Rusmidlers virkning på hjernen. Berit Nordstrand overlege St.Olavs Hospital Klinikk for rus- og avhengighetsmedisin

Transkript

1 Rusmidlers virkning på hjernen Berit Nordstrand overlege St.Olavs Hospital Klinikk for rus- og avhengighetsmedisin

2 Tema: Avhengighet i et nevrobiologisk perspektiv Rusmidlers virkningsmekanisme i hjernen alkohol, cannabis, amfetamin, opioider

3 Utviklingstrekk Aldri gjort flere beslag enn i 2013 >4000 beslag (2012:3000) stadig nye stoff billigere rusdoser lettere tilgjengelig kraftigere effekter

4 Hjernens utvikling Celledeling Cellevandring Cellemodning Kontrollert celledød (apoptose) Modning av CNS til 25 års alder Individuelt reseptor «fingeravtrykk» Nevrokognitiv skade størst ved tidlig debut

5 Drugs, brain, behaviour, NIDA,2010 Rusmisbruk og hjernen Genetisk variasjon i sårbarhet cannabis i svangerskapet gir økt sårbarhet for opioidavhengighet Økt kunnskap om avhengighet og mekanismer gir bedre mulighet til å ta informerte valg Økt kunnskap om mekanismer kan styrke behandlingen (kunnskapsbasert behandling)

6 Felles for alle rusmidler Frisetter dopamin i NA via ulike reseptorsystem NA driver og motiverer vår adferd NA skal sikre at adferd viktig for artens eksistens repeteres drifter Matinntak ved sult, drikke ved tørste Seksualdrift for artens formering Rusavhengighet/rusadferd når evnen til å utøve selvkontroll av driftene svekkes

7 Hva er avhengighet? DECREASED BRAIN METABOLISM IN DRUG ABUSER DECREASED HEART METABOLISM IN HEART DISEASE PATIENT Til felles med obsessive compulsive disorders «bremsesvikt» Chronic, relapsing brain disease characterized by compulsive drug seeking and use, despite harmful consequences, NIDA Avhengighet er en hjernesykdom, der hjernens struktur og fungering endres Redusert nivå av D2R-reseptorer gjør deg sårbar for rus! bremsesvikt Impulsstyrt Lav D2R-aktivitet og nedsatt glukosemetabolisme i prefrontal cortex

8 Ikke alle utvikler avhengighetsadferd Frivillig eksperimentering Gradvis tap av kontroll Tvangsmessig administration more-and-more-and-more bremsesvikt D2R sykdom som svekker evnen til selvkontroll genetisk sårbarhet hos 10% (rottemodeller) kan ikke stoppe selv om adferden ikke lenger gir belønning

9 Sårbare bønningsbaner DA frisetting i nucleus accumbens (NA) Iv metylfenidat (kokain) blokkerer dopamin transporters Kokainrus (eufori) Økt sensitivitet for DA-forsterkning gir økt sårbarhet for rusavhengighet Svekket DA-respons hos rusavhengige D2R responsen 70% lavere i ventrale stiatum og prefrontale cortex hos avruste alkoholikere og kokainavhegige (ref.volcow 2007) Respons som ved placebo

10 Dopaminerge baner og rusavhengighet Individualt reseptormønster D1R,D2R,D3R,D4R. D1R,D3R i limbiske system go-og-reward D2R hele striatum bremsene Hukommelsesbaner sentrale Kokainl + lyd = dopamin lyd = dopamin Sanseinntrykk aktiverer DA Stor DA-økning,- jo mer ofrer du «Triggere» utløser rusbehov

11 Frontal-lapps-patologi til felles? Nora Volkow Har de som utvikler rusadferd noen fellesnevnere? nedregulering av D2-rec.i prefrontal cortex (Volkow et al 2002) D2R-reseptor-aktivitet ned bremsen av! Greier ikke å stoppe! Økt sårbarhet for stress rus løfter dem ut av desperasjonen Frontal patologi svekker Eksekutivfuksjoner ( ADHD ) inhibisjon/motivasjon

12 Nikotinreseptorer involvert En serie av gener på chr11 koder for nikotinreseptorer α2/β4/α7 avgjørende for nikotin-belønning Habenula-området aktiveres av «triggere» graden av aktivering avgjør hvor mye du ofrer for å få rus Deep brain stimulation for behandling av depresjon antidepressiv effekt av nikotin flere hjerneområder er altså affisert ved rusadferd Evnen til å prefrontalt «bremse» limbiske automatiske instinkter/drifter er forstyrret

13 Relevans for behandling? Gjenkjenne høyrisikosituasjoner og «triggere» for rus Sanseinntrykk, situasjoner, legemiddelvalg, helseplager osv. Verktøy for bedre selvkontroll / psykoedukasjon Samtaler + struktur + fokus på mestring/ressurser Kostholdsbehandling Legemiddelstøtte Vaksiner er undervegs Inj antigen du lager antistoff rusmidlet bindes til antistoff i stedet for i hjernen Bare noen prosent utvikler antistoff de må forbedres Pasientforløp som hensyntar frontal-lapps-patologi

14

15 Dine belønningsbanener ditt fingeravtrykk PREFRONTAL CORTEX NUCLEUS ACCUMBENS VENTRALE TEGEMENTALE OMRÅDE (VTA)

16 Eufori = forsterket velbehag Rusmidler er kjemikalier som forstyrrer hjernens kommunikasjon binder seg til egne reseptorer (eks. THC, opioider) binder seg til reopptaksproteiner for dopamin (eks. amfetamin og kokain) Resultat: massiv konsentrasjon av dopamin i belønningsbanene og forsterket eufori

17

18

19 Hva skjer i hjernen ved rusbruk over tid? DECREASED DOPAMINE TRANSPORTERS IN A METHAMPHETAMINE ABUSER Misbrukeren bruker stadig mer rusmidler for å oppnå normal dopaminfunkjson Hjernen beskytter seg mot overstimulering demper produksjonen av dopamin nedregulerer reseptorer Dopamin (nytelse, tilfredshet) Serotonin (glede) Noradrenalin (energi, motivasjon) Glutamat (læring) Svekket følelse av velbehag Intens ulyst, dysfori Nedsatt motivasjon Følelsesmessig avflating, likegyldig, halvdeprimert Kjenner ikke «ståpels» på ryggen lenger Svekket konsentrasjon, matlyst og søvn ADHD, bipolar light

20 Definisjon på avhengighet Avhengighet er knyttet til at individet bruker et stoff gjentatte ganger på tross av forsøk på å la være ICD-10 F1x.2 hvis 3 sympt. a) Sterk lyst eller følelse av tvang til å innta stoffet b) Problemer med å kontrollere inntaket c) Abstinenser når ikke i bruk eller redusert d) Toleranseutvikling ; må mer til for lik rus e) Økende likegyldighet ift. andre interesser f) Stoffbruken fortsetter til tross for skader (leverskade,depresjon,kognitiv svikt med mer)

21 Rusmidlers virkningsmekanisme Alkohol

22 Alkohol (etanol) CNS-dempende, selv om lave doser kan fortone seg stimulerende og hemningsfrigjørende Absorberes raskt og nærmest fullstendig fra magesekken (20%) og første del av tynntarmen(80%) Begynnende ruseffekt etter 4-5 minutter svekkede hemninger, ukritisk,avslappet (0.1-0,5) svekket balanse,koordinering,tale dobbeltsyn, falltendens,kvalme,svimmelhet Bevisstløshet, koma, død (3-4) Rusvarighet avhengig av mengde, matinntak, kroppsvekt og metabolisme.

23 Farmakokinetikk Metabolisme 90% oksyderes i leveren til acetaldehyd ved ADH (genetisk polymorfisme) 10 % elimineres uforandret via pust, svette og urin. Acetaldehyd blir via acetat innbygd i nye molekyl som kolesterol glycerol fettsyrer

24 Etanol Etanol virker på mange ulike nivå i nervesystemet svekket oppmerksomhet parietale assosiasjonscortex svekket koordinering Etanol svekker hjernecellenes eksitabilitet stivere cellemembraner pga endret kolesterol/fosfolipid-ratio endrer både ionekanalers og membranproteiners funksjon

25 Acetaldehyd endrer metabolismen i.. Acetaldehyd akkumulerer i hjernen

26 Acetaldehyd kopler seg til signalstoff i CNS, for eksempel dopamin ENDORFINER REOPPTAKS- PUMPE OPIAT- RESEPTOR

27 Akutt Senker Cl- influx i GABAa-reseptorer Senker Na+ og Ca2+ influx i spenningsreg.ionekanaler (diffus effekt i CNS) Senker ionestrøm i NMDA-reseptorer Forsterker Ach-effekt på nachr,5-ht3 m.fl. Kronisk Endret membranfunksjon Redusert GABAafunksjon Økt NMDA-res.tetthet Flere spenningsregul. Ca-kanaler(toleranse) Påvirkning av div.sec.messenger-syst. (camp,cgmp ) m.fl.

28 Cannabis

29 Cannabis - fra Cannabis Sativa/Indica eller syntetisk Inneholder 109 ulike cannabinoider Delta-9- tetrahydrocannabinolsyre (THC) Nye planter høyere THC innhold Det meste smugles fra Marokko (SIRUS)

30 Cannabis Antall cannabisbeslag har økt hvert år siden ; ca beslag av hasj, marihuana og cannabis-planter nesten 3 tonn økning på 12 % fra 2012 marihuana og cannabisplanter utgjør nå ca. 1/3 av alle cannabisbeslag. Det foregår en betydelig innenlands cannabisdyrking.

31 Cannabisprodukt Tre produkt fra planten: marihuana, hasjisj og cannabisolje Bedrocan Medisinsk cannabis (NL) Hasj-olje Marihuana Mye dyrket i Norge Frø fra >200 nettsteder Sativex Medisinsk cannabis(n) Syntetisk cannabis 240 ulike forbindelser (EMCDDA 2012)

32 Syntetisk cannabis Avdekket i 2009 : 1 mill brukerdoser beslaglagt i 2012 Beslag i alle landets fylker >700 nettbutikker lav pris og god tilgjengelighet sterk rusvirkning hittil liten juridisk risiko fravær av synlighet på tradisjonelle urinprøver

33 CANNABIS

34 Liknende virkningsmekanisme som for opiater (heroin/morfin)... CANNABIS CANNABIS- RESEPTOR gir økt dopamin-frisetting.

35 Akutt intox klinger av etter 4-6t Symptomatisk behandling Cannabis Gir en umiddelbar rusopplevelse. Opprømthet, lykke, glede, avslappet, søvnig, økt aktivitetstrang, økt evne til oppmerksomhet og følsomhet for sanseinntrykk. Svekkede psykomotoriske ferdigheter og kognitive egenskaper angst, toxisk psykose, psykomotoriske ferdigheter og andre kognitive evner nedsettes. rød på det hvite i øynene, tørr munn, søt ånde, kalde hender

36

37 Kokain

38 Kokain 200 kg kokain; nesten 1100 beslag Høyeste beslaglagte mengde Antall beslag er nesten 20 % høyere enn i Denne økning er noe overraskende da det i Vest-Europa generelt meldes om stagnasjon i kokainmarkedet.

39 KOKAIN

40 Økt dopamin-frisetting i belønningssystemet:

41 Kokain blokkerer reopptakspumpene... KOKAIN

42 Kokain ; Coke, Snow Ruseffekt få minutter etter sniffing ; varer 30min intens aktivitet (økt puls, økt blodtrykk, økt resp.frekv, store pupiller, økt temperatur) minsket apetitt økt energi positiv psykologisk forsterkning, sterk eufori Hjerterytmeforstyrrelser, hjerteinfarkt, hodepine, respirasjonssvikt, hjerneblødning, kramper mm Alkohol + kokain = kokaethylen m/potensiert effekt!

43 Opioider

44 Opioider Naturlige opiumalkaloider opium, morfin, kodein, etylmorfin Halvsyntetisk opiat heroin, sniffes, røykes eller injiseres Syntetiske opiatliknende midler dextropropoxyfen, petidin, metadon, buprenorfin m.fl.

45 Heroin For tredje år på rad er det en nedgang i antall heroinbeslag, men mengde per beslag øker Ca beslag i 2013, ca.55 kg totalt.

46 Opioider på resept N02A Morfin Dolcontin Etylmorfin Cosylan Sterk hostesirup Kodein Kodein tbl, Paralgin Forte, Pinex Forte Tramadol Nobligan Tramadol, Trampalgin Oxycodon OxyContin, Oxynorm, Targiniq Ketobemidon Ketorax Petidin Petidin Fentanyl Durogesic plaster, Instanyl nesespray Buprenorfin Temgesic, Norspan, Subutex, Suboxone Metadon

47 OPIATER

48 OPIAT OPIAT- RESEPTOR μ κ σ

49 Opioid overdose Lett å få overdose injiseres i hovedsak raskt toleransefall varierende renhet kokt Durogesic plaster med 3 døgndoser i ett Små pupiller, sløvhet, eufori Kvalme, oppkast, intens kløe Respirasjonsdepresjon, langsom puls, lavt blodtrykk Narcanti og symptomatisk behandling OBS! Metadon-overdose ; lang T1/2

50 Amfetamin

51 Amfetamin metamfetamin 535 kg amfetamin/metamfetamin fordelt på vel beslag er det gjort flere store beslag av «crystal meth», en svært ren metamfetaminkvalitet med styrkegrad på over 90 %. Det er også gjort noen beslag av amfetaminolje, ment for utfelling til amfetamin i pulverform

52 Amfetamin Speed Amfetamin og amfetaminderivater (MDMA,MDA mfl) Illegalt amfetaminsulfat fra lab. i Nederland, Belgia, Polen og Estland Hvitt pulver til sniffing/inj., tabletter. Rask ruseffekt; varer få timer Sterk eufori, økt energi og velvære. Overdose Store pupiller, rask respirasjon, feber, svetting, hodepine Økt blodtrykk, uregelmessig puls, koordinasjonstap, kramper

53 Amfetamin; virkningsmekanisme Øker dopamin-frisetting direkte ved at presynaptiske vesikler tømmes NA Øker NA-release Blokkerer reopptak av NA Inhiberer NA-nedbrytning vha. MAO Øker serotonin-frisetting DA A Exchange diffusion model Serotonin-reopptak er inhibert

54 Nye psykoaktive stoffer Stadig nye psykoaktive stoffer påvises Stadig flere som verken er oppført på narkotikalisten med navn eller omfattes av de nye gruppedefinisjonene påvises 73 nye forbindelser i 2012 (EMCDDA 2013) Mange faller utenfor gruppedefinisjonene i ny narkotika-forskrift febr-13. JWH-018 og AM-2201 ( syntetiske cannabis narkotikalistet i 2012) Kripos har registrert mellom varianter av syntetiske cannabinoider

55 «Legal highs» Etterligner virkningen til etablerte stoffer. Syntetiske katinoner (etterlikner amfetamin, kokain, MDMA) Syntetiske kokainderivater Syntetiske cannabinoider Salvia divinorum, Kratom etc.

56 Ecstasy (MDMA) Etter sterk nedgang i antall beslag og beslaglagt mengde i , beslaglegges nå ecstasy (MDMA) stadig oftere. hyppigere i form av pulver enn tabletter. Samtlige pulverbeslag der styrkegrad er bestemt, er svært rene kvaliteter med % MDMA. Dersom man tar utgangspunkt i at en tradisjonell tablett inneholder 100 mg MDMA, gir selv noen få gram pulver mange brukerdoser. Det er også beslaglagt precursorer (utgangskjemikalier) for produksjon av MDMA i Norge.

57 Ecstasy (MDMA) Massiv frisetting av serotonin Gjentatt eksponering gir radikal nedregulering av flere reseptorsystem postsynaptisk Kan gi varig nedsatt serotonerg, noradrenerg og dopaminerg aktivitet Kronisk depresjon Dårlig effekt av SSRI Lavdose antipsykotika (eks.zyprexa) + monoaminerg stimulering

58 De britiske forskernes liste 1) Heroin 2) Kokain 3) Barbiturater (legemiddelstoffer brukt mot angst, søvnproblemer og epilepsi) 4) Gatemetadon 5) Alkohol 6) Ketamin 7) Benzodiazepiner (legemiddelstoffer brukt mot angst, søvnproblemer og epilepsi) 8) Amfetamin 9) Tobakk 10) Buprenorfin (opioid brukt mot opiatavhegighet, for eksempel Subutex) 11) Canabis 12) Løsemidler 13) 4-MTA (et amfetaminderivat) 14) LSD 15) Methylphenidat (amfetaminlignende medikament, som Ritalin, brukt mot ADHD) 16) Anabole steroider 17) GHB 18) Ecstasy 19) Alkylnitrater (også kalt poppers kommer i væskeform som brukeren inhalerer) 20) Khat Lancet Vol.369, 24.mars 2007 Rangering narkotika Psykiatere Politi Kriminalteknikere Kjemikere Leger Forskernes skadekategorier Fysisk skade Akutt Kronisk Intravenøs Avhengighet Rusopplevelse intensitet Psykologisk avhengighet Fysisk avhengighet Sosial skade Beruselse Annen sosial skade Helsekostnad Kilde: The Lancet Ny engelsk rapport nylig publisert hvor man rangerer de ulike stoffene etter farlighet Fysisk skade, risiko for avhengighetsutvikling og sosial skade vurdert Kilde: The Lancet

59 Dopamin transporter systemet Hjernen tilheler ved rusfrihet over tid! Trygge rammer og tett oppfølging muliggjør mestring! METH misbr 1 mnd abst METH misbr 14 mnd abst J Neurosci 21: , 2001.

60