Nyrekomplikasjoner ved type 2 diabetes epidemiologi, årsaker og hovedprinsipper innen forebyggende behandling

Transkript

1 Diabetes og kardio-metabolisme: en skriftserie Nyrekomplikasjoner ved type 2 diabetes epidemiologi, årsaker og hovedprinsipper innen forebyggende behandling av overlege og professor Trond G. Jenssen Progresjon av nyresykdom ved diabetes betydningen av forhøyet intraglomerulært trykk av overlege og professor Bjørn Odvar Eriksen 1 / 2017

2 Redaktøren har ordet ANNE PERNILLE OFSTAD Lege, PhD Medisinsk Rådgiver i Boehringer Ingelheim og Redaktør Redaksjonen består forøvrig av Odd Erik Johansen, lege, PhD og Medisinsk Direktør i Boehringer Ingelheim. Kjære kollega Nefropati er en fryktet diabeteskomplikasjon som kan føre til stor belastning for pasienten. De økonomiske kostnadene forbundet med behandling av nyresykdom i endestadiet er også betydelige: dialysebehandling koster mer enn kroner pr år. Det har siden introduksjonen av RAS-blokade vært en manglende utvikling i behandlingen av diabetisk nefropati, til tross for ekstensiv forskning. Sentralt i behandlingen står fremdeles god kontroll av blodsukker, blodtrykk og lipider, i tillegg til ACE-hemmer eller angiotensin-2 reseptorblokker. Allerede for over 40 år siden ble teorien om hyperfiltrasjon og forhøyet intraglomerulært trykk som underliggende faktor i utviklingen av nefropati lansert, og nå er dette emnet blitt aktuelt igjen etter EMPA-REG OUTCOME studien, hvor den blodsukkersenkende medisinen empagliflozin reduserte nyrerelaterte hendelser i en populasjon med diabetes type 2 og etablert hjertekar-sykdom. Mekanistiske studier tyder på at empagliflozin virker via en reduksjon i det intraglomerulære trykket og hyperfiltrasjon ved en litt annen mekanisme enn RAS-blokade, og dette kan gi håp om et nytt verktøy i behandlingen av pasienter med diabetisk nyresykdom. I dette nummeret av DIAMANT gir professor Trond G. Jenssen, nefrolog og gruppeleder for nefropati-kapittelet i den nye Diabetesretningslinjen, en oversikt over det viktigste som er å vite for leger som ser pasienter med diabetisk nefropati: epidemiologi, påvisning, forsiktighetsregler og behandling. Deretter gir professor Bjørn Odvar Eriksen ved Norges Arktiske Universitet oss en innføring i forhøyet intraglomerulært trykk: underliggende mekanismer og betydningen for utvikling av diabetisk nyresykdom. God lesning. 2

3 TROND G. JENSSEN Overlege Oslo Universitetssykehus, Rikshospitalet og professor ved UIT Norges Arktiske Universitetet Nyrekomplikasjoner ved type 2 diabetes epidemiologi, årsaker og hovedprinsipper innen forebyggende behandling. Diabetes type 2 i Norge Vi har ikke en fullstendig oversikt over alle med diabetes type 2 i Norge, men estimerte tall fra befolkningsundersøkelsene (Helseundersøkelsen i Nord-Trøndelag (HUNT), Tromsø-undersøkelsen) og blåreseptregisteret sier oss at ca personer har diabetes type 2 i kongeriket. Dette er de som har kjent diabetes-diagnose. I tillegg regner vi med at personer har utviklet diabetes type 2 uten at de eller helsevesenet vet om det. Den relative forekomsten av diabetesnefropati (diabetisk nyreskade) har falt fra ca 40% på 1990-tallet til mindre enn 20% i senere år (1), men dette er data for diabetes type 1 og forteller oss ikke den egentlige forekomsten av nyresykdom ved diabetes type 2. Diabetesnefropati eller ikke? Den klassiske definisjonen på diabetesnefropati stammer fra nyrefunn ved diabetes type 1. Man formoder at det foreligger diabetisk nefropati når pasienten har økt albuminmengde i urinen og samtidig retinopati. Biopsistudier viser imidlertid at pasienter med diabetes type 2 og albuminuri like gjerne har hypertensjonsnefropati (også kalt nefrosklerose), og noen har blandingsformer av diabetesnefropati og nefrosklerose. Det er likevel ikke vanlig å nyrebiopsere pasienter med diabetes type 2 og albuminuri, såfremt de ikke har nefrotisk proteinutskillelse. Fravær av diabetiske øyenbunnsforandringer kan indikere at pasienten har nefrosklerose heller enn diabetesnefropati. Mikroskopisk hematuri, eventuelt med sylindre, kan tale for immunologisk nyresykdom. Forskjellige typer nyresykdom er kort sagt vanligere ved diabetes type 2 enn ved diabetes type 1, ikke minst fordi det er en pasientgruppe som også er betydelig eldre enn de med diabetes type 1. Hvor vanlig er nyresykdom ved diabetes i Norge? Norsk nefrologiregister er et fullstendig register over alle pasienter som tas i nyreerstattende behandling (dialyse eller transplantasjon) i Norge. Registeret eies og driftes av Oslo Universitetssykehus Rikshospitalet. Av alle nye pasienter som hvert år utvikler behov for nyreerstattende behandling har 15-18% diabetesnefropati som hoveddiagnose. Dette gjelder pasienter med diabetes type 1 og diabetes type 2 samlet. I tillegg er nefrosklerose registrert som hoveddiagnose hos en tredjedel av alle som starter nyreerstattende behandling, og halvparten av disse igjen (15-18 % av alle) har også diabetes og mest trolig en blandingsnefropati. Derfor er det rimelig å si at diabetes er tilstede hos ca. en tredjedel av alle som starter nyreerstattende behandling i Norge, selv om diabetesnefropati ikke er eneste årsak til nyresvikten. En fullstendig oversikt over årsstatistikken i Norsk 3

4 nefrologiregister finner du på hjemmesiden til Norsk nyremedisinsk forening ( Gradering av nyreskade Nyreskade inndeles i 5 stadier hvor stadium 1 beskriver normal nyrefunksjon, men med skademarkør så som albuminuri, og stadium 5 beskriver terminal nyresvikt (tabell 1). Pasienter med egfr (estimert glomerulær filtrasjonsrate) <60 ml/min/1.73 m 2 har nyreskade 3 eller dårligere. Utenlandske data tyder på at av alle diabetespasienter, har 25 % egfr lavere enn 60 ml/min/1.73 m 2 (2). Én av 4 har altså moderat eller alvorlig nedsatt nyrefunksjon, som regel på grunn av diabetesnefropati og/ eller nefrosklerose. Vanligvis har man et aldersbestemt tap av nyrefunksjon gjennom det voksne liv (ca. 0,5 ml/min/1.73 m 2 / år), og det bidrar også til at eldre mennesker med diabetes type 2 har redusert nyrefunksjon. Forebygging av nyreskade ved diabetes Det klassiske tiltaket for å forebygge diabetesnefropati er god blodsukkerkontroll, slik det ble vist i DCCT-studien for pasienter med nyoppdaget diabetes type 1 (3). HbA1c rundt 7 % halverte risikoen for å utvikle patologisk albuminuri i forhold til pasienter som i gjennomsnitt hadde HbA1c 9 %. Store samlestudier konkluderer derfor med at ved diabetes type 1 er god blodsukkerkontroll et dokumentert tiltak som virker primærforebyggende mot diabetesnefropati (4). Så enkelt er det ikke ved diabetes type 2. Den primærforebyggende effekten av god blodsukkerregulering ved diabetes type 2 er trolig til stede, men mindre uttalt enn ved diabetes type 1 (5). Dette skyldes trolig at i store studier fortynnes effekten av blodsukkerregulering på grunn av at mange pasienter med diabetes type 2 har ikkediabetisk nyreskade. Like fullt anbefaler vi blodsukkerregulering som primærforebyggende tiltak mot nyreskade også hos personer med diabetes type 2. Ved økende grad av albuminuri blir det desto viktigere å gjennomføre god kontroll av blodtrykket, hvor ACE-hemmer (ACEi) eller angiotensin-2 reseptorblokker (ARB) er ett av medikamentene. Ny nomenklatur for albuminuri Lett forhøyet albuminuri ble tidligere kalt «mikroalbuminuri», og har i noen tilfeller blitt misforstått som «små albuminproteiner» mens dette egentlig beskriver lett forhøyede mengder av albumin som utskilles i urinen. Laboratoriemedisinere nasjonalt og internasjonalt har nå bestemt en ny nomenklatur for albuminuri: Normal albuminutskillelse-moderat albuminuri-betydelig albuminuri, se tabell 2. Dette er nå innarbeidet i den nye norske retningslinjen for behandling av diabetes: www. helsedirektoratet.no/retningslinjer/diabetes. Albuminuri måles som albumin/kreatininratio (AKR) i minst 2 morgenurinprøver (i 3 morgenurinprøver dersom de 2 første gir ulike svar), og selv hos nyrefriske skal AKR bestemmes minst 1 gang årlig (årskontroll), se oppfølgingsalgoritme (figur 1). Betydningen av å følge og behandle albuminuri Økende albuminuri er uttrykk for en skade i karnøstenes basalmembran og epitel (podocyttene). Albuminuri er også et signal om at autoreguleringen i noen av nyrenes karnøster begynner å svikte. I disse karnøstene vil det systemiske blodtrykket forplante seg direkte inn i kapillærsengen, som vanligvis autoreguleres av prekapillære sfinktere. Dette gir økt filtrasjonstrykk, økt membranskade, økt albuminlekkasje, og økt albuminstrøm i tubuli som trolig induserer oksidative og også fibrotiske prosesser i medulla med interstitiell fibrose som følge. Tap av karnøster og interstitiell fibrose er altså en selvforsterkende prosess. Når pasienten utvikler albuminuri, er derfor den viktigste behandlingen å: 1. Holde det systemiske blodtrykket nede, helst lavere enn 130/80 mmhg dersom pasienten tåler det. 2. Ikke bare behandle blodtrykket, men også kvantitere albumin-utskillelsen (AKR) og behandle/ redusere den. I slike tilfeller bør kontroll av AKR utføres jevnlig, for eksempel hver 3. måned (figur 1). Hensikten er altså ikke bare å holde blodtrykket nede, men også å holde albuminutskillelsen nede, i det minste stabilisere den. ACEi eller ARB er ekstra egnet til å senke filtrasjonstrykket inne i karnøstene, men det trengs ofte høyere doser av disse legemidlene 4

5 for å redusere albuminurien enn for å redusere blodtrykket. Derfor må ofte legemidlene doseres i forhold til AKR, og ikke bare blodtrykket. Det er her forskjell om pasienten har moderat eller betydelig albuminuri. Dersom pasienten har moderat albuminuri (AKR 3-29 mg/mmol) er det tilstrekkelig å stabilisere denne albuminutskillelsen, evt redusere den. Men dersom pasienten har betydelig albuminuri (AKR 30 mg/mmol eller mer) er målsetningen å bringe AKR lavere enn mg/ mmol, som tilsvarer en proteinutskillelse i urinen lavere enn 1 gram/ døgn (6). Spesielle råd ved bruk av ACEi eller ARB Renin-angiotensin-systemet (RAS) fører ikke bare til vasokonstriksjon i kroppens resistenskar, men også til saltretensjon i nyrene gjennom frigjøring av aldosteron fra binyrene. Renin produseres i nyrene, og produksjonen Tabell 1: Stadieinndelign av nyresykdom GFR- Nyrefunksjon Glomerulær filtrasjonshastinghet kategori (ml/min/1.73m 2 ) G1 Normal 90 G2 Lett redusert* G3a Lett til moderat redusert G3b Moderat til betydelig redusert G4 Betydelig redusert G5 Terminal nyresvikt < 15 * Hos eldre reduseres nyrefunksjon årlig med 0,5-1 ml/min/1.73 m 2. egfr i området ml/min/1.73 m 2 anses som normalt for eldre mennesker. Tabell 2: Ny nomenklatur for albuminuri (tidligere mikroalbuminuri) u-akr Albuminutskillelse < 3 mg/mmol Normal albuminutskillelse 3-29 mg/mmol Moderat albuminuri* mg/mmol Betydelig albuminuri** 300 mg/mmol Nefrotisk proteinuri * 3-29 mg/mmol er tidligere benevnt som mikroalbuminuri ** mg/mmol er tidligere benevnt som makroalbuminuri 5

6 Figur 1: Helsedirektoratets oppfølgingsalgoritme for nyresyke pasienter Algoritme for vurdering av egfr og u-akr ved diabetes Årlige målinger av egfr og u-akr 1) egfr > 60ml/min/1.73 m 2 u-akr < 3mg/mmol Ved nyoppdaget egfr < 60ml/min/1.73 m² Ved nyoppdaget u-akr > 3 mg/mmol, gjør to målinger til i løpet av 3 måneder Kontroll av s-kreatinin/egfr i løpet av 2 uker Henvis/kontakt nefrolog ved fall i egfr mer enn 20 % i løpet av 2 uker Kontroll 1x/år Ved 2 målinger med egfr < 60ml/min/1.73 m² og/eller 2 av 3 målinger av u-akr > 3 mg/mmol, kontrolleres pasienten etter skjemaet under. Det er viktig med god kontroll av risikofaktorer for kardiovaskulær sykdom (BT, lipider, røykekutt), unngå NSAID Nyrefunksjon stadium egfr ml/ min/1.73 m 2 u-akr mg/mmol < > 90 kontroll 1x/år kontroll 1x/år henvis kontroll 1x/år kontroll 1x/år henvis 3a kontroll 1x/år kontroll 2x/år henvis 3b 2) kontroll 2x/år kontroll 3x/år henvis henvis henvis henvis 5 < 15 henvis henvis henvis 1) Anbefalt minimumsstandard for kontroll og oppfølging. Hyppigere kontroller kan være nødvendig ut fra individuell vurdering. 2) Kontroller Hb, PTH, s-ca og s-fosfat årlig, og vurder henvisning til nefrolog. 6

7 øker ved lavt filtrasjonstrykk i karnøstene, eventuelt lav saltstrøm i tubuli. Hos unge (<60 år) og ellers friske mennesker er ofte dette rimelig i balanse når man starter behandling. Men hos eldre personer med uttalt atherosklerose og eventuelt lavt sirkulerende volum og lave natrium-verdier, er RAS aktivert som en livbergende mekanisme. Hos slike eldre personer (for eksempel en multimorbid sykehjemspasient) kan hemming (ACEi) eller blokkering (ARB) av RAS føre til et uttalt fall i karnøstenes filtrasjonstrykk, rask kreatininstigning som i verste fall vil kreve dialyse, og i noen tilfeller gi varig dialysebehov. Dersom pasienten samtidig bruker NSAID er faren for dette ytterligere økt. Hos disse pasientene bør man være tilbakeholden med ACEi eller ARB, evt. starte med veldig små doser. Det samme gjelder for pasienter med uttalt hjertesvikt og «forward failure» (lavt effektivt sirkulerende volum). Generelt sett aksepterer man en kreatinin-stigning på inntil 20 % etter oppstart med ACEi eller ARB, og vi anbefaler ikke å kombinere de to medikamentene. Dersom kreatinin stiger mer enn 20 % etter oppstart av behandling (stigningen hos eldre skjer innen 1 uke), må medikamentet trappes ut, evt. bør man konferere med nefrolog. Spesielle hensyn ved lav nyrefunksjon (egfr <60 ml/min/1.73 m 2 ) Dette er pasienter som har nyresykdom stadium 3a eller dårligere. Ved ytterligere fall i nyrefunksjon vil disse pasientene ha metabolske utfordringer i tillegg til blodtrykksreguleringen. Når egfr faller lavere enn 45 ml/min/1.73 m 2 har pasientene ofte nedsatt aktivering av D-vitamin i nyrene, lavere aktivt D- vitamin (1,25(OH) 2 -vitamin D 3 ), lavere kalsiumabsorpsjon i tarm og stigende PTH som igjen kan skade skjelettet. D-vitamintilskudd hos disse er viktig (forutsatt at fosfat-nivåene ikke er for høye (<2 mmol/l). Dersom PTH tredobles over øvre referansegrense bør man bruke substitusjon med aktivt D-vitamin (kalsitriol (Rocaltrol ), alternativt alfakalsidol (Etalpha )). Hos diabetes-pasienter med egfr <45 ml/min/1.73 m 2 kan også en normocytær anemi (med normale jernlagre) bety at det foreligger en erythropoietin-svikt, og disse pasientene vil kunne trenge EPO-behandling. Jeg anbefaler i så fall at nyrelege kontaktes. Uansett sier Helsedirektoratets nye behandlingsretningslinje at pasienten skal henvises til nefrolog når egfr er < 30 ml/min/1.73 m 2, eller når AKR er >30 mg/mmol. Nyrepasienten og metformin Metformin er førstelinje medikamentell blodsukkersenkende behandling ifølge den norske retningslinjen. Ved moderat nyresvikt (egfr <30-45 ml/min/1.73 m 2 ) er det beskrevet tilfeller av farlig metformin-assosiert laktacidose. Tilstanden beskrives i dag som sjelden, men er ofte underrapportert i nasjonale registre, alternativt stammer rapportene fra sykehus med stor erfaring og forsiktighet i bruk av medikamentet. Metformin-assosiert acidose krever behandling i intensivavdeling, og er fortsatt forbundet med høy mortalitet (ca. 50 %). Faren for å utløse metformin-assosiert laktacidose reduseres betraktelig med dosereduksjon av metformin ved lav nyrefunksjon, eventuelt seponering av medikamentet. Den nasjonale retningslinjen gir et doseringsforslag i forhold til egfr (tabell 3). Tabell 3: Dosering av metformin i henhold til nyrefunksjon (GFR) egfr ml/min/1.73 m 2 egfr ml/min/1.73 m 2 egfr < 30 ml/min/1.73 m 2 Maks 1.5 g pr dag Maks 1 g pr dag Kontraindisert 7

8 86

9 Nyrepasienten og multifarmasi Pasienten med diabetes og nedsatt nyrefunksjon bruker gjerne mange legemidler, både for blodsukkeret, blodtrykket, lipidene og gjerne også for selve nyresvikten. I Helsedirektoratets retningslinje redegjøres det for viktige hensyn i bruken av legemidler, den såkalte «Vær varsom»-plakaten. Faren for laktacidose er spesielt økt hos nyresviktpasienten når metformin kombineres med ACEi eller ARB og diuretika. Alle disse medikamentene skal midlertidig seponeres når pasienten har interkurrent sykdom med volumtap/ dehydrering, og gjeninnsettes om ønskelig etterpå. Legen bør gi pasienten skriftlig informasjon om denne forholdsregelen. Pasienter med egfr <45 ml/min/1.73 m2 har gjerne nedsatt renal glukoneogenese og dårligere motregulering under hypoglykemi. De kan derfor være spesielt utsatt for lave blodsukker dersom de bruker insulin eller sulfonylurea-preparat. GLP-1 analoger kan ved oppstart gi gastrointestinale bivirkninger med brekninger eller diaré, og hos disponerte nyresyke pasienter kan dette gi en ytterligere prerenal svikt. Disse legemidlene er derfor ikke generelt anbefalt hos pasienter med egfr < 30 ml/ min/1.73 m 2. Det er mulig at nye sikkerhetsstudier kan endre på denne forholdsregelen senere. Avslutning Husk at nyrefunksjonen (egfr) ikke er en statisk størrelse, den reduseres med årene. Justér medikasjon og oppfølging av pasienten i henhold til dette. Bruk Helsedirektoratets oppfølgingsalgoritme for nyresyke pasienter aktivt (fig. 1). Referanser ( 1) Nordwall M, Bojestig M, Arnqvist HJ, Ludvigsson J, Linkoping Diabetes Complications S. Declining incidence of severe retinopathy and persisting decrease of nephropathy in an unselected population of Type 1 diabetes-the Linkoping Diabetes Complications Study. Diabetologia. 2004;47(7): ( 2) Go AS, Chertow GM, Fan D, McCulloch CE, Hsu CY. Chronic kidney disease and the risks of death, cardiovascular events, and hospitalization. The New England journal of medicine. 2004;351(13): ( 3) The effect of intensive treatment of diabetes on the development and progression of long-term complications in insulindependent diabetes mellitus. The Diabetes Control and Complications Trial Research Group. The New England journal of medicine. 1993;329(14): ( 4) Fullerton B, Jeitler K, Seitz M, Horvath K, Berghold A, Siebenhofer A. Intensive glucose control versus conventional glucose control for type 1 diabetes mellitus. Cochrane Database Syst Rev. 2014(2):CD ( 5) Coca SG, Ismail-Beigi F, Haq N, Krumholz HM, Parikh CR. Role of intensive glucose control in development of renal end points in type 2 diabetes mellitus: systematic review and meta-analysis intensive glucose control in type 2 diabetes. Arch Intern Med. 2012;172(10): ( 6) Jafar TH, Stark PC, Schmid CH, Landa M, Maschio G, de Jong PE, et al. Progression of chronic kidney disease: the role of blood pressure control, proteinuria, and angiotensin-converting enzyme inhibition: a patient-level meta-analysis. Ann Intern Med. 2003;139(4):

10 10

11 BJØRN ODVAR ERIKSEN Professor, Metabolsk og nyremedisinsk forskningsgruppe ved UiT Norges arktiske universitet Progresjon av nyresykdom ved diabetes betydningen av forhøyet intraglomerulært trykk Glomerulær hyperfiltrasjon, d.v.s. unormalt høy glomerulær filtrasjonsrate (GFR), kjennetegner tidlig fase av diabetes-nefropati og forårsakes hovedsakelig av høyt trykk i de intraglomerulære kapillærene (1). Årsaken til den glomerulære hypertensjonen er endringer i karmotstanden i de afferente og efferente arteriolene som regulerer blodgjennomstrømning og trykk i de glomerulære kapillærene. Hormonelle faktorer er blant de sannsynlige mekanismene for disse intrarenale, hemodynamiske endringene. En dilatasjon av den afferente arteriolen er den viktigste faktoren og ofte en konsekvens av endringer i såkalt tubuloglomerulær feedback: når gjennomstrømningen av pre-urin i nyretubuli minker, sendes et signal fra macula densa og afferente arteriole dilateres. Ved diabetes skyldes dette en økt reabsorpsjon av natrium sammen med glukose i den proksimale delen av tubulussystemet p.g.a. en høy konsentrasjon av glukose. Den glomerulære hyperfiltrasjonen etterfølges av en fase med økende grad albuminuri før man tilslutt får et progredierende fall i GFR som kan ende med terminal nyresvikt. Dyreforsøk tyder på at glomerulær hyperfiltrasjon spiller en viktig rolle også i de senere fasene av diabetes-nefropati, og antakelig også ved mange andre typer glomerulære sykdommer (2). Spørsmålet blir da om progresjon av diabetesnefropati kan bremses ved å senke det glomerulære kapillærtrykket. Randomiserte kliniske studier har vist at antihypertensiv behandling med ACE-hemmere og A2-blokkere, sammen med god glykemisk kontroll, kan bremse fallet i GFR. En studie tyder også på at SGLT2-hemmeren empagliflozin har lignende effekt (3). Siden det ikke er mulig å måle intraglomerulært kapillærtrykk hos mennesker, er det heller ikke mulig direkte å bedømme i hvilken grad behandlingseffekten på GFR-fallet skyldes reduksjon av dette trykket. Den intraglomerulære hypertensjonen er imidlertid nært forbundet med glomerulær hyperfiltrasjon, som kan beregnes på grunnlag av clearance-målinger. Slike målinger fra de randomiserte kontrollerte studiene fra 90-tallet tyder på at ACE-hemmere og A2-blokkere reduserer glomerulær hyperfiltrasjon. Noe av den gunstige effekten på hyperfiltrasjonen skyldes antagelig reduksjonen av det systemiske blodtrykket, selv om intrarenale hemodynamiske endringer nok er viktigst. Dette har medført at ACE-hemmere og A2-blokkere nå ofte er 11

12 førstevalg ved behandling av hypertensjon hos personer med diabetes. En studie med empagliflozin (Faktaboks 1) (4) viste at empagliflozin-behandling var assosiert med en normalisering av hyperfiltrasjonen (definert som egfr over 135 ml/min/1.73) under både normo-og hyperglykemiske forhold i en populasjon med type 1 diabetes. Dette skyldtes en økning i karmotstanden i den afferente arteriolen med en samtidig reduksjon av den renale plasmagjennomstrømningen, mest sannsynlig p.g.a. endring i den tubuloglomerulære feedback-mekanismen. Dette tyder på at empagliflozin har en gunstig effekt på de hemodynamiske forstyrrelsene hos pasienter med diabetes. Om det samme gjelder for andre SGLT2-hemmere, er så langt ikke undersøkt. Denne studien varte i bare åtte uker, slik at det heller ikke er mulig å si om effektene opprettholdes over lengre tidsperioder. Empagliflozin har imidlertid også vist seg å ha effekt på diabetes-nefropati i en randomisert kontrollert studie av pasienter med type 2 diabetes og etablert hjertekarsykdom (Faktaboks 2) (3). Wanner og medarbeidere viste at medikamentet førte til en betydelig reduksjon av risikoen for både dobling av serum kreatinin og behovet for nyreerstattende behandling (dialyse og transplantasjon). Mekanismen for denne effekten er ikke klarlagt, og det er usikkert om en bedring av intraglomerulær hypertensjon kan forklare resultatene. Man merker seg også at empagliflozin ikke hadde effekt på nyoppstått mikroalbuminuri, en tilstand som regnes som delvis forårsaket av intraglomerulær hypertensjon, selv om empagliflozin reduserte albuminuri-nivåene også blant pasienter som var normoalbuminuriske. Den mediane varigheten av behandlingen i Wanners randomiserte kontrollerte studie var også bare 2,6 år, mens utviklingen av diabetesnefropati fra hyperfiltrasjon til manifest nyresvikt er antatt å ta mye lenger tid. Godt over halvparten av de inkluderte pasientene hadde hatt type 2 diabetes i over ti år, slik at de skulle ha passert fasen med hyperfiltrasjon. Likevel er det mulig at intraglomerulær hypertensjon også spiller en rolle for progresjonen av diabetes-nefropati etter den første fasen. Reduksjonen i GFR ved progredierende sykdom er først og fremst forårsaket av et tap av nefroner, mens intraglomerulær hypertensjon og hyperfiltrasjon i de gjenværende nefronene forsøker å opprettholde total GFR. Denne mekanismen er antatt å spille en sentral rolle for de fleste typer progredierende nyresykdom og kan bidra til å forklare effekten av empagliflozin i Wanners studie (3). Artikkelforfatterne antyder imidlertid en multifaktoriell mekanisme for effekten av empagliflozin og trekker fram endringer i karstivhet, karmotstand, urinsyrekonsentrasjon og nevrohumorale systemer som mulige andre årsaksfaktorer (3). Studier av renal hemodynamikk bør gjøres for å klarlegge mekanismene for effekten av SGLT2-hemming hos pasienter med type 2 diabetes. Konklusjon Intraglomerulær hyperfiltrasjon og hypertensjon er viktig i utviklingen av diabetisk nyresykdom. ACE-hemmere og A2-blokkere bremser sannsynligvis utviklingen av nyresykdom ved å redusere disse og nye data tyder på at også den blodsukkersenkende medisinen empagliflozin har samme effekt ved diabetisk nyresykdom. Intraglomerulær hyperfiltrasjon og hypertensjon er også aktuelle underliggende faktorer ved andre typer nyresykdom og ved det aldersrelaterte fallet i GFR som sees i den friske normalbefolkningen. Epidemiologiske studier av økt GFR som risikofaktor for nyresykdom har til nå vært vanskelig fordi GFR estimert med dagens metoder (med kreatinin og cystatin C) er dårlig egnet ved høye GFRverdier. Pågående studier der GFR i stedet er målt som iohexol-clearance vil forhåpentligvis tilføre ny kunnskap om disse viktige problemstillingene. 12

13 Faktaboks 1 UTVALGT SIKKERHETSINFORMASJON: JARDIANCE (EMPAGLIFLOZIN) er et blodsukkersenkende medikament til pasienter med type 2 diabetes er ikke indisert til type 1 diabetes skal ikke initieres dersom egfr er under 60 ml/min/1,73 m 2, og skal seponeres dersom egfr faller vedvarende under 45 ml/min/1,73 m 2 vanligste bivirkning er hypoglykemi når brukt i kombinasjon med insulin eller sulfonylurea, og underlivssopp Faktaboks 2 EMPA-REG OUTCOME den kardiovaskulære endepunktsstudien på Jardiance randomiserte 7020 pasienter med type 2 diabetes og etablert hjerte-kar-sykdom til å få Jardiance 10 mg eller 25 mg, eller placebo, på toppen av standard kardiovaskulær behandling primært endepunkt var sammensatt av kardiovaskulær død, ikke-fatalt hjerteinfarkt og ikke-fatalt slag. sekundære endepunkter var totalmortalitet, hospitalisering for hjertesvikt og nyoppstått eller forverring av nefropati definert ved nyoppstått eller forverring av makroalbuminuri, dobling av s-kreatinin (ledsaget av en egfr lavere enn eller lik 45 ml/min/1.73 m 2 ), oppstart av nyreerstattende behandling (dialyse eller transplantasjon), og nyredød. Det primære endepunktet var signifikant redusert med hazard ratio (HR) 0.86 ( ), p=0.04. Dette var drevet av en reduksjon i kardiovaskulær død med HR 0.62 ( ), p<0.0001, uten signifikant påvirkning av ikke-fatalt hjerteinfarkt og ikke-fatalt slag (hhv HR 0.87 ( ) og 1.24 ( ). Risikoen for det sekundære endpunktet nyoppstått eller forverring av nefropati var også signifikant redusert med HR 0.61 (0.53 to 0.70). Referanser ( 1) Moriya T, Tsuchiya A, Okizaki SI, Hayashi A, Tanaka K, Shichiri M: Glomerular hyperfiltration and increased glomerular filtration surface are associated with renal function decline in normo- and microalbuminuric type 2 diabetes. Kidney Int, 2011 (2) Brenner BM, Lawler EV, Mackenzie HS: The hyperfiltration theory: a paradigm shift in nephrology. Kidney Int, 49: , 1996 (3) Wanner C, Inzucchi SE, Lachin JM, Fitchett D, von Eynatten M, Mattheus M, Johansen OE, Woerle HJ, Broedl UC, Zinman B: Empagliflozin and Progression of Kidney Disease in Type 2 Diabetes. New England Journal of Medicine, 375: , 2016 (4) Cherney DZ, Perkins BA, Soleymanlou N, Maione M, Lai V, Lee A, Fagan NM, Woerle HJ, Johansen OE, Broedl UC, von Eynatten M: Renal hemodynamic effect of sodium-glucose cotransporter 2 inhibition in patients with type 1 diabetes mellitus. Circulation, 129: ,

14 JARDIANCE, Boehringer Ingelheim C Antidiabetikum. ATC-nr.: A10B K03 TABLETTER, filmdrasjerte 10 mg og 25 mg: Hver tablett inneh.: Empaglifl ozin 10 mg, resp. 25 mg, vannfri laktose 154 mg, resp. 107 mg, hjelpestoffer. Fargestoff: Gult jernoksid (E 172), titandioksid (E 171). Indikasjoner: Til voksne med utilstrekkelig kontrollert diabetes mellitus type 2 som tillegg til diett og fysisk aktivitet. Gis som monoterapi når metformin er uegnet pga. intoleranse, eller i tillegg til andre legemidler til behandling av diabetes. Se SPC for informasjon om kombinasjoner, effekt på glykemisk kontroll, kardiovaskulære hendelser, og populasjoner som er studert. Dosering: Maks. daglig dose er 25 mg. Ved kombinasjon med sulfonylurea eller insulin kan lavere dose av sulfonylurea eller insulin vurderes for å redusere risikoen for hypoglykemi. Uteglemt dose skal tas så snart pasienten husker det. Det bør ikke tas dobbel dose i løpet av 1 dag. Monoterapi og kombinasjonsbehandling: Anbefalt startdose er 10 mg 1 gang daglig. Dosen kan økes til 25 mg 1 gang daglig hvis 10 mg 1 gang daglig tolereres godt. Spesielle pasientgrupper: Nedsatt leverfunksjon: Dosejustering er ikke nødvendig. Anbefales ikke ved alvorlig nedsatt leverfunksjon pga. begrenset erfaring. Nedsatt nyrefunksjon: Dosejustering er ikke nødvendig ved lett nedsatt nyrefunksjon. Skal ikke initieres ved estimert GFR (egfr) < 60 ml/minutt/1,73 m2. Dosen bør justeres til eller opprettholdes på 10 mg 1 gang daglig dersom empagliflozin tolereres godt. Skal seponeres ved egfr < 45 ml/minutt/1,73 m2. Barn: Sikkerhet og effekt er ikke fastslått, ingen tilgjengelige data. Eldre: Dosejustering er ikke nødvendig pga. alder. Nyrefunksjon og risiko for volumdeplesjon bør vurderes. Behandling bør ikke initieres hos eldre > 85 år pga. begrenset klinisk erfaring. Administrering: Tas med eller uten mat. Svelges hele med vann. Kontraindikasjoner: Overfølsomhet for noen av innholdsstoffene. Forsiktighetsregler: Skal ikke brukes ved diabetes mellitus type 1 eller til behandling av diabetisk ketoacidose. Diabetisk ketoacidose (DKA): Sjeldne, inkl. livstruende, tilfeller av DKA er sett ved behandling med SGLT2-hemmere, inkl. empagliflozin. I fl ere tilfeller var tilstanden atypisk, med kun moderat økt blodglukoseverdi (< 14 mmol/liter). Risiko for DKA må vurderes ved uspesifikke symptomer som kvalme, oppkast, anoreksi, magesmerter, uttalt tørste, pustevansker, forvirring, uvanlig fatigue eller søvnighet. Pasienter skal umiddelbart undersøkes for ketoacidose ved slike symptomer, uavhengig av blodglukosenivå. Ved mistenkt eller diagnostisert DKA skal empagliflozin seponeres umiddelbart. Behandling skal avbrytes ved større kirurgiske inngrep eller akutte, alvorlige sykdommer. Behandlingen kan gjenopptas når tilstanden er stabilisert. Før oppstart med empagliflozin skal pasientens anamnese evalueres for faktorer som kan disponere for ketoacidose (se SPC). SGLT2-hemmere skal brukes med forsiktighet hos disse pasientene. Reoppstart av behandling med SGLT2-hemmer hos pasienter med tidligere DKA under behandling med SGLT2-hemmer anbefales ikke, med mindre en annen klar utløsende faktor er påvist og løst. Nedsatt nyrefunksjon: Effekten avhenger av nyrefunksjonen. Vurdering av nyrefunksjonen anbefales før behandlingsstart, minst årlig under behandlingen og ved tilleggsbehandling med legemiddel som kan redusere nyrefunksjonen. Skal ikke initieres ved moderat nedsatt nyrefunksjon. Seponering anbefales ved utvikling av redusert nyrefunksjon (egfr < 45 ml/minutt/1,73 m2 eller ClCR < 45 ml/minutt). Skal ikke brukes ved terminal nyresvikt (ESRD) eller ved dialyse, da effekt ikke er forventet. Lever: Leverskade er rapportert, men årsakssammenheng er ikke fastslått. Ved risiko for volumdeplesjon: Basert på virkningsmekanismen kan osmotisk diurese sammen med terapeutisk glukosuri gi en liten reduksjon i blodtrykket. Forsiktighet bør derfor utvises hos pasienter hvor blodtrykksfall kan utgjøre en risiko (f.eks. ved kjent kardiovaskulær sykdom, pasienter på antihypertensiv behandling med tidligere hypotensjon eller pasienter > 75 år). Nøye overvåkning av volumstatus og elektrolytter anbefales ved tilstander som kan føre til væsketap. Midlertidig behandlingsavbrudd bør vurderes til væsketapet er korrigert. Urinveisinfeksjon: Midlertidig behandlingsavbrudd bør vurderes ved kompliserte urinveisinfeksjoner. Hjertesvikt: Begrenset erfaring ved hjertesvikt NYHA klasse I-II, og ingen erfaring ved NYHA klasse III-IV. Øvrig: Pga. virkningsmekanismen vil pasienter teste positivt for glukose i urinen. Inneholder laktose og skal ikke brukes ved sjeldne arvelige problemer med galaktoseintoleranse, lapp-laktasemangel eller glukose-galaktosemalabsorpsjon. Pasienten bør informeres om risiko for hypoglykemi, spesielt ved bruk sammen med sulfonylurea eller insulin. Interaksjoner: For utfyllende informasjon om relevante interaksjoner, bruk interaksjonsanalyse. Empagliflozin kan øke diuretisk effekt av tiazid og loopdiuretika, og kan øke risiko for dehydrering og hypotensjon. Samtidig bruk med insulin eller insulinstimulerende legemidler, som sulfonylurea, kan øke risikoen for hypoglykemi, og lavere dose av insulin eller insulinstimulerende legemiddel kan være nødvendig. In vitro-data antyder at empagliflozin primært metaboliseres via glukuronidering av UGT 1A3, 1A8, 1A9 og 2B7. Empagliflozin er substrat for P-gp, BCRP, opptakstransportørene OAT3, OATP1B1 og OATP1B3, men ikke OAT1 og OCT2. Effekt av UGT-induksjon på empagliflozin er ikke undersøkt. Samtidig bruk med kjente UGT-induktorer 14

15 bør unngås pga. mulig risiko for redusert effekt. Ingen klinisk relevante endringer er sett ved samtidig administrering med probenecid, en hemmer av UGT-enzymer og OAT3. Interaksjonsstudie med gemfibrozil, en in vitro-hemmer av OAT3- og OATP1B1/1B3-transportører, viste ingen klinisk relevante endringer. Hemming av OATP1B1/1B3-transportører ved samtidig administrering av rifampicin viste ingen klinisk relevante endringer. Interaksjonsstudier tyder på at farmakokinetikken til empagliflozin ikke påvirkes av samtidig bruk av metformin, glimepirid, pioglitazon, sitagliptin, linagliptin, warfarin, verapamil, ramipril, simvastatin, torasemid og hydroklortiazid, og at empagliflozin ikke har klinisk relevant effekt på farmakokinetikken til metformin, glimepirid, pioglitazon, sitagliptin, linagliptin, simvastatin, warfarin, ramipril, digoksin, diuretika og orale prevensjonsmidler. Graviditet, amming og fertilitet: Graviditet: Ingen data fra bruk hos gravide. Dyrestudier har vist negative effekter på postnatal utvikling, men ingen skadelige effekter på tidlig fosterutvikling. Bør ikke brukes under graviditet. Amming: Overgang i morsmelk er ukjent. Utskilles i melk hos dyr. Risiko for diende barn kan ikke utelukkes. Bør ikke brukes under amming. Fertilitet: Effekt på human fertilitet er ukjent. Dyrestudier indikerer ingen direkte eller indirekte skadelige effekter. Bivirkninger: Svært vanlige ( 1/10): Stoffskifte/ernæring: Hypoglykemi ved kombinasjon med sulfonylurea eller insulin. Vanlige ( 1/100 til < 1/10): Hud: Pruritus (generell). Infeksiøse: Vaginal moniliasis, vulvovaginitt, balanitt og andre genitale infeksjoner, urinveisinfeksjon. Nyre/urinveier: Økt urinering. Stoffskifte/ernæring: Tørste. Mindre vanlige ( 1/1000 til < 1/100): Hjerte/kar: Volumdeplesjon. Nyre/urinveier: Dysuri. Undersøkelser: Økt serumkreatinin/redusert glomerulær filtrasjonsrate, økt hematokrit, økte serumlipider. Sjeldne ( 1/ til < 1/1000): Stoffskifte/ernæring: Diabetisk ketoacidose. Overdosering/Forgiftning: Symptomer: Enkeltdoser opptil 800 mg viste ingen toksisitet hos friske, og gjentatte daglige doser på opptil 100 mg viste ingen toksisitet hos pasienter med diabetes mellitus type 2. Behandling: Iht. klinisk status. Fjerning av empagliflozin ved hemodialyse er ikke undersøkt. Se Giftinformasjonens anbefalinger A10B K03. Egenskaper: Virkningsmekanisme: Reversibel, potent og selektiv, kompetitiv hemmer av natriumglukosekotransportør 2. Forbedrer glykemisk kontroll ved diabetes mellitus type 2 ved å redusere renal glukosereabsorpsjon. Uavhengig av betacellefunksjon og insulin, som bidrar til lav risiko for hypoglykemi. Både forbedring av glykemisk kontroll og reduksjon av kardiovaskulær morbiditet og mortalitet er en integrert del av behandlingen av diabetes type 2. Absorpsjon: Hurtig. Tmax er 1,5 time. Samtidig inntak av et fett- og kaloririkt måltid senker Cmax og AUC med hhv. ca. 37 % og ca. 16 % sammenlignet med fastende tilstand. Ingen klinisk relevant effekt forventes som følge av disse endringene. Proteinbinding: Ca. 86%. Fordeling: Tilsynelatende distribusjonsvolum ved steady state ca. 73,8 liter. Halveringstid: Beregnet tilsynelatende terminal eliminasjonshalveringstid er ca. 12,4 timer og tilsynelatende clearance ca. 10,6 liter/time. Ca. 22% akkumulering ved steady state, mht. AUC i plasma. Metabolisme: In vitro-data antyder at empagliflozin primært metaboliseres via glukuronidering av UGT 1A3, 1A8, 1A9 og 2B7. De mest hyppige metabolittene er glukuronidkonjugatene 2-, 3- og 6-O-glukuronid. Systemisk eksponering av hver av disse er < 10 % av totalt legemiddelrelatert materiale. Utskillelse: Hos friske gjenfinnes 41% i feces (primært uendret substans) og 54% i urin (50% som uendret substans). Refusjon: Behandling av type 2-diabetes mellitus kun i kombinasjon med metformin og/eller sulfonylurea og/eller basalinsulin. Refusjonskoder: ICPC kode T90: Diabetes type 2, ICD kode E11: Diabetes mellitus type 2. Vilkår: 224 Refusjon ytes kun til pasienter som ikke kan bruke metformin eller som ikke oppnår tilstrekkelig sykdomskontroll på høyeste tolererte dose metformin. Pakninger og priser: 10 mg: 30 stk.1 (blister) stk.1 (blister) mg: 30 stk.1 (blister) stk.1 (blister) Basert på JARDIANCE SPC Sist oppdatert Tema i neste DIAMANT: Diabetes og mortalitet 15

16 Skriftserien DIAMANT utgis av Boehringer Ingelheim og er beregnet på helsepersonell. Boehringer Ingelheim Norway KS Drengsrudbekken 8, 1383 Asker