REVASKULARISERING HOS PASIENTER MED STABIL KORONARSYKDOM OG HØY RISIKO

Transkript

1 REVASKULARISERING HOS PASIENTER MED STABIL KORONARSYKDOM OG HØY RISIKO Lars Gullestad 1 og Odd Geiran 2. 1 Kardiologisk avdeling og 2 Thoraxkirurgisk avdeling, Oslo universitetssykehus, Rikshospitalet Behandlingen av koronar hjertesykdom har vært gjenstand for kontinuerlig utvikling de siste tiårene. Koronar by-passoperasjoner (CABG) ble introdusert i 1968 og effekten dokumentert gjennom store randomiserte studier på tallet: the Veterans Administration (VA) Cooperative Study (1), the European Cooperative Surgery Study (ECSS) (2) og the Coronary Artery Surgery Study (CASS) (3). I en metaanalyse over disse studiene og noen mindre studier som inkluderte 2649 pasienter, ble det funnet at CABG sammenlignet med medisinsk behandling reduserte dødelighet over 5 år (10 % vs. 16 %) og over 10 år (26 % vs. 31 %) (4). Den relative gevinsten av CABG over medisinsk behandling var konsistent i ulike subgrupper, men den relative gevinsten var størst hos pasienter med avansert koronarsykdom og dem med tegn på venstre ventrikkeldysfunksjon siden risikoen i disse gruppene var størst. Videre må man legge merke til at gevinsten først kommer frem etter 1-2 år pga. den tidlige risikoen ved inngrepet. Disse første studiene hadde sin begrensing ved at pasientene som ble inkludert var middelaldrene (gjennomsnittsalder rundt 50 år) og hovedsakelig menn med stabil sykdom. Medisinsk behandling besto hovedsakelig av betablokkere (rundt 50 %), mens acetylsalisylsyre ble brukt i liten grad (3,2 %), og statiner og ACE-hemmere var ikke i bruk i noen av behandlingsgruppene. I 1977 ble perkutan koronar intervensjon (PCI) introdusert av Andreas Gruntzig (5) og har senere i stor grad erstattet CABG som revaskulariseringsprosedyre. Statistikk i Norge viser en betydelig vekst i antall PCI-prosedyrer fra 1995 (n=3230) til 2005 (11.700), og deretter en svak vekst frem til 2015 (n=12.264) (figur 1). For CABG har utviklingen vært helt annerledes. Fra 1995 (n= 2802) var det en liten økning frem til toppåret 2004 (n=3430) og deretter en vesentlig reduksjon på mer enn 50 % frem til 2015 (n= 1465). Ser man på forholdet mellom PCI og CABG var dette 1,1 i 1995, Figur 1. Utvikling av PCI og kirurgisk revaskularisering (CABG) i Norge fra 1995 til Kilde: Norsk hjertekirurgiregister, årsrapport

2 3,6 i 2005 og 8,4 i Denne utviklingen har store konsekvenser for organisering av revaskulariseringsprosedyrene, men viktigst er om behandlingen tjener pasientene. I det følgende gir vi en oversikt over både PCI og kirurgisk revaskularisering hos pasienter med stabil koronarsykdom, med hovedvekt på revaskularisering ved avansert koronarsykdom, diabetes mellitus (DM) og hjertesvikt. Betydning av optimal medisinsk behandling Medisinsk behandling har gjort store fremskritt de siste årtier, og optimal medisinsk behandling (OMB) hos pasienter med koronarsykdom inkluderer nå bruk av statiner, acetylsalisylsyre, og antiiskemisk behandling med betablokker, kalsiumkanalblokker eller nitrater. Betydningen av OMB ble undersøkt i COURAGE-studien (6) der spørsmålet om revaskularisering med PCI ville ha en tilleggseffekt ut over OMB hos pasienter med koronarsykdom ble stilt. Totalt ble 2287 pasienter med stabil angina pectoris med gjennomsnittsalder 62 år, der 85 % var menn og 33 % hadde DM, randomisert til PCI og OMB vs. OMB alene. Det primære endepunkt var død og ikke-fatalt hjerteinfarkt. Etter en oppfølgingstid på 4,6 år var forekomsten av det primære endepunkt 19,0 % i PCI-gruppen sammenlignet med 18,5 % ved OMB, hasardratio (HR) 1,05, 95 %, KI 0,87-1,27, p= 0,62. Heller ingen andre endepunkter var forskjellig Betydningen av OMB kom også tydelig frem i BARI 2D-studien blant pasienter med DM (7). Denne studien inkluderte 2368 pasienter med både DM og koronarsykdom som ble randomisert til medisinsk behandling eller revaskularisering. Etter en oppfølgingstid på 5 år viste studien ingen forskjell i overlevelse (87,8 % vs. 88,3 %) eller forekomst av major adverse cardiac events (MACE) (24,1 % vs. 22,8 %) mellom OMB eller revaskularisering. Når revaskularisering skal diskuteres, må dette således være på toppen av OMB. Sammenligning CABG vs. PCI Ved sammenligning av revaskulariseringsprosedyre er det flere forhold som må has in mente. Bortsett fra SYNTAX-studien er oftest pasientene som har blitt inkludert i randomiserte studier, sterkt selektert og ikke representative for den store gruppen av pasienter med koronarsykdom (8). Bruk av register kan i noen grad kompensere for dette, og selv om CABG har vist overlevelsesgevinst sammenlignet med PCI i store registrere (9,10), er det likevel fare for seleksjonsbias og konfunderende faktorer. Oppfølgingstid kan være av vesentlig betydning. F.eks. viser oppfølging av SYNTAX-studien ved 5 år en kontinuerlig separasjon av antall alvorlige hendelser (MACE) som ikke var tilfelle etter 1 år i favør av CABG (9,10). En rask utviklende teknologi vanskeliggjør også fortolkningen. Det er holdepunkter for at andregenerasjon medikamentavgivende stenter (DES) er mer effektive enn førstegenerasjon, med lavere forekomst av hjerteinfarkt, slag og ny revaskularisering (11), mens NORSTENT-studien (12) ikke viste noen forskjell i mortalitet mellom metallstent (BMS) og DES. Kirurgisk teknikk har også betydning, og en mer komplett arteriell revaskularisering har fått oppmerksomhet. Bruk av bilateral arteria mammaria interna som bypasstransplantater kan være av betydning, men ART-studien (13) kunne ikke vise noen forskjell i mortalitet eller kardiovaskulære hendelser etter 5 år med enkel versus dobbelt arteriegraft hos 3103 pasienter som gjennomgikk CABG med samtidige venegraft. Generelt synes effekten av CABG å være størst hos dem med mer avansert og kompleks sykdom. Dette illustreres godt i SYNTAX-studien (14) (figur 2). Mens pasienter med laveste SYNTAX-score hadde like god effekt av PCI som CABG, hadde de med høyest SYNTAX-score en betydelig gevinst av CABG. En innvending mot denne studien var bruk av førstegenerasjon DES-stenter og ikke andregenerasjon stenter som gir bedre resultater ved PCI. Funnet støttes imidlertid av metaanalyser. I en metaanalyse over 6 randomiserte studier hos pasienter med tre-karsykdom ble effekten av CABG versus PCI vurdert. I metaanalysen som inkluderte 37 hjerteforum N 2/ 2017/ vol 30

3 Figur 2. Forekomst av alvorlige hendelser (MACCE) basert på SYNTAX-score ved PCI vs. CABG (etter referanse 14) 6055 pasienter (3 studier med BMS og 3 studier med DES), var CABG assosiert med en 27 % reduksjon av mortalitet (HR 0,73, 95 % KI 0,62-0,86, p < 0,001), 42 % reduksjon av hjerteinfarkt og 71 % reduksjon av ny revaskularisering (15). Antall hjerneslag var imidlertid høyere i CABG gruppen (HR 1,36, 95 % KI 0,99-1,86, p=0,06). Funnet var uavhengig av bruk av type stent (BMS versus DES). Revaskularisering ved trekarsykdom, hovedstammestenose og diabetes mellitus Trekarsykdom Det er gjort flere undersøkelser der PCI er sammenlignet med CABG hos pasienter med trekarsykdom, både observasjonsstudier og randomiserte kontrollerte studier (RCT) (tabell 1), og i en metaanalyse over disse studiene som inkluderte 7812 pasienter, så man en tendens til en overlevelsesgevinst med CABG (16). En overlevelsesgevinst av CABG versus PCI ble observert i ASCERT-studien, som er den største propensity-justerte registerstudien som er rapportert med over pasienter (9). Det er også verd å merke seg at overlevelsesgevinsten først ble rapportert etter lengre tids oppfølging (1 års mortalitet 6,2 % versus 6,6 % og 4 års mortalitet 16,4 versus 20,8 % ved henholdsvis CABG versus PCI). I SYNTAX-studien, der første generasjon DES ble brukt (17), ble 1800 pasienter med hovedstammestenose og trekarsykdom fulgt. Basert på denne kom en separat publikasjon hos 1095 av pasientene med trekarsykdom (14,18). Etter 5 år reduserte CABG vs. PCI absolutt mortalitet med 5,4 %, hjerteinfarkt med 7,1 % og behov for ny revaskularisering med 12,8 % (tabell 1). Forekomsten av angina pectoris var også signifikant lavere etter CABG (18). Selv om denne studien (11) er kritisert for bruk av førstegenerasjon DES, viser også nyere studier med andregenerasjon DES samme gevinst av CABG. I BEST-studien fra sør-øst Asia (19) med 880 pasienter med trekarsykdom fant man en signifikant reduksjon av MACE (død, MI og ny revaskularisering) over 38

4 (R) randomisert studie 1,04 (0,9-1,2) p=0,50 HR 1,5 (1,3-1,8) p<0,001 HR 0,62 (0,5-0,8) p<0,001 HR 2,35 (2,4-2,6) p<0,001 Bengalore S (20)* Pub ,1 2,9 1,9 1,1 0,7 1,0 7,2 3,1 HR 1,5 (1,0-2,1) p= 0,04 HR 1,3 (0,8-2,3) P=0,30 HR 1,8 (0,9-3,6) P=0,11 HR 0,86 (0,4-1,9) P=0,72 HR 2,1 (1,3-3,4) p=0,003 BEST (19) (R) 880 Pub ,3 10,6 6,6 5,5 4,8 2,7 2,5 2,9 11,0 5,4 HR 1,7 (1,3-2,1) p<0,001 HR 1,7 (1,2-2,4) p=0,006 HR 3,2 (1,9-5,6) p<0,001 HR 0,85 (0,4-1,7) P=0,66 HR 2,2 (1,7-3,0) p<0,001 SYNTAX (14,18) (R) 1095 Pub ,5 24,2 14,6 9,2 10,6 3,3 3,0 3,4 25,4 12,6 Studie n, publikasjonsår MACCE MACCE Mortalitet Mortalitet MI MI CABG (%) Slag PCI (%) Slag CABG (%) Ny revask. Ny revask. Tabell 1. Nyere kliniske studier med sammenligning av PCI vs CABG hos pasienter med trekarsykdom en periode på 4,6 år for CABG versus PCI. I en større observasjonsstudie hos pasienter som ble fulgt i 2,9 år, var det primære endepunkt totaldød ikke forskjellig, mens sekundære endepunkter som hjerteinfarkt og ny revaskularisering var signifikant lavere ved CABG (20) (tabell 1). En svakhet ved denne studien var at den ikke var randomisert, det var uklarhet om hvor omfattende koronarsykdom var og observasjonstiden relativ kort. Studien til S. Bengalore er ikke en randomisert, kontrollert studie, men en observasjonsstudie og tas med pga. antall pasienter En gevinst av CABG ved avansert koronarsykdom støttes også av observasjonsdata fra pasienter behandlet ved LHL-klinikkene, Feiring, i tidsrommet (21). Pasienter med trekarsykdom hadde en mortalitetsgevinst av CABG sammenlignet med PCI over en 8 års periode. Det er således sannsynlig at forskjellen skyldes selve revaskulariseringsprosedyren. PCI bedrer blodgjennomstrømming i de affiserte native kar, mens CABG innebærer anleggelse av graft med by-pass av de trange partier og er således uavhengig av lengde og kompleksitet av plakk og vil således kunne innebære en mer komplett revaskularisering ved anleggelse av flere graft samt en «beskyttelse» ved en senere evt. okklusjon av native kar. Hovedstammestenose Fire studier har de siste årene blitt publisert som sammenligner PCI med CABG hos pasienter med hovedstammestenose (tabell 2). I PRECOMBAT-studien (22) ble 600 pasienter randomisert. Over en periode på 5 år var det ingen forskjell i død, hjerteinfarkt eller hjerneslag, mens ny revaskularisering var hyppigere med PCI. I SYNTAX studien (23) ble 705 pasienter med hovedstammestenose fulgt i 5 år. I denne studien var forekomsten av død og hjerteinfarkt lik, mens hjerneslag var lavere og ny revaskularisering hyppigere med PCI enn CABG. Nylig ble NOBLE- og EXCEL- studiene publisert (24,25). I NOBLE ble 1201 pasienter med hovedstammestenose randomisert til PCI eller CABG og fulgt i 5 39 hjerteforum N 2/ 2017/ vol 30

5 Tabell 3. Randomiserte klinisk studier med sammenligning av PCI vs CABG hos pasienter med diabetes mellitus Studie n, publikasjonsår CARDIa (27) SYNTAX (28) FREEDOM (29) 510 Pub Pub 1900 Pub 2012 MACCE MACCE Mortalitet Mortalitet MI MI CABG Slag Slag CABG (%) (%) Ny revask Ny revask 13,0 10,5 3,2 3,2 9,8 5,7 0,4 2,8 11,8 2,0 P=0,39 P=0,97 P=0,88 P=0,066 P<0,001 46,5 29,0 19,5 12,9 9,0 5,4 3,0 4,7 35,3 14,6 HR 1,81 (0,3-2,5) P<0,001 HR 1,57 (1,0-2,6) P=0,065 HR 1,62 (0,8-3,4) P=0,22 na P=0,34 HR 2,75 (1,8-4,2) 26,6 18,7 16,3 10,9 13,9 6,0 2,4 5,2 12,6 4,8 P<0,001 P=0,005 P=0,049 P<0,001 P=0,035 P<0,001 Tabell 2. Randomiserte klinisk studier av PCI vs CABG hos pasienter med hovedstammestenose Studie n, publikasjonsår MACCE PRECOMBAT (22) 600 Pub 2015 SYNTAX (23) 705 Pub 2014 NOBLE (24) 1201 Pub 2016 EXCEL (25) 1905 Pub 2016 MACCE Mortalitet Mortalitet MI PCI (%) MI CABG (%) Slag PCI (%) Slag CABG Ny revask Ny revask (%) PCI(%) 17,5 14,3 5,7 7,9 2,0 1,7 0,7 0,7 11,4 5,5 HR 1,3 (0,8-1,9) P=0,26 HR 0,73 (0,4-1,4) P=0,32 HR 1,2 (0,4-3,9) P=0,76 HR 0,99 (0,1-7,1) P=1,0 HR 2,1 (1,2-3,8) 36,9 31,0 12,8 14,6 8,2 4,8 1,5 4,3 26,7 15,5 HR 1,23 (0,9-1,6) P=0,12 HR 0,88 (0,6-1,3) P=0,53 HR 1,67 (0,9-3,1) P=0,10 HR 0,33 (0,1-0,9) P=0,03 HR 1,82 (1,3-2,6) HR 1,48 (0,1-2,0) P=0,007 HR 1,07 (0,7-1,7) P=0,77 HR 2,88 (1,4-5,9) P=0,004 HR 2,25 (0,9-5,5) P=0,07 HR 1,5 (1,0-2,2) 15,4 14,7 8,2 5,9 8,0 8,3 2,3 2,9 12,9 7,6 HR 1,00 (0,79-1,3) P=0,98 HR 1,34 (0,9-1,9) P=0,11 HR 0,93 (0,7-1,3) P=0,64 HR 0,77 (0,4-1,4) P=0,37 HR 1,72 (1,3-2,3) P=0,012 P<0,01 P=0,03 P<0,001 40

6 år. Mens død ikke var forskjellig, var hjerteinfarkt, ny revaskularisering og hjerneslag lavere med CABG enn PCI (tabell 2). EXCEL hadde 1905 pasienter inkludert. Etter 3 års oppfølging var det primære endepunkt (kompositt av totaldød, ikke-fatalt hjerteinfarkt eller hjerneslag) ikke forskjellig. Revaskulariseringsfrekvensen var lavere i CABG-gruppen enn PCI-gruppen, men totaldød var numerisk, men ikke signifikant lavere ved CABG. Diabetes mellitus Personer med DM har øket kardiovaskulær risiko sammenlignet personer uten DM. Det er utført 4 randomiserte undersøkelser med PCI med DES vs. CABG hos pasienter med DM og avansert koronarsykdom. VA CARDS-studien (26) blant menn i USA ble prematurt stoppet pga. for lav inklusjonsrate. CARDIA-studien (27) inkluderte pasienter med DM og avansert koronarsykdom, men bruk av DES var lav og oppfølgingstid kort. SYNTAX-studien hadde også en undergruppe med DM (28) og viste lavere forekomst av MACE og ny revaskularisering ved CABG sammenlignet med PCI (tabell 3). Studien BARI 2D (7) inkluderte 2368 pasienter med både DM og koronarsykdom som ble randomisert til medisinsk behandling eller revaskularisering. Randomisering var stratifisert i forhold til revaskulariseringsmetode (PCI vs. CABG). Totalt sett viste studien ingen forskjell i overlevelse (se over). Innen PCI-strata var død og MACE lik mellom medisinsk behandling og PCI, mens innen CABG-strata var det signifikant færre tilfelle av MACE med CABG enn medisinsk behandling (22,4 % vs. 30,5 %, p=0,01). Den største randomiserte studien hos pasienter med DM er FREEDOM-studien (29) der 1900 pasienter ble randomisert til revaskularisering med PCI eller CABG (tabell 3). Etter en oppfølgingstid på 3,8 år var forekomsten av MACE (død, ikke fatalt hjerteinfarkt eller ikke fatalt hjerneslag) signifikant høyere ved PCI enn ved CABG (26,6 % vs. 18,7 %; tabell 3). Denne forskjellen ble primært drevet av høyere forekomst av hjerteinfarkt (p < 0,001) og død (p=0,049) i PCI-gruppen. I en metaanalyse over 8 studier der CABG ble sammenlignet med PCI (4 brukte BMS og 4 DES) med totalt 3612 pasienter med DM fant man at CABG reduserte dødelighet med 33 %, ny revaskularisering med 60 %, mens antall slag økte signifikant i CABG-gruppe (30). Igjen så man en mortalitetsgevinst først etter flere år observasjon, og effekten var uavhengig om det ble brukt BMS eller DES i PCI-gruppen. På basis av disse studiene og meta analyser har CABG fått en klasse I-anbefaling hos pasienter med DM og flerkarsykdom i de reviderte retningslinjene fra American College of Cardiology (ACC)/ American Heart Association (AHA) (31). Det er også verd å merke seg at livskvalitet (QoL) øker markant med både PCI og CABG, mest etter CABG (32). Revaskularisering ved hjertesvikt Tidligere studier på 1980-tallet viste at CABG sammenlignet medisinsk behandling hadde en gunstig effekt, med en signifikant bedret overlevelse i gruppene med flerkarsykdom og venstre ventrikkeldysfunksjon (33). Den medisinske behandling i disse studiene var imidlertid begrenset idet under 50 % brukte betablokkere, og ACE-hemmere/angiotensinreseptorblokkere (ARB), statiner og acetylsalisylsyre var ikke i bruk. I tillegg ble pasienter med kjent symptomatisk hjertesvikt ekskludert. Studien Surgical Treatment for Ischemic Heart Failure (STICH) (34) er den eneste prospektive, randomiserte studien som har stilt spørsmålet om CABG har effekt ut over OMB hos pasienter med hjertesvikt og venstre ventrikkeldysfunksjon. I denne studien ble 1212 pasienter med hjertesvikt, ejeksjonsfraksjon (EF) < 35 %, CCS angina-klasse II-IV og med kjent koronarsykdom inkludert og randomisert til CABG samt OMB eller til OMB alene. Det primære endepunkt var død. Median alder var 60 år, 12 % var kvinner, 40 % hadde DM, 77 % hadde hatt et tidligere infarkt, 86 % hadde NYHA-klasse II-III og gjennomsnittlig EF var 28 %. Bakgrunnsmedikasjon var god i begge grupper. Hos pasienter randomisert til CABG eller OMB var bruk av betablokker 83 % og 88 %, ACE-hemmer/ARB 93 % og 90 %, statin 79 % og 83 %, acetylsalisylsyre 80 % og 85 % og warfarin 8 % og 13 %. Av pasienter som ble randomisert til CABG ble 41 hjerteforum N 2/ 2017/ vol 30

7 Figur 3. Effekt av CABG på det primære endepunkt, totaldød, og det sekundære endepunkt totaldød samt hospitalisering for kardiovaskulær årsaker i STICH-studien (35) 9 % aldri operert, mens 17 % i medisinsk gruppe senere fikk CABG, hovedsakelig pga. av angina pectoris. I kirurgigruppen fikk 91 % et IMA-graft. Studien ble første gang gjort opp etter en oppfølgingstid på 56 måneder (34). På dette tidspunktet var det ingen forskjell i det primære endepunkt total død (41 % OMB vs. 36 % CABG, p=0,12). Imidlertid ga CABG vs. OMB en gevinst på sekundære endepunkter som kardiovaskulær død, (28 % vs. 33 %, p=0,05), og totaldød pluss hospitalisering for hjertesvikt (48 % vs. 54 %, p=0,03). En nærmere «på-behandling-analyse» viste imidlertid en effekt av CABG vs. OMB på død (33 % vs. 44 %, p < 0,001) (34). Kohorten ble fulgt opp videre og på nytt gjort opp etter en observasjonstid på 9,8 år (35). På dette tidspunktet var det en effekt både på det primære og sekundære endepunkter av CABG vs. OMB. Totalt var 359 (58,9 %) og 398 (66,1 %) døde i henholdsvis CABG og OMB-gruppene (HR 0,84, 95 % KI 0,73-0,97, p=0,02) (figur 3). Kardiovaskulær død var 247 (40,5 %) og 297 (49,3 %) (HR 0,79, 95 % KI 0,66-0,93, p=0,006) og død pluss hospitalisering for kardiovaskulære årsaker 467 (76,6 %) og 524 (87,0 %) (HR 0,72, 95 % KI 0,64-0,82, p < 0,001 i de to gruppene (figur 3). Effekten var den samme i alle prespesifiserte subgrupper. Den eneste signifikante interaksjonen man fant var i forhold til grad av stenoser, idet CABG hadde best effekt hos dem med flerkarsykdom og støtter opp om antagelsen at CABG har best effekt hos pasienter med flerkarsykdom generelt (4). STICH-studien viste såleledes at hjertesviktpasienter med redusert EF (HFrEF) med koronarsykdom har en høy mortalitet, på 66 % over 9,8 år, men at CABG kan gi en klinisk signifikant gevinst med reduksjon av dødelighet og hospitalisering. Det er sener gjort flere analyser for å finne pasienter med høyest gevinst av CABG. I kohorten på 1212 pasienter ble 601 testet for viabilitet med PET eller stress-ekkokardiografi (36). Denne subanalysen viste at pasienter med tegn på viabilitet har bedre leveutsikter enn dem uten viabilitet over 5,1 år (37 % vs. 51 %), men viabilitetstesten kunne ikke identifisere dem som hadde nytte av CABG etter justering for demografiske og ekkokardiografiske faktorer. Pasientenes komorbiditet og grad av venstre ventrikkeldysfunksjon har således sannsynligvis større betydning. 42

8 I STICH studien vurderte man også om kirurgisk rekonstruksjon av venstre ventrikkel ville ha tilleggsgevinst ut over CABG alene, men man fant ikke holdepunkter for at dette hadde effekt (37). Mitralinsuffisiens pga. venstre ventrikkelremodellering er vanlig hos pasienter med koronarsykdom og venstre ventrikkeldysfunksjon og er en markør på forverret prognose (38). Det er imidlertid vanskelig å vite om mitralinsuffisiens kun er en markør på underliggende venstre ventrikkeldysfunksjon eller fortsatt bidrar til forverrelse av hjertesvikten. Hvorvidt man skal operere på mitralklaffen, er vanskelig avgjørelse. Hittil foreligger ingen prospektive randomiserte studier over kirurgi vs. OMB hos pasienter med sekundær mitralinsuffisiens. Imidlertid anbefales reparasjon eller skifte av klaff hos pasienter med stor mitralinsuffisiens der man allikevel skal gjennomføre CABG (39). Effekten av PCI ved koronarsykdom og venstre ventrikkel dysfunksjon er hittil ikke testet i randomiserte studier. I en registerbasert studie fra New York blant 4616 pasienter med EF < 35 % fikk 1351 pasienter PCI med everolimusstent, mens 3265 pasienter ble behandlet med CABG (40). Etter en oppfølgingstid på 2,9 år var det ingen forskjell i mortalitet mellom gruppene, men PCI var assosiert med høyere forekomst av hjerteinfarkt og gjentatt revaskularisering samt lavere risiko for hjerneslag. Koronarsykdom er også vanlig hos pasienter med hjertesvikt og bevart EF (HFpEF). I en nylig publisert studie fra Mayo-klinikken fant man at 255 av 376 pasienter (68 %) med HFpEF hadde angiografisk påvisbar koronarsykdom (41). Koronarsykdommen lot seg ikke predikere ut fra konvensjonell utredning og var assosiert med en forverrelse av systolisk venstre ventrikkelfunksjon og dårligere prognose over en oppfølgingsperiode på 4 år sammenlignet med dem uten tegn til koronarsykdom. Imidlertid var komplett revaskularisering (fordeling: PCI 63 % og CABG 37 %) assosiert med bibehold av ventrikkelfunksjon og bedret overlevelse. Selv om denne studien viser betydning av påvisning av koronarsykdom hos pasienter med HFpEF, er det behov for prospektive randomiserte studier over effekten av og type revaskularisering i denne gruppen. Diskusjon Både PCI og CABG er gode behandlingsalternativ ved stabil koronarsykdom etter OMB er instituert. I Norge har NORSTENTstudien vist meget gode resultater av PCI, og resultatene av CABG er også svært gode (tabell 4). Generelt kan man konkludere at CABG er å foretrekke fremfor PCI jo mer avansert eller kompleks sykdommen er. Selv om CABG utvilsomt har god effekt på anginøse symptomer, er CABG nå først og fremst brukt for å bedre prognosen til pasientene. Utvelgelse til CABG krever en nøye karakterisering av pasientene rent demografisk, hemodynamisk, ekkokardiografiske og koronaranatomisk, og en risikoberegning er å anbefale. Forhold forbundet med høy risiko er satt opp i tabell 5, og anbefalinger for behandling av pasienter med koronarsykdom gitt i tabell 6. Mens pasienter med lav SYNTAX-score (0-22) synes å ha like god effekt av PCI som CABG, synes pasienter med medium og høy score (> 22) å dra nytte av CABG. Pasienter med trekarsykdom, kompleks tokarsykdom som inkluder proksimal LAD-affeksjon, tilstedeværelse av EF < 35 % og DM er alle forhold som gir overlevelsesgevinst ved CABG sammenlignet OMB med eller uten PCI (42). Dette gjenspeiles også i gjeldende retningslinjer fra European Society of Cardiology/ European Association for Cardio-Thoracic Surgery (43) eller ACC/ AHA(31,44) der CABG er den anbefalte revaskulariseringsprosedyre. På tross av klare anbefalinger er det en betydelig variasjon i bruk av PCI vs. CABG ikke bare innen Europa, men også innen enkeltland (45,46). I Norge ser man også en betydelig variasjon. Forholdet mellom PCI og CABG var i ,8 i Helse Midt-Norge, mens forholdet i Helse Sør-Øst var 10,6 (figur 4). Det er også stor fylkesvis variasjon i hjerteoperasjoner inkludert CABG i Norge (figur 5). Det er grunn til å tro at mye av denne forskjellen drives av den enkelte legers preferanser og ikke nødvendigvis av pasientenes oppfatning av behandlingsmulighetene (46). Kardiologer kan gi mangelfull informasjon om fordeler vs. ulemper og overdriver gevinsten av PCI (47). Hvordan informasjon blir gitt har også betydning. I en eksperimentell studie i USA ble hjerteforum N 2/ 2017/ vol 30

9 Tabell dagers mortalitet i forbindelse med CABG i Norge OUS HUS St. Olav hospital UNN LHL-K F Norge Antall CABG* 2010 % 1, % 0, % 1, % 1,3 1,8 0,0 1,8 0,4 1, % 0,3 0,9 0,6 0 0,2 0, % 0,3 0,3 0,3 4,1 0,0 0, OUS=Oslo universitetssykehus, HUS=Haukeland universitetssjukehus, UNN=Universitetssykehuset Nord-Norge, LHL-K F=LHL-klinikkene Feiring. Merknad: Gjelder alle isolerte CABG uansett alder, kjønn og preoperativ tilstand Kilde: Norsk hjertekirurgiregister. 30 dagers mortalitet fra Folkeregisteret Tabell 5. Forhold forbundet med høy risiko hos pasienter med koronarsykdom y Venstre ventrikkeldysfunksjon (EF < 35 %) y Høy score under arbeid (ST-depresjon, lav arbeidskapasitet, reduksjon av EF) y Stressindusert store perfusjonsdefekter y Stressindusert multiple perfusjonsdefekter y Positiv stressekkokardiografi ved lav dose dobutamine og holdepunkter for betydelig iskemi y Komorbiditet Tabell 6. Behandling av pasienter med stabil koronarsykdom y Aggressiv risikofaktorkontroll og optimal medisinsk behandling y Vurder revaskularisering enten med PCI eller CABG som tillegg til evidensbasert medisinsk behandling y Implementering av et multidisplinært hjerteteam for vurdering av pasienter med avansert sykdom og tilleggskomponenter (diabetes, klaffesykdom, hjertesvikt) y Vekt på pasientønsker etter balansert informasjon om gevinst vs. risiko ved ulike alternativ y Optimal oppfølging pasienter med stabil angina randomisert til informasjon om effekten av PCI (48). En gruppe fikk ingen spesifikk informasjon om risiko for hjerteinfarkt, en gruppe spesifikk informasjon om at PCI ikke reduserer antall hjerteinfarkter og en gruppe fikk i tillegg informasjon om hvorfor PCI ikke reduserer antall hjerteinfarkter. Studien viste at blant dem som ikke fikk informasjon trodde 71 % at PCI ville redusere sjansen for hjerteinfarkt, mens spesifikk informasjon mer enn halverte antallet, mest blant dem som fikk forklaring av mekanismen. Tilsvarende misoppfatninger fant man også på 10 universitetsklinikker i USA (49). Av totalt 991 pasienter som gjennomgikk elektiv PCI for stabil koronarsykdom trodde henholdsvis 90 % og 88 % at PCI medførte bedre leveutsikter eller hindret nye hjerteinfarkt. Dette betyr at pasientene får ufullstendig eller feilaktig informasjon og trekker sine slutninger på feilaktig grunnlag. En objektiv informasjon er således ønskelig slik at pasientene har et reelt grunnlag å trekke konklusjoner på. Individuelle forhold er imidlertid viktig. Yngre pasienter kan være mer villig til å akseptere en høyere risiko ved selve CABGinngrepet for å realisere en langtidsgevinst mht. mortalitet. Forhold som taler i retning av PCI er eldre kakektiske pasienter, kronisk lungesykdom, tidligere CABG, porselensaorta og tidligere strålebehandling mot mediastinum. Pasienter med koronarsykdom og hjertesvikt er en spesiell utfordring. Mens effekten av CABG nå er dokumentert gjennom STICH-studien med en ikke uvesentlig mortalitetsgevinst, er effekten av PCI ikke dokumentert. Pasientene må derfor få seg forelagt risiko og ulemper. I STICH var den kirurgiske 30 dagers mortalitet på 3,6 %. En 60 år gammel mann med på F 30 % og NYHA-klasse III vil ha en operasjonsmortalitet på 0,7 % kalkulert med Society of Thoracic Surgeons (STS) risikokalkulator, mens en mann på 70 år, tidligere CABG, EF 30 %, moderat mitralinsuffisiens, og kreatinin på 44

10 ,5 229, ,1 25,6 264,1 21,7 Helse Sør Øst ,7 257,5 37,6 42,5 31,5 Helse Vest 239,3 234,8 196,8 194,5 323,1 326,8 290,5 270,2 52,9 40,3 36,3 Helse Midt N Helse Nord CABG 2014 PCI 2014 Samlet 2014 CABG 2015 PCI 2015 Samlet 2015 Figur 4. Regionale forskjeller i revaskularisering i Norge. Figuren viser rate pr innbyggere. Kilde: Norsk hjertekirurgiregistersamt NPR ( befolkningsrater per ) 220 µmol/l har en predikert død på 7 %, noe som vil gjøre avgjørelsen mer vanskelig Internasjonale retningslinjer (42,43) fremhever viktigheten av at pasientene vurderes av et hjerteteam som består av både thoraxkirurger, PCI-operatører så vel som generelle kardiologer, og at pasientenes ønsker og vurderinger blir tatt med etter en kartlegging av pasientens risikoprofil og med en realistisk informasjon om fordeler og ulemper. Det er et åpent spørsmål om slike tverrfaglige team og rutiner er etablert ved landets hjerteavdelinger. Uansett er det viktig med god oppfølging i primærhelsetjenesten. Nylige rapporter tyder på at evidensbasert medisinsk behandling er lav både etter PCI og spesielt etter CABG, noe som er assosiert med et dårligere utkomme (50). Referanser 1. Eleven-year survival in the Veterans Administration randomized trial of coronary bypass surgery for stable angina. The Veterans Administration Coronary Artery Bypass Surgery Cooperative Study Group. N Engl J Med. 1984;311: Varnauskas E. Twelve-year follow-up of survival in the randomized European Coronary Surgery Study. N Engl J Med. 1988;319: Østfold Akershus Oslo Hedmark Oppland Buskerud Vestfold Telemark Aust Agder Vest Agder Rogaland Hordaland Sogn Fjordane Møre og Romsdal Sør Trøndelag Nord Trøndelag Nordland Troms Finmark Alle op. CABG Figur 5. Fylkesfordeling av samlet antall hjerteoperasjoner versus CABG i Norge. Figuren viser rate per innbyggere. Kilde Norsk hjerte- og karregister og NPR ( befolkningsrater per ) 45 hjerteforum N 2/ 2017/ vol 30

11 3. Coronary artery surgery study (CASS): a randomized trial of coronary artery bypass surgery. Survival data. Circulation. 1983;68: Yusuf S, Zucker D, Peduzzi P, et al. Effect of coronary artery bypass graft surgery on survival: overview of 10-year results from randomised trials by the Coronary Artery Bypass Graft Surgery Trialists Collaboration. Lancet. 1994;344: Gruntzig AR, Senning A, Siegenthaler WE. Nonoperative dilatation of coronary-artery stenosis: percutaneous transluminal coronary angioplasty. N Engl J Med. 1979;301: Boden WE, O Rourke RA, Teo KK, et al. Optimal medical therapy with or without PCI for stable coronary disease. N Engl J Med. 2007;356: Frye RL, August P, Brooks MM, et al. A randomized trial of therapies for type 2 diabetes and coronary artery disease. N Engl J Med. 2009;360: Taggart DP. Thomas B. Ferguson Lecture. Coronary artery bypass grafting is still the best treatment for multivessel and left main disease, but patients need to know. Ann Thorac Surg. 2006;82: Weintraub WS, Grau-Sepulveda MV, Weiss JM, et al. Comparative effectiveness of revascularization strategies. N Engl J Med. 2012;366: Hlatky MA, Boothroyd DB. Comparative effectiveness of multivessel coronary artery bypass graft surgery and multivessel percutaneous coronary intervention. Ann Intern Med. 2013;159: Stefanini GG, Holmes DR, Jr. Drug-eluting coronary-artery stents. N Engl J Med. 2013;368: Bonaa KH, Mannsverk J, Wiseth R, et al. Drug-eluting or bare-metal stents for coronary artery disease. N Engl J Med. 2016;375: Taggart DP, Altman DG, Gray AM, et al. Randomized trial of bilateral versus single internal-thoracic-artery grafts. N Engl J Med. 2016;375: Mohr FW, Morice MC, Kappetein AP, et al. Coronary artery bypass graft surgery versus percutaneous coronary intervention in patients with three-vessel disease and left main coronary disease: 5-year follow-up of the randomised, clinical SYNTAX trial. Lancet. 2013;381: Sipahi I, Akay MH, Dagdelen S, Blitz A, Alhan C. Coronary artery bypass grafting vs percutaneous coronary intervention and longterm mortality and morbidity in multivessel disease: meta-analysis of randomized clinical trials of the arterial grafting and stenting era. JAMA Intern Med. 2014;174: Hlatky MA, Boothroyd DB, Bravata DM, et al. Coronary artery bypass surgery compared with percutaneous coronary interventions for multivessel disease: a collaborative analysis of individual patient data from ten randomised trials. Lancet. 2009;373: Serruys PW, Morice MC, Kappetein AP, et al. Percutaneous coronary intervention versus coronary-artery bypass grafting for severe coronary artery disease. N Engl J Med. 2009;360: Head SJ, Davierwala PM, Serruys PW, et al. Coronary artery bypass grafting vs. percutaneous coronary intervention for patients with three-vessel disease: final five-year follow-up of the SYNTAX trial. Eur Heart J. 2014;35: Park SJ, Ahn JM, Kim YH, et al. Trial of everolimus-eluting stents or bypass surgery for coronary disease. N Engl J Med. 2015;372: Bangalore S, Guo Y, Samadashvili Z, Blecker S, Xu J, Hannan EL. Everolimus-eluting stents or bypass surgery for multivessel coronary disease. N Engl J Med. 2015;372: Molstad P, Moer R, Rodevand O. Long-term survival after coronary bypass surgery and percutaneous coronary intervention. Open Heart. 2016;3:e Ahn JM, Roh JH, Kim YH, et al. Randomized trial of stents versus bypass surgery for left main coronary artery disease: 5-year outcomes of the PRECOMBAT study. J Am Coll Cardiol. 2015;65: Morice MC, Serruys PW, Kappetein AP, et al. Five-year outcomes in patients with left main disease treated with either percutaneous coronary intervention or coronary artery bypass grafting in the synergy between percutaneous coronary intervention with taxus and cardiac surgery trial. Circulation. 2014;129: Makikallio T, Holm NR, Lindsay M, et al. Percutaneous coronary angioplasty versus coronary artery bypass grafting in treatment of unprotected left main stenosis (NOBLE): a prospective, randomised, open-label, non-inferiority trial. Lancet. 2016;388: Stone GW, Sabik JF, Serruys PW, et al. Everolimus-eluting stents or bypass surgery for left main coronary artery disease. N Engl J Med. 2016;375: Kamalesh M, Sharp TG, Tang XC, et al. Percutaneous coronary intervention versus coronary bypass surgery in United States veterans with diabetes. J Am Coll Cardiol. 2013;61: Kapur A, Hall RJ, Malik IS, et al. Randomized comparison of percutaneous coronary intervention with coronary artery bypass grafting in diabetic patients. 1-year results of the CARDia (Coronary Artery Revascular- 46

12 ization in Diabetes) trial. J Am Coll Cardiol. 2010;55: Kappetein AP, Head SJ, Morice MC, et al. Treatment of complex coronary artery disease in patients with diabetes: 5-year results comparing outcomes of bypass surgery and percutaneous coronary intervention in the SYNTAX trial. Eur J Cardiothorac Surg. 2013;43: Farkouh ME, Domanski M, Sleeper LA, et al. Strategies for multivessel revascularization in patients with diabetes. N Engl J Med. 2012;367: Verma S, Farkouh ME, Yanagawa B, et al. Comparison of coronary artery bypass surgery and percutaneous coronary intervention in patients with diabetes: a meta-analysis of randomised controlled trials. Lancet Diabetes Endocrinol. 2013;1: Fihn SD, Blankenship JC, Alexander KP, et al ACC/AHA/AATS/PCNA/SCAI/ STS focused update of the guideline for the diagnosis and management of patients with stable ischemic heart disease: a report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines, and the American Association for Thoracic Surgery, Preventive Cardiovascular Nurses Association, Society for Cardiovascular Angiography and Interventions, and Society of Thoracic Surgeons. J Am Coll Cardiol. 2014;64: Abdallah MS, Wang K, Magnuson EA, et al. Quality of life after PCI vs CABG among patients with diabetes and multivessel coronary artery disease: a randomized clinical trial. JAMA. 2013;310: Passamani E, Davis KB, Gillespie MJ, Killip T. A randomized trial of coronary artery bypass surgery. Survival of patients with a low ejection fraction. N Engl J Med. 1985;312: Velazquez EJ, Lee KL, Deja MA, et al. Coronary-artery bypass surgery in patients with left ventricular dysfunction. N Engl J Med. 2011;364: Velazquez EJ, Lee KL, Jones RH, et al. Coronary-artery bypass surgery in patients with ischemic cardiomyopathy. N Engl J Med. 2016;374: Bonow RO, Maurer G, Lee KL, et al. Myocardial viability and survival in ischemic left ventricular dysfunction. N Engl J Med. 2011;364: Jones RH, Velazquez EJ, Michler RE, et al. Coronary bypass surgery with or without surgical ventricular reconstruction. N Engl J Med. 2009;360: Lamas GA, Mitchell GF, Flaker GC, et al. Clinical significance of mitral regurgitation after acute myocardial infarction. Survival and Ventricular Enlargement Investigators. Circulation. 1997;96: Nishimura RA, Otto CM, Bonow RO, et al AHA/ACC guideline for the management of patients with valvular heart disease: a report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines. J Am Coll Cardiol. 2014;63:e Bangalore S, Guo Y, Samadashvili Z, Blecker S, Hannan EL. Revascularization in patients with multivessel coronary artery disease and severe left ventricular systolic dysfunction: everolimus-eluting stents versus coronary artery bypass graft surgery. Circulation. 2016;133: Hwang SJ, Melenovsky V, Borlaug BA. Implications of coronary artery disease in heart failure with preserved ejection fraction. J Am Coll Cardiol. 2014;63: Alexander JH, Smith PK. Coronary-artery bypass grafting. N Engl J Med. 2016;374: Windecker S, Kolh P, Alfonso F, et al ESC/EACTS Guidelines on myocardial revascularization: The Task Force on Myocardial Revascularization of the European Society of Cardiology (ESC) and the European Association for Cardio-Thoracic Surgery (EACTS) Developed with the special contribution of the European Association of Percutaneous Cardiovascular Interventions (EAPCI). Eur Heart J. 2014;35: Fihn SD, Gardin JM, Abrams J, et al ACCF/AHA/ACP/AATS/PCNA/SCAI/STS Guideline for the diagnosis and management of patients with stable ischemic heart disease: a report of the American College of Cardiology Foundation/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines, and the American College of Physicians, American Association for Thoracic Surgery, Preventive Cardiovascular Nurses Association, Society for Cardiovascular Angiography and Interventions, and Society of Thoracic Surgeons. J Am Coll Cardiol. 2012;60:e44-e Baig SS, Altman DG, Taggart DP. Major geographical variations in elective coronary revascularization by stents or surgery in England. Eur J Cardiothorac Surg. 2015;47: Hannan EL, Racz MJ, Gold J, et al. Adherence of catheterization laboratory cardiologists to American College of Cardiology/ American Heart Association guidelines for percutaneous coronary interventions and coronary artery bypass graft surgery: what happens in actual practice? Circulation. 2010;121: Goff SL, Mazor KM, Ting HH, Kleppel R, Rothberg MB. How cardiologists present the benefits of percutaneous coronary interventions to patients with stable angina: a qualitative analysis. JAMA Intern Med. 2014;174: hjerteforum N 2/ 2017/ vol 30

13 48. Rothberg MB, Scherer L, Kashef MA, et al. The effect of information presentation on beliefs about the benefits of elective percutaneous coronary intervention. JAMA Intern Med. 2014;174: Kureshi F, Jones PG, Buchanan DM, Abdallah MS, Spertus JA. Variation in patients perceptions of elective percutaneous coronary intervention in stable coronary artery disease: cross sectional study. BMJ. 2014;349:g Iqbal J, Zhang YJ, Holmes DR, et al. Optimal medical therapy improves clinical outcomes in patients undergoing revascularization with percutaneous coronary intervention or coronary artery bypass grafting: insights from the Synergy Between Percutaneous Coronary Intervention with TAXUS and Cardiac Surgery (SYNTAX) trial at the 5-year follow-up. Circulation. 2015;131: