CERVIX SYLINDEREPITELLESJONER. Jannicke Berland Stavanger Universitetssykehus Uteruskurs, Oslo

Transkript

1 CERVIX SYLINDEREPITELLESJONER Jannicke Berland Stavanger Universitetssykehus Uteruskurs, Oslo

2 Cervix uterii, livmorhalsen, med squamo- columnar junction (SCJ). «plate-sylinderepitel-overgang» ektopi / øvre grense

3 Benigne sylinderepitelceller «bikakemønster» variabel kjernestørrelse, gjennomsnittlig litt større enn intermediær kjerne fingranulært kromatin, jevnt distribuert, små nukleoli cytoplasma diffust vakuolisert eller granulært orientering med apicalt mucin

4 42 år. Snitt fra kon. KASUS 1

5 KASUS 1

6 KASUS 1 Mikroskopisk beskrivelse: Et radiært snitt fra kon med regelmessig plateepitel på portio. Fra transformasjonssonen og oppover i cervikalkanalen sees endocervikale kjertler med tydelig økt kjernestørrelse, mitoser og eosinofilt cytoplasma, med redusert innhold slim. Polariteten er forstyrret og det sees stedvis kribriform vekst. Enkelte celler har utseende som begerceller. Atypien strekker seg dypt ned i kjertlene, men ikke ut i selve reseksjonsflaten, verken radiært eller endocervikalt. Normale kjertler sees stedvis til siden, stedvis dypere enn atypiske kjertler. Det er en lett kronisk betennelsesreaksjon rundt kjertelstrukturer. Infiltrerende vekst i stroma sees ikke.

7 KASUS 1 alcian Spesialundersøkelser: Alcian viser tydelig redusert sliminnhold i atypiske områder og forekomst av begerceller.

8 KASUS 1 DIAGNOSE: ADENOCARCINOMA IN SITU (AIS) Diagnoseforslag: AIS/ ACIS AIS, dels av intestinal type Grov dysplasi i kjertelepitel Mucinøst adenocarcinom, intestinal type Adenocarcinoma in situ med overgang til mucinøst adenocarcinom

9 Oppfølging: Øvrige snitt fra konen viste samtidig CIN 3, men ikke i reseksjonsflater. I tillegg ble det påvist ett fokus med invasivt adenokarsinom, i indre tredel av konets vegg. Pasienten ble hysterektomert, men rest av atypi eller karsinom ble ikke funnet. Pasienten er residivfri, med siste oppfølging etter åtte år. Kommentar: Funn av mitoser i sylinderepitelet i cervix skal alltid vekke mistanke om atypi, selv ved betennelse. Er man i tvil, er us. med Ki-67/MIB-1 eller p16 nyttig. Økt ekspresjon av p16 er i cervix assosiert med infeksjon av høyrisiko-hpv, både for atypi i plate- og sylinderepitel. Ved AIS skal det påvises tydelig økt proliferasjonsindex og gjennomgående økt p16-ekspresjon i kjerner og cytoplasma. CEA kan også være nyttig Kribriform vekst angis av noen som et av kriteriene for invasivitet, men da er det snakk om tett proliferasjon. Andre kriterier er en kraftig inflammatorisk respons, cellegrupper som skiller seg ut med et mer eosinofilt, skvammoid preg (i likhet med mikroinvasive plateepitelkarsinomer), funn av kjertler med varierende tykkelse på epitelet, spesielt med et tynnere, mer avflatet og strukket epitel, samt atypiske kjertler like dypt som tykke arteriegreiner. Det siste kriteriet må brukes med måte, da normale kjertler kan strekke seg svært dypt.

10 ADENOCARCINOMA IN SITU (AIS): Neoplastisk epitel (malignt utseende) erstatter vanlig epitel i preeksisterende endocervicale kjertler eller på overflaten, med signifikant risiko for invasivt adenocarcinom dersom ubehandlet. AIS har ikke forstadium som ASCUS, men i norsk Bethesda brukes AGUS (usikker opprinnelse og/ eller signifikans, reaktive eller reparative forandringer.) Varianter av AIS: Vanligvis endocervical Intestinal: begerceller,evt Paneth og neuroendokrine celler. Nesten alltid neoplastisk, tross evt lette kjerneforandringer. P16+, ER og PGR negativ. Endometrioid: små/mindre, tette kjerner og veldig knapt mucinøst/ apicalt cytoplasma SMILE: stratifisert, mucinproduserende intraepitelial lesjon. Diskrete mucinvakuoler eller oppklaring i cytoplasma gjennom alle cellelag. Ofte sammen med HSIL Superficiell/ early AIS (SAIS): unge, fra overflate/ kryptåpninger Andre varianter: mucinøs, klarcellet, ciliert (veldig sjelden)

11 Kriterier: Forstørrede kjerner, fusiforme, hyperkromatiske, uregelmessig grovt kromatin, evt fremtredende nukleoler. Nesten alltid mitoser og apoptoser. Høy Ki-67, p16+. VARIASJON med overganger mellom AIS og benignt epitel, som referanse. Ofte brå overgang. Lesjoner med mindre cytologisk atypi enn AIS: LG-CGIN (Lavgradig CervikalGlandulær IN) er dårlig reproduserbar og mangler kriterier. Diffus sterk p16+, høy Ki-67 og ER/PGR negativ støtter AIS. Negativ: ikke AIS. DD: TEM (tuboendometrioid metaplasi) og tubar metaplasi: pseudostratifisert, kan være mitotisk aktiv. Cilier? Diffus cytoplasmatisk BCL-2+, vanligvis lav Ki-67 og bare fokal p16+. Endometriose: morfologi, mitoser i epitel og stroma. CD10, ER/ PGR Arias-Stellas, reaktiv inflammasjon (bl.a. CMV), stråleskade m.fl. Sylinderepitel hyperplasier (mikroglandulær, tunnel cluster, basalcellehyperplasi, mesonefrisk hyperplasi m.fl.) Endocervicose Ektopisk prostatavev

12 Tubar metaplasi normalt endocervicalt epitel erstattet av tube-type kledning flere celletyper: cilierte celler, pegceller og begerceller > «rotete og mørkt» sylinderepitel i små eller pseudostratifiserte tette grupper kjernene kan være forstørrede, pleomorfe og hyperkromatiske, uten nukleol N/C ratio kan være høy, evt mitoser CILIER og/ eller TERMINALPLATE

13 Mikroglandulær hyperplasi

14

15 ADENOCARCINOM: Utgjør ca % av cervixcarcinomer, økende incidens. De fleste er assosiert med HR-HPV (94 %), oftest HPV 18,16 og 45. Felles for ulike varianter er kjertler med cyto-arkitektonisk atypi som infiltrerer i cervixstroma. 50 % er eksofytisk. En mindre andel viser overflate-ulcerasjon eller diffus infiltrasjon. 80 % har unormal uterin blødning og en masse/ lesjon. Sikker infiltrasjon: tap av kjertel-arkitektur med sammenhengende, helt tilfeldig kjertelvekst eller irregulære kjertler med tydelig desmoplasi. Vanskeligere: utbredt AIS-lignende vekst med eksofytisk vekstmønster; avvikende fra normal kjertelarkitektur. Ekstensiv eksofytisk vekst: eksofytisk adenocarcinoma. DD: Liten eksofytisk vekst: AIS med villøse egenskaper. Obs: stromainvasjon?

16 Tidlig (early) invasivt adenocarcinom: Lesjon med minimal stromainvasjon av kjertler eller tumorcellereder, der de atypiske kjertlene går dypere enn de normale endocervicale kjertlene, de neoplastiske kjertlene er for komplekse for å være AIS eller med stromareaksjon som ødem, kronisk inflammasjon eller desmoplasi. I noen kasus med sees grupper av celler med rikelig eosinofilt cytoplasma (differensiert). Måling av utbredelse er viktig for FIGO stadium og risiko for spredning, men eksakt måling kan være vanskelig pga manglende definert basalmembran i skillet mellom kjertler og stroma. Prognose er avhengig av stadium.

17 Varianter: Endocervicalt adenocarcinom, usual (vanlig) type: Vanligst, ca. 90 % av cervix adenocarcinomer. 50 % eksofyttisk. Oftest høy til middels differensiering med kompleks arkitektur med runde til ovale mucinfattige kjertler med kribriform eller papillær struktur. Epitelet er pseudostratifisert med forstørrede, forlengede kjerner med hyperkromasi. «Flytende» mitoser apicalt, makronukleoler og apoptoser. Slimsjøer kan sees i stroma. P16+, høy Ki-67. DD: mikroglandulær hyperplasi og mikrocyster.

18 Villoglandulært carcinom: variant med distinkt eksofyttisk villøs-papillær vekst, høyt differensiert. Typisk yngre kvinner, gjennomsnitt ca 35 år. Lett til moderat cytologisk atypi, arkitektur med vekslende tykke villøse bregnelignende formasjoner med kledning av pseudostratifisert epitel av endocercical type med mitoser og lite slim. Cellulært fibrøst spindlet stroma, kan være granulocyt-infiltrert. Typisk superfisiell invasjon, med god prognose, men kan være dypt infiltrerende. Konservativ behandling evt.(ikke høygradig atypi, LVI, ren villoglandulær). HR-HPV-assosiert.

19 Endometrioid carcinom: Sjelden, < 5% av cervix adenocarc. Endometrioid morfologi som i corpus, men oppstått i cervix, variant av usual adenocarcinom, HPV+, p16+. OBS: Sjeldne tumores oppstått fra cervical endometriose er HPV negative. Klarcellet carcinom: Sjelden. Adenocarcinom med hovedsakelig klare eller hobnail celler. Noen ganger eosinofile intracytoplasmatiske hyaline globuli. Arkitektur: solid, tubulocystisk og eller papillær. Sporadisk eller unge etter DES-eksponering (på ektocervix). Kan være assosiert med HR- HPV. Serøst carcinom: veldig sjelden, morfologi som i adneks eller endometrium. Unge: variant av usual type, eldre: mutert p53. Høygradige kjerner, psammoma legemer, budding, kompleks arkitektur. DD: spredning til cervix fra primær serøs annet sted Adenocarcinom blandet med neuroendokrint carcinom: Vanligst med høygradig neuroendokrint carcinom med små celler (HPV assosiert), stor alderspredning. Kan produsere hormoner. Adenokomponent kan være in situ eller invasiv. Neuroendokrin morfologi og immunfarging (kromogranin, synaptofysin, CD56), vekstmønster solid, reder eller trabekler. NB! Aggressive, dårlig prognose. Mesonefrisk carcinom: Adenocarcinom oppstått fra mesonefriske rester, ikke HPV-assosiert. Sjelden, stor alderspredning, kan bli store (bulky). Ofte lateralt til posteriort i cervixveggen, i nedre uterinsegment. Typisk varierende arkitektur, med bl.a.kjertler med kuboide celler med eosinofilt, hyalint sekret i lumina. Cytokeratin+, EMA+, ER-, PGR-. DD: benign mesonefrisk hyperplasi.

20 Mucinøse cervix adenocarcinom Mucinøst carcinom uns: Mucinøst adenocarcinom, som ikke kan types spesifikt, dvs ikke usual, gastisk, intestinal eller signetringcelle- type. Mucinøst carcinom, gastrisk type: Ikke HPV-indusert, viser gastrisk type differensiering, dårligere prognose. Mye i Japanske studier. Fast, indurert masse. Invasjon av enkle kjertler med vekslende størrelse, ofte angulerte cystiske/ dilaterte, med solide, sammensmeltede eller kribriforme. Stroma kan vise desmoplasi, men ikke/ minimalt i områder. Cellene har rikelig klart eller lyst eosinofilt cytoplasma og distinkte cellegrenser. Atypiske kjerner, evt få mitoser. Immun kan være som pylorus kjertelslim, CK7, p53 og CEA. Mucinøst carcinom, intestinal type: Intestinal differensiering som i tarm, evt fokalt. HR-HPV påvist Mucinøst carcinom, signetringcelle type: sjelden, fokal eller diffus signetring celledifferensiering. Rikelig mucinvakuoler som trykker på kjernen. Noen er HPV+/p16+, noen ikke HPV+ (fra hhv usual type eller gastrisk). Adenoma maligna/minimal deviation adenocarcinom: Veldig høyt differensiert, ca 1 % av cx adenocarc. Ikke høyt differensierte områder > gastrisk type.

21 Andre epiteliale tumores. Adenoskvammøst carcinom: malign tumor bestående av både adenocarcinom og plateepitelcarcinom, med histologisk erkjenbare kjertler sees. Både SIL og AIS er precursere, med HPV+. Ofte tapt ARID1A uttrykk. Carcinomer med rikelig mucin- produserende celler uten bevis for plateepitel-differensiering (intercellulære broer, keratinisering), kalles lavt differensiert adenocarcinom. Klarcellet variant av adenoskvammøst carcinom beskrevet med mye glycogen i skvammøs komponent. Spredte mucin-produserende celler i plateepitelcarcinom er ikke nok, og påvisning påvirker ikke prognose. Mucoepidermoid carcinom: veldig sjeldent, har 3 celletyper: epidermoid, mucin-produserende og intermediære. Mulig egen entitet, med kromosomal translokasjon, som i tilsvarende spyttkjertel-lesjon. Glassy cell carcinom: lite differensiert variant av adenoskvammøst carcinom. Sjelden, 1-2 % av cervixcarcinomer, unge, rask vekst evt metastaser. HPV18. Celler med skarpe cytoplasmakanter, «ground glass» eosinofilt cytoplasma og store rundovale kjerner med fremtredende nukleoler. Ofte eosinofilt stromainfiltrat omkring tumorreder. Produserer intestinal-type mucin (MUC2 utrykk). Adenoid basal carcinom (ABC): består av små, høyt differensierte rundede reder av basaloide celler med knapt cytoplasma, tilsvarer basalcellecarcinom i hud. Eldre enn 50, asymptomatisk. HPV 16 og 33 påvist i ABC, p16+. Ofte også SIL eller andre carcinom. Tilstedeværelse av ABC> mixed carcinom. Adenoid cystisk carcinom (ACC): Tilsvarer ACC i spyttkjertel. Pseudoglandulær, kribriform-lignden og tubulære mønster med basalmembran-lignende materiale. Kjernen er angulære og hyperkromatiske, uten fremtredende nukleoler. Noen HPV+ Udifferensiert carcinom: mangler spesifikk differensiering. Neuroendokrine tumores, lavgradige og høygradige.

22 KASUS år. Tumorsuspekt lesjon på portio. Snitt fra kon.

23 KASUS 15

24 KASUS 15 Mikroskopisk beskrivelse: Det sees et tydelig villøst voksende tumorvev, med slanke villi kledd av et dels mikropapillært voksende epitel med lett til moderat atypiske kjerner og uten tydelig slimproduksjon. Tumorvilli vokser dypt i veggen, men er relativt velavgrenset og med en tydelig betennelsesreaksjon mot tumor i dybden. Spesialundersøkelser: Immunhistokjemi: Positiv p16.

25 KASUS 15 I snittet sees også to små papillære tumorgrupper i kar utenfor tumor.

26 KASUS 15 DIAGNOSE: Adenokarsinom av villoglandulær type. Diagnoseforslag: Endocervicalt adenocarcinom, villoglandulær type ( 1 utelukk serøs) Adenocarcinom CIN1 og forandringer forenlig med adenocarcinom Papillært karsinom Serøst carcinom

27 Oppfølging: Hysterektomi viste Figo IB. Residivfri etter > 20 år. Kommentar: Dette er tumores hos yngre kvinner og skiller seg ut med meget god prognose. Man kan antyde muligheten av diagnosen ved utskrap, men diagnosen lar seg bare stille sikkert på kon eller operasjonspreparat. Som regel er tumor overfladisk, men kan også infiltrere dypt, som i det aktuelle preparat. Viktig at infiltrasjonsfronten er relativt jevnt avgrenset og gjennomgående høyt differensiert. Epitelet kan være antydet papillært som her, eller av annen type endocervikal, intestinal eller endometroid type. Infiltrasjon i kar sees sjeldent, og ved spredning til lymfeknuter bør man revurdere diagnosen. I det aktuelle snitt sees faktisk to små tumortromber som tidligere har vært oversett. Disse har tydeligvis ikke hatt noen betydning for prognosen i dette tilfellet!

28 KASUS år gammel kvinne med påvist ASC-US under sitt andre svangerskap. Portiobiopsier.

29 KASUS 14

30 KASUS 14 Mikroskopisk undersøkelse: Biopsier fra cervix med infiltrasjon av et atypisk epitelialt svulstvev som vokser diffust uten kjerteldifferensiering eller plateepiteldifferensiering. Tumorcellene er middels store med hyperkromatiske kjerner. Reaktivt plateepitel sees på deler av overflaten. Immunhistokjemi: Kraftig positiv for AE1/AE3 og neuroendokrine markører (Synaptophysin og Chromogranin), negativ for CD45. Det ble påvist HPV DNA type 18 i tumorvevet ved PCR.

31 KASUS 14 DIAGNOSE: SMÅCELLET CARCINOM (carcinom med neuroendokrin differensiering) Differensialdiagnoser: Sarkom, lymfom, udifferensiert carcinom Diagnoseforslag: Neuroendokrint karsinom (småcellet karsinom ) Småcellet karsinom, mulig neuroendokrin type Høygradig neuroendokrint karsinom Basaloid SCC Udifferensiert karsinom Lite differensiert karsinom Lavt differensiert malign tumor Mixed müllerian tumor Lymfom?

32 Oppfølgning: Denne pasienten har hatt normale cytologier siden 1993, påvist AGUS i 2001, ASC-US i 2002, 2003 og 2004 forut for biopsier som bekreftet malignitet i Pasienten ble operert med Wertheims operasjonsteknikk med glandeltoilette fra bekken og paraaortalt. Det ble påvist både småcellet carcinom og adenocarcinom med adenocarcinoma in situ i cervix, stadium 1B1 med utbredelse 20 mm langs cervikalkanalen, dybdeinfiltrasjon 12 mm til midtre tredjedel av cervixveggen. Det ble påvist karinfiltrasjon, frie reseksjonsrender og ingen metastaser til regionale lymfeknuter (0/46). Adjuvant kjemoterapi i form av Etopsid/Cisplatinkurer. Ferdigbehandlet i mai 2005, men pasienten ble i 2007 og 2008 operert for recidiv i høyre ovarium og i venstre flanke. Recidivet vesentlig differensiert som småcellet carcinom. Kommentarer: Småcellete carcinomer i cervix ble første gang beskrevet i 1958, og utgjør ca. 1-6 % av all cervix cancer. Det er viktig med riktig klassifikasjon fordi disse pasientene har dårligere prognose, og skal ha mer aggressiv behandling med adjuvant kjemoterapi. Den rapporterte 5-års overlevelse er %.

33 KASUS 9 Sykehistorie: 69 år. Snitt fra hysterektomipreparat.

34 KASUS 9

35 KASUS 9 Mikroskopisk beskrivelse: Et radiært snitt fra portio viser et relativt velavgrenset område i transformasjonssonen med rikelig cyster. Cystene inneholder et lyst sekret og er kledd av et epitel med eosinofilt cytoplasma og tydelige kjerner med nukleoler. Epitelcellene har varierende utseende, fra avflatet til kubisk til saftig, sylinderformet. Det sees også mindre, atypiske kjertelstrukturer uten cystisk preg og enkeltcelleinfiltrasjon. Spesialundersøkelser: Immunhistokjemi: Negativ p16. DNA-profil: Flow: aneuploid. Bildeanalyse: Hyperdiploid, diploid spiss 1,69.

36 KASUS 9

37 KASUS 9 alcian PAS

38 KASUS 9 DIAGNOSE: Klarcellet carcinom (CCC) Diagnoseforslag: Klarcellet karsinom/ adenocarcinom Adenocarcinom, klarcellet type 1 deskriptiv Mucinøs adenocarcinom Mesonefrisk carcinom Mikroglandulær hyperplasi Tunnelcluster (x Mikroglandulær hyperplasi) Lobulær endocervical glandulær hyperplasi EIN

39 Oppfølging: Stadium IB. Etter hysterektomi fikk pasienten strålebehandling og er residivfri etter 9 års oppfølging. Kommentar: Klarcellete karsinomer i cervix skiller seg ikke morfologisk fra tumores andre steder og kan ha et vidt spekter av histologiske mønstre. Typiske hob-nail -kjerner er ikke alltid like tydelig, heller ikke det klarcellede preget. Klarcellete tumores i cervix sees hyppigst (men ikke utelukkende) hos noe eldre kvinner. Antall kasus er få, men foreløpig er det ikke vist at disse svulstene har samme dårlige prognose som for eksempel i corpus eller ovariet. Viktig differensialdiagnose er skillet mot mikroglandulær hyperplasi. Dette er først og fremst en benign tilstand hos yngre kvinner i fertil livsfase. MGH-lignende morfologi sees imidlertid nå også hyppigere hos postmenopausale som følge av hormonterapi, en aldersgruppe typisk for klarcellet karsinom.

40 KASUS 11 Sykehistorie: 42 år. Rikelig sekret fra cervix, tidligere konisert uten bedring, nå amputasjon. Snitt fra cervix. Makroskopisk us: Et noe opprevet portioamputat med lengde 3,2 cm, største tverrmål i portioende 4 cm. Nedad sees glatt overflate. Cervixkanalen er litt uregelmessig uten sikre lesjoner.

41 KASUS 11 TUMOR

42 KASUS 11 Mikroskopisk beskrivelse: I radiært snitt sees dyptliggende uregelmessige kjertler, som strekker seg helt ut i kanten av snittet. Kjertelepitelet er mucinøst med basalstilte, lett forstørrede kjerner, men uten tydelig atypi og uten mitoser. Det er noe stromal reaksjon med økt kardannelse og en lett kronisk betennelse rundt kjertlene. Plateepitelet er upåfallende.

43 KASUS 11 Spesialundersøkelser, immunhistokjemi: Negativ Ki-67 og P16. Ki-67 p16

44 KASUS 11 DIAGNOSE: Adenokarsinom av typen Minimal deviation (Synonym adenoma malignum ). Diagnoseforslag: Minimal deviation adenokarsinom (1: gastisk type) Adenokarsinom Suspekt på adenokarsinom primær i cervix Mucinøst adenokarsinom Adenoma malignum 1 deskriptiv- atypi? Kribriform vekst? AIS Glandulær hyperplasi Tunnelcluster eller klarcellet carcinom Mesonefrisk hyperplasi

45 Oppfølging: Det forelå genetisk øket cancer-risiko (ovarier, bryst). Hysterektomi ble foretatt da rendene ved konisering ikke var frie, men bare en liten rest av påfallende kjertler ble funnet. Fordi avstanden til reseksjonsranden var kort, ble proximale vagina fjernet i et senere inngrep. Ingen adjuvant behandling ble gitt. Pasienten er registrert død tre år senere, årsak ukjent. Kommentar: Her ble diagnosen først stilt ved andre gangs konisering, det første konet ble besvart som med normale kjertler. Etter definisjonen skal disse svulstene nettopp ha så lite atypi at de er vanskelig å skille cytologisk fra vanlig cervixslimhinne og endelig diagnose stilles ofte først på operasjonspreparat. Det er imidlertid store forskjeller i insidensen internasjonalt, noe som kan tyde på at betegnelsen stedvis også brukes på kasus som kanskje burde vært klassifisert som ordinære adenokarsinomer. Når det beskrives områder med less well-differentiated appearance in over 50% of cases og inndeling i endocervikal og endometroid type, kan man få mistanke om mer enn bare genetisk betinget ulik geografisk fordeling av insidens. En andel av MDA er assosiert med Peutz-Jeghers syndrom. Imidlertid har også en stor andel av de sporadiske kasus samme somatiske mutasjon på kromosom 19 i det såkalte STK11-genet (9p13.3). PJS pasienter har også økt hyppighet av kreft i bryst og ovarier, men sporadisk kansere i disse organer har ikke vist noen overhyppighet av STK11 mutasjoner. Denne pasienten hadde en familiær kreftbelastning, men det er ikke kjent at hun skal ha hatt Peutz-Jegher syndrom. MDA er ikke assosiert med HPV-infeksjon, men kan vise HPV-uavhengig økt ekspresjon av p16.

46 Cervicalt utskrap eller Pipelle Kan være eneste diagnostiske! Løse fragment av ofte småcellet CIN3 Få kjertler med AIS «høytsittende lesjon», nærmest cytologi CIN3 i snitt fra isthmus ved hysterektomi for recidiv

47

48 Pan-CK+ p16 (H )

49

50 PAN-CK+ P16 CEA