TROMBOLYSE VED AKUTT HJERNESLAG. Verdens største trombolysestudie International Stroke Trial 3 (IST 3) Resultater og konsekvenser

Transkript

1 TROMBOLYSE VED AKUTT HJERNESLAG Verdens største trombolysestudie International Stroke Trial 3 (IST 3) Resultater og konsekvenser 1

2 Presentasjonen vil inneholde En kort informasjon om hjerneslag Status når det gjelder trombolyse ved hjerneslag før IST 3 Hovedresultater av verdens største trombolysestudie IST 3 Konsekvenser av IST 3 studien for indikasjoner og kontraindikasjoner for trombolyse ved hjerneinfarkt Noen tanker om veien videre -utfordringer i de kommende år Oppsummering 2

3 Hjerneslag - en av våre store folkesykdommer hjerneslag pr. år (vil øke til >20000 neste 20 år) Hver 5. person får et slag i løpet av livet. 3. hyppigste dødsårsak Hyppigste årsak til alvorlig funksjonshemning Største forbruk av liggedøgn i helseinstitusjoner sykehusinnleggelser per år Store samfunnsøkonomiske kostnader: 7-8 milliarder/år 3

4 Hjerneslag : Plutselig sirkulasjonssvikt til et område i hjernen fordi en åre går tett eller sprekker Blodpropp Hjerneinfarkt 9 av 10 hjerneslag Blødning Hjerneblødning 1 av 10 hjerneslag Symptomene ved hjerneinfarkt og hjerneblødning er ofte ganske like 4 og avhenger av hvilken åre i hjernen som rammes

5 5 Symptomene ved hjerneslag avhenger av hvilket område i hjernen som rammes av sirkulasjonssvikt og blødning og blodpropp kan gi samme symptomer

6 FAST symptomer Beskrive arbeidet i fagnettverk for hjerneslag Hvilke mål vi har hatt? Hvem som har deltatt? Hvordan vi har arbeidet? Hva vi har arbeidet med?og hva vi (eventuelt) har oppnådd. I hvilken grad kan våre erfaringer generaliseres til andre nettverk Faktorer av generelle betydning for at fagnettverk skal fungere Ledelsen i RHF/HF og fagnettverket. Testet ut på pasienter i Midt Norge: 83 % har ett eller flere FAST symptomer 6 Disse 80 % er de som har største effekt av trombolyse

7 7

8 8

9 9

10 Hjerneinfarkt og penumbra (randsonen) 10

11 Størrelse på skaden 11

12 Hjerneinfarkt akutt svikt i sirkulasjon og oksygenering til et område av hjernen som fører til skade/celler dør 12

13 Akuttbehandling hjerneinfarkt 13

14 TID ER VIKTIG VED HJERNESLAG Hvilke akutte eller tidlige behandlingsalternativer har vi så ved hjerneslag og hva er effekten av dem i Norge? 14

15 Forskningsbaserte retningslinjer Bygger på omfattende literatursøk og 695 sentrale referanser (meta-analyser/ Cohcrane reviews etc) 3 arbeidsgrupper: -Akutt behandling -Sekundær forebygging -Rehabilitering. Anbefalingen bygger på all tilgjengelig kunnskap om slag per 2010 Hovedredaktør: Bent Indredavik Utgitt

16 Helsevesenets bidrag til selvhjulpenhet ved slagbehandling- AKUTT TIDLIG FASE Per år Forskningsbasert Ref : kunnskap basert på randomiserte studier Hankey 2006, Warlow 2008 Langhorne 2009, Cochrane reviews >1500 ekstra slag pasienten per år kan bli selvhjulpne ved å bruke den kunnskap vi har i dag på en optimal måte i akuttfasen av et hjerneslag SLAGENHET SAMHANDLING TROMBOLYSE ACETYLSALICYLSYRE Tidlig støttet utskrivning ANDEL PAS 100% 35% 20 % 80% Betydning m av tid

17 Helsevesenets bidrag til selvhjulpenhet ved slagbehandling- AKUTT TIDLIG FASE Per år Forskningsbasert Ref : kunnskap basert på randomiserte studier Hankey 2006, Warlow 2008 Langhorne 2009, Cochrane reviews SLAGENHET SAMHANDLING TROMBOLYSE ACETYLSALICYLSYRE Tidlig støttet utskrivning ANDEL PAS 100% 35% 20 % 80% Betydning m av tid

18 Behandlingskjeden Her skal det gå raskt 18

19 TROMBOLYSE 19

20 Trombolyse ved hjerneinfarkt Har vært prøvd siden 1980 årene 1995: ECASS : NINDS (USA) 1998: ECASS : ATLANTIS Aog B(USA) 2008: ECASS : IST 3 ( større enn alle de andre til sammen) sammen) I rødt de studier hvor Norge har vært involvert 20

21 Kort om framstilling av forskningsresultater : Framstilling av resultater i randomiserte studier blir ofte presentert ofte slik: Godt behandlingresultat OVERLEVELSE /GOD FUNKSJON Dårlig behandlingresultat DØD /FUNKSJONSHEMNING OR OR Konfidens intervall Statistisk usikkerhet Resultat 0.5 Kontrollgruppe best Behandlingsgruppe best Beh gruppe best 1.0 Kontrollgruppe best 21

22 Trombolyse ble godkjent i Norge og EU 2003: Alteplase gitt 0-3 timer risiko for død / avhengighet (2003) Svakhet: Få pasienter Styrke: Stor effekt 36 % % reduksjon

23 Neste store framskritt kom i pasienter 23

24 Tid er viktig faktor for effekten av trombolyse 4,5 timer?? Men stor usikkerhet om disse resultatene er korrekte pga få pasienter i hver gruppe Denne figuren er altså usikker fordi resultatene bygger få pasienter 24

25 Trombolyse er effektivt men farlig Trombolysestudiene har vist at mellom 5 og 10 % får hjerneblødninger og mange av disse er alvorlige 25

26 Helsemyndigheters vurdering De få pasienter som er inkludert i trombolysestudiene gjorde at helse-myndighetene i EU (og Norge) som har som en viktig oppgave å ivareta pasientsikkerhet, vurderte det slik at det fortsatt var betydelig usikkerhet om hvilke pasienter som kunne få trombolyse, hvor stor effekten var og hvor stor risiko for blødninger: 13 milllioner hjerneinfarkter i verden per år. Er de få pasientene som er inkludert i studiene representative for de 13 millionene? Hvilke av disse 13 millioner pasienter har nytte av trombolyse og hvem er det farlig for? 26

27 Trombolyse er en farlig behandling og av hensyn til pasientsikkerhetble det innført en kontraindikasjonsliste som er svært lang grunnet usikkerhet om effekt og risisko pga små forsknings prosjekter med få pasienter inkludert og mange pasienter ekskluder. STATUS

28 Kontraindikasjonene bidro til at relativt få pasienter kunne få trombolyse Det ble svært varierende praksis blant leger : noen ga blaffen i mange av helsemyndighetenes kontraindikasjoner, andre fulgte dem slavisk, men ingen visste sikkert hva som var riktig Et slikt kaos kan og bør en ikke ha i moderne medisin Det har derfor vært et stort behov for større studier som kunne undersøke om de mange kontraindikasjoner er berettiget. eller om de bør avskaffes eller modifiseres For å møte dette behovet ble IST-3 etablert MÅL: Å undersøke om trombolyse kunne tilbys en større del av slagpasienter METODEN: Å inkludere mange av de som hadde kontraindikasjoner i følge 28 gjeldende retningslinjer fra Helsemyndighetene

29 Når skal vi behandle når skal vi forske? Status fra Adjusted odds ratio mrs 0-1 at day 90=Ingen funksjonsreduksjon Adjusted odds ratio with 95 % confidence interval by stroke onset to treatment time (OTT) < 3 h SITS-MOST 3-4,5 h RCT ECASS III (IST 3) IST 3 IST

30 The third international stroke trial (IST-3) main results: primary and secondary outcomes among 3035 patients The IST3 collaborative group hospitals in UK, Poland, Italy, Sweden, Norway, Australia, Portugal, Belgium, Austria, Switzerland, Canada, Mexico 23 rd May 2012 Lisbon Støttet fra mange tunge forskningsinstitusjoner i mange land og også fra Norges forskningsråd Available online at From today 30

31 LANCET 23 mai 2012 Samme dag og samme klokkeslett publisert i Lancet. 31

32 Hovedmål IST - 3 Randomisere > 3100 pasienter med akutt hjerneinfarkt innen 6 timer fra debut enten til i.v. trombolyse (Alteplase) eller til kontroll gruppe uten trombolyse Alle skulle bildeundersøkes med CT eller MR Primært mål : andel i live og uten alvorlig funksjonshemning ved 6 mndr Sekundære mål: andel som ble bedre i trombolysegruppen sammenlignet med kontrollgruppen Blødningskomplikasjoner i de 2 grupper Effekt av trombolyse i forhold til 27 subgrupper ( viktigst alder > 80 år) 32

33 Hvem skulle inkluderes i IST 3 Kjøreregler: KLAR INDIKASJON FOR TROMBOLYSE: Gi TROMBOLYSE ( ikke inkluder) (pasienter som tilfredsstiller de godkjente kriterier) KLARE KONTRAINDIKASJONER IKKE INKLUDER ( f eks blødning/blødningstendens) Alle pasienter der trombolyse vurderes som et mulig og lovende behandlingsalternativ men enda ikke er dokumentert INKLUDER- RANDOMISER 33

34 Baseline karakteristika (n=3035) 849 (28%) randomisert < 3 timer 1617 (53%) alder > 80 år 914 (30%) atrieflimmer 970 (32%) baseline NIHSS > 16 alvorlige slag 95% var utenfor den godkjenning (indikasjoner) som per i dag eksisterer. Dette var pasienter som ikke skulle få trombolyse etter gjeldende regler Behandlingsgruppe og kontrollgruppe var balansert på alle viktige prognostiske faktorer. Alle andre faktorer enn behandlingen 34

35 Norges bidrag til IST pasienter av 3035 pasienter fra 156 sykehus i 12 land Antall pasienter St Olavs Hospital 69 Ullevål sykehus 67 Universitetssykehuset i Nord Norge 31 Kongsvinger 23 Levanger 9 Harstad 7 Ålesund 4 Asker og Bærum 2 Namsos 2 Volda 1 9. beste rekrutterende sykehus 11. beste rekrutterende sykehus Nasjonal leder: Eivind Berge, Ullevål sykehus, 35

36 Resultat: Fatal & ikke -fatal hjerneblødning < 7 dager rt-pa (n=1515) kontroll (n=1520) n (%) n (%) 104 (7%) 16 (1%) P < % blødningsfrekvens i IST-3 er lik 7.3% (SITS) registeret (6483 pasienter behandlet i henhold til de tidligere kriterier i rutine praksis Wahlgren, Lancet 2007; 369: NB: 7 av 100 eller ca hver 15. pasient påfører vi en skade ( alvorlig) ved trombolyse

37 Resultat: DØD n rt-pa (%) n Control (%) p Innen 7 dager 163 (11%) 107 (7%) Etter 7 dager, før 6mnd. All død ved 6 mnd 244 (16%) 300 (20%) (27%) 407 (27%) 0.6 Økt dødelighet initialt- 1. uke pga blødninger. Lik dødelighet etter 6 mndr Tilsvarer funn fra tidligere undersøkelser 37

38 Primært resultat: i live og uavhengig (OHS 0-2) Behandlet fra 0-6 timer rt-pa (n=1515) control (n=1520) n (%) n (%) 554 (37%) 534 (35%) Absolutt forskjell /1000 = 14 flere i live og uavhengig (95% CI -20 to 48) NS Ingen stor effekt når vi inkluderer 38 pasienter opp til 6 timer

39 Ordinal analyser 6 mndr OHS Helt frisk Død Favourable shift; 1 27 (95% CI ), p=0 001 Sjansen for å bli mindre funksjonshemmet er 27% større ved trombolyse enn hvis ikke behandlet med trombolyse 39

40 Subgrupper: Primært mål: I live og uavhengig (interaction) Meget milde slag Alvorlige slag Meget alvorlige 40

41 Ved 6 mndr for hver 1000 pasient behandlet med trombolyse Alle aldre 0-6 timer 14 flere i live og uavhengig uten alvorlig funksjonshemning (NS) 29 flere med bedre funksjon (p=0 018) Ingen forskjell i dødelighet Pasienter alle aldre < 3 timer 80 flere i live og uavhengige Tendens til bedre effekt hos pasienter > 80 år enn < 80 år 41

42 Hvis vi slår sammen informasjon fra tidligere trombolyse studier og IST 3: Hva får vi da? Meta analyser Samle-analyser De gamle studier + IST 3 42

43 Effekt av alder: <80 vs. > 80 år og tid: <3 vs. 3-6 timer 43

44 Effekt av alder: i live og uavhengig <80 vs. > 80 år og tid: <3, 3-6 timer Absolutt effekt per 1000; mrs 0-2 ved 3-6 mndr Alder 80 >80 yrs Tid <6 timer (16, 70) (-3, 79 <3 timer (35, 155) (35, 157) 3-6timer 23-5 (-8, 54) (-61, 50) -; 44

45 Hvilken ny kunnskap har vi fått fra IST 3 og hva betyr det for andelen som kan få trombolyse? Mine anslag: potensiell økning i trombolyse Pasienter > 80 år kan få trombolyse ( samme effekt som <80 år) 40% ( 40 % av slagpasienter i Norge er > 80 år) Rask behandling er enda viktigere for pasienter > 80år enn det er for pasienter < 80 år. Liten effekt > 3 timer ved >80år Pasienter med meget alvorlige slag kan få trombolyse 10% En del pasienter med meget milde slag kan få trombolyse? 10% Pasienter med diabetes og tidligere slag, uttalte forandringer på CT høyt BT, tidligere slag og endel andre kontraindikasjoner 20% Samlet potensiell økning i trombolyse 80 % 45

46 Uavklart: Veien videre- noen aktuelle spørsmål De meget milde slag? Trenger en egen randomisert studie Oppvåkningsslag:? Trenger et egen randomisert studie Mekanisk fjerning av blodproppen? Medikasjon? Prehospital trombolyse? Etter 4,5 timer? Trenger sterkt en randomisert studie Meget dårlig dokumentasjon i dag Meget ressurskrevende og her må vi snart få noen adekvate forskningsprosjekter Forskning på lavere doser av Alteplase som gir mindre blødninger Nye blodproppoppløsende midler ( f eks 1 injeksjon som ved hjerteinfarkt) Lovende, men behov for mye forskning både på teknologiske løsninger, effekt og kostnad før det kan/bør bli noe rutinetilbud? Bruke avansert bildediagnostikk for å finne de som 46 kan ha effekt av trombolyse?

47 Norsk hjerneslagregister lovhjemlet register med meldeplikt for alle sykehus Vil registrere fra 2013 ( I løpet av 2013) -alle pasienter med slag som behandles i norske sykehus. -alle som får trombolyse. Hvor alvorlig slag de har -tid til innleggelse -tid til trombolyse - hvordan det går med de pasienter som får trombolyse - blødningskomplikasjoner Et godt grunnlag for å vurdere kvaliteten på både prehospital og hospitale tjenester ved trombolyse. Muliggjør sammenligninger lokalt, regionalt og nasjonalt Vil sikre at vi i klinisk praksis følger rentingslinjer og oppnår de gode effekter som forskningen har vist at trombolyse kan gi 47

48 Oppsummering 48

49 IST 3 har doblet det antall pasienter som er inkludert i randomiserte studier. IST 3 har vist at pasienter > 80 år( 40 % av alle slagpasienter) kan få trombolyse. IST har vist og vil når videre analyser gjøres vise at en god del av dagens kontraindikasjoner kan modifiseres IST 3 har vist at tid til behandling er enda viktigere enn før antatt og spesielt viktig hos pasienter > 80 år IST har bekreftet at trombolyse kan være farlig og bare bør gis der det finnes forskningsbasert grunnlag for at det kan være nyttig IST 3 har vist at internasjonalt forskningssamarbeid er viktig Resultatene fra IST 3 vil når de er ferdig analysert og tolket kunne bidra til en betydelig økning i andel pasienter som kan få trombolyse ( 80% økning?) 49

50 50