Hjelpestoffer med kjent effekt: 0,13 mg butylert hydroksyanisol per dose (se pkt. 4.4).

Transkript

1 1. LEGEMIDLETS NAVN Misodel 200 mikrogram vaginalinnlegg 2. KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSETNING Misodel inneholder 200 mikrogram misoprostol. Misoprostol frisettes in vivo med en gjennomsnittshastighet på ca. 7 mikrogram/time i løpet av 24 timer. Frisetting av legemidlet pågår så lenge Misodel er plassert i vagina. Hjelpestoffer med kjent effekt: 0,13 mg butylert hydroksyanisol per dose (se pkt. 4.4). For fullstendig liste over hjelpestoffer, se pkt LEGEMIDDELFORM Vaginalinnlegg. Polymerinnlegget er omfattet av et uttakingssystem som består av en inert, vevd polyesterpute med en lang tråd. Polymerinnlegget er rektangulært med avrundede hjørner, brungul farge, er delvis gjennomsiktig og ikke nedbrytbart, med en lengde på ca. 30 mm, bredde på ca. 10 mm og tykkelse på ca. 0,8 mm. Misodel sveller ved kontakt med fuktighet. 4. KLINISKE OPPLYSNINGER 4.1 Indikasjoner Misodel er indisert for induksjon av fødsel hos kvinner med umoden cervix, fra uke 36 i svangerskapet, hvor induksjon er klinisk indisert. 4.2 Dosering og administrasjonsmåte Dosering Misodel 200 mikrogram er en formulering med kontrollert frisetting som frisetter misoprostol med en gjennomsnittshastighet på ca. 7 mikrogram/time i løpet av 24 timer. Maksimal anbefalt dose er ett vaginalinnlegg (200 mikrogram). Ta ut Misodel: - når fødselen er i gang (progressiv cervixdilatasjon på 4 cm med enhver hyppighet av kontraksjoner eller rytmiske, faste, adekvate uterine kontraksjoner som gir endringer i progressiv cervixdilatasjon med en frekvens på 3 kontraksjoner i løpet av 10 minutter og med en varighet på 45 sekunder) - dersom kontraksjonene er langvarige eller unormalt kraftige - dersom barnets liv er i fare («fetal compromise») - dersom det har gått 24 timer siden innsetting. Dersom Misodel faller ut, skal det ikke erstattes. Ved påfølgende administrering av oksytocin, anbefales det å vente i minst 30 minutter etter at vaginalinnlegget er tatt ut (se pkt. 4.5). 1

2 Pediatrisk populasjon Sikkerhet og effekt av Misodel hos gravide kvinner under 18 år har ikke blitt fastslått. Det finnes ingen tilgjengelige data. Administrasjonsmåte Misodel bør kun administreres av helsepersonell med opplæring innen obstetrikk på sykehus hvor utstyr for kontinuerlig føtal og uterin overvåking er tilgjengelig. Cervix skal undersøkes nøye før bruk av Misodel. Uterin aktivitet og føtal tilstand må overvåkes nøye etter innsetting. Misodel er pakket i enkeltposer av aluminiumsfolie, og skal oppbevares i fryseren. Opptining er ikke nødvendig før bruk. Det er et merke for riving på den ene siden av posen. Åpne posen ved å rive ved merket langs toppen av posen. Ikke bruk saks eller andre skarpe gjenstander som kan ødelegge uttakingssystemet. Plassér Misodel vaginalt i bakre fornix (figur a). For å sikre at Misodel forblir in situ, bør det vendes 90 slik at det ligger på tvers i bakre fornix i vagina (figur b). Vannløselig glidemiddel kan brukes om nødvendig for å lette innsettingen. Figur a. Figur b. Figur c. Etter at vaginalinnlegget er satt inn, kan tråden klippes av med saks, men det er viktig å påse at det er tilstrekkelig tråd igjen på utsiden av vagina, slik at innlegget kan fjernes. Pasienten må bli i sengen i 30 minutter etter innsetting, men kan deretter bevege seg fritt. Påse at Misodel ikke fjernes ved et uhell ved toalettbesøk eller ved vaginalundersøkelser. Uttak Misodel tas ut ved å dra i tråden på uttakingssystemet (figur c). Vaginalinnlegget må ALDRI fjernes fra uttakingssystemet. Misodel er en formulering med kontrollert frisetting som sveller ved kontakt med fuktighet, og som gjør at legemidlet frigis. Ved innsetting vil Misodel øke i størrelse 2-3 ganger og bli bøyelig. Etter uttak, påse at hele preparatet (innsettings- og uttakingssystem) er fjernet fra vagina. 4.3 Kontraindikasjoner Misodel er kontraindisert: Ved overfølsomhet overfor misoprostol eller overfor noen av hjelpestoffene listet opp i pkt. 6.1 Dersom fødselen er i gang 2

3 Ved mistanke om eller bevis på at barnets liv er i fare før induksjon (f.eks. negativ stresstest eller non-stresstest, barnebek eller diagnose eller anamnese der barnets helsetilstand ikke er tilfredsstillende («fetal compromise»)) Dersom oksytocin og/eller andre legemidler som bidrar til induksjon er gitt (se pkt. 4.4) Ved mistanke eller bevis på arrvev fra tidligere kirurgiske inngrep i uterus eller cervix, f.eks. keisersnitt Ved avvik i uterus (f.eks. hjerteformet livmor («uterus bicornis»)) Ved placenta praevia eller ved vaginalblødning uten kjent årsak etter uke 24 i svangerskapet Ved avvik i fosterleie Ved tegn eller symptomer på korioamnionitt, med mindre tilstrekkelig behandling allerede er gitt Før uke 36 i svangerskapet. 4.4 Advarsler og forsiktighetsregler Misodel kan føre til overdreven uterin stimulering dersom det ikke fjernes før fødselen er i gang (se pkt. 4.9). Vaginalinnlegget fjernes ved langvarige eller unormalt kraftige kontraksjoner, eller dersom det foreligger en bekymring for mor eller barn. Dersom kraftige kontraksjoner vedvarer etter uttak av innlegget, bør tokolytisk behandling vurderes. Hos kvinner med preklampsi bør bevis eller mistanke om at barnets liv er i fare utelukkes (se pkt. 4.3). Gravide kvinner med alvorlig preklampsi karakterisert ved hemolytisk anemi, forhøyede leverenzymer, HELLP syndrom (lavt blodplatetall), andre affeksjoner på endeorgan eller funn i sentralnervesystemet, unntatt lett hodepine, ble ikke undersøkt i en pivotal fase III-studie (Miso-Obs- 303: EXPEDITE-studien). Misodel er ikke undersøkt hos kvinner som har hatt hull på fosterhinnen i mer enn 48 timer før innsetting av Misodel. Hos kvinner med positiv streptokokk gruppe-b status som krever profylaktisk antibiotikabehandling, bør tidspunktet for antibiotikabehandling vurderes nøye for å oppnå adekvat beskyttelse. I den pivotale fase III-studien (Miso-Obs-303: EXPEDITE-studien), var korteste observerte tid til fødsel 2,95 timer. Misodel skal tas ut før administrering av oksytocin igangsettes. Vent minst 30 minutter etter at Misodel er tatt ut før behandling med oksytocin igangsettes (se pkt. 4.2, 4.3 og 4.5). Misodel er kun undersøkt i svangerskap med ett foster som ligger i hodeleie. Ingen studier er utført med multiple svangerskap. Misodel er ikke undersøkt hos kvinner med flere enn tre tidligere vaginalfødsler etter uke 24 i svangerskapet. Misodel skal kun brukes dersom induksjon av fødsel er klinisk indisert. Misodel skal brukes med forsiktighet hos pasienter med modifisert Bishops score (mbs) >4. En påfølgende dose med Misodel anbefales ikke, siden effektene av en andre dose ikke er undersøkt. Økt risiko for disseminert intravaskulær koagulasjon (DIC) postpartum er beskrevet hos pasienter der fødselen er indusert ved enhver fysiologisk eller farmakologisk metode. Butylert hydroksyanisol er brukt som antioksidant i kryssbundet hydrogelpolymer. Det fins kun spormengder av dette i ferdig produkt. Butylert hydroksyanisol kan forårsake lokale hudreaksjoner (f.eks. kontaktdermatitt), eller irritasjon i øyne og slimhinner. 3

4 4.5 Interaksjon med andre legemidler og andre former for interaksjon Ingen interaksjonsstudier er blitt utført med Misodel. Samtidig bruk av oksytocin eller andre legemidler som bidrar til induksjon er kontraindisert på grunn av risiko for økte uterotoniske effekter (se pkt. 4.2, 4.3 og 4.4). Andre prostaglandinholdige produkter ble gitt ved behov til personer etter uttak av Misodel i en klinisk studie uten åpenbare negative effekter. Det gikk én time fra Misodel ble fjernet til disse produktene ble gitt. 4.6 Fertilitet, graviditet og amming Fertilitet Studier av fertilitet og tidlig embryoutvikling hos rotter har vist at misoprostol kan påvirke implantasjonsevnen. Dette er imidlertid ikke relevant for indisert klinisk bruk av Misodel (se pkt. 5.3). Graviditet Studier er utført hos gravide kvinner ved graviditet 36 uker. Misodel skal ikke brukes før uke 36 av graviditeten (se pkt. 4.3). Amming Ingen studier er utført for å undersøke om misoprostolsyre utskilles i kolostrum eller morsmelk etter bruk av Misodel. Misoprostolsyre skilles ut i morsmelk hos mennesker etter peroral administrering av misoprostol i tablettform. Median halveringstid i plasma for misoprostolsyre er ca. 40 minutter etter uttak av Misodel. Misoprostolsyrenivåer i maternalt plasma er neglisjerbare etter fire halveringstider, dvs. ca. 3 timer. Misoprostolsyre skilles ut i kolostrum og morsmelk, men nivået og varigheten forventes å være svært begrenset og bør ikke hindre amming. I det kliniske utviklingsprogrammet for Misodel er det ikke observert negative effekter hos diende spedbarn. 4.7 Påvirkning av evnen til å kjøre bil og bruke maskiner Ikke relevant. 4.8 Bivirkninger Erfaring fra kliniske studier Sammendrag av sikkerhetsprofilen Bivirkningsprofilen i tabell 1 er basert på fem kliniske studier utført med Misodel hos 874 gravide kvinner ved termin. De vanligste bivirkningene er unormale kontraksjoner i uterus, føtale hjerterytmeforstyrrelser og unormal fødsel som påvirker fosteret. Tabell 1 Bivirkninger observert i kliniske studier Systemorganklasse Nevrologiske sykdommer Svært vanlige ( 1/10) Vanlige ( 1/100 til < 1/10) Mindre vanlige ( 1/1000 til < 1/100) Hypoksisk-iskemisk 4

5 Systemorganklasse Svært vanlige ( 1/10) Vanlige ( 1/100 til < 1/10) Mindre vanlige ( 1/1000 til < 1/100) encefalopati * Hjertesykdommer Føtal hjerterytmesykdom Sykdommer i respirasjonsorganer, thorax og mediastinum Neonatal respirasjonsdepresjon * Neonatalt åndenødssyndrom * Forbigående takypné hos nyfødte * Gastrointestinale sykdommer Hud- og underhudssykdommer Graviditet, puerperale og perinatale lidelser Lidelser i kjønnsorganer og brystsykdommer Unormal fødsel som påvirker fosteret Barnebek i fostervannet Unormale uteruskontraksjoner Kvalme Oppkast Utslett Antepartum blødning Føtal acidose * Postpartum blødning Prematur morkakeløsning Uterin hypertonus Genitalkløe Undersøkelser Lav Apgar score * Skader, forgiftninger og komplikasjoner ved medisinske prosedyrer Forhøyet blodtrykk Uterusruptur Tabellen inkluderer bivirkninger fra følgende studier: Miso-Obs-002, Miso-Obs-003, Miso-Obs-204, Miso-Obs-205 and Miso-Obs-303 (EXPEDITE-studien) * Neonatale bivirkninger. Føtal hjerterytmesykdom ble rapportert som føtale hjerterytmeforstyrrelser, føtal bradykardi, føtal takykardi, fravær av normal variasjon av ukjent årsak, nedsatt føtal hjerterytme, føtal hjerterytmedeselerasjon, tidlige eller sene deselerasjoner, variable deselerasjoner, forlengede deselerasjoner. Unormal fødsel som påvirker fosteret ble rapportert som uterin takysystole eller uterin hypertonus med føtal hjerterytmesykdom. Uterine rier ble rapportert som uterin takysystole. I den pivotale Misodel-studien (Miso-Obs-303: EXPEDITE-studien) ble nyfødte fulgt den første måneden etter fødselen med hensyn til sykehusinnleggelse eller øyeblikkelig hjelp. Ingen bivirkninger ble rapportert etter utskrivning fra sykehuset. Melding av mistenkte bivirkninger Melding av mistenkte bivirkninger etter godkjenning av legemidlet er viktig. Det gjør det mulig å overvåke forholdet mellom nytte og risiko for legemidlet kontinuerlig. Helsepersonell oppfordres til å 5

6 melde enhver mistenkt bivirkning. Dette gjøres via meldeskjema som finnes på nettsiden til Statens legemiddelverk: Field Cod 4.9 Overdosering Det er ingen erfaring med bruk av mer enn én applikasjon av Misodel. Formulering med kontrollert frisetting og mulighet for å fjerne Misodel og dermed stoppe frisetting av misoprostol, begrenser risikoen for overdosering. Dersom Misodel ved et uhell forblir plassert i vagina kan det føre til symptomer på prostaglandinoverdosering (svært kraftig uterin stimulering). Dersom dette forekommer, skal Misodel tas ut og videre håndtering følge lokale retningslinjer. 5. FARMAKOLOGISKE EGENSKAPER 5.1 Farmakodynamiske egenskaper Farmakoterapeutisk gruppe: Andre gynekologiske midler, oksytocika, prostaglandiner, ATC-kode: G02A D06 Virkningsmekanisme Misoprostol er en syntetisk prostaglandin E1(PGE1)-analog, en naturlig forekommende substans kalt oksytocin. Prostaglandiner i F- og E-seriene er vist å øke kollagenaseaktiviteten i fibroblaster i cervix hos kanin in vitro, og forårsake modning av cervix og uterine kontraksjoner in vivo. Disse farmakodynamiske effektene anses å være virkningsmekanismen som er relevant for den kliniske effekten av Misodel. PGE-analoger har også andre effekter, f.eks. relaksasjon av bronkiale og trakeale muskler, økt slimsekresjon og nedsatt sekresjon av syre og pepsin i magesekken, økt blodgjennomstrømming i nyrene, økte konsentrasjoner av sirkulerende adrenokortikotropt hormon (ACTH) og prolaktin. Disse farmakodynamiske effektene anses ikke som klinisk relevante ved denne kortvarige behandlingen. Klinisk effekt og sikkerhet Den pivotale fase III-studien (Miso-Obs-303: EXPEDITE-studien) var en dobbeltblindet, randomisert multisenterstudie gjennomført i USA hos 1358 gravide kvinner. Studien sammenlignet effekt og sikkerhet for Misodel med 10 mg dinoproston vaginalinnlegg (PROPESS ). Førstegangsfødende og flergangsfødende med umoden cervix (modifisert Bishop score 4) ble randomisert til behandling med enten Misodel eller PROPESS i inntil 24 timer. Koprimært effektendepunkt for studien var tid til vaginal fødsel og koprimært endepunkt for sikkerhet var insidens av keisersnitt. Tabell 2 viser nøkkeldata for primære og sekundære endepunkt i denne studien. Tabell 2 Endepunktsresultater for Miso-Obs-303: EXPEDITE-studien Median tid til vaginal fødsel (timer) * Misodel 200 mikrogram (N=678) 21,5 timer ** PROPESS 10 mg (N=680) 32,8 timer ** p-verdi Førstegangsfødende 29,2 timer (n=441) 43,1 timer (n=451) Flergangsfødende 13,4 timer (n=237) 20,1 timer (n=229) 6

7 Insidens av keisersnitt (n %) 176 (26,0 %) 184 (27,1 %) p = 0,646 Førstegangsfødende 152 (34,5 %) 168 (37,3 %) p = 0,386 Flergangsfødende Samlet median tid til fødsel (vaginal og keisersnitt) (timer) Samlet median tid til aktiv fødsel starter (timer) * Antall personer som fikk oksytocin før fødsel [n (%)] 24 (10,1 %) 16 (7,0 %) 18,3 timer 27,3 timer p = 0,226 12,1 timer 18,6 timer 324 (48,1 %) (N=674) 497 (74,1 %) (N=671) * Kvinner som gjennomgikk keisersnitt, som ble utskrevet før fødsel eller som trakk tilbake samtykke ved første sykehusinnleggelse ble sensurert til det lengste tidsintervallet fra administrering av studielegemiddel til keisersnitt eller fødselsprosess og forløsning (Kaplan Meier beregning). ** Samlet median tid til vaginal fødsel (kun kvinner som fødte vaginalt): Misodel 200 mikrogram: 16,6 timer, PROPESS 10 mg: 25,1 timer Samlet median tid til enhver fødsel: Misodel 200 mikrogram: 18,2 timer, PROPESS 10 mg: 27,2 timer Samlet median tid til aktiv fødsel starter: Misodel 200 mikrogram: 12,0 timer, PROPESS 10 mg: 18,0 timer Pediatrisk populasjon Det europeiske legemiddelkontoret (The European Medicines Agency) har gitt unntak fra forpliktelsen til å presentere resultater fra studier med Misodel i alle undergrupper av den pediatriske populasjonen ved induksjon av fødsel, for den godkjente indikasjonen (se pkt. 4.2 for informasjon vedrørende pediatrisk bruk). 5.2 Farmakokinetiske egenskaper Misoprostol, en ester, metaboliseres raskt til den aktive metabolitten misoprostolsyre. Kun misoprostolsyre kan påvises i plasma. Syren metaboliseres videre til inaktiv dinor- og tetranorsyremetabolitter før utskillelse i urinen. Hos ikke-gravide kvinner, har Misodel vaginalinnlegg en kontrollert gjennomsnittlig frisettingshastighet in vivo på ca. 7 mikrogram/time i løpet av 24 timer. I en studie med 24 gravide kvinner ved termin, ble det observert en Cmax på 45,8 pg/ml og en median Tmax på 4 timer. Median terminal halveringstid (etter uttak av innlegget) var ca. 40 minutter. Proteinbindingsgrad i serum for misoprostolsyre er < 90 % og konsentrasjonen er avhengig av terapeutisk dose. 5.3 Prekliniske sikkerhetsdata Virkestoffet i Misodel, misoprostol, indikerer ingen spesiell fare for mennesker basert på konvensjonelle studier av sikkerhetsfarmakologi, toksisitetstester ved gjentatt dosering, gentoksisitet og karsinogenitet. Ingen teratogene effekter for misoprostol ble observert hos rotter ved doser opp til 10 mg/kg/dag. Økt antall fostre med ekstra ribbein ble observert hos kanin ved doser opp til 1 mg/kg/dag, trolig forbundet med maternal toksisitet ved dette dosenivået. Flere føtale misdannelser ble observert hos mus ved tilnærmet letale doser. Det er holdepunkter for en mulig bivirkning på implantasjon av misoprostol. Nivået hvor ingen bivirkninger ble observert var på 0,4 mg/kg/dag i studier av fertilitet og tidlig embryoutvikling hos rotter. Disse funnene hos mus og rotter er ikke av betydning for Misodel, siden det er kontraindisert før uke 36 i svangerskapet. Peri/postnatale toksisitetsstudier hos rotter med hensyn på effekt av peroral misoprostol på reproduksjonsparametre, viste at doser på 1,0 mg/kg/dag hadde ingen effekt. Ved å sammenligne 7

8 eksponering hos rotter og mennesker i kinetikkstudier er det etablert en sikkerhetsfaktor på 20 for Misodel med en dose på 200 mikrogram i form av en miniatyrversjon av misoprostol vaginalinnlegget. Det ble ikke vist lokal irritasjon i vagina eller cervix etter administrering av Misodel hos drektige rotter. Det er ingen spesiell fare for mennesker med hensyn på systemisk toksisitet for hydrogelpolymer, uttakingssystemet av polyester og hjelpestoffer basert på konvensjonelle tester in vivo og in vitro samt publiserte toksisitetsdata. Hydrogelpolymer og uttakingssystemet av polyester består av inerte bestanddeler med god lokal tolerabilitet. 6. FARMASØYTISKE OPPLYSNINGER 6.1 Fortegnelse over hjelpestoffer Kryssbundet hydrogelpolymer (består av makrogol, 1,2,6-heksantriol og disykloheksyl-metan-4,4 diisocyanat). Butylert hydroksyanisol Uttakingssystem av polyester (strikket polyestertråd) 6.2 Uforlikeligheter Ikke relevant. 6.3 Holdbarhet 3 år. 6.4 Oppbevaringsbetingelser Oppbevares i fryser (-10 C C). Opptining er ikke nødvendig før bruk. 6.5 Emballasje (type og innhold) 1 x 200 mikrogram vaginalinnlegg 5 x 200 mikrogram vaginalinnlegg 5 x 200 mikrogram vaginalinnlegg (multipakning). Hvert vaginalinnlegg er pakket i enkeltposer av laminert aluminiumsfolie, som inneholder tørkemiddel og er pakket i en eske. Ikke alle pakningsstørrelser vil nødvendigvis bli markedsført. 6.6 Spesielle forholdsregler for destruksjon og annen håndtering Misodel tas ut av fryseren og ut av posen av laminert aluminiumsfolie like før innsetting. Ikke anvendt legemiddel samt avfall bør destrueres i overensstemmelse med lokale krav. Hele preparatet skal kastes etter uttak. 7. INNEHAVER AV MARKEDSFØRINGSTILLATELSEN 8

9 Ferring Legemidler AS Nydalsveien 36 B Postboks 4445 Nydalen 0403 Oslo 8. MARKEDSFØRINGSTILLATELSESNUMMER (NUMRE) DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLATELSE / SISTE FORNYELSE Dato for første markedsføringstillatelse: OPPDATERINGSDATO