CFS/ME. Forskning og funn. Kari Tveito Indremedisiner, PhD Medisinsk redaktør i Tidsskriftet

Transkript

1 CFS/ME Forskning og funn Kari Tveito Indremedisiner, PhD Medisinsk redaktør i Tidsskriftet

2 Forskning ved CFS/ME - så mange trær Wikipedia

3 Så mange innfallsvinkler nevrotransmittorer Nitrogenoksid Infeksjoner Stress kortisol Kreftmedisin Psykiatri Mitokondrier Oksidativt stress Depresjon Kognitiv terapi Fibromyalgi Antioksidanter Traumer Personlighetstrekk Cytokiner

4 Forskning ved CFS/ME Betydelig forskningsinnsats Mange ulike typer studier - Men mye er fortsatt uvisst: Hva er primære funn? Hva er sekundære funn? Hva er sammenhengen mellom ulike funn?

5 Hvorfor er det så vanskelig? Kompleks tilstand Systemisk lidelse Multifaktoriell Patogenesen er ufullstendig kjent. Ingen standard behandling.

6 Hvorfor er det så vanskelig? - symptombildet Fysiske symptomer fra mange organsystemer Nevropsykologiske symptomer Dysfunksjon av mekanismer som påvirker de store kontrollsystemene; nervesystemet, hormonsystemet, søvnregulering, appetitt etc. Overskrider skillet mellom somatikk og psykiatri

7 Hvorfor er det så vanskelig? Fortsatt ikke internasjonal konsensus om kliniske kriterier: Ulike inklusjonskriterier i studier Usikkert hvor mye det kan påvirke resultatene i studier Brurberg KG et al. BMJ Open 2014 Klinisk overlapp med andre sykdommer

8 Hvor sitter opplevelsen av fatigue? Perifert? Sentralt? I nervesystemet? I musklene? Andre steder?

9 Multifaktorielle årsaker Biologiske triggere Genetisk disposisjon Miljøfaktorer Psykososiale faktorer

10 Utløsende og predisponerende årsaker Stressorer psykiske og fysiske Virale og bakterielle infeksjoner, parasitter Fysiske skader, operasjoner Fødsel, postpartum-perioden Psykiske traumer, PTSD Miljøfaktorer Genetisk sårbarhet

11 SF-36 Livskvalitet og funksjonsnivå Normalised - women Cancer Depression RA ME/CFS 10 0 PF RP BP GH VT SF RE MH CFS/ME kan ha svært stor innvirkning på livskvalitet og funksjon. Nacul LC et al. BMC Med 2011

12 To hovedretninger innen forskningen Nevropsykologi/ psykiatri: Fokus på: Psykiske sårbarhetsfaktorer Personlighetstyper Psykiatriske diagnoser Metoder: Spørreskjema, intervju Hjerneundersøkelser Behandling: Kognitive terapier Atferdsterapi Lightning process

13 To hovedretninger innen forskningen Biologiske studier: Fokus på: Infeksjoner Immunsystemet Hormonforstyrrelser Autonome forstyrrelser Oksidativt stress Molekylære mekanismer Med mer Behandling: Rettet mot det man oppfatter som årsak: Antiviral terapi Immunmodulerende behandling Med mer

14 Et utvalg forskningsområder og funn Epidemiologi Genetikk Infeksjoner Nevroendokrinologi Immunsystemet Sentralnervesystemet

15 Epidemiologi Prevalens usikre tall Foreløpig ingen publiserte data fra Norge 0,2-0,4 % av befolkningen? Nacul et al. BMC Med 2011 Jason et al. Arch Intern Med 1999 Betydelig overvekt av kvinner UK 2011: 0,3 % kvinner, 0,09% menn USA 2012:0,12 % kvinner, 0,02% menn Vincent A et al. Mayo Clin Proc 2012 Oppstår endemisk og i enkelttilfeller Rammer tidligere friske ungdommer og voksne.

16 Genetikk Genetisk predisposisjon for CFS/ME, spesielt tydelig hos menn. Schur E et al. Twin Res Hum Gen 2007 Økt risiko for førstegradsslektninger (oddsratio 2,7) Albright F et al. BMC Neurology 2011 Assosiasjon mellom gener for produksjon av katekolaminer og CFS/ME Knyttet til personlighetstrekkene utholdenhet og perfeksjonisme Fukuda S et al. Life Sci 2013 Assosiasjon med gener involvert i glutamat-transmisjon? Smith AK et al. Neuropsychobiology 2011 Genetisk nettverksananlyse: 20 kandidatgener Preson AP et al. BMC Syst Biol. 2008

17 Genetikk Endrede genuttrykk ved stress i forhold til friske Knyttet til fysiologiske aktiveringsmekanismer COMT gener Glukokortikoid-reseptorer Purinerge ionekanaler Light KC et al. Pain Res Treat 2012 Det sympatiske nervesystem Serotoninsystemet HPA-aksen Ionekanaler metabolitter ved fysisk aktivitet

18 Infeksjoner - noen typiske kandidater Herpesvirusfamilien: CMV, HHV6, Epstein Barr Enterovirus Parvovirus B19 Mycoplasma Borrelia Chlamydia pneumoniae Giardia lamblia Med flere Retroviruset XMRV er IKKE assosiert med ME/CFS. Knox K et al. Science 2011

19 Infeksjoner Omtrent 75% av ungdommer med CFS/ME kan tidfeste debut til en infeksjon, typisk med feber, sår hals og hovne lymfeknuter. Krilov LR et al. Pediatrics 1998 Hos voksne er bildet mindre entydig.

20 Mononukleose: kyssesyke (Epstein Barr virus) En prospektiv studie av 301 ungdommer (12-18 år) med mononukleose: Tretten prosent fylte kriterier for CFS/ME etter seks måneder. Sju prosent hadde CFS/ME etter 12 måneder. Fire prosent hadde CFS/ME etter to år. Katz BZ et al. Pediatrics 2009

21 Giardia lamblia - en norsk epidemi Parasittsykdom Smitter ved mat/drikkevann Diare, magesmerter Malabsorpsjon Langvarig forløp Høsten 2004: 1252 smittet med giardiasis i Bergen pga forurenset drikkevann.

22 Giardia lamblia Tre år etter utbruddet: 347 pasienter hadde fortsatt kronisk utmattelse Chalder s criteria Wensaas KA et al. Gut pasienter som hadde vært utmattet etter tre år ble undersøkt fem år etter utbruddet: 41,5% (22/53) hadde CFS/ME (Fukuda-kriterier). 13,2% (7/53) hadde idiopatisk fatigue. 24,5% (13/53) hadde annen årsak til kronisk utmattelse. 20,8% (11/53) hadde blitt bra.

23 HPA-aksen Psykonevroendokrin regulering Regulerer bl.a. stressrespons og immunsystemet. Forstyrrelser i dette systemet sees ved en rekke sykdommer. Endringer i kortisolutskillelse knyttet til fatigue. Kortisol! Hypothalamus Hypofyse Binyrebark

24 HPA-aksen og CFS/ME Forstyrrelser i HPA-aksen godt etablert ved CFS/ME Samme mønster funnet i flere studier. Forandringene er klinisk relevante Assosiert med verre symptomer og større funksjonstap Dårligere respons på behandling Karakteristiske endringer Lett redusert kortisolnivå hos kvinner (ikke menn) Svekket døgnvariasjon Økt negativ feedback i HPAaksen Nedsatt reaktivitet i HPA-aksen Papadopoulos AS & Cleare AJ. Nat Rev Endocrinol. 2011

25 Årsaker? Hypoteser Primær svikt i HPA-aksen Svikt i reguleringen av det autonome nervesystemet Endringer i sentralnervesystemet, for eksempel i nevrotransmittornivå eller funksjon. Neeck G, Crofford LJ, Rheum Dis Clin North Am 2000

26 Multifaktoriell årsaksforklaring? Depresjon Stress tidlig i livet Lavt aktivitetsnivå HPAforstyrrelser Annet? Papadopoulos AS, Cleare AJ, Nat Rev Endocrinol 2011

27 Mitokondriedysfunksjon? Mitokondrier cellenes kraftstasjoner. Produserer drivstoff i form av ATP. Har CFS/ME-pasienter sviktende energiproduksjonen i mitokondriene? Wikipedia

28 Mitokondriedysfunksjon Få, gamle og små studier Ulike metoder og lite validerte metoder Bias hos enkelte forskere? Ikke holdepunkter for en slik konklusjon. Morris G. & Michael Maes BMC Med. 2013: The evidence that mitochondrial dysfunction and abnormally high lactate levels play a pivotal role in the pathophysiology of ME/CFS is expansive and expanding. Gjennomgang av litteraturen de refererer til, støtter ikke dette. PubMed PMID:

29 Arbeidsspirometri - postexercise malaise Flere studier viser at utmattelsen øker etter fysisk anstrengelse. Et typisk funn er at anaerob terskel går ned, oksygenforbruk og maksimal arbeidskapasitet endrer seg på dag 2 ved gjentatt testing. Snell CR et al., Phys Ter 2013 Repetert maksimal styrketrening av muskelgruppe: Lavere anarob terskel, hjertefrekvens, maks O2- opptak og arbeidskapasitet. Langvarig acidose i muskel etterpå. Jones DE et al., Eur J Clin Invest. 2012

30 Autonom dysfunksjon Ortostatisk intoleranse Nevrogent mediert hypotensjon Postural ortostatisk takykardi syndrom (POTS) Økt sympatikusaktivitet Redusert vagusaktivitet Termoinstabilitet

31 Ortostatisk intoleranse og nevrogent mediert lavt blodtrykk CFS/ME er assosiert med ortostatisk intoleranse, særlig hos unge. Svimmelhet, lavt blodtrykk, synsforstyrrelser, hodepine, kvalme og kognitive forstyrrelser i stående stilling. Eventuelt POTS postural ortostatisk takykardi syndrom: pulsøkning > 30 slag eller puls > 120 samt symptomer på ortostatisk intoleranse Hoad A et al. QJM 2008

32 CFS/ME og POTS en egen undergruppe? Yngre Mindre fatigue Mindre hypersomnolens på dagen Mindre depresjon Mer autonom dysfunksjon Lewis I et al. Journal Int Med. 2013

33 Immunsystemet ved CFS/ME Hypoteser CFS/ME pasienter lider av kroniske infeksjoner. CFS/ME skyldes unormal aktivitet i immunsystemet. CFS/ME er en autoimmun sykdom Immunologiske forandringer kan brukes som biomarkører for CFS/ME. Hva vet vi? Ikke sikre holdepunkter for kronisk infeksjon. Enkelte studier har funnet endringer i cytokinutskillelse og immuncellefunksjon men funnene varierer. Ingen sikre holdepunkter for autoimmunitet. Ingen biomarkør foreløpig.

34 Immunologisk biomarkør? microrna Nedsatt NK-celle aktivitet ved CFS/ME. Brenu EW et al. J Transl. Med Nedsatt aktivitet av mirna i NKceller og CD8+ T-celler Brenu EW et al. J Affect Disord Vi har foreløpig begrenset kunnskap om hvordan mirna regulerer immunceller. Sullivan RP et al. Front Immunol Cytokin-nettverk Endringer i IL-8 og IL-23 ved CFS/ME etter mononukleose. Broderick G et al., J Transl Med 2012 Men! Ingen forskjell i proinflammatoriske cytokiner mellom friske og CFS/MEpasienter etter anstrengelse eller søvnmangel. Nakamura T et al., Clin Vaccine Immunol. 2013

35 Rituximab - en immunmodellerende medisin som virker på utmattelse? Rituximab monoklonalt antistoff mot B-celler Placebokontrollert, randomisert studie: 30 pasienter Moderat betydelig forbigående bedring i flere måneder hos: 10/15 pasienter i behandlingsgruppen 2/15 i placebogruppen. Effekten var best 6-10 mnd etter behandling. Fluge & Mella, PLoS One 2011 Rituximab ved Sjøgrens syndrom en autoimmun sykdom Randomisert, placebokontrollert studie Ikke klinisk relevant bedring av Sjøgrens syndrom. Men forbigående bedring av utmattelse etter 4 mnd. Devauchelle-Pensec V et al., Ann Intern Med. 2014

36 Vaksinasjoner Studier har ikke vist sammenheng mellom debut av CFS/ME og vaksinasjon. CFS/ME-pasienter versus friske etter influensavaksine: Ingen forskjell i immunrespons (liten studie). Prinsen H et al. BMC Immunol 2012 Influensavaksine anbefales etter vanlige retningslinjer ved CFS/ME. Sleigh KM et al. Am J Respir Med Påvist assosiasjon mellom multiple vaksiner kombinert med stress og Gulf War Syndrome ; et utmattelsessyndrom som ligner på CFS/ME. Hotopf M et al. BMJ 2000 H1N1-vaksine og H1N1- influensa (svineinfluensa) assosiert med narkolepsi. Wijnans L et al. Vaccine 2013 Mangler foreløpig studier på H1N1-virus og CFS/ME.

37 Sentralnervesystemet Nevrologi Psykiske symptomer og lidelser Kognisjon

38 Nevrologi Høy forekomst av migrene ved CFS/ME Rayhan RU et al. Front Physiol Høy forekomst av primære søvnforstyrrelser hos pasienter diagnostisert med CFS/ME Gotts ZM et al. BMJ Open. 2013

39 Personlighetstrekk Premorbid personlighet ved CFS/ME versus friske Høyere skår for perfeksjonisme persistance Høyere skår for nevrotisisme harm avoidance Lavere skår for novelty seeking Fukuda S et al. Compr Psychiatry 2010 Van Campen E et al. Psychosomatics 2009 Personer med action-proness og en overaktiv livsstil ser ut til å være disponert. Van Houdenhove B et al. J Psychosom Res 2001 Personlighet spiller en rolle men vi kan ikke dra noen generelle konklusjoner om hvordan eller hvorfor. Van Geelen SM et al. Clin Psychol Rev 2007 Genetiske studier kan kanskje klargjøre hvorfor personlighetstrekk ser ut til å spille en rolle. Variasjoner i transmittorsystemer i hjernen som disponerer for CFS/ME? Samspill mellom hjerne og immunsystem?

40 Psykiatrisk komorbiditet -samsykelighet Angst og depresjon forekommer hyppig ved CFS/ME. Dette gjelder både barn og voksne. Personlighetsforstyrrelser er ikke vanlig.

41 Depresjon og angst - barn med CFS/ME Undersøkelser fra Bristol, UK: Depresjon 29% med depresjon HADS skår > 9 Assosiert med kjønn (jenter), angst, mer smerter og utmattelse og mer skolefravær. Bould H et al. Arch Dis Child 2013 Angst Spence Children Anxiety Scale 38% av tenåringsjentene med CFS/ME hadde angst. 37% av de yngre jentene hadde separasjonsangst, 39% hadde sosial fobi. Angst var ikke assosiert med symptomnivå av CFS/ME. Crawley E et al. Eur Child Adolesc Psychiatry 2009

42 Depresjon og angst - voksne med CFS/ME Depresjon vanligste psykiske lidelse hos voksne med CFS/ME. Christley Y et al. Curr Psychiatry Rep PACE-studien: 640 pasienter med CFS/ME Kun angst: 14% Kun depresjon: 14% Angst og depresjon: 18% NB! Oxford kriterier for CFS/ME ble brukt. Cella M et al., Psychol Med. 2013

43 Tidligere psykiatrisk lidelse og CFS/ME Fødselskohort fra UK: Ca kvinner intervjuet 53 år gamle 1,1% hadde CFS/ME Psykisk lidelse da de var mellom år økte risikoen (oddsratio 2,65) Økt forekomst av depresjon og angst i årene før diagnosen. Harvey SB et al, Psychol Med 2008

44 Psykiske lidelser og CFS/ME Populasjonsbasert tvillingstudie fra USA 4590 deltakere 86,3% kvinner 14 x høyere risiko for CFS/ME-lignende sykdom ved kroniske smerter, IBS eller alvorlig depresjon Livstidsprevalens v/cfs/me: Alvorlig depresjon 57% Kronisk smertesyndrom 41% Irritabel tarm syndrom 16% Dansie EJ et al. Psychosomatics 2012

45 Biologiske årsaker til symptomoverlapp? Somatisering: Medisinsk uforklarte symptomer Dette finner vi ved både CFS/ME, depresjon og somatiseringslidelse. Finnes det felles biomarkører? For eksempel endringer i immunsystemet eller inflammasjon? Anderson G et al, Acta Psychiatr Scand 2013

46 CFS/ME, PTSD og traumer Nyere studier tyder på høyere forekomst av PTSD og traumatiske symptomer ved CFS/ME. Én studie fant at personer som rapporterte at de hadde PTSD hadde 8 x økt risiko for at de også hadde CFS/ME. Dansie EJ et al, Psychosomatics 2012 Sterk sammenheng mellom childhood stressors og senere utvikling av CFS/ME og fibromyalgi. Traumer i barndom kan endre funksjon av biologiske systemer. Årsakssammenheng? Borsini A et al. Psychol Med 2013

47 Nye forskningshypoteser - ADHD og CFS/ME? Nyere studier med hypoteser om felles årsaksmekanismer bak ADHD, CFS/ME og muligens fibromyalgi. Young JL. Postgrad Med 2013 Spansk studie fant at 47/158 (30%) av voksne pasienter med CFS/ME hadde hatt ADHD som barn. Saez-Francas N, Psychiatry Res 2012

48 Ny forskning - Unormale øyebevegelser Pasienter med CFS/ME har problemer med å følge objekter som beveger seg med øynene (smooth pursuit). Badham SP, Hutchinson CV, Graefes Arch Clin Exp Ophthalmol 2013 Øyebevegelser er studert ved en rekke psykiatriske/nevrologiske lidelser: angstlidelser, bipolar lidelse, depresjon, schizofreni, autisme, ADHD mm. Gir informasjon om funksjon i sentralnervesystemet.

49 Functional somatic syndromes - FSS Interstitiell cystitt Fibromyalgi CFS/ME Irritabel tarm syndrom Kroniske bekkensmerter Migrene Sicca-syndrom Panikklidelse Warren JW et al, J Psychosomat 2013 Antallet tidligere rapporterte FSSs var den sterkeste risikofaktoren for å få nye FSS. Høyest risiko for nye FSS ved fibromyalgi, CFS/ME og IBS. Polysyndromal fenotype som knytter syndromene sammen?

50 Giardiasis, irritabel tarm og kronisk utmattelse Tre år etter utbruddet i Bergen: Sammenlignet 817 pasienter og 1128 kontroller. Irritabel tarm syndrom: 46% versus 14% Sterk assosiasjon mellom irritabel tarm syndrom og kronisk utmattelse (347/1252 smittede fortsatt kronisk fatigue)

51 Sentralnervesystemet Hjernetåke brain fog mental fatigue Hukommelse Oppmerksomhet Vanskeligheter med prosessering av informasjon

52 Hukommelse Betydelig nedsatt verbalt arbeidsminne. Betydelig nedsatt visuell hukommelse. DeLuca J et al. J Neurol. Neurosurg. Psychiatry 1997 Ingen sammenheng med depressive symptomer. Betydelig større vansker enn pasienter med alvorlig depresjon. Constant EL, Clin. Neurol. Neurosurg. 2011

53 Oppmerksomhet Vansker med å fordele oppmerksomhet multitasking Ross S et al. Appl. Neuropsychol Vansker med å opprettholde fokus over tid. Tucker P et al. Clin Child Psychol Psychiatry 2011 Nedsatt visuell oppmerksomhet.

54 Prosessering av informasjon Nedsatt hastighet DeLuca J et al. J Int. Neuropsychol Vanskeligheter med å prosessere ny eller kompleks informasjon. Dette påvirker sannsynligvis andre kognitive funksjonene som hukommelse og oppmerksomhet med mer.

55 Kognitiv utmattelse Testing av CFS/ME pasienter versus friske. fmri: Endret hjerneaktivitet ved utførelse av anstrengende kognitiv oppgave (arbeidsminne) Økt aktivitet i kortikale og subkortikale hjerneområder Viser at den subjektive følelsen av utmattelse henger sammen med endringer i hjerneaktivitet. Cook DB et al., Neuroimage 2007

56 Mental fatigue hos friske Friske forsøkspersoner 35 min lange mentalt utmattende oppgaver. Aktivitet i mediale orbitofrontale cortex korrelerte med opplevelse av utmattelse. Tajima S et al. Neurol Res Int 2010

57 Mental fatigue CFS/ME fmri studie Forsøkspersoner utsatt for trettende oppgave Sammenlignet CFS/MEpasienter og friske Caseras X et al., Psychol Med Forskjeller i flere hjerneområder; hos CFS/ME-pasienter: Økt aktivering occipitoparietalt Nedsatt aktivering prefrontalt Mer emosjonelt ubehag

58 Forskningsmessige utfordringer Mange brikker et puslespill Hva er primært og sekundært? Mangel på en enhetlig sykdomsmodell og forståelse Hvordan finne gode diagnosekriterier og diagnosemetoder? Hvordan skal vi forstå fatigue fenomenologisk? Kartlegge likheter og forskjeller på fatigue ved CFS/ME og fatigue ved andre tilstander som for eksempel autoimmune sykdommer eller alvorlig depresjon. Fins det felles biologiske forklaringer? Kan CFS/ME koeksistere sammen med andre sykdommer? Hvordan skal vi behandle?

59 Et komplekst samspill Nervesystemets funksjon Gener Nevrotransmittorer Immunsystemet Personlighetstype Psykiske symptomer

60 Foreløpige konklusjoner Skillet mellom somatikk og psykiatri er utdatert. Sentralnervesystemet, hormonelle og immunologiske systemer påvirker hverandre. Videre forskning og behandling må ta høyde for multifaktorielle årsakssammenhenger. Kompleksiteten må ivaretas under utviklingen av en mer komplett sykdomsforståelse.

61 Takk for oppmerksomheten!