(Bilde: Institute of Systems biology, nettsiden Molecular Me )

Transkript

1 OVERDIAGNOSTIKK OG UNØDVENDIG BEHANDLING : Kan personalized medicine være tingen? (med vekt på systemmedisin) Henrik Vogt, Allmennmedisinsk forskningsenhet, NTNU (Bilde: Institute of Systems biology, nettsiden Molecular Me )

2 Hva skal jeg si? 1) Hva kan personalized medicine bety? 2) Hva skyldes overdiagnostikk/unødig behandling? 3) Hva kan personalized medicine bety for overdiagnostikk? Hvor starte? - Persontilpasset medisin hva er en person? 1. Et helt levende menneske 2. Et partikulært menneske

3 1. Personen: Det hele mennesket - En biologisk helhet. - Består av deler/fragmenter - Delene viktige i alle menneskest funksjoner, men helheten er mer enn delene. - En levende prosess som eksisterer i tid - med historie og fremtid.

4 1. Personen: Det hele mennesket - Psykologisk - En agent, et målrettet, handlende vesen. - Bevisst, erfarende (har et førstepersonperspektiv) - Erfarer mening, verdier og forventninger. Handler i tråd med disse. - Ref Eric Cassell (2004, 2010, 2012)

5 1. Personen: Det hele mennesket - Sosial biologi definerende biologi - Sterkt relasjonell/sosial - Symbolsk interaksjon, språk, historie og narrativer. - Theory of mind, mentalisering - Know thyself - Gnothi seutheon - Orakelet i Delfi, Linneaus. Sosial læring (erfaringsbasert kunnskap) Teknologisk biologi - Tooluser Techne

6 2. Det partikulære mennesket Personen Generelle trekk: Del av en art.. Men er a particular

7 Medisin: To tilnærmingsmåter til personen Naturvitenskapelig (biomedisinsk) - Mekanistisk forklaring, prediksjon, kontroll - Tredjepersonsperspektivet, objektivitet - Kvantitativt - Teknologisk drevet Humanistisk: - Helhetlig forståelse, fortolkning, mening. - Førstepersonperspektivet, subjektivitet - Kvalitativt Menneskelig drevet. - Know thyself, theory of mind Control and nothing else is the aim of biology. - Jacques Loeb, biolog,

8 Personalized-grafen Y = Helhet/inte grasjon av hele mennesket Max personalized Fragmentering Depersonalized Generalisering X = Partikularitet, det enkelte menneske

9 Humanistisk personalized medicine Y = Helhet/inte grasjon av hele mennesket Max personalized Depersonalized X = Partikularitet, det enkelte menneske

10 Hva er overdiagnostikk? (Definisjon: Moynihan, Doust and Henry, BMJ 2013) 1) Narrowly defined, overdiagnosis occurs when people without symptoms are diagnosed with a disease that ultimately will not cause them to experience symptoms or early death. 2) More broadly defined, overdiagnosis refers to the related problems of overmedicalisation. Too much medicine

11 Årsaker til waste and harm

12 Årsak: Det vitenskapelige rammeverket Årsakene ekstremt komplekse Hovedfokus her: Hvordan det nåværende vitenskapelige rammeverket møter mennesket/pasienten.

13 Personalized-grafen Nåværende vitenskapelig medisin Y = Helhet/inte grasjon av hele mennesket Max personalized Fragmentering Depersonalized Generalisering X = Partikularitet, det enkelte menneske

14 Nåværende vitenskapelig medisin 1. Fragmentering (ikke helhet) Underlying the current healthcare failings is a critical underappreciated problem: fragmentation focusing and acting on the parts without adequately appreciating their relation to the evolving whole. Kurt Stange, editor, Annals of Family Medicine 2009

15 Nåværende vitenskapelig medisin - 1. Fragmenterende (ikke rettet mot hele mennesket) Dvs reduksjonistisk Mennesket som maskin (mekanistisk) Sykdomsfokusert Fokuserer på deler Organer celler molekyler. Enkle (lineære) mekanismer, isolert fra Kontekst Historie Ignorerer kompleksitet, hvordan alle elementer virker sammen. Reduserer mind til body Skille psyke or kropp i praksis (psykiatri/somatikk) Resultat: Epidemi av multimorbiditet og medisinsk uforklarte symptomer (MUS).

16 IBS (irritable bowel syndrome) Complex disorders CFS (chronic fatigue syndrome) Diffuse suffering FMS (fibromyalgia syndrome) Functional disorders CPP (chronic pelvic pain) Unspecific disorders MUS Medically Unexplained Symptoms SPD (Sexual Pain Disorder) Subjective health complaints MUPS Medically Unexplained Physical Symptoms TMD (temporomandibular disorder) Psycho-somatic diseases CSS Central Sensitivity Syndromes OFP (oro-facial pain) Conversion disorders MSS Multippel Symptom Syndrome MCS (multiple chemical sensitivities) Somatisation BDD Bodily Distress Disorder FGID(functional gastro-intestinal disorders) Somatoform disorders GERD (gastro-oesophageal reflux disorder) Musculo-skeletal syndromes and many more

17 Silo-medisin Psykosomatikk Stoffskifte Ortopedi Fedme Psykiatri Kardiologi Onkologi Nefrologi Diabetologi Immunologi Hjerne Hjerte Organsystem Immunsyste Nyre Pankreas Nevron T-celle Kardiomyocytt Kreftcelle Podocytt Beta-celle Molekyl Molekyl Molekylært Molekyl Molekylær Molekyl Kliniske retningslinjer Kliniske retningslinjer Kliniske retningslinjer Kliniske retningslinjer Kliniske retningslinjer Kliniske retningslinje

18 Nåværende vitenskapelig medisin Summen av delene Too much medicine!

19 Nåværende vitenskapelig medisin Skiller det psykososiale og kulturelle fra vitenskap Mennesket som maskin kan forbedres uendelig. We have ( ) separated our notions of disease from the human experience of suffering and have created an epidemic of disease without symptoms, defined only by aberrant biometrics (Iona Heath, BMJ 2013)

20 2. Generaliserende kunnskap Vitenskap: Natural law Evidence-based medicine: Population-based One-size-fits all diagnostikk og behandling.

21 Nåværende vitenskapelig medisin Overdiagnose: Et prediksjonsproblem? Prediktiv kraft/presisjon lav fordi ikke personalized? Som igjen kan skyldes 1) Fragmenterende. 2) Generaliserende Tanke: Høyere prediktiv kraft, presisjon/nøyaktighet ingen overdiagnostikk/overbehandling. Kanskje våre vitenskap og teknologi bare ikke er bra nok? MODERNE PERSONALIZED MEDISIN

22 Personalized genomic medicine Humane genomprosjektet ferdig ca år Fragmenterende, reduktivt (ikke helhet) Personalized betyr DNA-basert. Genetisk determinisme: Predikere fenotype (helhet) fra genotype (del) alene (Welch 2012). 2. Økt partikularitet (på molekylært plan) Reaksjon på generalisering i dagens EBM. Stratifisering etter DNA Behandlet som de med likt DNA som deg.

23 Personalized-grafen Personalized genomic medicine Y = Helhet/inte grasjon av hele mennesket Max personalized Fragmentering Depersonalized Generalisering X = Partikularitet, det enkelte menneske

24 Er personalized genomic medicine tingen? Juryen er fortsatt ute Fordeler Eks: Sjeldne sykdommer, enkle sammenhenger. Ulemper Genetic testing of healthy people is the most extreme manifestation of early diagnosis (Welch 2012) Alle defineres som at risk (Welch 2012) We confuse DNA with disease (Welch 2012) Mange genotyper er svake prediktorer (Welch 2012) In general, the inclusion of genetic information in risk-prediction algorithms does little to improve risk prediction (Noble et al 2014)

25 Genomikk ikke nok Life is complicated The lessons from genome biology are quite clear. Genes and their products almost never act alone, but in networks Science Editorial 2011

26 Personalized systems medicine (P4 Medisin)

27 Hva er systemmedisin? Biomedisinens neste skritt fra personalized genomic medicine. Svaret på at life is complicated og lav prediktiv kraft/presisjon. Medisinsk applikasjon av systembiologi Blanding av molekylærbiologi og systemteori (teori mest fra ingeniørvitenskap + fysikk)

28 Systembiologisk filosofi: Holistisk and integrative 1. Holistisk og integrative Ikke lenger fragmenter i isolasjon kompleksitet, In all its uses this term (systems biology) indicates a return to the recognition that organisms cannot be understood simply on the basis of the properties of their constituent parts, but must rather be studied as integrated wholes. Systems biologist Randall Thomas (2007) Hva betyr holistisk og integrativ her???

29 1. Holistisk og integrativ Holistiske målinger - Teknologi-drevet - Kreativ destruksjon av medisin (Topol 2012) - We now have the technology to digitize a human being in highest definition, in granular detail (Topol 2012). - Holistiske målinger - Måle alt ved hele mennesket. - Over tid (gjentatte, kontinuerlige målinger) - I kontekst (miljø) - Billions of data-points (Bousquet et al 2011)

30 1. Holistisk og integrativ Holistiske målinger Kilde: Digital health group

31 1. Holistisk og integrativ Holistiske målinger Ironically many people use the term genomic medicine to denote the medicine of the future yet in principle genomic medicine is one-dimensional in nature only encompassing nucleic acid information. Systems medicine, by contrast, is holistic and utilizes all types of biological information DNA, RNA, protein, metabolites, small molecules, interactions, cells, organs, individuals, social networks and external environmental signals integrating them so as to lead to predictive and actionable models for health and disease. Leroy Hood, Institute of Systems biology, 2012

32 1. Holistisk og integrativ Integrativ modellering Hvordan lage less medicine fra more data? Nøkkelord: Integrasjon og matematiske modeller Holistiske målinger Computational models Mechanistic explanations Accurate, reliable predictions Control: precision engineering / integrative treatment/ magic shotguns Less medicine waste/harm/costs

33 1. Holistisk og integrativ Integrativ modellering - Målet: Kvantifisere liv, helse og sykdom - Digital patients, Avatars - Virtuell medisinsk selfie. - Menneskelig værmelding : All of this data would then be plugged into a computer simulation that would create a virtual you, fast-forward you through the years, and predict your physical destiny. (Geddes, New Scientist, 2014)

34 1. Holistisk og integrativ Integrerer pasienten som aktør Participatory medicine: Medisinen vil ha deg Quantified self. Gjør-det-selvscreening - Mobilapper - Kroppssensorer (eksterne, implanterte) - Telemonitorering - Selvanalyse?

35 2. Økt partikularitet De digitale pasientene, avatarene, de virtuelle selfiene kan forskers på a) n=1 b) Stratifiseres etter ulike faktorer på ulike nivåer. «Endelig kan vi si noe om deg. (...) Ikke fordi du har samme alder, eller kjønn, eller har samme genetiske profil og sykdom som tusen andre mennesker, men fordi du er du med din tilstand, din historie, og dine dårlige vaner.» Systembiolog Mario Viceconti

36 Personalized-grafen Personalized systems medicine Y = Helhet/inte grasjon av hele mennesket Max personalized -Virtual selfie: Prøver å bli bedre til å kjenne mennesket vha teknologi, enn hva mennesket kan være m know thyself, theory of mind. Fragmentering Depersonalized Generalisering X = Partikularitet, det enkelte menneske

37 Larry Smarr: Quantified self Quantifying your body: A how-to guide from a systems biology perspective (Smarr, Biotechnology Journal 2012) Et tiår med selfscreening

38 Eksempelet Larry Smarr Genomsekvensering. Blod: >100 variabler etter organsystem Fæces-analyse (mikrobiom) Ernæring, kaloriinntak/forbruk, mosjon Vekt, fettprosent Søvn (pannenåndsensor 400 netter) Stress (hjerteratevariabilitet)

39 Larry Smarr overdiagnose? Lactoferrin og calprotectin Crohns disease several years before I began to have acute symptoms of CD. DNA-analyse: SNPxviii rs : 80% økt risk for Crohns. Venter nå på fæces-analyse på Craig Venter inst. for svar på Crohns-gåten.

40 Integrative Omics Profile (ipop) The Narcissome - Michael Snyder, Stanfordgenetiker The ipop: Integrative personal omics profile - N=1. Frisk person - 20 målinger over 14 mnd av: - Genom (DNA), transcriptom (RNA), proteom (protein), metabolome (metabolitter), autoantibody-ome - 3 billion measurements

41 The narcissome

42 Overdiagnosis i ipop-studien? - Our ipop analysis revealed various medical risks, including type 2 diabetes. - Saved my life. - Hva skjedde egentlig? - Virusinfeksjon utløsende: - Monitoring of glucose levels and HbA1c revealed the onset of type 2 diabetes - HbA1c of 6,4-6,7 - Diet, exercise 4,7 - Naturlig forløp av sykdom? - Ville aldri blitt problem??

43 Overdiagnostikk og overflødig behandling: Er personalized systems medicine tingen? (Bilde: Institute of Systems biology, nettsiden Molecular Me )

44 Er personalized systems medicine tingen? Fascinerende: Interessant at biomedisinen går i en integrativ eller holistisk retning. Mye kan nok oppnås! Spørsmålet: Hva er prisen?

45 1. Er systemmedisin egentlig holistisk / integrativt? Enorm oppgave å integrere billions of datapoints Er ikke i nærheten ennå. Men quantified self-pasientene begynner nå å komme til legekontor med datapunktene sine! Billion dollar question: Hvor mye av menneskelivet i helse og sykdom kan egentlig kvantifiseres og modelleres?

46 1. Egentlig integrativt og holistisk? Kan integrere det psykososiale? Modellering av det psykososiale? Dypt fascinerende: Hvis skal modellere den fysiske kroppen, må du egentlig tenke på å modellere menneskets psykologiske status også Jesse Fox, systems biologist, New Scientist. Men: Å modellere en hjerne og hel organisme og det psykososiale er langt unna i dag, hvis mulig.

47 1. Integrativt og holistisk? Hva med det spesifikt menneskelige? Hva med integrasjon av menneskelig atferd, agency, personlig erfaring, (førstepersonperspektivet), mening, verdier, forventninger og det kulturelle, symbolsk samhandling og narrativer? Nei: Mekanistisk forklaring, prediksjon, kontroll. Pasienten som maskin. Sykdom og helse kvantifisert : Løsrevet fra personlig erfaring illness

48 1. Integrativ og holistisk? Participatory? Er pasienten integrert som en empowered aktør? Konsument-drevet Medisinen som definerer hva som anses som meningsfylt, verdifylt og gode mål? Helse gjøres i stor grad til et individuelt prosjekt, ikke sosialt.

49 2. Egentlig et partikulært menneske? Er den digitale selfien a particular N =1 lite begrenset verdi? Må sammenligne med noe! Hvis ikke de aspektene som definerer det hele mennesket er med, dreier det seg heller ikke om dette spesielle mennesket. I praksis må systemmedisinen også utvikle parametre som definerer det gjennomsnittlige, idealiserte, friske individet. Systembiolog Geoffrey West Lancet 2012

50 Konklusjon: Er personalized systems medicine tingen? Alle risikofaktorene for overdiagnostikk. Toksisk blanding av interessekonflikter og gode intensjoner (Heath 2013) hos profesjon, industri ++. Teknologisk drevet. Flere, mer sensitivite tester Utføres på friske, frisk befolkning Målet er at prediction/prevention, early detection. Alle vil trolig føle seg at risk. Livslange risikoreduksjonsprogrammer Fokus prediksjon, tidlig diagnose, forebygging

51 Konklusjon: Er personalized systems medicine tingen? Enormt antall målinger: Billions of data points Risiko for overdiagnostikk, falske positive, incidentalomer, helseangst, nye målinger, unødige behandlinger osv. Økende kompleksitet. Ingen tester perfekte: Holistic målinger + upredikerbarhet overdiagnosis Participatory: Problemer med selv-screening Innsikt vs informasjon. Er vi rede for det kvantifiserte selvet? Selv om skulle lykkes i perfekte prediksjoner: Prisen total medikalisering.

52 Det er en forskjell