Hvert 40 mg/2ml hetteglass inneholder 0,069 mg/ml natrium (0,14 mg). Hvert 100mg/5 ml hetteglass inneholder 0,071 mg/ml natrium (0,35 mg)

Transkript

1 1. LEGEMIDLETS NAVN Irinotecan Hospira 20 mg/ml konsentrat til infusjonsvæske, oppløsning 2. KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSETNING 1 ml inneholder 20 mg irinotekanhydrokloridtrihydrat, tilsvarende 17,33 mg irinotekan. Hvert 2 ml hetteglass inneholder 40 mg irinotekanhydrokloridtrihydrat. Hvert 5 ml hetteglass inneholder 100 mg irinotekanhydrokloridtrihydrat. Hvert 25 ml hetteglass inneholder 500 mg irinotekanhydrokloridtrihydrat. Hjelpestoffer med kjent effekt: Sorbitol (E 420): 45 mg/ml. Hvert 40 mg/2ml hetteglass inneholder 0,069 mg/ml natrium (0,14 mg). Hvert 100mg/5 ml hetteglass inneholder 0,071 mg/ml natrium (0,35 mg) Hvert 500 mg/25 ml hetteglass inneholder 0,071 mg/ml natrium (1,77 mg). For fullstendig liste over hjelpestoffer, se pkt LEGEMIDDELFORM Konsentrat til infusjonsvæske, oppløsning. Klar, fargeløs til svakt gul oppløsning. ph: 3,0 3,8 Osmolalitet: 276 mosm/kg. 4. KLINISKE OPPLYSNINGER 4.1 Indikasjoner Irinotecan Hospira er indisert for behandling av avansert kolorektalkreft. I kombinasjon med 5-fluorouracil (5-FU) og folinsyre (FA) hos pasienter som ikke tidligere har fått kjemoterapi for avansert sykdom. Som monoterapi hos pasienter hvor behandling med etablert behandlingsregime med 5- fluorouracil ikke har gitt effekt. Irinotecan Hospira i kombinasjon med cetuksimab er indisert til behandling av pasienter med metastatisk kolorektalkreft (villtype KRAS) med uttrykt epidermale vekstfaktorrreseptorer (EGFR) som ikke tidligere har fått behandling mot metastaserende sykdom eller hvor cytotoksisk behandling som inkluderer irinotekan ikke har gitt effekt (se pkt. 5.1). Irinotecan Hospira i kombinasjon med 5-fluorouracil, folinsyre og bevacizumab er indisert som førstelinjebehandling hos pasienter med metastatisk karsinom i kolon eller rektum. Irinotekan i kombinasjon med kapecitabin med eller uten bevacizumab er indisert som førstelinjebehandling hos pasienter med metastatisk kolorektalt karsinom. 1

2 4.2 Dosering og administrasjonsmåte Kun til voksne. Fortynnet infusjonsvæske med irinotekan skal infunderes i en perifer eller sentral vene. Anbefalt dosering Irinotekandosene som brukes i denne preparatomtalen, henviser til mg av irinotekanhydrokloridtrihydrat. Monoterapi (hos tidligere behandlede pasienter) Anbefalt dose av irinotekan er 350 mg/m 2 administrert som en intravenøs infusjon over en periode på minutter hver 3. uke (se pkt. 4.4 og 6.6). Ved kombinasjonsbehandling (hos tidligere ubehandlede pasienter) Sikkerhet og effekt av irinotekan i kombinasjon med 5-fluorouracil (5-FU) og folinsyre (FA) vært vurdert for følgende doseringsregimer (se pkt. 5.1). Irinotekanhydroklorid pluss 5-FU/FA hver 2. uke. Den anbefalte dosen for irinotekan er 180 mg/m 2 administrert én gang hver 2. uke som en intravenøs infusjon over en periode på minutter, etterfulgt av en infusjon med FA og 5-FU. Det henvises til preparatomtalen for ceuksimab, når det gjelder dosering og administrasjonsmåte ved samtidig behandling med cetuksimab.. Vanligvis brukes samme dose irinotekan som ble gitt ved siste kur av den tidligere irinotekanbehandlingen. Irinotekan må ikke administreres før tidligst 1 time etter at cetuksimabinfusjonen er avsluttet. Det henvises til preparatomtalen for bevacizumab, når det gjelder dosering og administrasjonsmåte ved samtidig behandling med bevacizumab.. Det henvises til pkt. 5.1 og de relevante delene av preparatomtalen for kapecitabin, når det gjelder doseringen og administrasjonsmåten ved samtidig behandling med kapecitabin. Dosejusteringer Irinotekan bør administreres etter en tilfredsstillende tilheling av alle bivirkninger av grad 0 eller 1 i henhold til National Cancer Institute Common Toxicity Criteria (NCI-CTC) gradering og når behandlingsrelatert diaré er fullstendig kurert. Ved igangsetting av påfølgende infusjonsbehandlinger, bør dosen irinotekan og eventuelt dosen 5-FU reduseres i henhold til alvorligste graderte bivirkning ved forutgående administrering. Behandlingen bør utsettes i 1-2 uker inntil pasienten er fullt restituert fra behandlingsrelaterte bivirkninger. Ved tilstedeværelse av følgende bivirkninger bør dose irinotekan og /eller 5-FU reduseres med %, hvis relevant: hematologisk toksisitet (nøytropeni grad 4), febril nøytropeni (nøytropeni grad 3-4 og feber grad 2-4), trombocytopeni og leukopeni (grad 4), ikke-hematologisk toksisitet (grad 3-4) Det henvises til produktinformasjonen for cetuksimab, når det gjelder anbefalinger vedrørende justering av cetuksimabdosen ved kombinasjon med irinotekan. I henhold til preparatomtalen for kapecitabin, ved kombinasjon med kapecitabin hos pasienter over 65 år, anbefales en redusert startdose med kapecitabin på 800 mg/m 2 2 ganger daglig. Konsulter også anbefalte dosejusteringer ved kombinasjonsbehandling i preparatomtalen for kapecitabin. 2

3 Behandlingsvarighet Behandling med irinotekan bør fortsette inntil det er en objektiv progresjon av sykdommen eller inntil uakseptabel toksisitet. Spesielle pasientpopulasjoner Pasienter med nedsatt leverfunksjon Monoterapi Bilirubinnivået i blodet (opptil 3 ganger øvre grense for normalområdet) hos pasienter med WHO funksjonstilstand 2, bør bestemme startdosen for irinotekan. Hos disse pasientene med hyperbilirubinemi og protrombintid økt med 50 %, er clearance av irinotekan redusert (se pkt. 5.2). Derfor er det en større risiko for hematologisk toksisitet. Ukentlige blodcelletellinger bør utføres hos denne pasientpopulasjonen. Hos pasienter med bilirubinnivå opptil 1,5 ganger øvre grense for normalområdet, er anbefalt dosering irinotekan 350 mg/m 2. Hos pasienter med bilirubinnivå mellom 1,5-3 ganger øvre grense for normalområdet, er anbefalt dosering irinotekan 200 mg/m 2. Pasienter med bilirubinnivå over 3 ganger øvre grense for normalområdet bør ikke behandles med irinotekan (se pkt. 4.3 og 4.4) Det finnes ingen tilgjengelige data for pasienter med redusert leverfunksjon som har fått kombinasjonsbehandling med irinotekan. Pasienter med nedsatt nyrefunksjon: Behandling med irinotekan er ikke anbefalt hos pasienter med nedsatt nyrefunksjon siden ingen studier er utført hos denne pasientpopulasjonen (se pkt. 4.4 og 5.2). Eldre: Ingen spesifikke farmakokinetiske studier er gjennomført hos eldre pasienter. Dosen bør imidlertid velges med omhu siden redusert funksjon i vitale organer, spesielt leveren, oftere forekommer i denne populasjonen. Denne pasientpopoulasjonen krever mer intensiv oppfølging (se pkt. 4.4). 4.3 Kontraindikasjoner Kronisk inflammatorisk tarmsykdom og/eller tarmobstruksjon (se pkt. 4.4). Overfølsomhet overfor irinotekanhydrokloridtrihydrat eller overfor noen av hjelpestoffene listet opp i pkt Amming (se pkt. 4.4 og 4.6). Bilirubin >3 ganger øvre grense for normalområdet (se pkt. 4.4). Alvorlig benmargssvikt. WHO funksjonstilstand >2. Samtidig bruk av prikkperikum (Hypericum perforatum) (se pkt. 4.5). 3

4 For opplysninger om kontraindikasjoner ved cetuksimab, bevacizumab eller kapecitabin, henvises det til de relevante preparatomtalene for disse legemidlene. 4.4 Advarsler og forsiktighetsregler Bruk av irinotekan bør begrenses til spesialavdelinger for administrering av cytostatika og under overvåkning av lege kvalifisert for bruk av cytostatika. Grunnet typen og forekomsten av bivirkninger ved behandling med irinotekan, skal det i følgende tilfeller kun forskrives etter en grundig vurdering av forventet nytte/mulig risiko av behandlingen: pasienter med en risikofaktor, spesielt de med WHO funksjonstilstand = 2. i noen få sjeldne tilfeller hvor det er usannsynlig at pasientene er klar over anbefalingene i forhold til behandling av bivirkninger (behov for umiddelbar og forlenget antidiarébehandling kombinert med stort væskeinntak ved forekomst av forsinket diaré). Nøye overvåking på sykehus anbefales hos disse pasientene. Når Irinotecan Hospira brukes som monoterapi blir det vanligvis forskrevet med tre-ukers doseringsskjema. Imidlertid bør ukentlige doseringen (se pkt. 5) vurderes hos pasienter med behov for tettere oppfølging eller som har spesiell risiko for alvorlig nøytropeni. Forsinket diaré Pasientene bør gjøres oppmerksomme på at diaré kan oppstå også etter en stund, det vil si at etter at det er gått mer enn 24 timer siden administrering av irinotekan kan diaré oppstå når som helst frem til neste administrering. Ved monoterapi var median tid til første flytende avføring 5 dager etter infusjon av irinotekan. Pasientene bør informere sin lege om forekomsten av diaré og starte nødvendig behandling umiddelbart. Pasienter med økt risiko for diaré er de som tidligere har fått strålebehandling av buk/bekken, de med hyperleukocytose ved baseline, de med funksjonstilstand 2 og kvinner. Hvis ikke diaréen behandles tilfredsstillende, kan den bli livstruende, særlig hvis pasienten samtidig har nøytropeni. Straks den første flytende avføringen kommer, bør pasienten starte og drikke store volumer med væske som inneholder elektrolytter og en adekvat antidiarébehandling bør igangsettes umiddelbart. Passende tiltak må igangsettes for å sikre at legen som administrerer irinotekan også forskriver behandling mot diaré. I forbindelse med utskrivning fra sykehuset bør pasienten få disse legemidlene med seg slik at diaréen kan behandles straks den oppstår. I tillegg skal pasienten informere legen eller avdelingen der irinotekan ble gitt, dersom diaré oppstår. Den anbefalte behandlingen mot diaré består av høye doser loperamid (4 mg initialt etterfulgt av 2 mg hver 2. time). Denne behandlingen bør fortsette med uendret dosering inntil 12 timer etter siste flytende avføring. Under ingen omstendigheter bør loperamid i disse dosene administreres i mer enn 48 påfølgende timer på grunn av faren for tarmslyng, men behandlingen bør vare i minst 12 timer. I tillegg til antidiarébehandling bør det administreres profylaktisk behandling med et bredspektret antibiotikum når diaréen er forbundet med alvorlig nøytropeni (nøytrofiltall <500/mm 3 ). I tillegg til antibiotikabehandling er sykehusinnleggelse på grunn av diaré anbefalt i følgende tilfeller: diaré forbundet med feber. alvorlig diaré (som krever intravenøs hydrering). diaré som vedvarer utover 48 timer etter igangsetting av høydose loperamidbehandling. Loperamid bør ikke administreres profylaktisk, selv ikke hos pasienter som har hatt forsinket diaré i forbindelse med tidligere administrering av legemidlet. 4

5 Hvis pasienten har hatt alvorlig diaré er det anbefalt å redusere dosen i påfølgende behandlingskurer (se pkt. 4.2). Hematologi Under irinotekanbehandling anbefales ukentlige blodcelletellinger. Pasienten bør være informert om risiko for nøytropeni og betydningen av feber. Febril nøytropeni (temperatur >38 C og nøytrofiltall 1000/mm 3 ) bør akuttbehandles på sykehus med bredspektret intravenøs antibiotika. Det anbefales en dosereduksjon ved videre behandling av pasienter som har erfart alvorlige hematologiske bivirkninger (se pkt. 4.2). Det er økt fare for infeksjoner og hematologisk toksisitet hos pasienter med alvorlig diaré. Hos disse pasientene bør det gjennomføres blodcelletellinger. Nedsatt leverfunksjon Leverfunksjonstester bør utføres ved baseline og før hver behandlingskur. Ukentlige blodcelletellinger bør utføres hos pasienter med bilirubinverdier mellom 1,5-3 ganger øvre grense for normalområdet, på grunn av redusert irinotekanclearance (se pkt. 5.2) og derfor økt risiko for hematologisk toksisitet. For pasienter med bilirubinverdier over 3 ganger øvre grense for normalområdet, se pkt Kvalme og oppkast Det anbefales å gi profylaktisk behandling med kvalmedempende midler før hver administrering av irinotekan. Kvalme og oppkast er hyppig rapportert. Pasienter med oppkast og forsinket diaré bør umiddelbart legges inn på sykehus for behandling. Akutt kolinergt syndrom Hvis akutt kolinergt syndrom forekommer (tidlig diaré og visse andre symptomer som svetting, abdominalkramper, lakrimasjon, myosis og salivasjon), bør det gis atropinsulfat (0,25 mg s.c) hvis det ikke er klinisk kontraindisert (se pkt. 4.8). Det bør utvises forsiktighet ved behandling av pasienter med astma. Hvis pasienten opplever et akutt og alvorlig kolinergt syndrom, anbefales det ved videre behandling med irinotekan å gi atropinsulfat profylaktisk. Sykdommer i respirasjonsorganer Under behandling med irinotekan er det mindre vanlig at tilstander med pulmonale infiltrat indikerer interstitiell lungesykdom. Interstitielle lungesykdom kan være dødelig. Bruk av lungetoksiske legemidler, strålebehandling og bruk av vekstfaktorer er risikofaktorer som muligens er forbundet med utvikling av lungeinfiltrater. Pasienter med risikofaktorer skal overvåkes nøye med tanke på respiratoriske symptomer før og under behandling med irinotekan. Ekstravasasjon Selv om irinotekan ikke er en kjent vesikant, bør det utvises forsiktighet for å unngå ekstravasasjon og infusjonsstedet bør overvåkes med hensyn på tegn til betennelse. Ved ekstravasasjon anbefales skylling av infusjonsstedet og bruk av is. Hjerte-/karsykdommer Myokardiskemiske hendelser er observert etter irinotekanbehandling, hovedsakelig hos pasienter med underliggende hjertesykdom, andre kjente risikofaktorer for hjertesykdom eller tidligere cytotoksisk kjemoterapi (se pkt. 4.8). 5

6 Pasienter med kjente risikofaktorer bør derfor overvåkes nøye, og tiltak bør, hvis mulig, igangsettes for å redusere risikofaktorene (f.eks. røyking, hypertensjon, hyperlipidemi). Immunsuppressive effekter/følsomhet for infeksjoner Administrering av levende eller levende svekkede vaksiner hos pasienter som er immunkompromittert pga. kjemoterapi, inkludert irinotekan, kan føre til alvorlige eller fatale infeksjoner. Vaksinering med levende vaksine bør unngås hos pasienter som får irinotekan. Svekkede eller inaktiverte vaksiner kan administreres, men responsen på slike vaksiner kan imidlertid være redusert. Eldre På grunn av større hyppighet av reduserte biologiske funksjoner, f. eks. leverfunksjon, hos eldre, bør det utvises mer forsiktighet ved dosejusteringer av irinotekan hos denne pasientpopulasjonen (se pkt. 4.2). Kronisk inflammatorisk tarmsykdom og/eller tarmobstruksjon Pasienter skal ikke behandles med irinotekan før tarmobstruksjonen er fjernet (se pkt. 4.3). Nedsatt nyrefunksjon Det er ikke gjennomført studier hos denne pasientpopulasjonen (se pkt. 4.2 og 5.2). Andre Siden dette legemidlet inneholder sorbitol, er det ikke egnet for pasienter med arvelig fruktoseintoleranse. Sjeldne tilfeller av nedsatt nyrefunksjon, hypotensjon eller sirkulasjonssvikt har vært observert hos pasienter som har opplevd episoder med dehydrering i forbindelse med diaré og/eller oppkast, eller sepsis. Prevensjon må brukes under og i minst tre måneder etter avsluttet behandling (se pkt. 4.6). Samtidig behandling med irinotekan og en sterk hemmer (f.eks. ketokonazol) eller induser (f.eks. rifampicin, karbamazepin, fenobarbital, fenytoin, prikkperikum) av cytokrom P450 3A4 (CYP3A4) kan endre metabolismen av irinotekan og bør unngås (se pkt. 4.5). 4.5 Interaksjon med andre legemidler og andre former for interaksjon Interaksjon mellom irinotekan og nevromuskulære blokkerende midler kan ikke utelukkes. Irinotekan er en antikolinesterase og legemidler som har antikolinesteraseaktivitet kan forlenge den nevromuskulære blokkerende effekten av suksameton og motvirke den nevromuskulære blokaden av ikke-depolariserende midler. Flere studier har vist at samtidig administrering av CYP3A4-indusere som antikonvulsive legemidler (f.eks. karbamazepin, fenobarbital eller fenytoin) fører til redusert eksponering for irinotekan, SN-38 og SN-38 glukuronid, og dermed nedsatt farmakodynamisk effekt. Effekten av slike antikonvulsia gjenspeiles i en reduksjon av AUC for SN-38 og SN-38G på 50 %. I tillegg til induksjon av CYP3Aenzymer, bidrar økt glukuronidering og økt biliær ekskresjon og disse effektene kan spille en viktig rolle i reduksjon av eksponering for irinotekan og dets metabolitter. En studie har vist at samtidig administrering med ketokonazol førte til en reduksjon av AUC for APV på 87 % og i en økning av AUC for SN-38 på 109 % sammenlignet med irinotekan gitt alene. En studie har vist at samtidig administrering med ketokonazol førte til reduksjon av AUC for den oksidative hovedmetabolitten APC på 87 % og en økning av AUC for SN-38 på 109 % sammenlignet med når irinotekan ble gitt alene. Det skal utvises forsiktighet hos pasienter som samtidig behandles 6

7 med irinotekan og sterke hemmere (f.eks. ketokonazol) eller indusere (f.eks. karbamazepin, fenobarbital, fenytoin, rifampicin) av CYP3A4. Samtidig administrering av irinotekan med en hemmer/induser av denne metabolismeveien kan endre metabolismen av irinotekan og bør unngås (se pkt. 4.4). I en liten farmakokinetisk studie (n=5) hvor irinotekan 350 mg/m 2 ble gitt samtidig med prikkperikum (Hypericum perforatum) 900 mg, ble det observert en 42 % reduksjon i plasmakonsentrasjonen av irinotekans aktive metabolitt SN-38. Prikkperikum reduserer plasmanivåene av SN-38. Prikkperikum bør derfor ikke gis samtidig med irinotekan (se pkt. 4.3). Samtidig administrering av 5-FU/FA ved kombinasjonsbehandling påvirker ikke farmakokinetikken til irinotekan. Det foreligger ikke bevis på at sikkerhetsprofilen for irinotekan påvirker eller påvirkes av cetuksimab. Resultatene fra en dedikert studie av legemiddelinteraksjoner viste ingen signifikant effekt av bevacizumab på farmakokinetikken med irinotekan og dets aktive metabolitt SN-38. Dette utelukker imidlertid ikke noen toksisitetsøkning på grunn av deres farmakologiske egenskaper. Atazanavirsulfat Samtidig administrering av atazanavirsulfat, en hemmer av CYP3A4 og UGT1A1, kan øke systemisk eksponering av SN-38, den aktive metabolitten av irinotekan. Leger bør ta dette i betraktning ved samtidig administrering av disse legemidlene. Vanlige interaksjoner for alle cytostatika Bruk av antikoagulantia er vanlig på grunn av økt risiko for trombotiske hendelser ved tumorsykdom. Dersom vitamin K-antagonist antikoagulatia er indisert, er hyppigere monitorering av INR (International Normalised Ratio) på grunn av den smale terapeutiske indeksen, stor intra-individuell variasjon i trombogenisitet i blodet og mulighet for interaksjon mellom perorale antikoagulanter og kjemoterapi mot kreft. Samtidig bruk er kontraindisert - Gulfebervaksine: risiko for fatal, generalisert reaksjon på vaksiner Samtidig bruk ikke anbefalt - Levende, svekkede vaksine (unntatt gulfeber): risiko for systemisk, mulig fatal sykdom (f.eks. infeksjoner). Risikoen er økt hos personer som allerede er immunsupprimert på grunn av underliggende sykdom. - Inaktivert vaksine (poliomylitt) bør brukes, hvis mulig. - Fenytoin: Risiko for forverring av kramper forårsaket av nedsatt absorpsjon av fenytoin i fordøyelsen på grunn av cellegiften. Samtidig bruk som bør tas i betraktning - Ciklosporin/takrolimus: overdreven immunsuppresjon med risiko for lymfeproliferasjon. 4.6 Fertilitet, graviditet og amming Graviditet Det foreligger ingen data om bruk av irinotekan hos gravide kvinner. Dyreforsøk har vist reproduktiv toksisitet (se pkt 5.3). Irinotekan skal ikke brukes under graviditet med mindre kvinnens kliniske tilstand krever behandling med Irinotekan. Fordelene med behandling må veies opp mot den potensielle risikoen for fosteret i hvert enkelt tilfelle. 7

8 Fertilitet Kvinner i fertil alder, og også menn, må bruke sikker prevensjon under behandlingen og i inntil henholdsvis 1 måned og 3 måneder etter behandlingen er avsluttet. Hos dyr er det dokumentert bivirkninger av irinotekan som påvirker fertiliteten hos avkom (se pkt. 4.3). Amming Det ikke kjent om irinotekan går over i morsmelk hos mennesker. Hos rotter er det påvist 14 C- irinotekan i melk. Irinotekan er kontradindisert under amming (se pkt. 4.3). 4.7 Påvirkning av evnen til å kjøre bil og bruke maskiner Pasienten bør advares om mulig svimmelhet eller synsforstyrrelser som kan komme de første 24 timene etter administrering av irinotekan, og rådes til ikke å kjøre bil og bruke maskiner hvis disse symptomene forekommer. 4.8 Bivirkninger Bivirkningene under dette punktet er relatert til irinotekan. Det er ingen holdepunkter for at sikkerhetsprofilen til irinotekan er påvirket av cetuksimab eller omvendt. I kombinasjonsbehandling med cetuksimab var de øvrige rapporterte bivirkningene de forventede ved behandling med cetuksimab (som f.eks. aknelignende utslett 88 %). Se derfor også produktinformasjonen for cetuksimab. For opplysninger om bivirkninger for dette legemidlet i kombinasjon med bevacizumab, henvises det til preparatomtalen for bevacizumab. Bivirkninger som ble rapportert av pasienter behandlet med kapecitabin i kombinasjon med irinotekan, ved kapecitabin i monoterapi eller som ble observert med hyppigere frekvens sammenlignet med kapecitabin i monoterapi, inkluderer: Svært vanlige, bivirkninger av alle grader: trombose/emboli; Vanlige, bivirkninger av alle grader: hypersensitivitetsreaksjon, hjerteiskemi/infarkt; Vanlige, bivirkninger av grad 3 og 4: febril nøytropeni. For fullstendige opplysninger om bivirkninger ved kapecitabin henvises det til preparatomtalen for kapecitabin. Bivirkninger av grad 3 og grad 4 som ble rapportert hos pasienter behandlet med kapecitabin i kombinasjon med irinotekan og bevacizumab i tillegg til dem som ble sett ved kapecitabin i monoterapi eller observert hyppigere sammenlignet med kapecitabin i monoterapi, inkluderer: Vanlige, bivirkninger av grad 3 og 4: nøytropeni, trombose/emboli, hypertensjon og hjerteiskemi/infarkt. For fullstendig informasjon om bivirkninger ved kapecitabin og bevacizumab, henvises det til henholdsvis preparatomtalene for henholdsvis kapecitabin og bevacizumab. Ut fra rapporter fra 765 pasienter behandlet med anbefalt dose 350 mg/m 2 som monoterapi og fra 145 pasienter behandlet med irinotekan i kombinasjonsbehandling med 5-FU/FA annenhver uke med anbefalt dose 180 mg/m 2, er følgende bivirkninger vurdert til å være mulig eller trolig relatert til administrering av irinotekan. Bivirkninger er listet opp i tabellen under etter MedDRA-organklassesystem. Innenfor hver frekvensgruppering er bivirkningene listet opp i fallende alvorlighetsgrad. Svært vanlige: 1/10 Vanlige: 1/100 til <1/10 Mindre vanlige: 1/1000 til <1/100 Sjeldne: 1/ til <1/1000 Svært sjeldne <1/10 000; ikke kjent (kan ikke beregnes ut ifra tilgjengelige data) 8

9 Organsystem Frekvens Bivirkning Infeksjoner og Mindre vanlige Nedsatt nyrefuksjon, hypotensjon eller hjerte- og infestasjoner sirkulasjonssvikt er observert hos pasienter som har hatt Sykdommer i blod og lymfatiske organer Forstyrrelser i immunsystemet Svært vanlige Vanlige Svært sjeldne Ukjent Mindre vanlige Sjeldne sepsis Nøytropeni (reversibel og ikke kumulativ) Anemi Trombocytopeni (ved kombinasjonsbehandling) Infeksjonstilfeller (ved monoterapi) Febril nøytropeni Infeksjonstilfeller (ved kombinasjonsbehandling) Infeksjonstilfeller assosiert med alvorlig nøytropeni med dødelig utfall i tre tilfeller. Trombocytopeni (ved monoterapi) Ett tilfelle av perifer trombocytopeni med antiblodplateantistoffer er rapportert Leukopeni Moderate allergiske reaksjoner Anafylaktiske/Anafylaktoide reaksjoner Stoffskifte-og Svært sjeldne Tumorlysesyndrom ernæringsbetingede sykdommer Nevrologiske Svært sjeldne Forbigående taleforstyrrelser sykdommer Hjertesykdommer Sjeldne Hypertensjon under eller etter infusjonen Sykdommer i respirasjonsorganer, toraks og mediastinum Gastrointestinale lidelser Hud- og underhudssykdommer Mindre vanlige Interstitiell pulmonal sykdom i form av pulmonale infiltrater Tidlige symptomer slik som dyspné Svært vanlige Alvorlig forsinket diaré Alvorlig kvalme og oppkast (ved monoterapi) Vanlige Alvorlig kvalme og oppkast (ved kombinasjonsbehandling) Episoder med dehydrering (forbundet med diaré og/eller oppkast). Forstoppelse forbundet med irinotekan og/eller loperamid Mindre vanlige Pseudomembranøs kolitt (ett tilfelle er dokumentert bakteriologisk: Clostridium difficile) Nedsatt nyrefunksjon, hypotensjon eller hjerte- og sirkulasjonssvikt som følge av dehydrering forbundet med diaré og/eller oppkast Tarmobstruksjon, paralytisk ileus eller gastrointestinal blødning Sjeldne Kolitt, inkludert tyflitt, iskemisk og ulcerøs kolitt Tarmperforasjon Andre milde virkninger, som anoreksi, abdominalsmerter og mukositt Symptomatisk eller asymptomatisk pankreatitt Svært vanlige Alopesi (reversibel) Mindre vanlige Mild kutan reaksjon 9

10 Organsystem Frekvens Bivirkning Ukjent Utslett Sykdommer i muskler, bindevev og skjelett Sjeldne Generelle lidelser og reaksjoner på administrasjonsstedet Svært vanlige Vanlige Tidlige effekter, som muskelkontraksjon eller kramper og parestesi Feber uten infeksjon og uten samtidig alvorlig nøytropeni (ved monoterapi) Alvorlig forbigående akutt kolinergt syndrom (hovedsymptomene ble definert som tidlig diaré og forskjellige andre symptomer som abdominalsmerter, konjunktivitt, rhinitt, hypotensjon, vasodilatasjon, svetting, kuldegysninger, malaise, svimmelhet, synsforstyrrelser, myosis, lakrimasjon og økt spyttutskillelse) Asteni Feber uten infeksjon og uten samtidig alvorlig nøytropeni (ved kombinasjonsbehandling) Mindre vanlige Reaksjoner på infusjonsstedet Undersøkelser Svært vanlige Ved kombinasjonsbehandling ble det observert forbigående serumnivåer (grad 1 og 2) av enten ALAT, ASAT, alkalisk fosfatase eller bilirubin uten progressive levermetastaser Vanlige Ved monoterapi forbigående og milde til moderate økninger i serumnivåene av enten ALAT, ASAT, alkalisk fosfatase eller bilirubin ble observert uten progressive levermetastaser Forbigående og milde til moderate økninger i serumnivået av kreatinin Ved kombinasjonsbehandling, forbigående grad 3 serumnivå av bilirubin Sjeldne Hypokalemi Hyponatremi Svært sjeldne Forhøyet amylase og/eller lipase De hyppigste (>1/10) doseavhengige bivirkningene av irinotekan er forsinket diaré (som oppstår senere enn 24 timer etter administrering) og hematologiske sykdommer, inkludert nøytropeni, anemi og trombocytopeni. Alvorlig forbigående akutt kolinergt syndrom er hyppig observert. Symptomene er hovedsakelig tidlig innsettende diaré og et symptombilde som karakteriseres ved abdominalsmerter, konjunktivitt, rhinitt, hypotensjon, vasodilatasjon, svetting, kuldegysninger, malaise, svimmelhet, synsforstyrrelser, myosis, lakrimasjon og økt spyttutskillelse, og disse symptomene oppsto under infusjonen eller i løpet av de første 24 timene etter infusjonen av irinotekan. Disse symptomene forsvinner etter administrering av atropin (se pkt. 4.4). Forsinket diaré Ved monoterapi: Alvorlig diaré ble observert hos 20 % av pasientene som fulgte anbefalingene for behandling av diaré. Alvorlig diaré ble observert hos 14 % av de evaluerbare behandlingskurene. Median tid til start av første flytende avføring var fem dager etter infusjon av irinotekan. Ved kombinasjonsbehandling: Alvorlig diaré ble observert hos 13,1 % av pasientene som fulgte anbefalingene for behandling av diaré. Av de evaluerbare behandlingskurene hadde 3,9 % alvorlig diaré. 10

11 Blodsykdommer Nøytropeni Nøytropeni var reversibel og ikke kumulativ; median tid til nadir var 8 dager, både ved monoterapi og kombinasjonsbehandling. Ved monoterapi: Nøytropeni ble observert hos 78,7 % av pasientene og var alvorlig (nøytropenitallet <500/mm 3 ) hos 22,6 % av pasientene. Blant de evaluerbare behandlingskurene hadde 18 % et nøytropenitall lavere enn 1000/mm 3 inkludert 7,6 % med et nøytropenitall <500/mm 3. Full restitusjon ble vanligvis oppnådd innen 22 dager. Feber med alvorlig nøytropeni ble rapportert hos 6,2 % av pasientene og i 1,7 % av behandlingskurene. Episoder med infeksjoner forekom hos ca. 10,3 % av pasientene (2,5 % av behandlingskurene). Disse ble forbundet med alvorlig nøytropeni hos ca. 5,3 % av pasientene (1,1 % av behandlingskurene) og resulterte i 2 dødsfall. Ved kombinasjonsbehandling: Nøytropeni ble observert hos 82,5 % av pasientene og var alvorlig (nøytrofiltall <500/mm 3 ) hos 9,8 % av pasientene. Blant de evaluerbare behandlingskurene viste 67,3 % et nøytrofiltall <1000/mm 3 inkludert 2,7 % med nøytrofiltall <500/mm 3. Full restitusjon ble vanligvis oppnådd innen 7-8 dager. Feber med nøytropeni ble rapportert hos 3,4 % av pasientene og i 0,9 % av behandlingskurene. Episoder med infeksjoner forekom hos ca. 2 % av pasientene (0,5 % av behandlingskurene) og ble forbundet med alvorlig nøytropeni hos ca. 2,1 % av pasientene (0,5 % av behandlingskurene) og resulterte i 1 dødsfall. Anemi Ved monoterapi: Anemi ble rapportert hos ca. 58,7 % av pasientene (8 % med hemoglobin <8 g/dl og 0,9 % med hemoglobin <6,5 g/dl). Ved kombinasjonsbehandling: Anemi ble rapportert hos 97,2 % av pasientene (2,1 % med hemoglobin <8 g/dl). Trombocytopeni: Ved monoterapi: Trombocytopeni (< celler/mm 3 ) ble observert hos 7,4 % av pasientene og i 1,8 % av behandlingskurene hvor 0,9 % av pasientene hadde blodplatetall celler/mm 3 og i 0,2 % av behandlingskurene. Nesten alle pasientene ble restituert i løpet av 22 dager. Ved kombinasjonsbehandling: Trombocytopeni (< celler /mm 3 ) ble observert hos 32,6 % av pasientene og i 21,8 % av behandlingskurene. Ingen alvorlig trombocytopeni (< celler/mm 3 ) er observert. Ett tilfelle av perifer trombocytopeni assosiert med antiblodplate-antistoffdannelse er rapportert etter markedsføring. Melding av mistenkte bivirkninger Melding av mistenkte bivirkninger etter godkjenning av legemidlet er viktig. Det gjør det mulig å overvåke forholdet mellom nytte og risiko for legemidlet kontinuerlig. Helsepersonell oppfordres til å melde enhver mistenkt bivirkning. Dette gjøres via meldeskjema som finnes på nettsiden til Statens legemiddelverk: Field Cod 11

12 4.9 Overdosering Det er rapportert overdosering med doser på opptil ca. to ganger anbefalt terapeutisk dose, noe som kan være fatalt. De viktigste bivirkningene som er rapportert er alvorlig nøytropeni og alvorlig diaré. Det er intet kjent antidot mot irinotekan. Maksimal støttende behandling bør startes opp for å hindre dehydrering på grunn av diaré, samt behandling av infeksjonskomplikasjoner. 5. FARMAKOLOGISKE EGENSKAPER 5.1 Farmakodynamiske egenskaper Farmakoterapeutisk gruppe: Andre antineoplastiske midler. ATC-kode: L01X X19 Eksperimentelle data Irinotekan er et semisyntetisk derivat av camptothecin. Det er et antineoplastisk middel som virker som en spesifikk hemmer av type I DNA-topoisomerase. Det metaboliseres av karboksylesterase i de fleste vev til SN-38, som har vist seg å være mer aktiv enn irinotekan mot ren type I-topoisomerase og mer cytotoksisk enn irinotekan mot flere humane og murine kreftcellelinjer. Hemmingen av type I DNA-topoisomerase av irinotekan eller SN-38 induserer lesjoner i enkelttråd-dna som blokkerer DNA-replikasjonsgaffelen og er ansvarlig for den cytotoksiske effekten. Den cytotoksiske effekten er tidsavhengig og spesifikk for S-fasen. In vitro blir ikke irinotekan og SN-38 markant gjenkjent av P-glycoprotein (MDR), og irinotekan viser cytotoksisk aktivitet mot doksorubicin- og vinblastinresistente cellelinjer. Videre har irinotekan en bred antitumoraktivitet in vivo mot murine tumormodeller (P03 pankreatisk duktalt adenokarsinom, MA 16/C adenokarsinom i bryst, C38 og C51 adenokarsinom i kolon) og mot humane xenografter (Co-4 adenokarsinom i kolon, MX-1 adenokarsinom i bryst, ST-15 og SC- 16 adenokarsinom i ventrikkel). Irinotekan er aktiv mot tumorer som uttrykker P-glycoprotein (MDR) (vinkristin- og doksorubicinresistente P388 leukemier). I tillegg til antitumoreffekten av irinotekan, er den mest relevante farmakologiske effekten av irinotekan hemmingen av acetylkolinesterase. Kliniske data Ved monoterapi for andrelinjebehandling av metastatisk kolorektalt karsinom: Flere enn 980 pasienter med metastaserende kolorektalkreft, hvor tidligere behandling med 5-FU ikke har gitt effekt, ble inkludert i kliniske fase II/III studier. Effekten av irinotekanhydroklorid ble evaluert hos 765 pasienter som hadde vist sykdomsprogresjon under 5-FU-behandlingen ved studieinklusjon. Fase III Irinotekan versus Irinotekan versus 5-FU understøttende behandling Irinotekan Understøttende Irinotekan 5-FU behandling p-verdier p-verdier n = 183 n = 90 n = 127 n =

13 Progresjonsfri overlevelse ved 6 mnd. (%) NA NA 33,5 26,7 p = 0,03 Overlevelse ved 12 mnd. (%) 36,2 13,8 p = 0, ,8 32,4 p = 0,0351 Median overlevelse (mnd.) 9,2 6,5 p = 0, ,8 8,5 p = 0,0351 NA: Ikke relevant I fase II-studier gjennomført hos 455 pasienter med doseringsregime hver på 3. uke, var sykdomsfri overlevelse ved 6 måneder 30 % og median overlevelse var 9 måneder. Median tid til progresjon var 18 uker. I tillegg ble det gjennomført ikke-komparative fase II studier hos 304 pasienter med ukentlige administreringer av en dose på 125 mg/m 2 som intravenøs infusjon over en periode på 90 minutter i 4 påfølgende uker etterfulgt av 2 ukers hvileperiode. I disse studiene var median tid til progresjon 17 uker og median overlevelse var 10 måneder. En lignende sikkerhetsprofil ble observert hos 193 pasienter med ukentlig dosering med startdose på 125 mg/m 2, sammenlignet med behandling hver 3. uke. Median tid til oppstart av flytende avføring var 11 dager. Ved kombinasjonsbehandling for førstelinjebehandling av metastatisk kolorektalt karsinom: I kombinasjon med FA og 5-FU En fase III-studie ble gjennomført hos 385 pasienter med metastaserende kolorektalkreft som mottok førstelinjebehandling, enten ved å gi behandlingen hver 2 uke (se pkt. 4.2) eller hver uke. Første dagen i det 2-ukentlige regimet ble administrering av irinotekan 180 mg/m 2 som engangsdose hver 2. uke, etterfulgt av folinsyreinfusjon (200 mg/m 2 som en 2-timers intravenøs infusjon) og 5-FU (400 mg/m 2 som en intravenøs bolus, etterfulgt av 600 mg/m 2 som en 22-timers intravenøs infusjon). På dag 2 ble FA og 5-FU administrert med samme doser og regimer. I det ukentlige regimet ble administrering av irinotekan 80 mg/m 2 etterfulgt av infusjon av FA (500 mg/m 2 som en 2-timers intravenøs infusjon) og deretter 5-FU (2300 mg/m 2 som en 24-timers intravenøs infusjon) over en periode på 6 uker. I kombinasjonsbehandlingsstudien med de 2 ovenfor nevnte regimer, ble effekten av irinotekan evaluert hos 198 pasienter: Responsrate (%) p-verdi Median tid til progresjon (mnd.) p-verdi Median varighet av respons (mnd). p-verdi Median varighet av respons og stabilisering (mnd.) p-verdi Kombinasjonsregimer (n=198) Irin 5-FU/FA + 5-FU/FA Ukentlig regime (n=50) Irin 5-FU/FA + 5-FU/FA Dosering hver 2. uke (n=148) Irin 5-FU/FA + 5-FU/FA 40,8* 23,1* 51,2* 28,6* 37,5* 21,6* p <0,001 p = 0,045 p= 0,005 6,7 4,4 7,2 6,5 6,5 3,7 p <0,001 NS p = 0,001 9,3 8,8 8,9 6,7 9,3 9,5 NS p = 0,043 NS 8,6 6,2 8,3 6,7 8,5 5,6 p <0,001 NS p = 0,003 13

14 Median tid til behandlingssvikt (mnd.) p-verdi Median overlevelse (mnd.) p-verdi 5,3 3,8 5,4 5,0 5,1 3,0 p = 0,0014 NS p <0,001 16,8 14,0 19,2 14,1 15,6 13,0 p = 0,028 NS p = 0,041 Irin.: Irinotekan FU: 5-fluoracil FA: folinsyre NS: ikke signifikant *: pr. protokoll populasjonsanalyse I det ukentlige regimet var forekomst av alvorlig diaré 44,4 % hos pasienter behandlet med irinotekan i kombinasjon med 5-FU/FA og 25,6 % hos pasienter behandlet med 5-FU/FA alene. Forekomsten av alvorlig nøytropeni (nøytrofiltall <500 celler/mm 3 ) var 5,8 % hos pasienter behandlet med irinotekan i kombinasjon med 5-FU/FA og 2,4 % hos pasienter behandlet med 5-FU/FA alene. I tillegg var median tid til endelig svekkelse i funksjonstilstand signifikant lengre i den gruppen som fikk irinotekan i kombinasjon med 5-FU/FA enn i gruppen som fikk 5-FU/FA alene (p = 0,046). Livskvalitet ble vurdert i denne fase III-studien ved bruk av EORTC QLQ-C30 spørreskjema. Tid til endelig svekkelse var hele tiden lengre i irinotekangruppen. Den totale helsestatus/livskvalitet var litt, men ikke signifikant bedre, hos gruppen som fikk irinotekan ved kombinasjonsbehandling. Dette viser at en kan oppnå effekt av irinotekan ved kombinasjonsbehandling uten å påvirke livskvaliteten. I kombinasjon med cetuksimab EMR : Denne randomiserte studien hos pasienter med metastatisk kolorektalkreft som ikke hadde fått tidligere behandling for metastatisk sykdom sammenlignet kombinasjonsbehandling med cetuksimab og irinotekan i tillegg til infusjon av 5-FU/FA (599 pasienter) med samme kjemoterapi uten cetuksimab (59 pasienter). Andelen villtype KRAS-tumorer fra pasientpopulasjonen som ble vurdert som KRAS-status, var 64 %. Effektdata fra disse studiene er oppsummert i tabellen nedenfor: Variabel/statistisk Totalpopulasjon Cetuksimab pluss FOLFIRI (N=599) FOLFIRI (N=599) Villtype KRAS populasjon Cetuksimab FOLFIRI pluss FOLFIRI (N=176) (N=172) ORR % (95 % KI) 46,9 (42,9, 51,0) 38,7 (34,8, 42,8) 59,3 (51,6, 66,7) 43,2 (35,8, 50,9) p-verdi 0,0038 0,0025 PFS Hazard ratio (95 % KI) 0,85 (0,726, 0,998) 0,68 (0,501, 0,934) p-verdi 0,0479 0,0167 KI = konfidensintervall, FOLFIRI = irinotekan pluss infusjon av 5-FU/FA, ORR = objektiv responsrate (pasienter med fullstendig eller delvis respons), PFS = progresjonsfri overlevelse I kombinasjon med cetuksimab etter at cytotoksisk behandling med irinotekan ikke har hatt effekt Effekten av kombinasjonsbehandling med cetuksimab og irinotekan er undersøkt i to kliniske studier. Totalt 356 pasienter med metastatisk kolorektalkreft med EGFR, som kort tid før hadde fått cytotoksisk behandling med irinotekan som ikke har hatt effekt hadde en Karnofsky-status på minst 60 %, og størstedelen hadde en Karnofsky-status på 80 %. EMR : Denne randomiserte studien sammenlignet kombinasjonsbehandling med cetuksimab og irinotekan (218 pasienter) med cetuksimab som monoterapi (111 pasienter). 14

15 IMCL CP : Denne open-label studien med 1 gruppe, undersøkte kombinasjonsbehandling hos 138 pasienter. Effektdata fra disse studiene er oppsummert i tabellen nedenfor: Studie n ORR DCR PFS (måneder) OS (måneder) n[%] 95 % KI n[%] 95 % KI Median 95 % KI Median 95 % KI Cetuksimab + irinotekan EMR (22.9) 17,5, 29,1 121 (55,5) 48,6, 62,2 4,1 2,8, 4,3 8,6 7,6, 9,6 IMCL CP (15,2) 9,7, 22,3 84 (60,9) 52,2, 69,1 2,9 2,6, 4,1 8,4 7,2, 10,3 Cetuksimab EMR (10,8) 5,7, 18,1 36 (32,4) 23,9, 42,0 1,5 1,4, 2,0 6,9 5,6, 9,1 KI = konfidensintervall, DCR = sykdomskontrollrate (pasienter med fullstendig eller delvis respons eller stabil sykdom i minst 6 uker), ORR = objektiv responsrate (pasienter med fullstendig eller delvis respons), OS = total overlevelse; PFS = progresjonsfri overlevelse Effekten av kombinasjonsbehandlingen med cetuksimab og irinotekan var bedre enn effekten av cetuksimab som monoterapi når det gjaldt objektiv responsrate (ORR), sykdomskontrollrate (DCR), og progresjonsfri overlevelse (PFS). I den randomiserte studien ble det ikke observert effekter på den totale overlevelsen (hazard ratio 0,91; p = 0,48). Ved kombinasjon med bevacizumab: Effekten av bevacizumab i kombinasjon med irinotekan/5-fu/fa som førstelinjebehandling ved metastaserende karsinom i kolon eller rektum (studie AVF2107g) ble undersøkt i en randomisert dobbeltblind fase-iii studie med aktiv. Kombinasjonsbehandling med bevacizumab og irinotekan/5- FU/FA førte til en statistisk signifikant stigning i total overlevelse. Den kliniske effekten, målt ved total overlevelse, ble observert i alle pre-spesifiserte undergrupper, blant annet grupper definert ved alder, kjønn, performance-status, primærtumorens lokalisering, antall involverte organer og varighet av den metastatiske sykdommen. Se også preparatomtalen for bevacizumab. Effektdata fra studie AVF2107g er oppsummert i tabellen nedenfor. Gruppe 1 Irinotekan/5-FU/FA/placebo Gruppe 2 Irinotekan/5-FU/FA/bevacizumab a Antall pasienter Total overlevelse Median tid [mnd.] 15,6 20,3 95 % konfidensintervall 14,29 16,99 18,46 24,18 Hazard ratio b 0,660 p-verdi 0,00004 Progresjonsfri overlevelse Median tid [mnd.] 6,2 10,6 Hazard ratio b 0,54 p-verdi < 0,0001 Total responsrate Rate [%] 34,8 44,8 95 % konfidensintervall 30,2 39,6 39,9 49,8 p-verdi 0,

16 Responsvarighet Gjennomsnittlig tid [mnd.] percentilen [mnd.] Gruppe 1 Irinotekan/5-FU/FA/placebo a 5 mg/kg annenhver uke; b Relativt i forhold til kontroll. Ved kombinasjonsbehandling med kapecitabin Gruppe 2 Irinotekan/5-FU/FA/bevacizumab a 7,1 10,4 4,7 11,8 6,7 15,0 Data fra en randomisert, kontrollert fase-iii-studie (CAIRO) understøtter bruken av kapecitabin med en initialdose på 1000 mg/m 2 i 2 uker hver 3. uke i kombinasjon med irinotekan som førstelinjebehandling hos pasienter med metastatisk kolorektalkreft. 820 pasienter ble randomisert til enten sekvensiell behandling (n = 410) eller kombinasjonsbehandling (n = 410). Den sekvensielle behandlingen besto av førstelinjebehandling med kapecitabin (1250 mg/m 2 2 ganger daglig i 14 dager), andrelinjebehandling med irinotekan (350 mg/m 2 på dag 1) og tredjelinjebehandling med en kombinasjon av kapecitabin (1000 mg/m 2 2 ganger daglig i 14 dager) og oksaliplatin (130 mg/m 2 på dag 1). Kombinasjonsbehandlingen besto av førstelinjebehandling med kapecitabin (1000 mg/m 2 2 ganger daglig i 14 dager) kombinert med irinotekan (250 mg/m 2 på dag 1) (XELIRI) og andrelinjebehandling med kapecitabin (1000 mg/m 2 2 ganger daglig i 14 dager) pluss oksaliplatin (130 mg/m 2 på dag 1). Alle behandlingskurene ble administrert med 3 ukers intervall. Ved førstelinjebehandlingen var median progresjonsfri overlevelse i intent-to-treat populasjonen 5,8 måneder (95 % konfidensintervall 5,1-6,2 måneder) for kapecitabin som monoterapi og 7,8 måneder (95 % konfidensintervall 7,0-8,3 måneder) for XELIRI (p=0,0002). Data fra en interimanalyse av en randomisert, kontrollert fase-ii-multisenterstudie (AIO KRK 0604) understøtter bruken av kapecitabin med en initialdose på 800 mg/m 2 i 2 uker hver 3. uke i kombinasjon med irinotekan og bevacizumab som førstelinjebehandling hos pasienter med metastatisk kolorektalkreft. 115 pasienter ble randomisert til behandling med kapecitabin kombinert med irinotekan (XELIRI) og bevacizumab: kapecitabin (800 mg/m 2 daglig i 2 uker etterfulgt av 7 dagers pause), irinotekan (200 mg/m 2 som en 30 minutters infusjon på dag 1 hver 3. uke) og bevacizumab (7,5 mg/kg som en minutters infusjon på dag 1 hver 3. uke). Totalt ble 118 pasienter randomisert til behandling med kapecitabin kombinert med oksaliplatin pluss bevacizumab; kapecitabin (1000 mg/m 2 2 ganger daglig i 2 uker etterfulgt av 7 dagers pause), oksaliplatin (130 mg/m 2 som en 2 timers infusjon på dag 1 hver 3. uke) og bevacizumab (7,5 mg/kg som en minutters infusjon på dag 1 hver 3. uke). Den progresjonsfrie overlevelsen etter 6 måneder i intentto-treat-populasjonen var 80 % (XELIRI + bevacizumab) versus 74 % (XELOX + bevacizumab). Den totale responsraten (fullstendig + delvis respons) var 45 % (XELOX + bevacizumab) versus 47 % (XELIRI + bevacizumab). Farmakokinetiske/farmakodynamiske data Intensiteten av de viktigste toksiske effekter som forekommer under irinotekanbehandling (f.eks. nøytropeni og diaré), var relatert til eksponering (AUC, arealet under kurven) for irinotekan og for metabolitten SN-38. Ved monoterapi var det en signifikant korrelasjon mellom intensiteten av hematologisk toksisitet (nedsatt antall hvite blodceller og nøytrofile ved nadir) eller diaréintensiteten og AUC-verdiene for både irinotekan og metabolitten. Pasienter med nedsatt UGT1A1-aktivitet Uridindifosfat-glukuronsyltranserase 1A1 (UGT1A1) er involvert i metabolsk deaktivering av SN-38, som er den aktive metabolitten av irinotekan til inaktiv SN-38-glukuronid (SN-38G). UGT1A1-genet er svært polymorft, noe som resulterer i varierende metabolsk kapasitet mellom individene. En spesifikk variasjon av UGT1A1-genet inkluderer polymorfisme i promotorregionen, kjent som UGT1A1*28 variant allelet. Denne varianten og andre kongenitale mangler i UGT1A1-ekspresjon (slik som Crigler-Najjar og Gilberts syndrom) er forbundet med nedsatt aktivitet av dette enzymet. 16

17 Data fra en metaanalyse indikerer at personer med Crigler-Najjar syndrom (type 1 og 2) eller de som er homozygote for UGT1A1*28 allelet (Gilberts syndrom) har økt risiko for hematologisk toksisitet (grad 3 og 4) etter administrering av moderate eller høye doser irinotekan (>150 mg/m 2 ). Sammenheng mellom UGT1A1 genotype og irinotekanindusert diaré ble ikke vist. Pasienter som er homozygote for UGT1A1*28 bør få den dosen av irinotekan som normalt er indisert. Disse pasientene bør imidlertid overvåkes for hematologisk toksisitet. Redusert startdose med irinotekan bør vurderes hos pasienter som ved tidligere behandling har opplevd hematologisk toksisitet. Eksakt dosereduksjon hos denne pasientgruppen er ikke klarlagt, og påfølgende dosejusteringer bør baseres på pasientens behandlingstoleranse (se pkt. 4.2 og 4.4). Det foreligger ikke tilstrekkelig data til å fastslå den kliniske nytteverdien av genotypisk UGT1A Farmakokinetiske egenskaper I en fase-i-studie med 60 pasienter som fikk et doseregime med en 30 minutters intravenøs infusjon på mg/m 2 hver 3. uke, viste irinotekan bifasisk eller trifasisk eliminasjonsprofil. Gjennomsnittlig plasmaclearance var 15 liter/time/m 2 og distribusjonsvolumet (Vdss) ved steady state var 157 liter/m 2.. Gjennomsnittlig halveringstid i første fase i en trifasisk modell var 12 minutter, andre fase var 2,5 timer, og halveringstiden i avslutningsfasen var 14,2 timer. Plasmaeliminasjonen av SN-38 var bifasisk, og gjennomsnittlig eliminasjonshalveringstid i avslutningsfasen var 13,8 timer. Gjennomsnittlig maksimal plasmakonsentrasjon for irinotekan og SN-38 oppnådd ved slutten av infusjonen av anbefalt dosering på 350 mg/m 2, var henholdsvis 7,7 g/ml og 56 ng/ml med gjennomsnittsverdier for arealer under kurven (AUC) på henholdsvis 34 g.time/ml og 451 ng.time/ml. Generelt ble det sett store individuelle variasjoner i farmakokinetiske parametre for SN-38. En populasjonsfarmakokinetisk analyse av irinotekan er gjennomført hos 148 pasienter med metastaserende kolorektalkreft, behandlet med forskjellige regimer og forskjellige doser i fase IIstudier. Farmakokinetiske parametre estimert med en trekompartmentmodell var tilsvarende de som ble observert i fase I-studiene. Alle studiene viser at eksponering for irinotekan (CPT-11) og SN-38 øker proposjonalt med administrert dose CPT-11. Farmakokinetikken er uavhengig av antall eller tidligere kurer og av administreringsregimer. In vitro var plasmaproteinbindingen til irinotekan og SN-38 henholdsvis ca. 65 % og 95 %. Massebalanse- og metabolismestudier gjennomført med 14-C merket legemiddel har vist at >50 % av irinotekandosen administrert intravenøst elimineres som uforandret legemiddel, 33 % elimineres i feces, hovedsakelig via gallen og 22 % via urin. To metabolske veier er hver ansvarlig for minst 12 % av dosen: Hydrolyse mediert ved karboksylesterase til den aktiv metabolitten SN-38. SN-38 elimineres hovedsakelig ved glukoronidering og utskilles via gallen og nyrene (<0,5 % av irinotekandosen). Det er sannsynlig at glukororidet SN-38 hydrolyseres videre i tarmen. CYP3A-avhengig oksidering resulterer i åpning av den ytre piperidinringen med dannelse av aminopentansyrederivat (APC) og primært aminderivat (NPC) (se pkt. 4.5). Den viktigste substansen som gjenfinnes i plasma er uforandret irinotekan, fulgt av APC, glukoronidet SN-38 og SN-38. Bare SN-38 har signifikant cytotoksisk aktivitet. Irinotekanclearance reduseres med ca. 40 % hos pasienter med bilirubinemi 1,5-3 ganger øvre grense av normalområdet. Hos disse pasientene fører en dose irinotekan på 200 mg/m 2 til plasmaeksponering som er sammenlignbar med den som er observert etter 350 mg/m 2 hos kreftpasienter med normale leverparametre. 17

18 5.3 Prekliniske sikkerhetsdata Irinotekan og SN-38 har vist mutagen effekt in vitro i kromosonaberrasjonstester med CHO-celler så vel som i in vivo mikronukleustest hos mus. Det er imidlertid ikke vist mutagene effekter i Ames test. Hos rotter behandlet én gang i uken, i 13 uker, med maksimal dose på 150 mg/m 2 (mindre enn halvparten av anbefalt human dose), ble det ikke rapportert behandlingsrelaterte tumorer i løpet av 91 uker etter avsluttet behandling. Toksisitetsstudier ble uført med enkeltdose og gjentatte doser hos mus, rotte og hund. De viktigste toksiske effektene ble registrert i det hematopoetiske og lymfatiske system. Hos hund ble det rapportert forsinket diaré assosiert med atrofi og fokal nekrose av tarmmukosa. Hårtap ble også sett hos hund. Alvorlighetsgraden av disse bivirkningene var doserelaterte og reversible. 6. FARMASØYTISKE OPPLYSNINGER 6.1 Fortegnelse over hjelpestoffer Sorbitol (E 420) Melkesyre (E 270) Natriumhydroksid og/eller saltsyre (til justering av ph) Vann til injeksjonsvæsker 6.2 Uforlikeligheter Dette legemidlet må ikke blandes med andre legemidler enn de som er angitt under pkt Holdbarhet Holdbarhet for uåpnede hetteglass: 3 år. Åpnet hetteglass skal brukes umiddelbart, da de ikke inneholder konserveringsmidler. Stabilitet etter fortynning: Det har vært vist kjemisk og fysikalsk stabilitet i 72 timer ved 2-8 C av bruksferdig oppløsning i 50 mg/ml glukose og 9 mg/ml natriumklorid. Fra et mikrobiologisk synspunkt skal preparatet brukes umiddelbart. Hvis ikke brukt umiddelbart er lagring av bruksferdig oppløsning og forholdene rundt lagringen før bruk brukerens ansvar og bør normalt ikke overskride 24 timer ved 2-8 C, med mindre fortynningen er foretatt under kontrollerte og aseptiske betingelser. 6.4 Oppbevaringsbetingelser Oppbevar hetteglasset i ytteremballasjen. Skal ikke fryses. Hetteglassene med irinotekan skal beskyttes mot lys. Oppbevaringsbetingelser etter fortynning av legemidlet, se pkt Emballasje (type og innhold) 2 ml i brunt hetteglass Type 1 med fluorobutyl gummipropp dekket med teflon på innsiden, med beskyttelsesplast (Onco-Tain ). 5 ml i brunt hetteglass Type 1 med fluorobutyl gummipropp dekket med teflon på innsiden med beskyttelsesplast (Onco-Tain ). 25 ml i brunt hetteglass Type 1 med fluorobutyl gummipropp dekket med teflon på innsiden med beskyttelsesplast (Onco-Tain ). 18