Nefrologisk Forum. Årgang 18, Nr 1 April OUS Ullevål

Transkript

1 NefrologiskForum Årgang18,Nr1April2012 OUSUllevål

2 ENGINEERED FOR CONSISTENT CONTROL Variability in calcineurin inhibitor exposure can result in reduced renal function or graft survival 1-3 Prolonged-release ADVAGRAF has been engineered to deliver consistent, predictable control of tacrolimus exposure 4 References: 1. Waiser J, Slowinski T, Brinker-Paschke A, et al. Nephrol Dial Transplant. 2002;17(7): Kahan BD, Welsh M, Urbauer DL, et al. J Am Soc Nephrol. 2000;11(6): Stoves J, Newstead CG. Transplantation. 2002;74(12): European Medicines Agency. European public assessment report (EPAR): Advagraf: scientific discussion. EMA website. Scientific_Discussion/human/000712/WC pdf. Published Accessed 30 August HØJER /ADV SPC teksten finnes på side xxx. ASTELLAS PHARMA, Solbråveien 47, 1383 Asker, Tlf , Fax: ,

3 Advagraf depotkapsler, harde 0,5 mg, 1 mg, 3 mg og 5 mg Kalsineurinhemmere. ATC-nr.: L04A D02 DEPOTKAPSLER, harde 0,5 mg, 1 mg, 3 mg og 5 mg: Hver kapsel inneh.: Takrolimus 0,5 mg, resp. 1 mg, 3 mg og 5 mg (som monohydrat), hypromellose, etylcellulose, laktosemonohydrat, magnesiumstearat, gelatin, skjellakk, lecitin, simetikon, hydroksypropylcellulose. Fargestoff: Gult og rødt jernoksid (E 172), titandioksid (E 171). Indikasjoner: Profylakse mot avstøtning av transplantat hos voksne mottakere av nyre- eller leverallograft. Behandling av avstøtning av allograft ved resistens mot andre immunsuppressive midler hos voksne pasienter. Dosering: Depotkapslene tas peroralt 1 gang daglig. Pasientene bør opprettholdes på én formulering av takrolimus. Endringer i formulering eller regime bør foregå under tett oppfølging av spesialist innen transplantasjon. Behandling krever nøye oppfølging fra tilstrekkelig kvalifisert personell med nødvendig utstyr. Preparatet bør kun forskrives, og endringer i oppstartet av immunsuppressiv behandling bør kun gjøres, av leger med erfaring med immunsuppressiv behandling og behandling av transplantasjonspasienter. De oppgitte initialdosene er kun ment å være veileden-de. Administreres sammen med andre immunsuppressive midler i den initiale post-operative fasen. Dosen kan variere avhengig av hvilket immunsuppressivt regime som er valgt. Doseringen bør hovedsakelig være basert på klinisk vurdering av avstøtningsreaksjonen og toleransen, vha. monitorering av blodkonsentrasjonen. Ved kliniske tegn på avstøtning bør endring i det immunsuppressive regimet vurderes. Hos pasienter som har gjennomgått de novo nyre- og levertransplantasjon, er AUC0-24 for takrolimus på dag 1 hhv. 30 og 50% lavere for Advagraf enn for Prograf ved tilsvarende doser. Ved dag 4 er systemisk eksponering, målt ved bunnkonsentrasjo-ner, lik for både nyre- og levertransplanterte pasienter for begge preparatene. Det anbefales grundig og hyppig overvåking av bunnkonsentrasjonen av takrolimus, de 2 første ukene etter transplantasjon. Takrolimus har lav clearance, og det kan ta flere dager fra dosejustering til «steady state» nås. Hos pasienter som ikke er i stand til å ta legemidler peroralt i perioden like etter transplantasjon, kan behandling med takrolimus initieres intravenøst, med en dose som er ca. 1/5 av anbefalt peroral dose for den aktuelle indikasjonen. Nyretransplantasjon: Profylakse mot avstøtning av transplantat: 0,2-0,3 mg/kg/døgn. Administrering bør starte innen 24 timer etter avsluttet kirurgi. Levertransplantasjon: Profylakse mot avstøtning av transplantat: 0,1-0,2 mg/kg/døgn. Administrering bør starte ca timer etter avsluttet kirurgi. Dosejustering etter nyre- og levertransplantasjon: Dosene reduseres vanligvis i perioden etter transplantasjonen. I noen tilfeller er det mulig å seponere samtidig immunsuppressiv behandling. Bedring i pasientens tilstand etter transplantasjonen kan endre farmakokinetiske egenskapene til takrolimus, og ytterligere dosejusteringer kan være nødvendig. Overgang fra Prograf til Advagraf: Pasienter som har gjennomgått transplantasjon av allograft og får vedlikeholdsbehandling med Prograf kapsler 2 ganger daglig, og som skal overføres til behandling med Advagraf 1 gang daglig, bør få samme totale døgndose. Ved samme døgndose er systemisk eksponering for takrolimus ca. 10% lavere ved bruk av Advagraf i forhold til Prograf. Bunnkonsentrasjonen av takrolimus bør måles før og innen 2 uker etter overføring, og dosejustering gjøres ved behov. Behandling av avstøtning: Nyre- og levertransplantasjon: Ved overgang fra andre immunsuppressive midler til Advagraf, bør behandlingen starte med den dosen som er anbefalt for profylakse mot avstøtning av transplantat, ved hhv. nyre- og levertransplantasjon. Hjertetransplantasjon: Hos voksne som går over til Advagraf bør det gis en dose på 0,15 mg/kg/døgn 1 gang daglig om morgenen. Andre transplanterte allograft: Det finnes ingen klinisk erfaring med Advagraf hos lunge-, pankreas- eller tarmtransplanterte pasienter, men Prograf har vært brukt hos lungetransplanterte pasienter med en peroral initialdose på 0,1-0,15 mg/kg/døgn, hos pankreastransplanterte pasienter med en peroral initialdose på 0,2 mg/kg/døgn og ved tarmtransplantasjon med en peroral initialdose på 0,3 mg/kg/døgn. Nedsatt leverfunksjon: Dose-reduksjon kan være nødvendig ved alvorlig nedsatt leverfunksjon. Nedsatt nyrefunksjon: Dosejustering er ikke nødvendig, men pga. det nefrotoksiske potensialet til takrolimus, anbefales det at nyrefunksjonen overvåkes nøye (inkl. gjentatte målinger av serumkreatininkonsentrasjonen, beregning av kreatininclearance og overvåking av urinproduksjonen). Sammenlignet med kaukasiske pasienter, kan svarte pasienter ha behov for høyere doser for å oppnå samme bunnkonsentrasjoner. Overgang fra ciklosporin til takrolimus: Forsiktighet må utvises. Behandling med Advagraf bør startes etter en vurdering av ciklosporinkonsentrasjonen i blodet og pasientens kliniske tilstand. Administrering bør utsettes dersom nivået av ciklosporin i blodet er forhøyet. I praksis har takrolimusbasert behandling vært igangsatt timer etter seponering av ciklosporin. Overvåking av ciklosporinkonsentrasjonen i blodet bør fortsette etter overgangen, fordi clearance av ciklosporin kan påvirkes. Administrering: Tas 1 gang daglig, om morgenen. Bør tas umiddelbart etter at de er tatt ut av blisteret. Pasienten bør informeres om at tørremidlet ikke skal svelges. Depotkapslene bør svelges sammen med væske (helst vann). Bør vanligvis tas på tom mage eller minst 1 time før eller 2-3 timer etter et måltid, for å oppnå maks. absorpsjon. En glemt morgendose bør tas så snart som mulig samme dag. Det bør ikke tas dobbel dose neste morgen. Kontraindikasjoner: Overfølsomhet for takrolimus eller andre makrolider, eller noen av hjelpestoffene. Forsiktighetsregler: I den første perioden etter transplantasjonen bør følgende parametre overvåkes rutinemessig: Blodtrykk, EKG, nevrologisk og visuell status, fastende blodsukker, elektrolytter (spesielt kalium), lever- og nyrefunksjonstester, hematologiske parametre, koagulasjonsverdier og plasmaproteinmålinger. Justering av behandlingen bør vurderes ved klinisk relevante endringer. Ekstra overvåking anbefales ved diaré, fordi takrolimuskonsentrasjonen kan endres betydelig. Sjeldne tilfeller av ventrikkelhypertrofi eller septumhypertrofi (rapportert som kardiomyopatier) er observert hos pasienter behandlet med takrolimus. Andre faktorer som øker risikoen for disse tilstandene er tidligere hjertesykdom, bruk av kortikosteroider, hypertensjon, nedsatt nyre- eller leverfunksjon, infeksjoner, hypervolemi og ødemer. Følgelig bør høyrisikopasienter, spesielt pasienter som får kraftig immunsuppressiv behandling, overvåkes vha. EKG før og etter transplantasjonen (f.eks. ved 3 måneder og ved 9-12 måneder). Ved utvikling av unormale tilstander bør dosereduksjon eller endring til annen immunsuppressiv behandling vurderes. Takrolimus kan forlenge QT-intervallet, men pr. i dag er det ingen holdepunkter for at dette fører til «torsades de pointes». Forsiktighet bør utvises ved diagnostisert eller mistenkt medfødt lang QT-tid-syndrom (LQTS). Det er rapportert at pasienter som er behandlet med takrolimus har utviklet EBV-assosiert lymfoproliferativ syk-dom. En kombinasjon av immunsuppressive midler, som samtidig behandling med antilymfocyttantistoffer, øker risikoen for EBV-assosiert lymfoproliferativ sykdom. Det er rapportert at EBV-virus kapsidantigen (VCA)-negative pasienter har økt risiko for å utvikle lymfoproliferativ sykdom. I denne pasientgruppen bør derfor EBV-VCA-serologi fastslås før behandling med Advagraf startes. Under behandlingen anbefales nøye monitorering vha. EBV-PCR. Positiv EBV-PCR kan vedvare i flere måneder og er i seg selv ingen indikasjon på lymfoproliferativ sykdom eller lymfom. Pasienter som behandles med immunsuppresiver, inkl. takrolimus, har økt risiko for opportunistiske infeksjoner (bakterie-, sopp-, virus- og protozo-). Blant disse tilstandene er BKV-assosiert nefropati og JCV-assosiert progressiv multifokal leukoencefalopati (PML). Utvikling av posterior reversibel encefalopatisyndrom (PRES) er rapportert under takrolimusbehandling. Radiologisk undersøkelse (f.eks. MRI) bør gjennomføres ved symptomer som indikerer PRES, slik som hodepine, endret mental status, kramper og synsforstyrrelser. Ved PRES-diagnose anbefales adekvat kontroll av blodtrykk og kramper, og umiddelbar seponering av systemisk takrolimus. De fleste pasientene blir fullstendig friske etter gjennomføring av passende tiltak. Interaksjoner: Systemisk tilgjengelig takrolimus metaboliseres via CYP 3A4 i leveren og gastrointestinalt via CYP 3A4 i tarmveggen. Alle lege- og naturlegemidler som påvirker CYP 3A-systemet kan påvirke metabolismen av takrolimus. Det anbefales å monitorere konsentrasjonen i blodet ved samtidig bruk av midler som kan påvirke CYP 3A-metabolismen. Dosen justeres etter behov. Legemidler som øker blodkonsentrasjonen av takrolimus og som krever en dosejustering av takrolimus hos nesten alle: Ketokonazol, flukonazol, itrakonazol, vorikonazol, erytromycin eller HIV-proteasehemmere (f.eks. ritonavir). Andre legemidler som øker blodkonsentrasjonen av takrolimus: Klotrimazol, klaritromycin, josamycin, nifedipin, nikardipin, diltiazem, verapamil, danazol, etinyløstradiol, omeprazol, nefazodon. Legemidler vist å være potensielle hemmere av takrolimusmetabolismen in vitro: Bromokriptin, kortison, dapson, ergotamin, gestoden, lidokain, mefenytoin, mikonazol, midazolam, nilvadipin, noretindron, kinidin, tamoksifen, troleandomycin. Grapefruktjuice øker blodkonsentrasjonen av takrolimus og bør unngås. Legemidler som reduserer blodkonsentrasjonen av takrolimus og som krever dosejustering av takrolimus hos nesten alle: Rifampicin, fenytoin, prikkperikum (Hypericum perforatum). Andre legemidler som reduserer blodkonsentrasjonen av takrolimus: Fenobarbital, vedlikeholdsdoser av kortikosteroider. Legemidler som har potensiale til å øke eller redusere blodkonsentrasjonen av takrolimus: Høye doser prednisolon eller metylprednisolon. Legemidler som har potensiale til å redusere blodkonsentrasjonen av takrolimus: Karbamazepin, metamizol og isoniazid. Halveringstiden for ciklosporin forlenges når takrolimus gis samtidig, synergistiske/additive nefrotoksiske effekter kan forekomme. Samtidig administrering av takrolimus og ciklosporin anbefales derfor ikke. Forsiktighet bør utvises ved administrering av takrolimus til pasienter som tidligere har fått ciklosporinbehandling. Takrolimus kan endre metabolismen av steroidbaserte prevensjonsmidler, andre prevensjonsmetoder bør benyttes. Data fra dyrestudier har vist at takrolimus potensielt kan redusere clearance og øke halveringstiden for pentobarbital og antipyrin. Samtidig bruk av legemidler med kjente nefrotoksiske eller nevrotoksiske effekter kan øke graden av toksisitet (f.eks. aminoglykosider, gyrasehemmere, vankomycin, kotrimoksazol, NSAIDs, ganciklovir eller aciklovir). Økt nefrotoksisitet er observert ved samtidig bruk av amfotericin B og ibuprofen. Takrolimus kan føre til hyperkalemi eller forsterke allerede eksisterende hyperkalemi. Høyt kaliuminntak eller kaliumsparende diuretika (f.eks. amilorid, triamteren eller spironolakton) bør unngås. Responsen på vaksinering kan være mindre effektiv. Bruk av levende svekkede vaksiner bør unngås.. Graviditet/Amming: Overgang i placenta: Kan krysse placenta. Behandling med takrolimus kan overveies hos gravide når det ikke finnes noe sikrere alternativ og hvis fordelen oppveier risikoen for fosteret. Ved in utero-eksponering overvåkes det nyfødte barnet mht. ev. bivirkninger (særlig effekter på nyrene). Risiko for for tidlig fødsel (<37 uker). Risiko for hyperkalemi hos den nyfødte, men dette normaliseres spontant. Hos rotter og kaniner har takrolimus forårsaket embryoføtal toksisitet ved doser som viste maternal toksisitet. Takrolimus påvirker fertilitet hos hannrotter. Overgang i morsmelk: Går over. Påvirkning av barn som ammes kan ikke utelukkes. Skal ikke brukes under amming. Bivirkninger: Mange av bivirkningene, som er angitt nedenfor, er reversible og/eller doseavhengige. Infeksiøse og parasittære sykdommer: Økt risiko for å få virus-, bakterie-, soppog/eller protozoinfeksjoner. Forløpet av allerede pågående infeksjoner kan forverres. Både generelle og lokale infeksjoner kan forekomme. Tilfeller av BKV-assosiert nefropati og tilfeller av JCV-assosiert progressiv multifokal leukoencefalopati (PML). Godartede, ondartede og uspesifiserte svulster: Økt risiko for å utvikle maligniteter. Både benigne og maligne neoplasmer, inkl. EBV-assosiert lymfoproliferativ sykdom og hudmaligniteter er rapportert. Forstyrrelser i immunsystemet: Allergiske og anafylaktoide reaksjoner er observert. Svært vanlige ( 1/10): Gastrointestinale: Diaré, kvalme. Hjerte/kar: Hypertensjon. Lever/galle: Avvik i leverfunksjonstester. Nevrologiske: Hodepine, tremor. Psykiske: Insomni. Stoffskifte/ernæring: Diabetes mellitus, hyperglykemiske tilstander, hyperkalemi. Vanlige ( 1/100 til <1/10): Blod/lymfe: Anemi, trombocytopeni, leukopeni, unormale analyser av røde blodceller, leukocytose. Gastrointestinale: Gastrointestinale tegn og symptomer, brekninger, gastrointestinale og abdominale smerter, gastrointestinale inflammasjonstilstander, gastrointenstinale blødninger, gastrointestinal ulcerasjon og perforasjon, ascites, stomatitt og ulcerasjon, obstipasjon, tegn og symptomer på dyspepsi, flatulens, metthetsfølelse og oppblåsthet, løs avføring. Hjerte/kar: Iskemisk hjertesykdom, takykardi, tilfeller av tromboemboli og iskemi, vaskulær hypotensjonssykdom, blødning, perifer vaskulær sykdom. Hud: Utslett, pruritus, alopesi, akne, økt svetting. Lever/galle: Sykdom i galleveiene, hepatocellulær skade og hepatitt, kolestase og ikterus. Luftveier: Parenkymatøs lungesykdom, dyspné, pleural effusjon, hoste, faryngitt, nesetetthet og inflammasjon. Muskel-skjelett-systemet: Artralgi, ryggsmerte, muskelkramper, smerte i ekstremiteter. Nevrologiske: Lidelser i nervesystemet, anfall, forstyrret bevissthet, perifere nevropatier, svimmelhet, parestesier og dysestesier, svekket skriveevne. Nyre/urinveier: Nyresvikt, akutt nyresvikt, toksisk nefropati, nekrose i nyretubuli, vannlatingsforstyrrelser, oliguri, symptomer i blære og urinrør. Psykiske: Forvirring og desorientering, depresjon, angstsymptomer, hallusinasjoner, psykiske lidelser, nedtrykthet, endringer i sinnsstemning, mareritt. Stoffskifte/ernæring: Anoreksi, metabolske acidoser, andre elektrolyttforstyrrelser, hyponatremi, hypervolemi, hyperurikemi, hypomagnesemi, hypokalemi, hypokalsemi, redusert appetitt, hyperkolesterolemi, hyperlipidemi, hypertriglyseridemi, hypofosfatemi. Øre: Tinnitus. Øye: Øyesykdommer, tåkesyn, fotofobi. Øvrige: Forstyrrelser i funksjon av primært transplantat, febersykdommer, smerte og ubehag, astenitilstander, ødem, forstyrrelser i oppfatning av kroppstemperatur, økt alkalisk fosfatase i blodet, vektøkning. Mindre vanlige ( 1/1000 til <1/100): Blod/lymfe: Koagulopatier, pancytopeni, nøytropeni, avvik i koagulasjons- og blødningstester. Gastrointestinale: Akutt og kronisk pankreatitt, peritonitt, økt amylase i blodet, paralytisk ileus, gastroøsofageal reflukssykdom, redusert ventrikkeltømming. Hjerte/kar: Hjertesvikt, ventrikkelarytmier og hjertestans, supraventrikulære arytmier, kardiomyopatier, EKG-avvik, ventrikkelhypertrofi, palpitasjoner, endringer i hjertefrekvens/puls, dyp venetrombose i ekstremiteter, sjokk, infarkt. Hud: Dermatitt, fotosensitivitet. Kjønnsorganer/bryst: Dysmenoré og metroragi. Luftveier: Respirasjonssvikt, sykdom i luftveiene, astma. Muskel-skjelettsystemet: Leddsykdom. Nevrologiske: Encefalopati, blødninger i sentralnervesystemet og cerebrovaskulære hendelser, koma, tale- og språkforstyrrelser, paralyse og parese, amnesi. Nyre/urinveier: Hemolytisk-uremisk syndrom, anuri. Psykiske: Psykotisk lidelse. Stoffskifte/ernæring: Dehydrering, hypoglykemi, hypoproteinemi, hyperfosfatemi. Øre: Hypoakusis. Øye: Katarakt. Sjeldne ( 1/ til <1/1000): Blod/lymfe: Trombotisk trombocytopenisk purpura, hypoprotrombinemi. Endokrine: Hirsutisme. Gastrointestinale: Pankreatisk pseudocyste, subileus. Hjerte/kar: Perikardeffusjon. Hud: Toksisk epidermal nekrolyse (Lyells syn-drom). Lever/galle: Venookklusiv leversykdom, trombose i leverarterier. Luftveier: Akutt lungesviktsyndrom (ARDS). Nevrologiske: Hypertoni. Øre: Nervedøvhet. Øye: Blindhet. Øvrige: Fall, ulcus, sammensnøring i brystet, redusert bevegelighet, tørste. Svært sjeldne (<1/10 000): Hjerte/kar: Avvik i ekkokardiogram. Hud: Stevens-Johnsons syndrom. Lever/galle: Leversvikt. Nevrologiske: Myasteni. Nyre/urinveier: Nefropati, hemoragisk cystitt. Øre: Svekket hørsel. Øvrige: Økt mengde fettvev. Ukjent: Blod/lymfe: Erytroaplasi, agranulocytose, hemolytisk anemi. Overdosering/Forgiftning: Symptomer: Tremor, hodepine, kvalme og brekninger, infeksjoner, urticaria, letargi, økt blodkonsentrasjon av ureanitrogen, forhøyet serumkreatinin og ALAT. Behandling: Symptomatisk behandling og andre nødvendige tiltak må igangsettes. Dårlig vannløselighet, høy molekylvekt og sterk binding til røde blodlegemer og plasmaproteiner, indikerer at takrolimus ikke kan fjernes ved dialyse. Toksiske konsentrasjoner kan reduseres ved hemo- eller diafiltrering. Ved peroral forgiftning kan mageskylling og/eller bruk av aktivt kull være nyttig. Oppbevaring og holdbarhet: : Holdbar 1 år etter åpning av aluminiumspakningen. Oppbevares i pakningen og på et tørt sted inntil de skal brukes. Pakninger og priser (pr ): 0,5 mg: 50 stk. (blister/endose blister) kr 514,30. 1 mg: 50 stk. (blister/endose blister) kr 935,70. 3 mg: 50 stk. (blister/endose blister) kr 2.592,50. 5 mg: 50 stk. (blister/endose blister) kr 3.889,60. Reseptgruppe: C. Refusjonsberettiget bruk: : Profylakse mot rejeksjon etter levertransplantasjon. Behandling av rejeksjon hos levertransplanterte pasienter som tidligere har fått annen immunsuppressiv behandling. Profylakse mot rejeksjon etter nyretransplantasjon. Behandling av rejeksjon hos nyretransplanterte pasienter som tidligere har fått annen immunsuppressiv behandling. Refusjonskode: ICPC-51. Organtransplantasjon ICD Z94. Kont. med h.tj. ved status etter transplantert organ og vev Vilkår nr 136. Refusjon ytes selv om legemidlet skal brukes i mindre enn tre måneder. Innehaver av markedsføringstillatelse: Astellas Pharma Europe B.V. Basert på preparatomtale godkjent av Statens Legemiddelverk d Full preparatomtale kan rekvireres hos Astellas Pharma. Sist endret:

4 Innhold Redaktørens spalte..3 Formannsnytt..4 Kort om Nyremedisinsk avdeling, Oslo Universitetssykehus, Ullevål i God livskvalitet og velvære er viktig for våre dialysepasienter. Rutinebruk av SF-36? Ingrid Os og Tone Østhus. Nyremedisinsk avdeling Ullevål, Oslo universitetssykehus...6 Kardiorenale sammenhenger ved hjertesvikt V/Bård Waldum...9 Erfaring i behandlingen av myelomatosepasienter med akutt nyresvikt forårsaket av myelomnyre (cast nephropathy) med kjemoterapi og forlenget høy cut-off hemodialyse V/B. Draganov og I. Os.18 HIV - gjennombrudd, men hva så? V/ Morten Bækken og Ingjerd W. Manner.. 22 Renal nerveablasjon-ny behandling av resistent hypertensjon og metabolsk syndrom V/Aud Høieggen..24 Tidlig CMV infeksjon etter nyretransplantasjon øker total mortalitet på lang sikt V/ Yuliya Smedbråten, Lis-lege ved Nyremedisinsk avdeling, OUS Ullevål.28 En liten oppdatering om prosjektet Residivnefritter i protokollbiopsier Stipendiat: Christina Dörje, Hovedveileder: Anna Varberg Reisæter. 30 Koagulasjon ved hemodialyse Prosjektgruppe: Solbjørg Sagedal, Olav Tobias Ødegaard, Håvard Viko, Ingrid Os, Leiv Sandvik og Per Morten Sandset.. 31 Rapport fra prosjektet: Effekt av fosfatbinder og aktivt vitamin D på FGF23 og PTH i tidlig stadium av nyreskt. Inger H. Bleskestad, Harald Bergrem 1, Anders Hartmann, Kristin Godang og Lasse G. Gøransson...32 Bruk av stipendmidler fra Nyreforeningen til forskning på IgA nefropati Rune Bjørneklett.. 33 Redaksjoneneravsluttet24/42012 Redaktør:EgilHagen,SørlandetSykehusArendal epost:egil.hagen@sshf.no Iredaksjonen:AndersHartmann,LarsWestlie,CeciliaØien

5 Redaktørens spalte Velkommen til vårens utgave av Nefrologisk Forum. Hovedbidragene kommer denne gangen fra Nyreseksjonen ved Ullevål Sykehus. Dette er den største nyreseksjonen i landet og bidragene gjenspeiler en mangfoldig aktivitet. Er vi for opptatt laboratorieparametre fremfor pasientens velvære? Ingrid Os og Tone Østhus har skrevet et tankevekkende innlegg om dette. Det er ingen tvil om at det er et problem å få pasienter til å forstå hva vi mener med kvalitet på behandlingen. Ikke helst sjelden må vi som nyreleger må krangle med pasienten for å få vedkommende til å akseptere det vi oppfatter som bedre behandling. Her har vi utvilsomt en pedagogisk utfordring. SF-36 (Short Form 36 health survey) er et hjelpemiddel til å måle pasientens selvopplevde helsesituasjon. Ved å ta dette i bruk, får vi et bedre innblikk i pasientens situasjon. Dermed blir det lettere å legge forholdene til rette for å oppnå best mulig livskvalitet. Bård Waldum har skrevet en grundig og pedagogisk oversikt om det cardiorenale syndrom. Dette er pasienter vi ofte sliter med å gi optimal behandling og hvor dokumentasjonen fra store kliniske studier er mangelfull. Branimir Draganov og Ingrid Os deler erfaringer fra bruk av forlenget høy cutoff hemodialyse hos pasienter med akutt nyresvikt forårsaket av myelomnyre. De skriver at erfaringen foreløpig er begrenset, men at inntrykket er godt. Det understrekes viktigheten av god diagnostikk blant annet med nyrebiopsi før man starter behandlingen. Morten Bækken og Ingjerd W. Manner skriver om cardiovaskulær risiko hos pasienter som får antiretroviral behandling på grunn av HIV infeksjon. Det er blant annet høy forekomst av hypertensjon i denne populasjonen. Årsaken er ikke fullstendig kartlagt. Det kan både dreie seg om bivirkninger av behandlingen og/eller konsekvenser av HIV-infeksjonen med immunaktivering. Aud Høieggens innlegg handler om renal nerveablasjon i forbindelse med terapiresistent hypertensjon og metabolsk syndrom. Dette er en interessant behandlingsform som har et potensial for å hjelpe våre vanskeligste hypertensjonspasienter. Metoden er foreløpig ikke godt nok dokumentert. Vi ser med spenning frem mot resultatene av pågående og planlagte studier. Yuliya Smedbråten har sett på langtidsoppfølging av 471 pasienter som ble nyretransplantert ved Rikshospitalet i tiden oktober 1994 juli Hun finner at det er en sammenheng mellom tidlig CMV infeksjon og total mortalitet. Til slutt er det rapporter fra prosjekter som er støttet av midler fra NNF. Det nærmer seg tid vår Vårmøte på Lillehammer. Jeg håper mange har muligheten til å komme dit og ønsker alle leserne en god vår og sommer. Arendal, 23/4-12 Egil Hagen 3

6 Formannsnytt Legeforeningens landsstyre vedtok i 2009 å kreve faste utdanningsstillinger i sykehus. Dette har fått gjennomslag hos helseministeren. Tanken er god, men hvordan dette skal organiseres på en universitetsklinikk reiser nye spørsmål. Hvor mange stillinger skal likevel være tidsbegrenset og hvordan skal en sørge for at ferdige spesialister søker overlegestillinger andre steder hvor det er behov for en spesialist? Hvilke arbeidsoppgaver skal ferdige spesialister i utdanningsstillinger settes til? Uansett vil det være behov for vikarer, da leger fortsatt vil trenge permisjon til svangerskap, barnefødsler, forskningsoppgaver og lignende. Hvordan etterutdanningen av spesialister skal organiseres i tiden fremover er fortsatt like uvisst. Sentralkomiteen har satt ned en komité som skal utarbeide et forslag som skal Landsstyrebehandles i mai I Europa har ca 50% av UEMS (European Union of Medical Specialists). landene obligatorisk etterutdanning, men kun 6-7 land har et system med resertifisering. Den svenske og den danske legeforeningen ønsker ikke å innføre krav om årlig CME aktivitet da de mener det ikke fins noen evidens for at et CME krav øker kvaliteten på helsetjenesten. Her er det altså fortsatt mange spørsmål, og det største spørsmålet er finansieringen av etterutdanningen. På dette området er det meget ulik praksis i Helseforetakene. Noen HF har ikke avsatt noen midler, mens andre dekker utgiftene til reise, opphold og kongressavgift. Det er i hvert fall sikkert at alle trenger faglig oppdatering for å kunne manøvrere i vår tid med evidence based medicine og retningslinjer or det meste. Dette for å kunne ta stilling til hvor sterke og gode de anbefalingene vi forholder oss til er juni er det Vårmøte på Lillehammer. Programmet ser meget bra ut. Dette er en ypperlig anledning til oppdatering for en rimelig penge. Det er også en meget god mulighet til å diskutere felles problemer og ønsker. Det å møtes over noen dager og drøfte felles problemer er viktig for fagmiljøet og kan ikke erstattes av e- post og videokonferanser. For nyreforeningen er det spesielt viktig å vite hva våre medlemmer ønsker. Vel møtt. Cecilia Øien 4

7 KortomNyremedisinskavdeling OsloUniversitetssykehus,Ullevåli2012 Oslo universitetssykehus (OUS) har fylt 2 år. Det er fortsatt mye uro knyttet til omorganiseringen og Oslo-prosessen. For nyrefaget har det vært mindre uro enn for mange andre fag. De nyremedisinske oppgavene i Oslo er funksjonsfordelt mellom Nyreseksjonen OUS, Rikshospitalet som fortsatt tar seg av transplantasjon for hele landet og Nyremedisinsk avdeling OUS, Ullevål som tar seg av utredning og behandling av nyresykdommer og vanskelig regulerbar hypertensjon for Oslo og for regionen for øvrig ved behov. Vår avdeling er organisert i medisinsk klinikk. I 2011 overførte vi ca 20 % av pasientpopulasjonen til Akershus universitetssykehus (A-hus) som følge av endrede opptaksområder for sykehusene i Oslo-området. Overføringen av dialysepasientene var den største utfordringen, men takket være god dialog og godt samarbeid fungerte dette godt. Omorganiseringen medførte også at 3 overlegestillinger og 1 LIS-B gren ble overført til A-hus. Dette har som kjent medført dårligere utdanningskapasitet for nyreleger i Helse Sør-Øst da OUS er eneste Gruppe I sykehus i regionen. OUS Rikshospitalet og Ullevål samarbeider nå om utdanningen og tilstreber tjeneste ved begge enheter i løpet av utdannelsen uten for stort byråkrati. Nyremedisinsk avdeling OUS, Ullevål har i dag 3 B-gren stillinger, 1 D-stilling (overført fra annen avdeling i medisinsk klinikk i 2011!), 8 overlegestillinger hvorav en er tilknyttet professorat. 1 klinisk stipendiat som går i nyrebakvakt. Det er for tiden 8 kandidater som arbeider med doktorgrad. Avdelingen ledes av Aud Stenehjem og har totalt ca 80 stillingshjemler og er organisert i 4 seksjoner: 1. Nyre sengepost 15 senger ledes av seksjonsleder Sanna Henriksson. 2. Dialyseseksjonen består av PDpoliklinikken og tre hemodialyseenheter den gamle dialyseenheten, Selvdialysesenteret og dialyseenheten Aker. Vi har til enhver tid ca 115 dialysepasienter. Seksjonen ledes av seksjonsleder Christa Bruun 3. Nyremedisinsk poliklinikk inklusiv kontorenheten ledes av overlege Aud Høieggen 4. FOU ledes av professor Ingrid Os. I disse dager startes ombygging av hoveddialyseenheten vår etter mange år med planlegging og dokumentasjon for behov, senest pålegg fra arbeidstilsynet. Samtidig starter vi planlegging av virksomheten vår i nytt sengebygg. Et hovedspørsmål i den forbindelse blir hvordan skal nyrefaget utøves og organiseres i framtiden? 5

8 God livskvalitet og velvære er viktig for våre dialysepasienter. Rutinebruk av SF-36? Ingrid Os og Tone Østhus. Nyremedisinsk avdeling Ullevål, Oslo universitetssykehus Livskvalitetsstudien som ble gjennomført i ved 10 forskjellige dialyseenheter i Helse Vest, Helse Sør Øst og Helse Nord inkluderte 301 pasienter (gjennomsnittsalder 62 år) viste at helserelatert livskvalitet var betydelig redusert i forhold til den norske normdata (Østhus T et al). Det er i samsvar med nå etter hvert et stort antall tverrsnittstudier som har inkludert fra 12 til nærmere dialysepasienter. De aller fleste er utført på amerikanske pasienter. En rapport fra Nederland viste en viss bedring i gjennomsnittlig livskvalitet blant dialysepasienter over en dekade. Det finnes bare et lite antall korhortestudier som har fulgt pasienter over tid. Vi har nettopp fullført datainnsamling for oppfølgning av pasienter fra den første livskvalitetsundersøkelsen. I motsetning til de fleste land er det mer enn 50% av dialysepasientene som er blitt transplantert, og bare et lite antall som fortsatt er i dialyse. De pasientene som forblir i dialyse har alvorlig komorbiditet i tillegg til høy alder, og dette er forklaringen på den betydelige mortalitet allerede etter 2 års oppfølgning. Våre data har også vist at livskvalitet er en viktig prediktor for mortalitet, etter justering for andre faktorer som inkluderer bl.a. alder, kjønn, dialysevarighet og komorbiditet. Det indikerer at helserelatert livskvalitet og velvære fanger opp noe som åpenbart andre risikofaktorer ikke får med seg, og det er viktig å få med seg. SF-36 (Short Form 36 health survey) er det mest brukte måleinstrument for helserelatert livskvalitet. Den er godt validert og sensitiv nok til å påvise forskjeller i en dialysepopulasjon. Helserelatert livskvalitet er bl.a. relatert til alder, hemoglobin (til tross for høy gjennomsnittlig Hb på over 12 g/dl) og albumin (gjennomsnitt 38 g/l), og selvsagt grad av komorbiditet. Det finnes norske normdata, og det er blitt benyttet for ulike grupper pasienter. Dialysepasienter og særlig de med diabetes mellitus (Se figur under) kommer dårlig ut m.h.t. aspeketer av HRQOL, og vi inkluderte de friskeste pasientene, pasienter med kognitive forstyrrelser, alvorlig psykisk sykdom, eller hospitalisering pga alvorlig sykdom, ble ikke inkludert i studien. Norske pasienter er tross alt i en bedre situasjon enn mange andre siden mange blir transplantert, og med betydelig kortere ventetid til transplantasjon enn i andre land. 6

9 HRQOL Fysiskhelse(PF)og begrensningerforbundetmeddet (RP) Dialyse DIALDM DM+ DMFU RA OA Kontroll TattfraSlatkowksky etal,arthr 2007;Østhus etal,upubl,dataribu Letal.JDiab Comlic 2007 DIALDM=dialysepasientermeddiab;DM+erdiabetes,DMFUerdiabetespasientermedforsår,RAerreumatoidartritt, OAerosteoartritt PF RP SF-36 spørreskjemaet kan administreres av pasientene selv, og inneholder flere spørsmål som grupperes inn i 8 områder av selvopplevd helse: fysisk funksjonsevne, hvordan påvirker redusert fysisk funksjon dagligdagse aktiviteter, smerter, generell helse eller velvære, vitalitet, sosial funksjonsevne, mental helse og hvordan mentale aspekter begrenser dagliglivet. Svarene oppgis i en skal fra 0-100, høyt tall indikerer bedre selvopplevd livskvalitet. Det finnes nå en kortversjon av ASF-36, SF-12 som synes å gi svært god informasjon og som naturlig nok tar kortere tid. Den første versjonen av SF-36 er gratis, og vi har norske normdata, den senere versjonen er lisensbelagt. De fleste kan fullføre testen på 5-10 min, noen bruker lengre tid. Hvorfor bør vi bruke SF-36? Dialysepasienter er stort sett lite interessert i blodprøvesvar, slett ikke Kt/V, heller ikke risiko for død, men de er opptatt av hvordan de har det. SF-36 er et enkelt instrument. Vi kartlegger en risikofaktor som fanger opp noe andre mer etablerte risikofaktorer ikke klarer. I USA får ikke dialyseenhetene betalt dersom de ikke årlig registrerer livskvalitet. God pasientbehandling er ikke bare overlevelse og symptomlindring, men hvordan pasienten opplever sin egen helse (se giyigur over). Nå henger dette sammen. Hvis vi mener at bedret dialysekvalitet medfører bedret overlevelse på 1-2 år, er veldig få pasienter villig til å forlenge eller øke dialysetiden, men derimot hvis de får beskjed om at det bedrer livskvalitet og velvære, vil nesten alle akseptere en økt dialysetid. 7

10 Enkelte små, ikke kontrollerte studier viser bedret livskvalitet ved bruk av hyppig hjemmebasert dialyse. Fortsatt er resultatene ikke entydige, og slett ikke overbevisende. Hva kan så bedre selvopplevd helserelatert livskvalitet? Det er nesten ingen studier som spesifikt har sett på dette. Uten tvil forventes nyretransplantasjon å bedre livskvaliteten det oppfattes så innlysende at det knapt er gjort noen studier på dette. Det blir spennende å se våre resultater i løpet av kort tid når vi starter dataanalysen av de ca nyretransplanterte som har svart i oppfølgningsstudien. Bedret arbeidskapasitet, dvs fysisk trening, har i en pilotstudie av A. Stenehjem for ca 10 år siden vist dette. Det funnet støttes av et par små studier, men det er verdt å gå inn på og undersøke nærmere. I vår livskvalitetsstudie opplevde vi at mange hadde depressive plager bedømt ut fra screeninginstrumenter, nærmere 1/3 hadde sannsynligvis klinisk betydningsfull depresjon. Det er tall som ligger langt over det man har funnet generelt i befolkningen. Det var særlig prevalent hos de yngre pasientene, men kanskje ikke uventet siden forventningen er store. Skal pasienter behandles med antidepressiva eller er det andre måter å bedre dette? På siste amerikanske nyrekongress i 2011 ble det lagt fram data fra New York som viste at kognitiv behandling ga stor bedring i selvopplevd helse, men det var utvalgte pasienter, relativt unge, og behandlingen var meget ressurskrevende. Om intensivert dialysebehandling vil bedre depresjonsplagene vet vi ikke. Data fra pasienter etter nyretransplantasjon viser at det ikke er uvanlig med depressive plager; det blir andre bekymringer kanskje, men kunnskapen er fortsatt begrenset. Vår studie kan gi noen svar, ingen har gjort en slik oppfølgningsstudie tidligere med bruk av validerte screeninginstrumenter for depresjon. En veldig høy andel av dialysepasienter røker. De som røkte hadde dårlige livskvalitet og mer depresjon. Høna eller egget? Uansett bør vi kanskje oppfordre våre pasienter til røykestopp pga kardiovaskulær helse, eller kanskje behandle depresjon som også er relatert til kardiovaskulær sykelighet. Jeg vet ikke, og ingen studier gir så langt noe svar. Konklusjon Livskvaliteten for våre dialysepasienter er dårlig, og det bør vi faktisk ta tak i. Vi er opptatt av hemoglobinnivå på 10-11,5 g/dl, men det betyr ingenting for livskvalitet. Albuminnivået måles jevnlig hvorfor? Bør vi ikke heller vurdere livskvalitet og pasienten velvære- det er jo det som betyr noe. For to år siden var det en professor i øyesykdommer som holdt åpningsforedraget på ASN. Han fikk glomerulonefritt andre året som medisinerstudent. Han var et levende leksikon i dialysehistorie. Han måtte avbryte medisinstudiet, giftet seg etter hvert med en dialysesykepleier, ble selv dialysetekniker mens han hele tiden var dialysepasient. Gjenopptok medisinstudiet. Etter år i dialyse ble han nyretransplantert med nyre fra sin kone. Nå var han godt over 70 år. Hans budskap var at i hele denne fasen var at god livskvalitet var det som betydde noe, hvordan han opplevde sin egen helse og ingenting annet. 8

11 Så bør ikke det medføre at vi faktisk tar mer hensyn til pasientene egenopplevde helse og prøver å finne ut hva kan vi gjøre bedre? Dette er kanskje særlig viktig for pasientene som forblir i lang i dialyse eller som aldri får muligheten til å bli transplantert. Jeg synes at vi bør bruke SF-36 (eller 12) som en rutineundersøkelse, og følge mål på selvopplevd helse for eksempel årlig og selvsagt prøve å bedre velvære for våre pasienter. Kardiorenale sammenhenger ved hjertesvikt Bård Waldum, Nyremedisinsk avdeling, Oslo Universitetssykehus, Ullevål og Institutt for klinisk medisin, Det medisinske fakultet, Universitetet i Oslo Sammenheng mellom hjertesykdom og nyresykdom ble beskrevet allerede for over 140 år siden ved obduksjonsstudier. De siste tiårene har systematisk forskning vist at nyresvikt er en av de sterkeste prognostiske faktorene ved hjertesvikt. Samtidig er kardiovaskulær sykdom hovedårsaken til død og sykelighet blant pasienter med nyresvikt. De kardiorenale assosiasjonene er mangfoldige og både nefrologer og kardiologer møter dem daglig i sin kliniske praksis. Jeg vil i denne artikkelen gi en oversikt over patofysiologiske årsaker til nyresvikt ved kronisk hjertesvikt og behandlingen av kardiorenalt syndrom ved kronisk hjertesvikt blir diskutert. Først gis et innblikk i epidemiologiske data fra den norske hjertesviktpopulasjonen. Nyrefunksjonen blant pasienter med kronisk hjertesvikt i Norge Det norske hjertesviktregisteret ble etablert i år 2000 (1), 10 hjertesviktpoliklinikker lokalisert over hele landet registrerte fortløpende nyhenviste pasienter med hjertesvikt diagnostisert etter kliniske guidelines fra European Society of Cardiology. Antallet poliklinikker som rapporterte til registeret hadde i 2006 økt til 24, og 3632 pasienter var inkludert. Nyresvikt definert som egfr < 60 ml/min var tilstede hos 44,9 % av pasientene ved inklusjonstidspunktet (2). Lav GFR ved baseline var assosiert med høyere alder, kvinner, etablert perifer vaskulær sykdom, høyere New York Heart Association (NYHA)-funksjonsklasse, lavere hemoglobin, høyere dose av sløyfediuretika og mer bruk av spironolakton. Dosering av RAAS-blokade i form av ACEi eller ARB var ikke assosiert med nyrefunksjonen ved baseline, tilsvarende var dosering av -blokade nøytrale. I løpet av en median oppfølgingstid på 9 måneder hvor pasientene hadde fått optimalisert sin hjertesviktmedikasjon, tilkom det et gjennomsnittlig fall i GFR på 1,9 ml/min. Gjennomsnittlig falt GFR altså svært lite i forbindelse med optimalisering av hjertesviktmedisineringen som innebar en betydelig økning av betablokkerdose og intensivering av ACE-hemmer dose samt en liten reduksjon av diuretikadoser (2). Hele 37 % av pasientene opplevde derimot et fall i GFR på over 10 % som vil kunne predikere en forverret prognose (3). 9

12 Prediktorer for forverring av GFR i løpet av oppfølgingstiden var høyere blodtrykk, lavere hemoglobin og bruk av spironolakton ved siste visitt, mens intensivering av sløyfediuretikadose var grensesignifikant assosiert til forverring av GFR. Endringer i RAAS-blokkade og - blokkade påvirket ikke nyrefunksjonen i oppfølgingstiden (2). GFR var sammen med økende alder og økende NYHA-klasse en uavhengig prediktor for død, og prognosen var markert dårligere ved fallende GFR. Pasienter med GFR under 30 ml/min hadde en median overlevelse på 32 måneder mot 50 måneder hvis GFR ved baseline var mellom 30 og 60 ml/min. Årsaker til nyresvikt ved hjertesvikt. Renal hemodynamikk GFR er en funksjon av renal blodgjennomstrømming og filtrasjonsfraksjon i summen av alle glomeruli. Hjertesvikt er karakterisert av hjertets manglende evne til å forsyne kroppens organer med adekvat blodgjennomstrømming som en følge av systolisk dysfunksjon, diastolisk dysfunksjon eller begge. Studier har vist at 25 % reduksjon i kardialt minuttvolum kan resultere i en halvering eller mer av renal blodgjennomstrømning (6). Kroppen prøver å opprettholde en normal GFR under slike forhold med å øke sin filtrasjonsfraksjon gjennom regulering av vaskulær tonus i afferent og efferent arteriole (Figur 1). Figur 1: Figuren fremstiller prinsipper for glomerulær hemodynamikk. GFR er en funksjon av renal perfusjon og filtrasjonsfraksjon. For å bevare nyrefunksjonen best mulig over tid må man tilstrebe best mulig renal perfusjon for å forebygge tubulointerstitiell skade og fibrose. Videre må filtrasjonstrykket holdes lavt for å hindre glomerulær skade og albuminuri. 10

13 Ved hjertesvikt trer kompensatoriske mekanismer i verk for å opprettholde adekvat vevsperfusjon. Dette inkluderer salt- og vannretensjon i nyrene for å øke effektivt sirkulerende volum, men organstuvning og økt venetrykk kan bli konsekvensen. Nyere studier har vist at dette kan bidra til redusert nyrefunksjon ved hjertesvikt. Ved kronisk hjertesvikt var økt venetrykk assosiert til lav GFR hos pasienter med redusert nyregjennomblødning (8), men ikke hos dem som hadde normal nyregjennomblødning. Mekanismene for hvordan høyt venetrykk påvirker GFR er ikke fullt ut forstått. Økt renalt venetrykk øker trykket i nyrens interstitium. Dette kan påvirke filtrasjonstrykket i glomeruli, medføre kollaps av renale tubuli, stimulere renin-angiotensin-aldosteron-systemet (RAAS) og det sympatiske nervesystemet (SNS) og videre indusere tubulointerstitiell inflammasjon og fibrose (9). Effekten av høyt venetrykk på GFR er mest uttalt og best undersøkt hos pasienter med akutt dekompensert hjertesvikt, men kan også være medvirkende til redusert GFR hos pasienter med alvorlig kronisk hjertesvikt med redusert nyreperfusjon. Andre medvirkende årsaker Selv om hemodynamiske variable er sentrale, er det store individuelle forskjeller i nyrefunksjonen hos ulike pasienter med samme hemodynamiske profil. En rekke kardiorenale moderatorer er identifisert som medvirker til progredierende nyreskade ved kronisk nyresvikt. Renin-angiotensin-aldosteron-systemet RAAS er sentral i nyrens regulering av renal blodgjennomstrømning og glomerulært filtrasjonstrykk. Angiotensin II øker filtrasjonsfraksjonen og opprettholder GFR ved redusert blodgjennomstrømming. RAAS er videre sentral i salt- og vannretensjonen som preger kardiorenal svikt. Renin sekreres hovedsaklig fra det juxtaglomerulære apparat i nyrene som respons på fall i blodtrykk i afferent arteriole og redusert tubulær natrium konsentrasjon i ascenderende del av Henles sløyfe. Reninsekresjonen skjer hovedsaklig i kortikale glomeruli. Ved hjertesvikt er det særlig sirkulasjonen i disse kortikale glomeruli som er lidende (11), og dette forsterker reninsekresjonen hos hjertesviktpasientene. I tillegg til systemiske hemodynamiske effekter med vasokonstriksjon og retensjon av salt og vann, gir stimulering av RAAS intrarenale effekter med interstitiell fibrose, aktivering av SNS og progredierende nyresvikt (12). RAAS-blokkade er en hjørnestein i hjerteproteksjon ved hjertesvikt og er også en hjørnesten i nyreproteksjon ved primære nefrologiske tilstander. Gjennom å øke renal blodgjennomstrømming og redusere glomerulært filtrasjonstrykk forebygges interstitielle skader. Det sympatiske nervesystemet SNS er kraftig aktivert ved hjertesvikt. På kort sikt bedrer dette det kardiale minuttvolumet, stimulerer reninutskillelse og gir perifer vasokonstriksjon, men på lang sikt utvikles systemisk hypertensjon og venstre ventrikkelhypertrofi. Nyrefunksjonen blir lidende av konstriksjon av afferent arteriole, redusert renal blodflow og stimulering av RAAS. Komorbiditet Mange av de tilstandene som disponerer for kronisk hjertesvikt, er som kjent også viktige risikofaktorer for utvikling av kronisk nyresvikt. Diabetes mellitus og hypertensjon er assosiert med sykdomsprogresjon og prognose ved både kronisk hjerte- og nyresvikt og opptrer hyppig i begge populasjonene (10). Glomerulær hyperfiltrasjon med mikroalbuminuri som klinisk markør er sentralt ved begge tilstander og predikerer raskere tap av GFR, tubulointerstitiell skade og høyere mortalitet. Ved begge tilstander er det dokumentert nytte av RAAS-blokkade som reduserer glomerulært filtrasjonstrykk, minker albuminuri og bedrer renal 11

14 blodgjennomstrømning med redusert glomerulær og tubulær skade som resultat. Albuminekskresjon i urinen og tubulær skade Redusert renal perfusjon til metabolsk aktive tubuliceller kombinert med høyt vevstrykk og albuminuri bidrar til tubulointerstitiell skade ved kronisk hjertesviktsvikt. Langtidseffektene vil være fibroseutvikling og nefrontap. Normalt filtreres små mengder albumin over glomeruli. Svært lite utskilles i urinen pga tubulær reabsorbsjon. Ved kronisk hjertesvikt er det vanlig med mikroalbuminuri og albuminuri, og grad av albuminutskillelse predikerer utkomme uavhengig av nyrefunksjonen (7). Ved diabetes og hypertensjon er albuminuri erkjent som et tegn på endotelial dysfunksjon og økt filtrasjonstrykk i glomeruli. Ved hjertesvikt sees derimot tap av albumin i urinen i kombinasjon med reduserte filtrasjonstrykk i glomeruli (7). Man tenker seg at albumintap i urinen ved hjertesvikt kan være et resultat av redusert evne til tubulær reabsorbsjon. Forklaringen kan være dysfunksjon på grunn av iskemisk skadede tubuliceller (13). Albuminuri ved kronisk hjertesvikt kan således være et tegn på progredierende tubulær skade og derfor være en tidlig markør på iskemisk tubulær skade i tillegg til at det kan indikere glomerulær skade som følge av komorbiditet. Anemi Anemi opptrer ofte med kombinert kronisk hjertesvikt og nyresvikt, og triaden av tilstander blir benevnt som kardio-renalanemi-syndrom. Både nyresvikt og hjertesvikt disponerer for anemi gjennom redusert produksjon av erythropoeitin, økt inflammasjon, relativ jernmangel, redusert benmargsrespons på erytropoietin, overhydrering og potensielle medikamentbivirkninger (14). Opptreden av anemi vil kunne forverre både hjertefunksjonen og nyrefunksjonen gjennom kompensasjonsmekanismene kroppen iverksetter. Anemi vil forsterke den tubulointerstitielle hypoksi i tillegg til at anemi aktiverer RAAS og SNS. Dette kan bidra til økende tubulær skade, fibrose og fallende renal blodflow med påfølgende fall i GFR. Anemi er identifisert som en uavhengig prognostisk faktor på lik linje med nyresvikt hos pasienter med kronisk hjertesvikt. Hva kan nefrologer bidra med i behandlingen av pasienter med kronisk hjertesvikt? GFR er etablert som en sterk og uavhengig prediktor for mortalitet ved kronisk hjertesvikt (Figur 2). Videre er det vist at rask årlig forverring av GFR er assosiert med dårligere prognose. Bevaring av nyrefunksjonen under behandling av kronisk hjertesvikt synes derfor viktig for å bedre pasientens livsutsikter. Hjerte- og nyreproteksjon bør sees på som en enhet i behandlingen av pasienter med hjertesvikt og nyreleger bør i større grad involveres i behandlingen. 12

15 Figur 2: Kaplan-Meier-plot. Dødelighet relatert til GFR ved inkludering. Data fra det norske hjertesviktregisteret. Pasienter med nyresvikt er systematisk ekskludert fra de randomiserte studier som danner basis for moderne hjertesviktbehandling, og mange har ment at pasienter med nyresvikt har dårlig prognose delvis fordi de ikke blir tilbudt optimal behandling (15). Nye markører på tubulointerstitiell skade Nyere markører på tubuliskade har vist en høy sensitivitet og spesifisitet for å påvise tubulointerstitiell skade. De best undersøkte ved kronisk hjertesvikt er N- acetyl-beta-d-glucosaminidase (NAG) og kidney injury molecule 1 (KIM-1) som undersøkes i urin, og neutrofil gelatinase assosiert lipocalin (NGAL) som kan undersøkes i både urin og serum. Markørene har et potensiale til tidlig å påvise nyreskade før kreatinin begynner å stige, de kan predikere endepunkter uavhengig av nyrefunksjonen og kan hos kroniske hjertesviktpasienter ha et fremtidig potensiale til å følge hemodynamiske forandringer ved endringer i medikamentell behandling, før dette gir seg utslag i fallende GFR. RAAS-blokkade RAAS-blokkade er en hjørnestein i hjertesviktbehandlingen med evidens fra flere store randomiserte studier. De fleste studier har dessverre, ekskludert pasienter med signifikant nyresvikt. Data tyder likevel på at RAAS-blokkade er minst like gunstig med tanke på cardiovaskulære endepunkter for pasienter med nyresvikt som de store studiene indikerer (16;17). Den nyrebeskyttende effekten av RAAS blokkade er velkjent (Figur 3), og er minst like viktig ved redusert GFR. Mye taler for at dette også gjelder for pasienter med kronisk hjertesvikt. I våre norske data fant vi ingen negativ påvirkning av nyrefunksjonen ved intensivert RAASblokkade ved en median oppfølging på 9 måneder. Ved lengre observasjonstid ville vi teoretisk kunne forvente en gevinst av intensivert RAAS-blokkade også på GFR. 13

16 Figur 3: Opp til 30 % stigning i kreatinin som stabiliseres i løpet av en 2 ukers periode, skal tolereres ved initiering av RAAS-blokkade. Over tid vil økt renal blodgjennomstrømming og redusert filtrasjonstrykk medføre gevinst av behandlingen på nyrefunksjonen. En viktig bemerkning er selvsagt at RAAS-blokkade interfererer med nyrens autoregulering og gjør pasientene mer utsatt for akutt forverring av nyrefunksjonen ved opptreden av interkurrente lidelser som påvirker renal blodgjennomstrømning. Forbigående reduksjon i dose eller forbigående seponering vil da bli nødvendig til interkurrent lidelse er reversert og RAASblokkade kan reintroduseres. Tilstedeværelse av nyrearteriestenose må vurderes hos pasienter som tolererer RAAS-blokkade dårlig da intervensjon kan gjøre at disse pasientene tolererer RAASblokkade bedre, en behandling som er viktig for pasientenes kardiale tilstand. -blokkade -blokkere er en annen medikamentell hjørnesten ved hjertesvikt med sin kardiale effekt på SNS. Med tanke på nyrefunksjonen er -blokkere ansett som nøytrale, men -blokkere hemmer reninaktivering og kan ha positiv effekt på nyrefunksjonen på sikt via hemming av RAAS. Carvedilol har i tillegg 1 - blokkende effekt og er beskrevet å ha positive renale effekter utover andre - blokkere (18). Dette kan være relatert til bedring av renal blodgjennomstrømning gjennom dilatasjon av afferente arteriole. Diuretika Diuretika har i flere årtier vært sentral i behandlingen av stuvningssymptomer ved kronisk hjertesvikt. Økte fylningstrykk er tenkt å påvirke hjertets remodelering og forverre hjertesvikt, og enkeltstudier indikerer at aggressiv volumkontroll er forbundet med bedret prognose (19). Effekt på mortalitet av sløyfediuretika er derimot ikke vist. Tvert imot er det i flere studier vist en sterk sammenheng mellom sløyfediuretika og økt mortalitet. Denne sammenhengen synes å være relatert til nevrohormonell aktivering (20). Sløyfediuretika stimulerer reninsekresjon fra det juxtaglomerulære apparatet ved å blokkere natrium/kalium/2-klorkotransport inn i cellene i macula densa. Nevrohormonell aktivering kombinert med 14

17 økt fare for dehydrering ved overdreven diuretikabruk kan redusere renal blodgjennomstrømming og GFR ved kronisk hjertesvikt. Samtidig synes volumkontroll ved bruk av diuretika viktig for å forebygge nyreskade på grunn av høye renale venetrykk (21). Diuretika fremstår med dagens kunnskap som et tveegget sverd både når det gjelder nyrefunksjonen og prognose hos pasienter med kronisk hjertesvikt. Aldosteron-blokkade Spironolakton og eplerenon synes å bedre mortalitet og morbiditet hos hjertesviktpasienter med systolisk dysfunksjon, men bekymring rundt økende hospitalisering for akutt nyresvikt og hyperkalemi kom i kjølvannet av økt bruk (22). Det er bekymringsfullt at vi fant at bruken av spironolakton i Norge var størst hos pasientene med dårligst nyrefunksjon og hvor medikamentet i utgangspunktet er kontraindisert (2). Pasienter med dårligst nyrefunksjon er dem som har størst risiko for komplikasjoner av behandlingen i form av forverring av nyresvikt og hyperkalemi. Vi fant at bruk av spironolakton var assosiert med forverring av GFR under oppfølgingen av norske hjertesviktpasienter. Nøye seleksjon og oppfølging av pasienter som settes på aldosteron-blokkade, synes påkrevet for å oppnå de positive effektene som er dokumentert av behandlingen. Hjerte resynkroniserings behandling Resynkronisering av kontraksjon av høyre og venstre ventrikkel ved hjelp av biventrikulær pacemaker er vist å bedre venstre ventrikkelfunksjon hos utvalgte pasienter. Behandlingen er også vist å bedre GFR (23). Dette understreker betydningen av minuttvolum for renal blodgjennomstrømming og GFR. Oppfølging Som skissert over vil ikke prinsippene for behandling av kronisk hjertesvikt hos pasienter med nyresvikt avvike fra nyrefriske. RAAS-blokkade kan være spesielt gunstig hos disse pasientene. Det er viktig å forstå at moderne hjertesviktbehandling interferer med kroppens normale regulering av blodgjennomstrømming og filtrasjonstrykk i nyrene og at medikamentendringer, interkurrent sykdom og ytre påvirkninger på kort tid kan forstyrre renal hemodynamikk som nødvendiggjør raske justeringer i pasientens behandlingsregime. Et tettere samarbeid mellom nefrolog og kardiolog rundt håndteringen av pasientene med kardiorenal svikt vil kunne gi færre akutte nyrerelaterte komplikasjoner og kunne bedre pasientgruppens alvorlige sykelighet og dødelighet. Takk til professor Ingrid Os, Nyremedisinsk avdeling, Oslo universitetssykehus, Ullevål og Arne Westheim, Kardiologisk avdeling, Oslo universitetssykehus, Ullevål for konstruktive innspill til artikkelen. Reference List (1) Grundtvig M, Gullestad L, Hole T, Flonaes B, Westheim A. Characteristics, implementation of evidence-based management and outcome in patients with chronic heart failure Results from the 15

18 Norwegian heart failure registry. Eur J Cardiovasc Nurs 2010 May 7. (2) Waldum B, Westheim AS, Sandvik L, Flonaes B, Grundtvig M, Gullestad L, et al. Renal function in outpatients with chronic heart failure. J Card Fail 2010 May;16(5): (3) Khan NA, Ma I, Thompson CR, Humphries K, Salem DN, Sarnak MJ, et al. Kidney function and mortality among patients with left ventricular systolic dysfunction. J Am Soc Nephrol 2006 Jan;17(1): (4) Ronco C, Haapio M, House AA, Anavekar N, Bellomo R. Cardiorenal syndrome. J Am Coll Cardiol 2008 Nov 4;52(19): (5) Smith GL, Lichtman JH, Bracken MB, Shlipak MG, Phillips CO, DiCapua P, et al. Renal impairment and outcomes in heart failure: systematic review and meta-analysis. J Am Coll Cardiol 2006 May 16;47(10): (6) Ljungman S, Laragh JH, Cody RJ. Role of the kidney in congestive heart failure. Relationship of cardiac index to kidney function. Drugs 1990;39 Suppl 4: (7) Smilde TD, Damman K, van der Harst P, Navis G, Westenbrink BD, Voors AA, et al. Differential associations between renal function and "modifiable" risk factors in patients with chronic heart failure. Clin Res Cardiol 2009 Feb;98(2): (8) Damman K, Navis G, Smilde TD, Voors AA, van der Bij W, van Veldhuisen DJ, et al. Decreased cardiac output, venous congestion and the association with renal impairment in patients with cardiac dysfunction. Eur J Heart Fail 2007 Sep;9(9): (9) Jin C, Hu C, Polichnowski A, Mori T, Skelton M, Ito S, et al. Effects of renal perfusion pressure on renal medullary hydrogen peroxide and nitric oxide production. Hypertension 2009 Jun;53(6): (10) Dahlstrom U. Frequent non-cardiac comorbidities in patients with chronic heart failure. Eur J Heart Fail 2005 Mar 16;7(3): (11) Leithe ME, Margorien RD, Hermiller JB, Unverferth DV, Leier CV. Relationship between central hemodynamics and regional blood flow in normal subjects and in patients with congestive heart failure. Circulation 1984 Jan;69(1): (12) Liang B, Leenen FH. Prevention of salt-induced hypertension and fibrosis by AT1- receptor blockers in Dahl S rats. J Cardiovasc Pharmacol 2008 May;51(5): (13) Pollock CA, Poronnik P. Albumin transport and processing by the proximal tubule: physiology and pathophysiology. Curr Opin Nephrol Hypertens 2007 Jul;16(4): (14) Palazzuoli A, Antonelli G, Nuti R. Anemia in Cardio-Renal Syndrome: clinical impact and pathophysiologic mechanisms. Heart Fail Rev 2011 Nov;16(6):

19 (15) Ezekowitz J, McAlister FA, Humphries KH, Norris CM, Tonelli M, Ghali WA, et al. The association among renal insufficiency, pharmacotherapy, and outcomes in 6,427 patients with heart failure and coronary artery disease. J Am Coll Cardiol 2004 Oct 19;44(8): (16) McAlister FA, Ezekowitz J, Tonelli M, Armstrong PW. Renal insufficiency and heart failure: prognostic and therapeutic implications from a prospective cohort study. Circulation 2004 Mar 2;109(8): (17) Saltzman HE, Sharma K, Mather PJ, Rubin S, Adams S, Whellan DJ. Renal dysfunction in heart failure patients: what is the evidence? Heart Fail Rev 2007 Mar;12(1): (18) Bakris GL, Hart P, Ritz E. Beta blockers in the management of chronic kidney disease. Kidney Int 2006 Dec;70(11): (19) Testani JM, Chen J, McCauley BD, Kimmel SE, Shannon RP. Potential effects of aggressive decongestion during the treatment of decompensated heart failure on renal function and survival. Circulation 2010 Jul 20;122(3): (20) Testani JM, Cappola TP, Brensinger CM, Shannon RP, Kimmel SE. Interaction between loop diuretic-associated mortality and blood urea nitrogen concentration in chronic heart failure. J Am Coll Cardiol 2011 Jul 19;58(4): (21) Damman K, Ng Kam Chuen MJ, MacFadyen RJ, Lip GY, Gaze D, Collinson PO, et al. Volume status and diuretic therapy in systolic heart failure and the detection of early abnormalities in renal and tubular function. J Am Coll Cardiol 2011 May 31;57(22): (22) Tamirisa KP, Aaronson KD, Koelling TM. Spironolactone-induced renal insufficiency and hyperkalemia in patients with heart failure. Am Heart J 2004 Dec;148(6): (23) Boerrigter G, Costello-Boerrigter LC, Abraham WT, John Sutton MG, Heublein DM, Kruger KM, et al. Cardiac Resynchronization Therapy Improves Renal Function in Human Heart Failure With Reduced Glomerular Filtration Rate. Journal of Cardiac Failure 2008 Sep;14(7):

20 Med fokus på fosfatbindende effekt hos pasienter med kronisk nyresvikt tablett/måltid Ref;