Bruk av hepatitt C medikamenter. Status og diskusjon rundt nye grupper som kan være aktuelle. Prof O Dalgard Akershus University Hospital

Transkript

1 Bruk av hepatitt C medikamenter. Status og diskusjon rundt nye grupper som kan være aktuelle. Prof O Dalgard Akershus University Hospital

2 Mine interessekonflikter Forskningsstøtte Gilead MSD Abbvie Betalt rådgiver Gilead Abbvie MSD Medivir 2

3 Global forekomst av leverrelatert død Cowie B, et al. ILC 2015; Global Burden of Disease Lancet 2015

4 HCC forekomst menn Kreftregisteret

5 Dødsårsak blant opiatavhengige med kronisk hepatitt C (n=327) 100% 80% 60% 40% Substance dependence Suicide Violent HIV Liver disease Other disease 20% % Age at death < Number of deaths Modified from Kielland KB J Hepatol 2013

6 Manns MP Nature Reviews Drug Discovery. 2015

7 Sofosbuvir/velpatasvir (Epclusa )12 weeks Gilead Press Release Sept 2015

8 HCV life cycle and site of action of DAAs HCV livssyklus og angrepspunkter for nye HCV legemidler Götte, M. & Feld, J. J. (2016) Direct-acting antiviral agents for hepatitis C: structural and mechanistic insights Nat. Rev. Gastroenterol. Hepatol. doi: /nrgastro

9 DAAs (direct acting antivirals) Genotype Effektivite t Barriere mot resistens Eks medikamen t Proteasehemmere 1 a og 1b (1b>1a) Simeprevir Paritaprevir Grazoprevir NS5A hemmere Alle Daclatasvir Ledipasvir Ombitasvir Velpatasvir Elbasvir Polymerasehemmer e (nukleosid analog) Polymerasehemmer e (non-nukleosider) 9 1a og 1b Sofosbuvir Alle ++ + Dasabuvir

10 Markedsførte HCV midler i Norge. Substans Forkortelse Preparatnavn Sofosbuvir/ledipasvir SOF/LDV Harvoni Sofosbuvir/velpatasvir SOF/VEL Epclusa Ombitasvir/paritaprevir /ritonavir OBV/PTV/RTV Viekirax Dasabuvir DSV Exviera Sofosbuvir SOF Sovaldi Daclatasvir DCV Daklinza Grazoprevir / elbasvir GZR/EBR Zepatier 10

11 Genotype 1 - anbefalt behandling Preparat Behandlingskost normal pris (AUP) Behandlingskost LIS rabattert AUP Merknad Elbasvir/grazoprevir (Zepatier ) 12 uker 1 tablett daglig LIS Hepatitt C spesialistgruppe 2017

12 Genotype 2 og 3 Pasienten må ha leverfibrose tilsvarende stadium F2-F4. Dersom leverbiopsi av medisinske grunner ikke kan gjennomføres og nevnte ikkeinvasive målemetoder ikke er tilgjengelig, må diagnosen være påvist ved andre anerkjente metoder med tilsvarende verdier. Pasienter uten signifikant leverfibrose genotype 2 og 3. Det kan unntaksvis brukes legemidler til behandling av pasienter uten signifikant leverfibrose (det vil si ikke krav til leverfibrose F2-F4). Unntaket gjelder for: -Ekstrahepatisk manifestasjon av påvist HCV-infeksjon -Organtransplanterte pasienter med påvist HCV-infeksjon LIS Hepatitt C spesialistgruppe 2017

13 Genotype 2 Pasienter under 40 år uten cirrhose - anbefalt behandling Pegylert interferon og ribavirin LIS Hepatitt C spesialistgruppe 2017

14 Genotype 2- Pasienter over 40 år og pasienter under 40 år med kompensert cirrhose og dekompensert cirrhose** - anbefalt behandling Preparat Behandlingskost normal pris (AUP) Behandlingskost LIS rabattert AUP Merknad Sovaldi og ribavirin (Sovaldi og Ribavirin ) 12 uker Sovaldi 1 tablett daglig og Ribavirin * Bør brukes i kombinasjon med og ribavirin 2 tabletter morgen og 3 kveld hos visse pasientgrupper ** Ribavirin 1 tablett morgen og 2 tabletter kveld ved dekompensert cirrhose LIS Hepatitt C spesialistgruppe 2017

15 Genotype 2- Andre behandlingsalternativ basert på innkomne tilbud Preparat Behandlingskost normal pris (AUP) Behandlingskost LIS rabattert AUP Merknad Sofosbuvir/velpatasvir (Epclusa ) 12 uker Epclusa 1 tablett daglig LIS Hepatitt C spesialistgruppe 2017

16 Genotype 3 Pasienter under 40 år uten cirrhose - anbefalt behandling Pegylert interferon og ribavirin LIS Hepatitt C spesialistgruppe 2017

17 Genotype 3-Pasienter over 40 år eller med cirrhose uansett alder - anbefalt behandling Preparat Behandlingskost normal pris (AUP) Behandlingskost LIS rabattert AUP Merknad Sofosbuvir/velpatasvir (Epclusa ) 12 uker Epclusa 1 tablett daglig LIS Hepatitt C spesialistgruppe 2017

18 Den norske Legeforenings veileder Genotype 1 Uten dekompensert cirrhose GRZ/EBR i 12 uker 1,2 Dekompensert cirrhose SOF/VEL + RBV i 12 uker Genotype 2 Eldre enn 40 år eller ved cirrhose SOF/VEL i 12 uker Yngre enn 40 år uten cirrhose og rask virusrespons PEG + RBV i 12 uker Genotype 3 Eldre enn 40 år eller ved cirrhose SOF/VEL i 12 uker +/- RBV 3 Yngre enn 40 år uten cirrhose og med rask virusrespons PEG + RBV i 12 uker Genotype 4 Uten dekompensert cirrhose GRZ/EBR i 12 uker 1 eller OBV/PTV/RTV + RBV i 12 uker 1 Dekompensert cirrhose SOF/VEL + RBV i 12 uker 12 uker

19 C-EDGE TN: 12-Wk Grazoprevir/Elbasvir for Treatment-Naive Pts With GT1/4/6 HCV International, randomized, blinded, placebo-controlled, parallel-group phase III trial Treatment Wk 12 Randomized period Follow-up Wk 4 Follow-up Wk 16 Treatment-naive GT1, 4, or 6 HCV infected pts (N = 421) Grazoprevir/Elbasvir (n = 316) Placebo (n = 105) Open-label period Grazoprevir/Elbasvir Pts well matched at baseline: 91% infected with GT1a or 1b HCV, 68% HCV RNA > 800,000 IU/mL, 22% cirrhotic Fewer white pts in immediate vs deferred treatment arm (60% vs 70%, respectively) Zeuzem Z, et al. EASL Abstract G07.

20 C-EDGE TN: Efficacy Results SVR12 (%) SVR12 With 12 Wks of Grazoprevir/Elbasvir According to Genotype n/n = 0 299/ / / / 18 8/ 10 All Pts GT1a GT1b GT4 GT6 Non-virologic failure Breakthrough Relapse Subgroup analysis: significantly lower SVR12 rates in pts with baseline HCV RNA > 800,000 IU/mL No differences according to race, IL28B status, presence of cirrhosis Lower SVR12 rates in pts having baseline NS5A RAVs associated with > 5-fold loss of susceptibility to elbasvir Zeuzem Z, et al. EASL Abstract G07. Reproduced with permission.

21 NS5a resistens NS5a resistens var tilstede før behandling hos 19/154 behandlingsnaive med genotype 1a SVR Med NS5A resistens 58% (11/19) Uten NS5a resistens 99% (133/135)

22 C-EDGE TE: Grazoprevir/Elbasvir ± RBV for Treatment-Experienced Pts International, randomized, open-label, parallel-group, phase III trial Wk 12 Wk 16 Grazoprevir/Elbasvir (n = 105) PegIFN/RBVexperienced pts with GT1, 4, or 6 HCV infection (N = 420) Grazoprevir/Elbasvir + RBV (n = 104) Grazoprevir/Elbasvir (n = 105) Grazoprevir/Elbasvir + RBV (n = 106) Pts well matched at baseline: ~ 90% infected with GT1a or 1b HCV, ~ 35% cirrhotic Fewer GT4 HCV infected pts in 16-wk arms, no GT6 HCV infected pts in 12-wk arms GT 1b 35% Kwo P, et al. EASL Abstract P0886.

23 C-EDGE TE: Efficacy Results 12 Wks 16 Wks n/n = 0 SVR12 (%) 92 97/ / / / 106 GZR/EBV GZR/EBV + RBV GZR/EBV GZR/EBV + RBV Breakthrough Rebound Relapse LTFU/Early DC Subgroup analysis: 99% SVR12 in black pts and no evidence of reduced efficacy at high baseline HCV RNA (cutoff = 2 million IU/mL) Among pts with GT1a HCV infection, previous response and cirrhosis status did not impact SVR12 rates SVR12 rate reduced (52.4%) in GT1a HCV infected pts with baseline NS5A variants associated with > 5-fold change in elbasvir susceptibility Kwo P, et al. EASL Abstract P0886. Reproduced with permission.

24 HCV midler under utvikling Firma Nuc PI NS 5a inh Genotype Abbvie Glecaprevir Pibrentasvir 1-6 Merck MK-3682 (Grazoprevir) Ruzasvir 1-6 Gilead (Sofosbuvir) Voxilaprevir (Velpatasvir)

25 MK3682 (NUC)/grazoprevir/ Ruzasvir (MSD) Behandlingslengde SVR GT1 8 uker 85/88 (97%) 12 uker 87/87 (100%) GT2 8 uker 54/62 (87%) 12 uker 60/60 (100%) G3 8 uker 98/102 (96%) 12 uker 155/158 (98%)

26 SOF/VEL/VOX (Gilead) NS5A erfarne G1 (n=150) SVR 97% G3 (n=78) SVR 95% RCT Naïve G3 m/cirrhose (n=152) SOF/VEL/VOX 8 uker SVR 96% SOF/VEL SVR 99%

27 Glecaprevir/Pibrentasvir (Abbvie) G 1naive (n=707) 8uker SVR 99% 12 uker SVR 99% G3 cirrhose og interferonbehandlet (n=87) 12 u 16 u SVR 98% SVR 96% G3 naïve uten cirrhose (n= G2 naïve (n=202) 12 uker SVR 100%

28 Glecaprevir/Pibrentasvir (Abbvie) G 1naive (n=707) 8uker SVR 99% 12 uker SVR 99% G3 cirrhose og interferonbehandlet (n=87) 12 u 16 u SVR 98% SVR 96% G2 naïve (n=202) 12 uker SVR 100% G3 naïve uten cirrhose (n=157) 8 u SVR 95%

29 Konklusjon Hepatitt C an behandles hos over 95% med direkterevirkende antivirale legemidler. Prisene 29