 2-3 liter av Ringer acetat. Intravenøs væskebehandling På 16- og 1700-tallet hadde det blitt rapportert om flere gjennomføringer av injeksjoner av væsker og blod, særlig på dyr 60. Dette var før mikroorganismer var kjent, og hygiene var ikke en prioritet ennå. Derfor var utfallet ofte dårlig, og metoden som behandling for mennesker ble ikke tatt i bruk. En av de tidligste beskrevne terapeutiske injeksjoner er fra 1830 der russiske soldater skal ha fått iv. opium, og dermed blitt kurert for sin tetanus 61. Den første injeksjonen med klare væsker for volumekspansjon som har blitt beskrevet er av den engelske legen Latta i Han forsøkte å behandle en kvinne med kolera med saltvannsløsning. Han beskriver at i løpet av en halvtime hadde pasienten som var døende, fått igjen puls i håndleddet og varme ekstremiteter. Væskeløsningen han brukte var: two to three drachms of muriate of soda and two scruples of subcarbonate of soda in six pints of water 62. Mange av pasientene han forsøkte å behandle var tilfeller som allerede var ansett som tapte, og han fikk dermed ikke vist en så markant forskjell som man kunne tenke seg. Lattas metode bygde på en artikkel som skotske O Shaughnessy 63 publiserte året før. Her forklarer han at man burde injisere en væske med oksygenerte salter for å arterialisere det mørke kolerablodet 63. Utover 1800-tallet gjorde man i basalfysiologien en rekke funn som rasjonaliserte væskeinjeksjonen fremfor eksempel årelating for en del tilstander. Carl Schmidt gjorde store fremskritt i å forklare patofysiologien til dehydrering i , og Starling beskrev både ioner og væskers bevegelse over membraner 65 i Starling beskrev også sine prinsipper for hjerteregulering i 1914, som nevnt over 66. I patofysiologien postulerer Goltz at død etter blødninger er på grunn av tap av intravaskulært volum, og ikke primært grunnet tap av erytrocytter 67. På slutten av det samme århundret kom noen studier som viste fordel ved behandling med væske i traumeskader og blødning 68,69. Samtidig var mange på slutten av 1800-tallet fortsatt overbeviste om at årelating kunne kurere blødninger. Sydney Ringer fant i 1880 opp løsningen som skulle bli oppkalt etter ham. På den tiden inneholdt Ringers løsning 133 mmol Na, 1.34 mmol KCl, 2.76 mmol NaHCO 3 og 1.25 mmol CaCl I 1930 ble løsningen tilsatt laktat av den amerikanke pediateren Alexis Hartmann. Laktatet metaboliseres til bikarbonat i leveren og fungerer som et tilskudd til kroppens egne buffere. Den nåværende sammensetningen av Ringer laktat er noe forskjellig fra originalen, blant annet med tilsetting av magnesium. Et eksempel på at væskebehandling begynte å bli akseptert behandling for blødninger mot slutten av 1800-tallet er dette utdraget fra Hunter i 1882, der han holder foredrag for Royal College of Surgeons i England. Her snakker han om traumatic anæmia : The recovery is effected with greater rapidity when simple saline solutions (3 per cent solution of common salt) is injected than when blood is transfused 71 Første verdenskrig var som mange store kriger før og etter, en arena for nyvinninger i behandlingen av skadde. Klare væsker var ved århundreskiftet akseptert behandling, men ofte 18