Medikamentell oppfølging av MSpasienter ved Oslo Universitetssykehus, OUS

Transkript

1 Medikamentell oppfølging av MSpasienter ved Oslo Universitetssykehus, OUS Prosjektoppgave Stud. Med. Helga Bøe Kleiven Det medisinske fakultet UNIVERSITETET I OSLO 2016

2 Innholdsfortegnelse Abstract 3 Forkortelser 5 Bakgrunn for studien 6 Hva er MS? 6 Epidemiologi 6 Patologi og patogenese 7 Klinikk 8 MS-atakk 10 Diagnostikk 10 Bruk av MR i diagnostikk og behandlingsøyemed 12 Behandling 12 Legemiddelinnkjøpssamarbeidet (LIS) 14 Formålet med studien 15 Materiale og metode 16 Materiale 16 Metode 18 Statistiske analyser 19 Resultater 20 Første seponering og behandlingens varighet 21 Valg av andre immunmodulerende medikament ved MR-funn og attakker 23 Medikamentvalg sett opp mot MR-funn og attakker i årene Diskusjon 27 Bakgrunn for studien 27 Pasientkarakteristika 29 Medikamentbytte 29 Valg av andre immunmodulerende medikament gjennom studieperioden 31 Konklusjon 32 Referanser 33

3 Abstract Background: Multiple sclerosis is the most frequent chronic inflammatory disease of the CNS, and inflicts great health loss amongst young adults. There is no cure to the disease, but since 1997, a growing number of costly disease modifying drugs (DMDs) have been available in Norway. To ensure proper spending and adequate medical care, recommendations on the management of multiple sclrerosis have been developed. The purpose of this study was to evaluate adherence to the current guidelines. Methodology: Medical records obtained from 153 MS patients that throughout the time period of January September 2014, started treatment with DMDs at Oslo University hospital, were reviewed. Clinical parameters, data on the medical use, clinical relapses, and MRI before, during and after medical startup, were recorded and analyzed. This study examines the relationship between the MRI and clinical relapses, and the therapy that was given. Results: We found that a significant proportion (73.2%) discontinued the first DMD being started in the study period. In all cases the discontinued treatment was a first-line DMD. About 80 % of these patients switched to a second DMD, and first-line DMD was the drug of choice in 75,8 % of the cases. While treated with DMDs, progresssion on MRI was detected in 44 out of 153 patients. Only12 of these patients switched to a second-line DMD. Gadolinium-enhanced lesions on MRI were seen in 24 out of 153 patients. Among these, 15 patients switched to a new first-line DMD, while only seven switched to a second-line DMD. Among the 32 patients who experienced at least one relapse during the first DMDtreatment, eight patients switched to a first-line DMD whereas 12 patients switched to a second-line DMD. More patients with progression on MRI and clinical relapses switched to a second-line DMD in compared with the preceding two years. Conclusion: This study indicates that clinicians adhere to the current guidelines regarding initiation of MS-treatment, but it also shows a conservative approach to intensification of the treatment regimen. The study confirms that a majority of the patients are switching DMD within one year, and that most of these patients switch to alternative first-line DMDs 3

4 despite clinical relapses and objective findings on MR consistent with disease activity. More patients started on second-line DMDs at the end of the study period, suggesting a more liberal direction. The study also provides evidence that relapses are emphasized heavier than MRI scans, although MRI is an important part of disease monitoring. Greater emphasis on MRI as a tool, will probably contribute to better and more personalized medical follow-up in the future. 4

5 Forkortelser AHCT CSF DMD EBV GD LIS MS MR OUS PP-MS RR-MS SP-MS UiO VEP Autolog human stamcelletransplantasjon Cerebrospinalvæske Disease modifying drug Epstein Bar virus Gadolinium Legemiddelinnkjøpssamarbeid Multippel sklerose Magnetisk resonanstomografi Oslo universitetssykehus Primær progressiv multippel sklerose Relapsing remitting multippel sklerose Sekundær progressiv multippel sklerose Universitetet i Oslo Visual evoked response 5

6 Bakgrunn for studien Hva er MS? Multippel sklerose (MS) er en kronisk immunmediert nevrologisk sykdom kjennetegnet av demyelinisering og aksonal degenerasjon i sentralnervesystemet (1). Tilstanden viser seg blant annet som multiple plakk på MR av hjernen og kan affisere både grå og hvit substans. Ofte sees også atrofi av hjerneparenchym. MS gir et varierende klinisk bilde, men de fleste har gjentatte episoder med symptomer og utfall fra ulike deler av sentralnervesystemet som går helt eller delvis i remisjon (attakker). Etiologien er ennå uklar, men det antas at sykdommen er multifaktoriell og utvikles som en uvanlig respons på en eller flere miljøfaktorer hos arvelig disponerte individer (1, 2). Unge voksne i alderen år rammes hyppigst av MS, med en gjennomsnittlig debutalder omkring 30 år (3). Kvinner er mest utsatt, med en kjønnsratio omkring 2-3:1 for henholdsvis kvinner og menn. Andelen kvinner synes å øke relativt til menn (4). Det etiologiske bakteppet for en slik diskrepans i sykdomsutvikling mellom kjønnene er usikker. Det er imidlertid en tendens til at kvinner er mer utsatt for autoimmune sykdommer generelt, uten at mekanismene rundt dette er fullt ut forstått. Over 200 gen-varianter kan foreløpig knyttes til MS. Hovedsakelig dreier dette seg om immunrelaterte gener, hvorav HLA-DRB1*1501 gir størst risiko. Blant nordlige kaukasiske MS pasienter er omkring 30 % bærere av denne haplotypen, mens det hos den øvrige friske befolkningen kun er påvist hos 9-15 % (5). MS regnes ikke som en direkte arvelig sykdom, selv om genetisk predisposisjon utgjør en vesentlig del av forklaringen bak familiær opphopning av MS (6). Det er evidens for at risikoen for utvikling av MS endres ved migrasjon, og at dette hovedsakelig må tilskrives miljømessige risikofaktorer (7). Lavt vitamin D-nivå og overvekt i oppveksten, røyking og infeksjon med Epstein-Barr virus (EBV) er de mest omtalte risikofaktorene (2). Epidemiologi Epidemiologiske studier avdekker stor geografisk variasjon hva gjelder distribusjonen av MS på verdensbasis. Nord-Europa, Canada, nordlige deler av USA, New Zealand og sørlige deler 6

7 av Australia betraktes som høyrisiko områder. Til sammenligning er MS nesten fraværende i tropiske og subtropiske områder. Prevalensen synes å øke med avstanden til ekvator (8). Det er imidlertid usikkert hvorvidt denne gradienten, som synes sterkt korrelert med breddegradene, er av betydning for utviklingen av MS. Nyere studier finner flere eksempler på at det eksisterer heterogenitet også innenfor ett og samme land. Blant annet kan det vises til en lavere prevalens enn forventet i de nordlige fylkene i Norge sammenlignet med resten av landet, høyere prevalens enn forventet på Sardinia i forhold til det italienske fastlandet, og høyere prevalens i Skottland sammenlignet med resten av Storbritannia (9). Estimater fra den første nasjonale MS-prevalensstudien som i 2013 ble gjennomført ved Universitetet i Oslo bekrefter at Norge er et høyrisiko land. Prevalensen anslås å ligge et sted omkring 203/ innbyggere. Det ble ikke påvist noen signifikant forskjell i forekomst av MS mellom nord og sør i Norge. Derimot fant en at høyest forekomst av sykdommen fant sted i trøndelagsfylkene og Møre og Romsdal (10). I en nyere metaanalyse fremgår det at forekomsten av MS øker med avstanden fra ekvator, men bare inntil 55 grader nord, for så å minke nord for 60. breddegrad (8). Dersom soleksponering ligger til grunn for breddegradenes innvirkning på sykdomsutviklingen, kan det tenkes at et høyt inntak av vitamin D via kosten, eventuelt kombinert med gunstig gen-pool, kan korrigere for den ellers økte risikoen forbundet med å bo så langt nord (8, 10). Patologi og patogenese For å sikre optimal nerveledningshastighet er nervefibrene omgitt av myelin som er en fettholdig substans produsert av oligodendrocyttene. Brytes myelinet ned, eksempelvis ved lokal inflammasjon, reduseres følgelig ledningsevnen. Lymfocytt-invasjon med påfølgende inflammasjon i hjernen, fører i første omgang til en reversibel skade på myelinet, som over tid kan utvikle seg til å bli irreversibel. Såfremt selve oligodendrocytten ikke er skadet, vil remyelinisering finne sted, mens et avkuttet akson i liten grad vil kunne repareres (11, 12). Det finnes holdepunkter for at selve aksontapet starter nokså tidlig i sykdomsforløpet, og omfanget synes å korrelere med graden av inflammasjon (13). 7

8 Sykdommens utløsende mekanisme fremstår ennå uavklart. Det antas at sykdommen skyldes et immunologisk angrep på hjernen, som i første omgang medieres av CD4+ lymfocytter, og at disse først aktiveres i lymfeknuter/sekundært lymfoid vev. Når lymfocyttene er aktiverte, uttrykker de overflatemolekyler (HLA-molekyler) som gjør at de kan adherere til endotelet og dermed penetrere blod-hjernebarrieren. Trolig bidrar overekspresjon av β-arrestin (som spiller en nøkkelrolle i cellereguleringen) til at disse feiler i å gjennomgå apoptose slik at de reaktiveres i det perivaskulære rom (12, 14, 15). Her vil de differensieres til proinflammatoriske lymfocytter (Th-1, Th-2 og Th-17) som i sin tur aktiverer cytotoksiske CD8+ lymfocytter, makrofager og B-celler som alle bidrar til å angripe nevroner og oligodendrocytter, samt destruere myelinskjeden. I tillegg aktiveres microgliaceller som kan betraktes som sentralnervesystemets renovasjonsceller (scavenger cells). Prosessen forsterkes trolig ytterligere ved at det utskilles økte mengder interleukiner (spesielt IL-17 og IL-22) som forårsaker hyperpermeabilitet og lekkasje av blod-hjernebarrieren slik at migrasjonen av Th-17 og Th-1 celler øker. Disse går direkte til angrep på humane nevroner (12, 16). Klinikk Et MS-attakk forårsakes av akutt fokal inflammasjon med demyelinisering og partiell ledningsblokkade som følge. Det oppstår bedring av symptomer som en direkte følge av immunforsvarets bekjempelse av inflammasjonen og påfølgende remyelinisering. I tillegg er sentralnervesystemet utstyrt med en reservekapasitet av udifferiensierte oligodendrocytter (precursor cells) som inntil et visst punkt kan kompensere for deler av myelintapet. Når skaden er alvorlig vil det imidlertid også oppstå permanent aksonal destruksjon. Det er dette som danner grunnlaget for den mer kroniske invaliditeten i den sekundære fasen av MS. Tiltagende aksonal skade danner således basis for den økende graden av funksjonsnedsettelse en ser hos pasienter med den progressive varianten av MS (3, 12). Det kliniske forløpet av MS preges av heterogenitet både blant ulike MS pasienter og hos en og samme person (9). Det har derfor vært hensiktsmessig å klassifisere sykdommen etter initialt sykdomsforløp. Relapsing-remitting MS (RRMS) utgjør omlag % av pasientgruppen og kjennetegnes av tilbakevendende attakker som vanligvis går helt eller 8

9 delvis i remisjon i løpet av dager til uker. Perioden mellom attakkene er imidlertid stabil. Frekvensraten for attakker kan variere stort fra pasient til pasient, men attakkene tenderer til å opptre hyppigst de første sykdomsårene (17). Studier av det naturlige forløpet av MS viser at om lag halvparten vil oppleve begrensninger i gangfunksjon innen 8-10 år etter sykdomsdebut uten MS-behandling. Selv med behandling vil anslagsvis 75 % av de med attakkvis MS tre inn i en ny fase av sykdommen etter 35 år; klassifisert som sekundær progressiv MS (SPMS). Tilstanden er nå av progredierende karakter, skjønt attakker kan fremdeles finne sted hos enkelte (3). Primær progressiv MS (PPMS) utgjør de resterende % av MS-populasjonen. Denne varianten debuterer typisk med en gradvis sykdomsutvikling over minst 12 måneder uten tegn til remisjon av sentralnervøse symptomer/utfall. I disse tilfellene er alderen for sykdomsdebut noe høyere enn ved den attakkvise varianten (1, 3). Figur 1. Sykdomsforløp ved multippel sklerose. Hentet fra Tidsskr Nor Legeforen 2010; 130:

10 MS omtales ofte som en sykdom med mange ansikter da det ikke finnes noe enkelt fenomen eller sett av symptomer som er diagnostisk for tilstanden. Symptomene vil til enhver tid avhenge av lesjonenes anatomiske plassering. Symptomvariasjonen kan dermed betraktes som både bredspektret og individspesifikk (3). Selv om få av symptomene er særpreget for MS, fremstår Lhermitte s tegn (elektriske sensasjoner nedover ryggen og eventuelt i armene ved nakkefleksjon eller ekstensjon) og Uhthoffs fenomen (forbigående synstap og/eller forverring av andre MS-symptomer ved økt kroppstemperatur) som karakteristiske MSsymptomer. Hos de fleste pasienter vil imidlertid kliniske manifestasjoner involvere motoriske, sensoriske, visuelle og/eller autonome systemer, men også andre mer uspesifikke symptomer kan oppstå (12). Eksempelvis rapporterer ca. 75 % at de plages av fatigue, og 25 % av disse angir dette som det mest invalidiserende symptomet (18). Fatigue ser ut til å redusere livskvaliteten og produktiviteten uavhengig av sykdommens alvorlighetsgrad og funksjonsnedsettelse (9). MS-atakk Et attakk (engelsk: relapse eller exacerbation; svensk: skov; tysk: Schub) defineres som en episode med symptomer og utfall fra sentralnervesystemet som varer over 24 timer i fravær av feber eller infeksjon (1). Et attakk utløses av en nytilkommet inflammasjon i CNS. Forløpet er vanligvis subakutt i løpet av timer, dager eller uker, men kan i noen tilfeller også opptre akutt. Indikasjon for steroidbehandling hviler på den behandlende leges skjønnsmessige vurdering, hvor endring av klinisk funksjon bedømt ut fra sykehistorie og kliniske funn ved nevrologisk undersøkelse vanligvis legges til grunn. Definisjonsmessig skal det være minst 30 dagers symptomfrihet mellom attakker (1). Selv om MR kan brukes til å avdekke eventuelle nyoppståtte lesjoner, må en likevel sammenholde de bildediagnostiske funnene med klinikken da noen lesjoner også er klinisk tause. Diagnostikk Det er utarbeidet et sett av diagnostiske kriterier (McDonald-kriteriene) for praktisk klinisk bruk i diagnostikken av MS som dagens nasjonale faglige retningslinjer bygger på (figur 2). Av 10

11 dette fremgår at MS-diagnosen ved relapsing remitting MS (RM-MS) vanligvis baseres på objektiv påvisning av disseminert sykdom i tid ( 2 attakker) og lokalisasjon ( 2 lesjoner i sentralnervesystemet). Dersom ovennevnte kriterier ikke oppfylles, ved at det for eksempel ikke er klinisk holdepunkt for sykdom spredt i tid og lokalisasjon, kan diagnosen støttes av definerte MR-kriterier for sykdom med utbredelse i tid og lokalisasjon. Dette forutsetter at en kan ekskludere annen årsak til sykdom (1, 19). Diagnosen primær progressiv MS kan stilles dersom det foreligger minst ett års sykehistorie med progredierende utvikling av utfall fra sentralnervesystemet kombinert med karakteristiske funn ved MR-undersøkelse og eventuelt spinalvæskeanalyser (1). Figur 2. Skjematisk fremstilling av den diagnostiske prosessen som bygger på McDonald-kriteriene. Den diagnostiske prosessen omfatter pasientanamnese- og undersøkelse, samt parakliniske undersøkelser som MR og spinalvæskeanalyser (og eventuelt visual evoked response, VEP) (1). Figur hentet fra Compston A, Coles A. Lancet

12 Bruk av MR i diagnostikk og behandlingsøyemed Konvensjonelle MR-teknikker bidrar til dokumentasjon av romlig og tidsmessig spredning av demyeliniserende plakk i hjernen og ryggmargen og har dermed en sentral plass i utredningen av MS-pasienter. Videre er sykdomsaktivitet ved MS sterkt knyttet til dannelsen av nye lesjoner, derfor kan MR anvendes til monitorering av sykdomsaktivitet hos den enkelte MS-pasient (20). Den typiske lokaliseringen av lesjonene er periventrikulært, juxtacortikalt, infratentorielt eller i medulla spinalis. Rutinemessig benyttes oftest MR-sekvenser som inneholder T1-vektede serier og T2- vektede serier. Mens T2-vektede MR-bilder viser hyperintense lesjoner, viser T1-vektede MR-bilder (uten kontrast) hypointense lesjoner. T1-vektede bildeserier kan gi holdepunkter for destruksjon av parenchym og gliose/arrdannelse (black holes). Undersøkelsene suppleres dessuten ofte med kontraststoffet gadolinium (Gd). Kontrastmidlet gadolinium utestenges normalt fra hjerneparenchym og ryggmarg grunnet blod-hjerne-barrieren. Tilstedeværelse av patologisk kontrastoppladning indikerer økt vaskulær permeabilitet, som ved MS og beslektede tilstander opptrer ved inflammasjon. Kontrastoppladning er ofte den første påviselige forandringen ved utvikling av nye lesjoner og varer i gjennomsnitt fra 4-6 uker (18). MR er en svært sensitiv bildediagnostisk teknikk som påviser fokale eller multiple konfluerende lesjoner i hvit substans hos mer enn 95 % av MS-pasientene. Diagnosen MS kan likevel ikke basere seg på radiologiske lesjoner alene, da MR er en lite spesifikk metode. Flere sykdomstilstander, som for eksempel slagtilstander, gir billedmessige signalforandringer tilsvarende de en ser ved MS (12, 18). Behandling Høydose kortikosteroid (metylprednisolon) regnes i dag som den viktigste behandlingen av MS-attakker her i landet og har en potent antiinflammatorisk og immunosuppressiv effekt. Målet er å forkorte varigheten av attakket og fremskynde bedring. Det foreligger ennå ikke tilstrekkelig dokumentasjon på at behandlingen gir en generell bedring av sykdom eller endrer sykdomsforløpet på sikt (1). 12

13 Immunmodulerende behandling (Disease modifying drug, DMD) eller såkalte bremsemedisiner har hovedsakelig en antiinflammatorisk effekt og kan på sikt også endre selve sykdomsforløpet ved MS. Gjennom å dempe inflammasjon reduseres også antall irreversible skader og glioseutvikling. Sykdomsforløpet bremses og utviklingen av funksjonshemming som følge av hjerneskade forsinkes. Målgruppen for slik behandling er pasienter med inflammatorisk sykdom, fortrinnsvis RR-MS og pasienter i tidlig fase av SP-MS med fortsatt attakkaktivitet. For pasienter med primær progressiv MS har immunmodulerende medikamenter så langt ikke vist å ha effekt. Desto viktigere er symptomatisk behandling som for eksempel rettes mot blærefunksjonsforstyrrelser, obstipasjon, spastisitet, epilepsi, depresjon og nevrogen smerte (1). De immunmodulerende medikamentene deles inn i første-, andre- og tredjelinjebehandling. Inndelingen baserer seg på effekt- og risikoestimater fra internasjonale studier (21). Førstelinjemedikamentene (Extavia, Betaferon, Rebif, Copaxone, Aubagio og Tecfidera ) anses tilnærmet likeverdige hva gjelder effekt og risikoprofil. De reduserer hyppigheten av attakker med ca. 30 % samt fører til en reduksjon i nye MR-forandringer på ca %. Bivirkningene kan være plagsomme, men er svært sjelden alvorlige. Gilenya, Tysabri og Lemtrada tilhører andrelinjemedikamentene. Studier viser at attakk-reduksjon for disse preparatene er henholdsvis 60 %, 70 % og 80 %. Disse tre medikamentene har imidlertid potensielt alvorlige bivirkninger. Tredjelinjebehandling med autolog human stamcelletransplantasjon (AHST) anbefales i dag hovedsakelig til de med aggressiv sykdom og terapisvikt ved annen behandling. Mitoxantrone brukes ikke lenger, grunnet risiko for alvorlige bivirkninger (1). 13

14 Effekt β-interferoner: Extavia, Avonex, Betaferon, Rebif- fra Copaxone fra 2001 Aubagio- fra 2013 Tecfidera-fra 2014 Gilenya - fra 2011 Tysabri - fra 2006 Lemtrada - fra 2013 Autolog human stamcelle transplantasjon Mitoxantrone - fra ca linje 2. linje 3.linje Risiko for alvorlige bivirkninger Figur 3. Oversikt over når ulike MS-medikamentene ble godkjent for bruk i Norge, rangert etter forventet effekt av behandlingen, vurdert opp mot risiko for mer eller mindre alvorlige bivirkninger (22). Legemiddelinnkjøpssamarbeidet (LIS) Legemiddelinnkjøpssamarbeidet (LIS) er betegnelsen på en samarbeidsavtale som de regionale helseforetakene har inngått. Formålet er å gi felles grunnlag for avtaler vedrørende kjøp og levering av legemidler og andre apotekvarer etter oppdrag fra helseforetak. Gjennom dette ønsker en å redusere kostnadene til pasientbehandling. LIS innhenter tilbud på alle legemidler som anvendes i de enkelte helseforetakene. Når det gjelder behandling av MS vil en utnevnt spesialistgruppe (LIS-MS) årlig anbefale preparatvalg. Med utgangspunkt i anbudsrunder foretas kostnadsberegninger basert på legemiddelverkets preparatomtaler med hensyn på indikasjoner og anbefalte doseringer. Det angis en gjennomsnittlig årskostnad for de to første behandlingsårene. Laveste gjennomsnittlige behandlingskostnad skal danne grunnlaget for preparatvalg såfremt medikamentene anses likeverdige og det ikke foreligger medisinske forhold som tilsier at en bør avvike fra anbefalingen. Anbefalingen gjelder for oppstart av immunmodulerende behandling og ved indikasjon for endring i pågående behandling. Anbefalingene omfatter første og andrelinje behandling (23). Siden opprettelsen av LIS-MS har interferon β-1 b injeksjonspreparat vært anbefalt førstevalg ved oppstart eller endring av førstelinjebehandling av MS i Norge. Mens Extavia 14

15 ble anbefalt som førstevalg i 2011, 2013 og 2016, var Betaferon det foretrukne førstevalget i Disse to injeksjonspreparatene er tilnærmet likeverdige med hensyn på effekt og risikoprofil. I 2015 og 2016 ble peroral behandling med Aubagio likestilt med Extavia som førstevalg (23). Formålet med studien Formålet med denne studien var å evaluere den medikamentelle oppfølgingen av et utvalg MS-pasienter, sett i lys av gjeldende retningslinjer for medikamentell behandling av MS. Med gjeldende retningslinjer menes de nasjonale faglige retningslinjene og LISanbefalingene. Selv om anbefalingene er ment å virke styrende på behandlende leges valg av preparater, er det viktig å understreke at dette er anbefalinger og ikke lovbestemmelser fra Helsedirektoratets side. Likevel uttrykkes det eksplisitt i de veiledende retningslinjer at valg som tydelig avviker fra anbefalingene skal begrunnes og journalføres. Dog kan spesielle forhold påvirke legemiddelvalg hos den enkelte pasient. Dette kan eksempelvis være brukervennlighet og pasientens evne til å håndtere preparatet, injeksjonshyppighet, bivirkningsprofil og belastning ved reiser til behandlingssted, som gjør at noen pasienter ikke bør bruke det anbefalte førstevalget (23). I tillegg kommer medisinske forhold som annen autoimmun sykdom, depresjon, allergier etc. eller terapisvikt målt ved MR og attakker. Ifølge retningslinjene bør pasienter med attakkvis MS som til tross for førstelinjebehandling har høy sykdomsaktivitet, tilbys andrelinjebehandling. Med høy sykdomsaktivitet vises det til pasienter som i løpet av minst ett år under førstelinjebehandling opplever minst ett attakk og/eller har fått påvist nye T2-lesjoner eller minst én kontrastoppladende lesjon ved MR-undersøkelse. Pasienter med rask utvikling av alvorlig attakkvis MS bør imidlertid tilbys andre- eller tredjelinjebehandling som første behandlingsalternativ (1). 15

16 Det har vist seg at en betydelig andel av MS-pasientene bytter medikament relativt tidlig i behandlingsforløpet. Med gjeldende retningslinjer til grunn, kunne det derfor være interessant å undersøke: I hvilken grad følges retningslinjene? Hvilken parameter vektlegges mest ved medikamentbytte? (nye lesjoner på MR, kontrastoppladning på MR eller antall attakker) Blant de pasienter som har tegn på aktiv sykdom (målt ved MR og/eller attakker) og som foretar medikamentbytte; -hvilket medikament bytter de til (førstelinje- eller andrelinjebehandling)? Synes det å være forskjell i praksisen vedrørende medikamentbytte i perioden ? Med utgangspunkt i resultatene kunne en så diskutere hvorvidt en i praksis klarer å fange opp de som faktisk bør bytte medikament på bakgrunn av terapisvikt, og i hvilken grad de som bytter medikament settes på adekvat medisinsk behandling. Riktig behandling er essensielt for pasientene ikke bare i et kortsiktig perspektiv, men også for å forebygge utvikling av hjerneskade over tid. Slik kan en forebygge helsetap som ellers ville ramme et betydelig antall unge voksne mennesker, med store konsekvenser for den enkelte og for samfunnet. Materiale og metode Materiale Nevrologisk avdeling ved OUS Ullevål har hovedansvaret for diagnostisering og behandling av MS-pasienter tilhørende Oslo. OUS Ullevål har med dette ansvaret for oppfølgingen av mer enn 1200 MS-pasienter. Oppfølgingen innebærer regelmessige polikliniske kontroller og innleggelse på avdeling ved behov. I forbindelse med denne studien ble aktuelle pasienter identifisert gjennom nevrologisk avdeling OUS Ullevål sitt kliniske kvalitets-register for MS, samt Nevrologisk avdeling sitt MS-forskningsregister. Disse gir blant annet en oversikt over MS-pasienter som starter med 16

17 immunmodulerende behandling ved Ullevål. Begge registrene er godkjent av sykehusets personvernombud og regional etisk komité (2014/2286/REK sør-øst A). 176 pasienter fra MS-registeret ved Nevrologisk avdeling OUS ble identifisert, som i tidsperioden januar 2011-september 2014 startet opp med førstelinje immunmodulerende behandling for MS for første gang. Materialet inkluderer altså ikke MS-pasienter hvis behandling var påbegynt før januar Journalene til de identifiserte MS-pasientene ble deretter gjennomgått. Relevante journalopplysninger ble registrert; deriblant kliniske parametre som kjønn, alder, tidspunkt for første attakk og diagnose, data om medikamentbruk og bivirkninger, samt MR-bilder før, under og etter medikamentoppstart. Det viste seg at 20 av pasientene hadde påbegynt immunmodulerende behandling før For to av pasientene var det såpass sterk tvil omkring diagnosen at medikamentell behandling aldri ble igangsatt. Én av pasientene fikk en ikke tilgang til. Disse ble ekskludert, og analysen bygger derfor på de gjenværende 153 pasientene. Studien ble gjennomført i samarbeid med professor dr. med. Hanne-C Flinstad Harbo, som i sin masteroppgave Implementering av Legemiddelinnkjøpsamarbeid (LIS) -anbefalinger ved multippel sklerose, tok utgangspunkt i det samme datamaterialet. Hun fant i sin studie at mer enn halvparten av pasientene startet behandling med det LIS-anbefalte førstevalgsmedikamentet. Medikamentvalgene var begrunnet i journalene, i tråd med retningslinjene. Det var ingen signifikant forskjell i behandlingslengden mellom de ulike førstelinjemedikamentene, og pasientene hadde hyppig kjente bivirkninger av samtlige medikamenter. Flertallet sluttet eller skiftet til andre medikamenter i løpet av observasjonsperioden, delvis på grunn av bivirkninger, terapi-svikt eller ønske om å bruke et annet preparat. Studien gir støtte til den endrede praksis som ble innført ved LISanbefalingen for 2015, hvor peroral behandling med Aubagio likestilles med injeksjonsbehandling med Extavia, til tross for at tablett-behandlingen er nesten dobbelt så dyr (22). Mens hennes fokusområde var MS-behandling fra et helseøkonomisk perspektiv er det i denne oppgaven fokusert på MS-behandling sett i lys av sykdomsaktivitet. 17

18 Metode Følgende variabler ble registrert fra pasientenes journal: 1. Bakgrunnsvariabler: kjønn, fødselsår, alder ved registrering, alder ved diagnose, MSforløp. 2. Antall attakker før og under behandlingen med de ulike medikamentene i studieperioden januar 2011 til september Én av tre variabler som i denne oppgaven ble brukt som mål på behandlingsrespons. 3. MR-status før, under og etter oppstart av hvert medikament. En del av pasientene deltok også i Dr. G. O. Nygaards doktorgradsstudier parallelt med den polikliniske oppfølgingen (24). Hos disse pasientene forelå det ekstra MR-bilder i tillegg til de som var tatt rutinemessig som en del av oppfølgingen av MS-pasienter. Som en følge av dette ble MR tatt i varierende antall og med varierende mellomrom hos de ulike pasientene. MR-bilder med omtrent ett års mellomrom ble selektert ut og sammenlignet med hverandre med tanke på MR-utvikling; nye lesjoner, regresjon av lesjoner, uendret status og kontrastoppladning. Parameterne Progresjon på MR og Kontrastoppladning på MR ble sammen med antall attakker brukt som et mål på effekt av behandlingen. MR 1 henspiller på første MR som ble tatt, før pasienten startet med medikamentell MS-behandling. De påfølgende MR-bildene er enten tatt før eller etter oppstart av medikamentell MS-behandling, som et ledd i monitorering av sykdomsprogresjon/behandlingseffekt. 4. Immunmodulerende MS-medikamenter påbegynt i perioden januar september Dette inkluderte første medikament, andre medikament, tredje medikament, og eventuelt et fjerde medikament som ble tatt i bruk av én pasient, og benevnes medikament 1, medikament 2, medikament 3 og medikament 4. Også varigheten av hver behandling ble registrert. Extavia, Avonex, Betaferon, Rebif, Copaxone og Aubagio ) inneholder noe forskjellige virkestoffer, men betraktes likevel som likeverdige hva gjelder effektivitet og risikoprofil. I tråd med nasjonale faglige retningslinjer ble disse medikamentene slått sammen til én 18

19 gruppe (førstelinjemedikamenter) i analysen av behandlingseffekt. Tilsvarende ble Tysabri, Gilenya og Lemtrada slått sammen til én gruppe (andrelinjemedikamenter), mens Mitoxantron /Novantrone og AHCT til sammen utgjorde tredjelinjemedikamenter. Ved gjennomgangen av journalene registrerte vi også bivirkninger av medikamentene i perioden januar 2011 september 2014 angitt av pasient selv eller lege, og som var beskrevet i journalene. På tilsvarende måte ble også seponeringsårsaker for henholdsvis første, andre, tredje og fjerde medikament registrert (data ikke vist). Statistiske analyser Statistiske analyser ble foretatt ved bruk av Microsoft Excel Deskriptiv statistikk for ovennevnte variabler er vist som antall og prosent for kategoriske variabler og som gjennomsnitt for kontinuerlige variabler. 19

20 Resultater Journalene til 176 pasienter som skulle begynne på immunmodulerende MS-behandling for første gang i perioden januar 2011-september 2014, ble identifisert fra MS-registeret ved Nevrologisk avdeling, OUS Ullevål. Tre av disse startet aldri på behandlingen og 20 av disse hadde allerede påbegynt en behandling før Følgende analyser baseres dermed på de resterende 153 pasienter. Ved å analysere kliniske karakteristika (tabell 1) ved de aktuelle MS-pasientene som for første gang påbegynte immunmodulerende MS-behandling i studieperioden, ønsket vi først å vurdere hvorvidt behandlingen ble startet i samsvar med de nasjonale faglige retningslinjene. Dernest kunne vi vurdere hvorvidt vår studiepopulasjon er representativ for MS-populasjonen for øvrig. Over 90 % av pasientene fikk påvist attakkvis MS (RR-MS) forut for behandlingsstart, mens kun få hadde usikkert sykdomsforløp, SP-MS med attakker eller PP-MS. Kvinner utgjorde drøye 72 % av pasientpopulasjonen, hvilket gir et forholdstall på omtrent 3:1 for henholdsvis kvinner og menn. Dette samsvarer godt med resultater fra andre MS-studier. Pasientene hadde en gjennomsnittsalder på 34,4 år ved diagnosetidspunktet, til sammenligning oppgis gjennomsnittsalder ved debut i oppdaterte studier å være omkring 32 år. Tatt i betraktning at gjennomsnittlig tid fra første kliniske attakk til diagnose her estimeres til 2,8 år, blir gjennomsnittsalderen tilnærmet lik som for andre studier (31,6 år). Videre ser vi av tabell 1 at et stort flertall (88,9 %) hadde hatt ett eller flere attakker det siste året før behandlingsstart. Blant disse hadde flesteparten hatt kun ett attakk (64,7 %), mens en mindre andel (20,9 %) hadde hatt to attakker. Noen få pasienter (n=5) hadde hatt tre attakker, mens det hos 13 pasienter var vanskelig å finne eksakt informasjon om attakker i pasientjournalen. 20

21 Tabell 1. Kliniske og demografiske bakgrunnsvariabler for utvalget av MS-pasienter som for første gang startet med immunmodulerende MS-medikamenter i perioden januar 2011 September n = 153 (%) Gjennomsnitt Kvinner n = 111 (72,5) Alder høst ,9 Diagnosetidspunkt (81,7) (18,3) Tid fra første kliniske 2,8 attakk til diagnose (år) Alder ved diagnose 34,4 Sykdomsforløp RR-MS 141 (92,2) SP-MS med attakk 1 (0,7) PP-MS 1 (0,7) Usikkert forløp 10 (6,5) Attakker siste året før behandlingsstart 0 4 (2,6) 1 99 (64,7) 2 32 (20,9) 3 5 (3,3) ukjent 13 (8,5) Første seponering og behandlingens varighet En betydelig andel (73,2 %) seponerte det første immunmodulerende medikamentet som de begynte på i studieperioden (tabell 2). For samtlige av pasientene var dette et førstelinjemedikament. Blant disse begynte om lag 80 % på et nytt medikament (medikament 2). De hyppigst brukte førstelinjemedikamentene i gjeldende periode var Extavia (n = 59), Copaxone (n = 50) og Betaferon (n = 33). Andelen som seponerte medikamentet i studieperioden var høyt for samtlige medikamenter. Foruten Rebif, som bare én pasient begynte med, var andelen som seponerte høyest for Betaferon (84,8 %) etterfulgt av Extavia (74,6 %). Omtrent 60 % av totalen gikk over til et annet medikament (medikament 2), også blant disse var andelen høyest for de som startet med Betaferon (78,8 %). 21

22 Tabell 2. Seponering av det første immunmodulerende medikamentet og overgang til nytt medikament Første immunmodulerende medikament (Med.1) Antall som brukte medikamentet Antall som seponerte medikamentet i studieperioden Andel som seponerte medikamentet i studieperioden (%) Antall (andel) av totalen (n = 153) som begynte på et nytt medikament (Med. 2) Alle medikamentene n = 153 n = ,2 n = 91 (59,5) Avonex (40) Betaferon ,8 26 (78,8) Copaxone (48) Extavia ,6 36 (61) Rebif (100) Gjennomsnittlig behandlingstid for de mest brukte MS-medikamentene som førstegangsbehandling i perioden var 321, 239 og 300 dager for henholdsvis Betaferon, Copaxone og Extavia (tabell 3). Selv om Betaferon var den behandlingen flest seponerte i løpet av studieperioden, var det også den behandlingen pasientene stod lengst på før seponering. Tabell 3. Gjennomsnittlig behandlingstid med de første MS-medikamentene Første immunmodulerende medikament (Med.1) Gjennomsnittlig behandlingstid (dager) Betaferon 321 Copaxone 239 Extavia 300 Blant de 91 pasientene som startet på sitt andre immunmodulerende medikament i studieperioden, startet flesteparten (75,8 %) startet på et alternativt førstelinjemedikament (tabell 4). Mens 22 % gikk over til et mer potent andrelinjemedikament, gikk bare 1,1 % direkte over til et tredjelinjemedikament/fjerdelinjemedikament. Hele 62 pasienter (40,5 %) av de totalt 153 pasientene byttet aldri immunmodulerende medikament i studieperioden tydende på tilfredshet med behandlingen. 22

23 Tabell 4. Viser antall/andel pasienter som skiftet fra første immunmodulerende medikament (medikament 1) til et annet (medikament 2). Antall av alle pasienter (n = 91) som skiftet til medikament 2 Andel av alle pasienter (n = 91) som skiftet til medikament 2 (%) Førstelinjemedikament 69 75,8 Andrelinjemedikament Tredjelinjemedikament 1 1,1 Fjerdelinjemedikament 1 1,1 Valg av andre immunmodulerende medikament ved MR-funn og attakker Vi undersøkte nærmere de pasientene som fikk påvist progresjon på MR (målt i nye eller økt størrelse på lesjoner) under første immunmodulerende behandling. Resultatene viser at av totalt 153 pasienter var det 44 som fikk påvist progresjon på MR. Med unntak av én pasient endret samtlige pasienter behandlingsregime, og flesteparten av de som endret medikament byttet til et alternativt førstelinjemedikament (figur 4). Det var 12 pasienter som gikk over til et andrelinjemedikament, mens kun én pasient gikk direkte over på et tredjelinjemedikament. 80 % 70 % % 50 % 40 % 30 % 20 % 10 % 0 % Førstelinje Andrelinje Tredjelinje Uendret medikament Figur 4. Ved progresjon på MR målt i nye eller økt størrelse på lesjoner, skiftet pasientene immunmodulerende medikament som vist i figuren. Tallene over søylene viser antall pasienter. 23

24 I alt 24 av 153 pasienter fikk påvist kontrastoppladende lesjoner på MR under behandling med det første immunmodulerende medikamentet (figur 5). Blant de som byttet medikament, var det hele 15 pasienter (62,5 %) som gikk over til et nytt førstelinjemedikament, mens kun syv (29,2 %) byttet til et andrelinjemedikament. Det var én pasient som byttet til et tredjelinjemedikament. 70 % 60 % % 40 % 30 % 20 % 10 % 0 % Førstelinje Andrelinje Tredjelinje Uendret medikament Figur 5. Ved sykdomsaktivitet på MR målt i kontrastoppladende lesjoner, skiftet pasientene immunmodulerende medikament som vist i figuren. Tallene over søylene angir antall pasienter. Blant de 25 pasientene som opplevde ett attakk under behandlingen byttet 15 medikament, hvorav ca. halvparten gikk over til et andrelinjemedikament (tabell 5). Hos de syv pasientene med to eller flere attakker var det ingen som byttet til et alternativt førstelinjemedikament, majoriteten (fem av syv) byttet til et andrelinjemedikament. Tabell 5. Valg av andre immunmodulerende medikament (medikament 2) ift. antall attakk under behandling med medikament 1. (Tallene angir antall pasienter) Antall attakker under behandling Førstelinje Andrelinje Uendret Totalsum av medikament 1 (Med. 1) medikament 1 attakk attakk attakk attakk 1 1 Totalsum

25 Medikamentvalg sett opp mot MR-funn og attakker i årene I 2011 gikk samtlige som fikk påvist progresjon på MR etter påbegynt MS-behandling og som foretok medikamentbytte, over til et alternativt førstelinjemedikament (figur 6). I 2012 var tilsvarende andel nesten halvert, deretter sees en økning i 2013 og Det var størst andel som fikk andrelinjebehandling i 2014, men det er verdt å merke seg at studien kun omfatter observasjoner frem til september Ut ifra daværende tall var det flest som byttet immunmodulerende medikament i 2013 sammenlignet med de andre årene Uendret medikament Tredjelinje Andrelinje Førstelinje Figur 6. Viser antall pasienter med progresjon på MR som fikk hhv. første-, andre- og tredjelinjemedikament som medikament 2, fordelt på år i gjeldende studieperiode 1. Blant de som fikk påvist kontrastoppladende lesjoner etter påbegynt MS-behandling og som foretok medikamentbytte, gikk samtlige over til et alternativt førstelinjemedikament i 2011 (figur 7). I 2012 var denne andelen redusert til null, mens tilsvarende andel i 2013 og 2014 økte markant. Andelen som byttet til andrelinjebehandling var lik i årene (33,33 %). Totalt sett var det flere som byttet medikament i 2013 enn de andre årene. 1 Kun observasjoner frem til september

26 Uendret medikament Tredjelinje Andrelinje Førstelinje Figur 7. Viser antall pasienter med kontrastoppladning på MR som fikk hhv. første-, andre- og tredjelinjemedikament som medikament 2, fordelt på år i gjeldende studieperiode 2. Når det gjaldt medikamentbytte etter ett eller flere attakker under pågående MSbehandling, stikker nok en gang 2013 seg fram som det året hvor flest foretok medikamentbytte (figur 8). I 2012 byttet halvparten (tre av seks) til et alternativt førstelinjemedikament, mens det i 2013 var en langt større andel (åtte av ti) som byttet til et andrelinjemedikament. I 2014 var forholdet 50/50 for bytte til henholdsvis første- og andrelinjemedikament Uendret medikament Andrelinje Førstelinje Figur 8. Viser antall pasienter med ett eller flere kliniske attakker som fikk hhv. første-, andre- og tredjelinjemedikament som medikament 2, fordelt på år i gjeldende studieperiode 2. 2 Kun observasjoner frem til september

27 . Diskusjon Bakgrunn for studien Det foregår mye forskning på behandling av MS og stadig nye metoder er under utprøving. Foreløpig finnes ingen behandling som med sikkerhet kan kurere sykdommen. Det finnes heller ingen medisiner som kan reparere nerveskadene i hjernen forårsaket av MS, eller som kan stoppe sykdomsutviklingen hos enhver MS-pasient (25). Vi har imidlertid siden 1997 hatt tilgjengelig immunmodulerende medikamenter med dokumentert effekt på sykdommen. Målet med behandlingen er å oppnå maksimal reduksjon av sykdomsaktiviteten vurdert så vel klinisk (attakker og sykdomsprogresjon) som ved MR. Dette målet nås lettest dersom behandlingen igangsettes i en tidlig sykdomsfase. Studier har også vist at eventuelt funksjonstap ved sen eller forsinket oppstart ikke hentes inn igjen ved oppstart på et senere tidspunkt. Følgelig er det viktig med korrekt behandlingsindikasjon, adekvat behandling, samt en fortløpende vurdering og eventuelt justering av behandlingen (1). De nasjonale faglige retningslinjene er sene med å oppdatere evidensbasert kunnskap, men skal sammen med LIS-anbefalingene bidra til å sikre en forsvarlig og god kvalitet i MSbehandlingen. Formålet med denne studien var å evaluere den medikamentelle oppfølgingen av et utvalg MS-pasienter, sett i lys av gjeldende retningslinjer for medikamentell behandling av MS. Retningslinjene omhandler ikke bare initiering av behandling, den gir også anbefalinger om når en bør vurdere å endre behandlingsregime. På bakgrunn av dette forsøkes det i oppgaven å belyse hvorvidt en i praksis klarer å fange opp de pasientene som bør bytte medikament, og i hvilken grad de som bytter medikament settes på adekvat medisinsk behandling. Studien bygger på retrospektiv analyse av pasientenes journaler. Av hensyn til oppgavens omfang består utvalget i pasienter som startet behandling med immunmodulerende MSmedikamenter ved MS-klinikken, OUS i tidsperioden januar september Materialet inkluderer altså ikke MS-pasienter hvis behandling var påbegynt før januar Det er imidlertid flere begrensninger forbundet med denne typen analyser av 27

28 pasientjournaler. For det første bygger datainnsamlingen på informasjon gitt av behandlende lege i form av dokumentasjon i journal. Både detaljnivået og mengde informasjon vil derfor, naturlig nok, variere mellom den enkelte lege og fra konsultasjon til konsultasjon. I tillegg må det medregnes subjektive overveielser i møte med pasienten, slik som eksempelvis oppfatningen av når eller om et klinisk attakk har funnet sted. Slike overveielser trenger heller ikke være ensrettede blant legene. For å begrense oppgaven er det kun den radiologiske tolkningen av MR-bildene som er gjennomgått. Som en følge av at en del av pasientene under studieperioden også deltok i en parallell MS-studie hvor MR stod sentralt, ble MR tatt i ulikt antall og med varierende mellomrom hos de ulike pasientene. MR-bilder med omtrent ett års mellomrom ble forsøkt selektert ut og sammenlignet med hverandre med henblikk på progresjon (nye lesjoner, regresjon av lesjoner, uendret status) og pågående sykdomsaktivitet (kontrastoppladning). Det kan imidlertid oppstå en rekke feilkilder kan når kun utvalgte MR-bilder sammenlignes med hverandre og brukes som et mål på sykdomsprogresjon/aktivitet og behandlingseffekt. En del av pasientene kan eksempelvis ha fått påvist progresjon på MR-bilder som ble ekskludert i denne studien. Antall observasjoner med MR-funn er trolig derfor underestimert. Et annet mål på sykdomsprogresjon som ikke er omtalt her er utvikling av handicap målt ved Expanded Disability Severity Scale (EDSS). Det vil være nyttig å vurdere også slike faktorer i mer omfattende studier. I oppgaven fokuseres det på overgangen fra det første immunmodulerende medikamentet (medikament 1) til et annet (medikament 2). Medikamentbyttet ses i sammenheng med klinisk progresjon i form av attakker og objektive funn på MR. Det kan imidlertid også være andre årsaker til medikamentbytte. I oppgaven analyseres heller ikke ulike seponeringsårsaker, selv om data om dette foreligger. Harbos studie viser at bivirkninger, terapisvikt og pasientens ønske om å bruke et annet preparat var årsaken til seponering/ medikamentbytte i flere av tilfellene (22). Disse betraktningene tas derfor med videre i analysene/vurderingene. 28

29 Pasientkarakteristika Målgruppen for immunmodulerende behandling er pasienter med inflammatorisk MSsykdom, fortrinnsvis RR-MS og pasienter på tidlig et stadium av SP-MS med vedvarende attakkaktivitet (1). Riktig indikasjon og (til enhver tid) adekvat behandling, er viktig for best mulig resultat hos den enkelte pasient. I første omgang var det derfor ønskelig å vurdere hvorvidt behandlingsindikasjonen syntes å være oppfylt hos pasientene i dette utvalget, og hvorvidt utvalget kunne anses representativt for MS-populasjonen som helhet. Vi fant her at over 90 % av pasientene hadde fått påvist attakkvis MS (RR-MS) forut for behandlingsstart og at en nesten tilsvarende andel hadde hatt ett eller flere attakker siste året før behandlingsstart. Behandlingsindikasjonen må derfor samlet sett sies å være i tråd med retningslinjene. Videre fant vi at andelen kvinner utgjorde tilnærmet tre ganger andelen menn, noe som også passer godt med MS-studier for øvrig. Gjennomsnittsalder for debut av sykdommen beregnes her til 31,6 år, også dette samsvarer godt med andre studier som opererer med estimert gjennomsnittsalder på 32 år. Pasientgruppen ser altså ut til å være representativ for en nydiagnostisert MS-populasjon. Samtlige av pasientene startet med et førstelinjemedikament som første immunmodulerende behandling. Med noen få unntak var dette klart i overensstemmelse med retningslinjene. Det er imidlertid bemerkelsesverdig at hele 32 pasienter med to attakker og fem pasienter med tre attakker siste året før behandlingsstart, settes på førstelinjebehandling. Ifølge retningslinjene bør pasienter med to attakker eller mer siste året før behandlingsstart, tydende på alvorlig attakkvis MS, tilbys andrelinjebehandling direkte. Hvorfor dette ikke ble gjort har vi ikke grunnlag for å si noe om, men det kan tenkes å skyldes økt forsiktighet overfor potente andrelinjemedikamenter etter at det i denne perioden ble rapportert om flere dødsfall forbundet med bruken av disse. En annen forklaring kan være hensyn til pasientens eget ønske på bakgrunn av en nytterisikovurdering. Medikamentbytte Resultatene bekrefter hypotesen vår om at mange pasienter bytter medikament relativt tidlig i behandlingsforløpet. Over halvparten (60 %) av pasientene byttet nemlig til et annet 29

30 immunmodulerende medikament etter gjennomsnittlig 287 dager. Blant pasientene som startet på sitt andre immunmodulerende medikament i studieperioden, startet et stort flertall (75,8 %) på et alternativt førstelinjemedikament, mens bare 22 % gikk over til et andrelinjemedikament. Hva var så grunnlaget for byttet og hvilke anbefalinger vedrørende medikamentbytte følger av retningslinjene? Ifølge retningslinjene bør en vurdere endring av førstelinjebehandling eller eskalering til andre- eller tredjelinjebehandling, blant annet dersom det tilkommer attakker med signifikant funksjonssvikt og/eller klare tegn til pågående sykdomsaktivitet ved MRundersøkelse. Det presiseres videre at andrelinjebehandling anbefales til pasienter med attakkvis MS som til tross for førstelinjebehandling har høy sykdomsaktivitet. Med høy sykdomsaktivitet menes pasienter som i løpet av minst ett år under førstelinjebehandling opplever minst ett attakk og har fått påvist 9 T2-lesjoner eller minst én kontrastoppladende lesjon ved MR-undersøkelse (1). Ettersom studien gir støtte for at retningslinjene i stor grad er fulgt ved behandlingsoppstart, er det derfor interessant at nærmere to tredjedeler av de som fikk påvist nye eller økt størrelse på lesjoner, byttet til et alternativt førstelinjemedikament. Det var imidlertid vanskelig å registrere noe eksakt antall lesjoner på MR på grunn av begrenset informasjon tilgjengelig i pasientjournalene og fordi dette sjeldent stod eksplisitt i MR-beskrivelsen. Det er derfor usikkert hvorvidt det forelå indikasjon for medikamentbytte (jf. retningslinjene) hos disse pasientene. Likeledes viser resultatene at blant pasientene som fikk påvist kontrastoppladende lesjoner på MR under første immunmodulerende behandling, byttet over dobbelt så mange til et alternativt førstelinjemedikament som til et andrelinjemedikament. Hva slags vurdering som her er gjort har vi ikke informasjon om, men det kan tyde på en viss skepsis til andrelinjemedikamenter enten blant helsepersonellet eller blant pasientene. En av årsakene til dette kan være at frykten for alvorlige bivirkninger ved bruk av mer potente immunmodulerende medikamenter overskygger effektfordelene. Funn som kan tyde på at attakker vektlegges mer enn MR-funn hva gjelder sykdomsprogresjon/sykdomsaktivitet, er den høye andelen blant de med attakker under behandlingen som bytter medikament. Blant de som opplevde ett attakk under 30

31 behandlingen byttet tre av fem (60%) medikament, hvorav ca. halvparten (46,7 %) gikk over til et andrelinjemedikament. Blant pasienter med to eller flere attakker var det ingen som byttet til et alternativt førstelinjemedikament, de fleste byttet til et andrelinjemedikament. Antallet personer i disse gruppene var imidlertid små. Det er like fullt i tråd med gjeldende retningslinjer. Valg av andre immunmodulerende medikament gjennom studieperioden Til slutt ønsket vi å se nærmere på om det kunne være noen forskjell i praksisen vedrørende medikamentbytte i perioden januar 2011 September Blant pasientene som hadde progresjon på MR og som foretok medikamentbytte, ser vi at langt på vei de fleste byttet til et alternativt førstelinjemedikament. Dette var likt for alle årene, mens andelen som byttet til et andrelinjemedikament relativt sett var høyest i Siden observasjonsperioden i 2014 ikke tilsvarer et helt år, kan det imidlertid tenkes at forholdstallene ville sett noe annerledes ut ved årsskiftet. Mer bemerkelsesverdig er det at blant de som fikk påvist kontrastoppladende lesjoner og som foretok medikamentbytte, gikk bare en beskjeden andel over til et andrelinjemedikament. Andelen var lik for årene For de som opplevde attakk under behandling byttet hele åtte av ti til et andrelinjemedikament i Totalt sett skiller også 2013 seg ut som det året hvor flest foretok medikamentbytte, men antallet i de ulike gruppene er små. Gjennomgående står 2013 og 2014 frem som de årene hvor størst andel går over til andrelinjebehandling, tydende på en mer offensiv tilnærming til MS-behandling med årene. 31