PREPARATOMTALE 1. LEGEMIDLETS NAVN

Transkript

1 PREPARATOMTALE 1. LEGEMIDLETS NAVN Metformin Weifa 500 mg tabletter, filmdrasjerte Metformin Weifa 850 mg tabletter, filmdrasjerte Metformin Weifa 1000 mg tabletter, filmdrasjerte 2. KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSETNING 1 tablett inneholder: 500 mg tilsvarende 390 mg metforminbase, 850 mg tilsvarende 662,9 mg metforminbase eller 1000 mg tilsvarende 780 mg metforminbase. For fullstendig liste over hjelpestoffer, se pkt LEGEMIDDELFORM Tablett, filmdrasjert. 4. KLINISKE OPPLYSNINGER 4.1 Indikasjoner Behandling av type 2 diabetes mellitus når kostregulering og fysisk aktivitet alene ikke resulterer i tilstrekkelig glykemisk kontroll, spesielt hos overvektige pasienter. Hos voksne kan metformin brukes alene eller i kombinasjon med andre perorale diabetespreparater, eller i kombinasjon med insulin. Hos barn og ungdom (fra 10 år og oppover) kan metformin brukes alene eller i kombinasjon med insulin. En reduksjon i diabetiske komplikasjoner er vist hos overvektige type 2 diabetespasienter behandlet med metformin som førstelinjebehandling ved utilstrekkelig effekt av kostregulering (se 5.1 Farmakodynamiske egenskaper). 4.2 Dosering og administrasjonsmåte Dosering Voksne med normal nyrefunksjon (GFR 90 ml/min) Monoterapi og kombinasjon med andre orale antidiabetiske midler Metformin bør tas under eller etter måltid. Vanlig startdose er 500 mg eller 850 mg metformin 2-3 ganger daglig. Etter dager bør dosen justeres basert på resultatet av blodsukkermålingene. En gradvis økning i dose kan motvirke gastrointestinale bivirkninger. Til pasienter med høy metformindose (2-3 g pr dag), er det mulig å erstatte to 500 mg tabletter med én 1000 mg tablett. Maksimalt anbefalt daglig dose er 3 g. Dersom man skal skifte fra et annet oralt antidiabetisk middel, må det andre midlet seponeres først, og dosering med metformin innledes som beskrevet ovenfor. Kombinasjon med insulin Metformin og insulin kan anvendes som kombinasjonsbehandling for å oppnå bedre kontroll med 1/8

2 blodsukkeret. Av metformin gis vanlig startdose, mens insulindosen justeres etter fastende blodglukose som må måles regelmessig. Insulindosen gis vanligvis som kveldsdose. Eldre Grunnet muligheten for nedsatt nyrefunksjon hos eldre pasienter, bør doseringen av metformin justeres på basis av nyrefunksjon. Regelmessig vurdering av nyrefunksjonen er nødvendig (se pkt. 4.4). Nedsatt nyrefunksjon GFR bør måles før oppstart av behandling med metforminholdige preparater og deretter minst én gang per år. Hos pasienter med økt risiko for ytterligere nedsatt nyrefunksjon og hos eldre, bør nyrefunksjonen undersøkes hyppigere, f.eks. hver måned. GFR ml/min Total maksimal daglig dose Ytterligere betraktninger (fordeles på 2-3 daglige doser) mg Dosereduksjon kan vurderes på bakgrunn av sviktende nyrefunksjon mg Faktorer som kan øke risikoen for mg laktacidose (se pkt. 4.4) bør vurderes før man overveier å igangsette behandling med metformin. Startdosen skal ikke være større enn halvparten av maksimaldosen. < 30 - Metformin er kontraindisert. Monoterapi og kombinasjon med insulin metformin kan brukes av barn og ungdom (fra 10 år og oppover). vanlig startdose er 500 mg eller 850 mg metforminhydroklorid én gang daglig i forbindelse med eller etter et måltid. Etter 10 til 15 dager bør dosen justeres basert på måling av blodsukkeret. En langsom økning av dosen kan gi bedret gastrointestinal toleranse. Anbefalt maksimal døgndose av metforminhydroklorid er 2 g fordelt på 2-3 doser. 4.3 Kontraindikasjoner - Overfølsomhet overfor metforminhydroklorid eller overfor noen av hjelpestoffene listet opp i pkt Enhver type akutt metabolsk acidose (som laktacidose, diabetisk ketoacidose). - Alvorlig nyresvikt (GFR < 30 ml/min). - Akutte tilstander som kan påvirke nyrefunksjonen, slik som dehydrering, alvorlig infeksjon, sjokk eller intravaskulær administrasjon av jodholdige kontrastmidler (se 4.4 Advarsler og forsiktighetsregler). - Akutt eller forverring av kronisk lidelse som kan medføre vevshypoksi, slik som akutt dekompensert hjertesvikt, lungesvikt, nylig gjennomgått hjerteinfarkt eller sjokk. - Nedsatt leverfunksjon, akutt alkoholforgiftning eller alkoholisme. 4.4 Advarsler og forsiktighetsregler Laktacidose Laktacidose er en svært sjelden, men alvorlig metabolsk komplikasjon, og forekommer oftest ved akutt forverring av nyrefunksjonen eller ved kardiorespiratorisk sykdom eller sepsis. Metforminakkumulering oppstår ved akutt forverring av nyrefunksjonen, og dette øker risikoen for laktacidose. 2/8

3 Ved eventuell dehydrering (kraftig diaré eller oppkast, feber eller redusert væskeinntak) bør metformin seponeres midlertidig, og det anbefales å kontakte helsepersonell. Oppstart av behandling med legemidler som kan føre til akutt svekket nyrefunksjon (som antihypertensiva, diuretika og NSAID), skal skje med forsiktighet hos pasienter behandlet med metformin. Andre risikofaktorer for laktacidose er høyt alkoholinntak, leverinsuffisiens, utilstrekkelig kontrollert diabetes, ketose, langvarig faste og enhver tilstand som er forbundet med hypoksi, samtidig bruk av legemidler som kan forårsake laktacidose (se pkt. 4.3 og 4.5). Pasienter og/eller omsorgspersoner skal informeres om risikoen for laktacidose. Laktacidose er karakterisert ved acidotisk dyspné, abdominal smerte, muskelkramper, asteni og hypotermi, etterfulgt av koma. Ved mistanke om symptomer på laktacidose skal pasienten slutte å ta metformin, og umiddelbart oppsøke medisinsk hjelp. Diagnostiske laboratoriefunn er nedsatt ph i blodet (< 7,35), økt laktatnivå i plasma (> 5 mmol/l) og økt aniongap og laktat/pyruvat-forhold. - Nyrefunksjon GFR bør måles før behandling igangsettes og deretter regelmessig, se pkt Metformin er kontraindisert hos pasienter med GFR < 30 ml/min, og bør seponeres midlertidig dersom det foreligger tilstander som endrer nyrefunksjonen, se pkt Hjertefunksjonen Pasienter med hjertefeil har større risiko for hypoksi og nedsatt nyrefunksjon. Hos pasienter med stabil kronisk hjertesvikt kan metformin brukes når hjerte- og nyrefunksjonen overvåkes regelmessig. Metformin er kontraindisert hos pasienter med akutt og ustabil hjertesvikt (se pkt. 4.3). Administrering av joderte kontrastmidler Intravaskulær administrering av joderte kontrastmidler kan føre til kontrastindusert nefropati, som kan medføre metforminakkumulering og økt risiko for laktacidose. Metformin skal seponeres før avbildningsprosedyren eller idet den skal utføres, og ikke gjenopptas før minst 48 timer etter prosedyren, forutsatt at nyrefunksjonen er vurdert på nytt og funnet å være stabil, se pkt. 4.2 og 4.5. Kirurgi Metformin må seponeres idet det skal utføres kirurgi under generell, spinal eller epidural anestesi. Behandlingen kan gjenopptas tidligst 48 timer etter operasjonen eller etter gjenopptatt peroral ernæring, forutsatt at nyrefunksjonen er vurdert på nytt og funnet å være stabil.. Diabetes type II diagnosen skal bekreftes før behandling med metformin startes. Metformin har ikke vist noen innvirkning på vekst og pubertetsutvikling i kontrollerte kliniske studier som har pågått i et år. Langtidsdata er imidlertid ikke tilgjengelige. Det anbefales følgelig en grundig oppfølging med hensyn på vekst og pubertetsutvikling hos barn som behandles med metformin og spesielt hos barn før puberteten. Barn mellom 10 og 12 år Det var kun 15 personer i alderen 10 til 12 år som deltok i den kontrollerte studien med barn og ungdommer. Selv om metformins effekt og sikkerhet hos disse barna ikke viste seg å være annerledes enn hos eldre barn og ungdom, anbefales forsiktighet når metformin skrives ut til barn mellom 10 og 12 år. Andre forholdsregler Alle pasienter som behandles med metformin bør opprettholde et kosthold med regelmessig inntak av karbohydrater. Overvektige pasienter bør fortsette med et nedsatt kaloriinntak. Vanlige laboratorieprøver for kontroll av diabetes bør utføres regelmessig. Metformin alene fører aldri til hypoglykemi, men forsiktighet bør vises når det brukes i kombinasjon 3/8

4 med insulin eller sulfonylurea. 4.5 Interaksjon med andre legemidler og andre former for interaksjon Samtidig bruk anbefales ikke: Alkohol Alkoholforgiftning er forbundet med økt risiko for laktacidose, spesielt ved faste, underernæring/feilernæring eller nedsatt leverfunksjon. Joderte kontrastmidler Metformin må seponeres før avbildningsprosedyren eller idet den skal utføres, og ikke gjenopptas før minst 48 timer etter prosedyren, forutsatt at nyrefunksjonen er vurdert på nytt og funnet å være stabil, se pkt. 4.2 og 4.4. Intravaskulær administrasjon av jodholdige kontrastmidler kan føre til nyresvikt, som resulterer i akkumulasjon av metformin og risiko for laktacidose. Kombinasjoner som krever forholdsregler før bruk Noen legemidler kan påvirke nyrefunksjonen negativt og gi økt risiko for laktacidose, f.eks. NSAIDs, inkludert selektive cyclooksygenase-2-hemmere (COX II-hemmere), ACE-hemmere, angiotensin II-reseptorantagonister og diuretika, spesielt loop-diuretika. Ved oppstart eller bruk av slike legemidler i kombinasjon med metformin, er nøye overvåking av nyrefunksjonen nødvendig. Glukokortikoider (systemiske og lokale) og sympatomimetika har hyperglykemisk virkning. Pasienten må informeres og blodsukkermålinger utføres oftere, særlig i starten av behandlingen. Om nødvendig må dosen av det antidiabetiske midlet justeres under behandlingen med slike legemidler, og ved seponering av disse. 4.6 Fertilitet, graviditet og amming Ingen relevante epidemiologiske data er tilgjengelige. Dyreforsøk indikerer ingen skadelige effekter på graviditet, embryonal eller føtal utvikling, fødsel eller postnatal utvikling (se pkt. 5.3). Ved planlegging av graviditet og under graviditet, bør diabetes ikke behandles med metformin. For å redusere risikoen for føtale misdannelser grunnet unormale blodsukkernivåer, bør insulin brukes for å opprettholde tilnærmet normale blodsukkernivåer. Metformin utskilles i morsmelk. Ingen uønskede effekter er observert hos nyfødte/spedbarn som ammes. Da begrensede data er tilgjengelige, er ikke amming anbefalt under behandling med metformin. Beslutningen om å avbryte/avstå fra amming må tas ved avveiing av fordelene ved å fortsette amming mot risikoen for uønskede effekter for barnet. 4.7 Påvirkning av evnen til å kjøre bil og bruke maskiner Metformin monoterapi fører ikke til hypoglykemi, og evnen til å kjøre bil eller bruke maskiner påvirkes ikke. Pasienter bør informeres om risikoen for hypoglykemi når metformin brukes i kombinasjon med andre antidiabetika (sulfonylurea, insulin, repaglinid). 4.8 Bivirkninger Følgende bivirkninger kan oppstå under behandling med Metformin Weifa. Frekvensene er inndelt på følgende måte: Svært vanlige >1/10, vanlige >1/100 til <1/10, mindre vanlige >1/1000 til <1/100, sjeldne >1/ til <1/1000, svært sjeldne <1/ inkludert isolerte tilfeller. Svært vanlige (> 1/10): Gastrointestinale sykdommer: Kvalme, oppkast, diaré, mavesmerter og dårlig appetitt (>10 %). Disse bivirkningene forekommer hyppigst i starten av behandlingen og forsvinner spontant i de fleste tilfeller. For å forhindre gastrointestinale symptomer anbefales det at metformin inntas i 2 eller 3 daglige doser under eller 4/8

5 etter måltider. En gradvis økning av dose kan også forbedre den gastrointestinale toleransen. Vanlige (>1/100 til <1/10): Nevrologiske sykdommer: Metallsmak er en vanlig bivirkning (3 %). Svært sjeldne (<1/10 000, inkludert isolerte tilfeller): Hud- og underhudssykdommer: Mildt erytem er rapportert hos noen overfølsomme individer (<0,01 %). Stoffskifte- og ernæringsbetingede sykdommer: Laktacidose (0,03 tilfeller/1000 pasientår) er en svært sjelden bivirkning (se pkt. 4.4). Nedsatt absorpsjon fra kosten av vitamin B12 og redusert serumkonsentrasjon er observert ved langvarig bruk av metformin. Dersom megaloblastisk anemi oppstår under metformin-behandling, bør sammenheng med bruk av metformin vurderes. Sykdommer i lever og galleveier: Isolerte tilfeller av unormale leverfunksjonstester eller hepatitt som tilheles når behandling med metformin avsluttes er rapportert. I publiserte data, og data fra markedsinformasjon og data fra kontrollerte kliniske studier hos barn og ungdommer fra år som ble behandlet i et år, var bivirkningsprofilen tilsvarende den som ble observert hos voksne. Melding av mistenkte bivirkninger Melding av mistenkte bivirkninger etter godkjenning av legemidlet er viktig. Det gjør det mulig å overvåke forholdet mellom nytte og risiko for legemidlet kontinuerlig. Helsepersonell oppfordres til å melde enhver mistenkt bivirkning. Dette gjøres via meldeskjema som finnes på nettsiden til Statens legemiddelverk: Field Cod 4.9 Overdosering Hypoglykemi er ikke observert ved metformindoser opptil 85 g, men laktacidose har forekommet under slike omstendigheter. Høy overdosering eller annen samtidig risikofaktor ved bruk av metformin kan føre til laktacidose. Laktacidose er en medisinsk nødsituasjon som skal behandles på sykehus. Den mest effektive metode for å fjerne laktat og metformin er hemodialyse. 5. FARMAKOLOGISKE EGENSKAPER 5.1 Farmakodynamiske egenskaper Farmakoterapeutisk gruppe: ATC-kode: A10B A02. Oralt antidiabetikum. Virkningsmekanisme/farmakodynamiske effekter: Metformin er et biguanid med antihyperglykemisk effekt som senker både basal og postprandial plasmaglukose. Det stimulerer ikke insulinsekresjonen og medfører derfor ikke hypoglykemi. Metformin kan virke via 3 mekanismer: (1) Reduserer hepatisk glukoseproduksjon ved å hemme glukoneogenesen og glykogenolysen. (2) Øker følsomheten for insulin og forbedrer perifert glukoseopptak og utnyttelse i musklene. (3) Forsinker intestinal glukoseabsorpsjon. Metformin stimulerer intracellulær glykogensyntese ved å påvirke glykogensyntase. Metformin øker 5/8

6 transportkapasiteten til alle typer membran- glukosetransportører (GLUT). Hos mennesket har metformin, uavhengig av dets virkning på glykemi, gunstig virkning på lipidmetabolismen. Dette er vist ved terapeutiske doser i kontrollerte, middels langvarige og langvarige kliniske studier. Metformin reduserer total kolesterol, LDL kolesterol og triglyceridnivåer. Klinisk effekt: Den prospektive, randomiserte UKPDS-undersøkelsen har fastslått at intensiv blodglukosekontroll over lang tid ved type 2 diabetes er fordelaktig. Analyse av resultatene for overvektige pasienter behandlet med metformin etter utilstrekkelig effekt av kostregulering alene viste: - Signifikant reduksjon av absolutt risiko for enhver diabetesrelatert komplikasjon i metformingruppen (29,8 hendelser/1000 pasientår) versus kostregulering alene (43,3 hendelser/1000 pasientår), p=0,0023, og versus sammenslåtte data fra grupper behandlet med sulfonylurea eller insulin monoterapi (40,1 hendelser/1000 pasientår), p=0, Signifikant reduksjon av absolutt risiko for diabetesrelatert dødelighet: Metformin 7,5 hendelser/1000 pasientår, kostregulering alene 12,7 hendelser/1000 pasientår, p=0, Signifikant reduksjon i absolutt risiko for total dødelighet: Metformin 13,5 hendelser/1000 pasientår versus kostregulering alene 20,6 hendelser/1000 pasientår, p=0,011, og versus sammenslåtte data fra grupper behandlet med sulfonylurea eller insulin monoterapi (18,9 hendelser/1000 pasientår), p=0, Signifikant reduksjon i absolutt risiko for hjerteinfarkt: Metformin 11 hendelser/1000 pasientår, kostregulering alene 18 hendelser/1000 pasientår, p=0,01. For metformin brukt som andrelinjebehandling i kombinasjon med sulfonylurea, er det ikke vist kliniske fordeler. Til utvalgte pasienter med type 1 diabetes er kombinasjonen metformin og insulin blitt brukt, men den kliniske fordelen ved denne kombinasjonen er ikke fastslått. Kliniske studier hos barn og ungdommer fra 10 til 16 år som ble behandlet i et år, påviste en tilsvarende kontroll av blodsukkeret som hos voksne. 5.2 Farmakokinetiske egenskaper Absorpsjon: Ved oral dosering av Metformin Weifa -tabletter, nås Cmax etter 3 timer. Absolutt biotilgjengelighet av metformin gitt oralt er ca % hos friske forsøkspersoner. Etter en oral dose er den ikke absorberte fraksjonen av metformin i fæces %. Etter oral administrasjon viser metforminabsorpsjonen metningskinetikk, og er ufullstendig. Det antas at farmakokinetikken ved absorpsjon av metformin er non-lineær. Ved vanlige metformindoser og doseringsfrekvenser nås steady state plasmakonsentrasjon innen 24 til 48 timer, og er vanligvis mindre enn 1 g/ml. I kontrollerte kliniske utprøvinger overskred ikke maksimale plasmakonsentrasjoner av metformin (Cmax) 4 g/ml, selv ved maksimale doser. Matinntak reduserer og forsinker absorpsjonen av metformin noe. Etter administrasjon av en dose på 850 mg, ble det observert en 40 % lavere maksimal plasmakonsentrasjon, en 25 % nedgang i AUC og en 35 minutters forlengelse av tiden til maksimal plasmakonsentrasjon. Den kliniske relevansen av denne reduksjonen er ikke kjent. Distribusjon: Ubetydelig plasmaproteinbinding. Metformin fordeles i erytrocytter. Maksimal blodkonsentrasjon er lavere enn maksimal plasmakonsentrasjon og nås omtrent samtidig. Røde blodlegemer utgjør sannsynligvis et sekundært fordelingskammer. Gjennomsnittlig distribusjonsvolum (Vd) ligger mellom 63 og 276 L. 6/8

7 Metabolisme: Metformin utskilles uforandret i urin. Ingen metabolitter er påvist hos mennesket. Eliminasjon: Renal clearance av metformin er >400 ml/min, hvilket indikerer at metformin elimineres ved glomulær filtrasjon og tubulær sekresjon. Etter en oral dose er den tilsynelatende terminale eliminasjonshalveringstiden ca. 6,5 timer. Ved nedsatt nyrefunksjon, er renal clearance nedsatt proporsjonalt med kreatininverdien, og dermed er eliminasjonshalveringstiden forlenget. Dette fører til økt plasmakonsentrasjon av metformin. Egenskaper hos spesielle grupper av pasienter Nedsatt nyrefunksjon Tilgjengelige data hos kasus med moderat nyresvikt er få og ingen pålitelig estimering på systemisk eksponering av metformin i denne subgruppen sammenlignet med kasus med normal nyrefunksjon kunne gjøres. Derfor bør det tas hensyn til effekt/toleranse ved tilpasning av dose (se pkt 4.2). Enkeltdosestudie: Metformin 500 mg til barn og ungdom har vist samme farmakokinetikk som hos friske voksne. Flerdosestudier: Det finnes data kun fra én studie. Etter gjentatte doser av 500 mg metformin morgen og kveld i løpet av 7 dager hos barn og ungdom ble Cmax og AUC0-t redusert med henholdsvis ca. 33 % og 40 % sammenlignet med voksne diabetikere som tok gjentatte doser 500 mg morgen og kveld i 14 dager. Ettersom dosen er titrert individuelt basert på glykemisk kontroll har dette begrenset klinisk betydning 5.3 Prekliniske sikkerhetsdata Prekliniske data indikerer ingen spesiell fare for mennesker basert på konvensjonelle studier av sikkerhetsfarmakologi, toksisitetstester ved gjentatt dosering, gentoksisitet, karsinogenitet eller reproduksjonstoksisitet. 6. FARMASØYTISKE OPPLYSNINGER 6.1 Fortegnelse over hjelpestoffer Povidon, makrogol 6000, sorbitol (E 420), magnesiumstearat, hypromellose, makrogol 400, titandioksid (E 171), parafin spesial. 6.2 Uforlikeligheter Ikke relevant. 6.3 Holdbarhet 5 år 6.4 Oppbevaringsbetingelser Dette legemidlet krever ingen spesielle oppbevaringsbetingelser. 6.5 Emballasje (type og innhold) Aluminium/PVC blister. Plastboks Pakningsstørrelser: 7/8

8 500 mg: Blister: 100 tabletter, 100x1 tabletter og plastboks: 400 tabletter 850 mg: Blister: 100 tabletter, 100x1 tabletter 1000 mg: Blister: 100 tabletter, 100x1 tabletter og plastboks: 180 tabletter, 100 tabletter, 60 tabletter Ikke alle pakningsstørrelser vil bli markedsført. 6.6 Spesielle forholdsregler for destruksjon og annen håndtering Ingen spesielle forholdsregler. 7. INNEHAVER AV MARKEDSFØRINGSTILLATELSEN Weifa AS Østensjøveien 27 Postboks 6733, Etterstad 0609 Oslo Norge 8. MARKEDSFØRINGSTILLATELSESNUMMER (NUMRE) 500 mg: mg: mg: DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLATELSE / SISTE FORNYELSE Dato for første markedsføringstillatelse: 500 mg: mg: mg: Dato for siste fornyelse: 500 mg: mg: mg: OPPDATERINGSDATO /8