(12) Oversettelse av europeisk patentskrift

Størrelse: px
Begynne med side:

Download "(12) Oversettelse av europeisk patentskrift"

Transkript

1 NO/EP (12) Oversettelse av europeisk patentskrift (11) NO/EP B1 (19) NO NORGE (1) Int Cl. C07C 23/74 (06.01) A61K 31/167 (06.01) A61P /28 (06.01) Patentstyret (21) Oversettelse publisert (80) Dato for Den Europeiske Patentmyndighets publisering av det meddelte patentet (86) Europeisk søknadsnr (86) Europeisk innleveringsdag (87) Den europeiske søknadens Publiseringsdato () Prioritet , US, P (84) Utpekte stater AT BE BG CH CY CZ DE DK EE ES FI FR GB GR HR HU IE IS IT LI LT LU LV MC MT NL NO PL PT RO SE SI SK TR Utpekte samarbeidende stater AL BA MK RS (73) Innehaver Yale University, Two Whitney Avenue, New Haven, CT 0611, US-USA (72) Oppfinner Hochberg Richard, 0 Watering Pond Road, GUILFORD, CT 06347, US-USA (74) Fullmektig Bryn Aarflot AS, Postboks 449 Sentrum, 04 OSLO, Norge (4) Benevnelse Lokalt aktive myke antiandrogener (6) Anførte publikasjoner TUCKER H; CROOK JW; CHESTERSON GJ: "Nonsteroidal antiandrogens. Synthesis and structure-activity relationships of 3-substituted derivatives of 2-hydroxypropionanilides", JOURNAL OF MEDICINAL CHEMISTRY, vol. 31, 1988, pages 94-99, XP , SELIGSON AL; CAMPION BK; BROWN JW; TERRY RC; KUCEROVA R; BIENOVA M; HAJDUCH M; SOVAK M: "Development of fluridil, a topical suppressor of the androgen receptor in androgenetic alopecia", DRUG DEV.RES., vol. 9, 03, pages 292-6, XP ,

2 NO/EP Lokalt aktive myke antiandrogener Oppfinnelsens område Foreliggende oppfinnelse vedrører antiandrogene forbindelser som kan administreres for behandling av androgenoverskudd i huden og som en konsekvens, behandling av akne, skallethet eller hirsutisme hos et individ eller en pasient. Oppfinnelsens bakgrunn 2 Androgen virkning er resultatet av en kompleks fysiologisk sekvens som kontrolleres fullstendig av motstående reaksjonsveier av steroidbiosyntese og katabolisme. I flere tiår ble det antatt at det testikulære sekretoriske produktet, testosteron, var det dominerende androgenet, men nå er det allment kjent at dette C19-steroidet er en androgen forløper, et produkt av ufullstendig steroidogene reaksjonsveier som fører til de endelige hormonelle signalene. En rekke fysiologiske og patologiske undersøkelser har vist at ved testosteron, som skilles ut av testiklene og eggstokkene (eller syntetiseres perifert fra androstendion som skilles ut fra eggstokkene) og i primatene, omdannes binyrene av målvev inn i det aktive androgenet, a-dihydrotestosteron (DHT)(1,2). α-reduktasetype2enzymet produserer det aktive androgenet ved å omdanne testosteron, et Δ4-3-keton, til det tilsvarende areduserte steroidet. Sirkulerende testosteron og androstendion tjener også som forløpere for østrogenene gjennom deres omdannelse til østradiol (E2) og østron ved aromataseenzymet til stede i mange vev, spesielt fett (3). Uavhengig av kjønn omdannes dermed disse utskilte C19-Δ4-3-ketosteroidene perifert til avvikende signaler for 2 forskjellige medlemmer av steroidhormonkjernereseptorfamilien. Som følge av eggstokkutskillelsen forbindes østrogen generelt med hunkjønn, og som følge av testikulær sekresjon forbindes androgener med hankjønn. I virkeligheten spiller hvert hormon en nøkkelrolle hos begge kjønn. Som ett eksempel ble kravet om østrogener i beinmodning og mineralisering hos menn vist hos et østrogenresistent mann som hadde en mutert østrogenreseptor (ER) alfa(4). Androgener er kjent for å spille viktige fysiologiske roller hos kvinner, og et androgenmangelsyndrom hos kvinner anses å være et viktig klinisk syndrom, som involverer mangler i beinremodellering, seksuell funksjon og livskvalitet (). 3 Mens det er åpenbare viktige fysiologiske krav for androgener hos både menn og kvinner, er det en rekke syndromer der patologisk overproduksjon av androgener forekommer, enten i steroidogene organer eller i målvev. Det adrenogenitale syndromet, hovedsakelig 21-hydroksylasemangelen, er kanskje det best kjente

3 NO/EP syndromet, som fører til en overproduksjon av androgen fra binyrene. Noen former av dette syndromet uttrykkes kun subtilt (ikke-klassisk) som fører til mildere former for sen androgeniseringsdebut (hirsutisme, akne) (6). Den mest utbredte lidelsen av androgenoverskudd hos kvinner er polycystisk ovariesyndrom (PCOS) som rammer over % av kvinner i kjønnsmoden alder (7). Farmakologiske inngrep varierer i henhold til lidelsen. Det adrenogenitale syndromet behandles med deksametason som reduserer ACTH-sekresjon som dermed kontrollerer androgensyntese i binyrene (8). Avhengig av androgenkilden reagerer hyperandrogenisme hos kvinner ofte på orale prevensjonsmidler som reduserer LH og reduserer derved stimulering av androgenutskillelse i eggstokkene, og østrogenkomponenten i kontraseptivet øker kjønnshormonbindingsglobulinnivåer som reduserer bio-tilgjengelig testosteron. Betydelig hirsutisme behandles ofte med antiandrogener, som f.eks. cyproteronacetat, spironolakton eller flutamid: cyproteronacetat er et progestin og et antiandrogen som senker gonadotropiner og dermed sirkulerende androgener, og det hemmer androgenvirkning på nivået av reseptoren (9); spironolakton er en mineralkortikoidantagonist som også er en androgenreseptorantagonist; flutamid er en ren androgenantagonist (). I tillegg til antiandrogener er finasterid, den spesifikke inhibitoren for "metabolsk aktivering" av testosteron, tilgjengelig (11). Denne forbindelsen virker på areduktaseenzymet type 2, som blokkerer den perifere omdannelsen av testosteron til DHT i de fleste androgenmålorganer. Mens tilgjengeligheten av denne brede grupperingen av terapeutiske midler gjør det mulig å behandle de fleste former for hyperandrogene syndromer, er ikke denne systemiske behandlingen problemfri. Antiandrogenbehandling med finasterid (Proscar) hos mennesker er f.eks. vanlig ved behandling av benign prostatisk hypertrofi for å forebygge utvikling av prostatakreft. Mens Proscar er effektiv i å redusere forekomsten av lavverdig prostatakreft, øker faktisk forekomsten av høyverdig prostatakreft (12). Dette førte til at man stilte spørsmål ved anvendelsen av antiandrogen behandling for å forebygge en lidelse så alvorlig som prostatakreft. Det er også stilt spørsmål ved anvendelsen av finasterid til behandling av et langt mindre alvorlig problem; finasterid, i en formulering som kalles Propecia benyttes dette midlet også for behandling av skallethet. Selv om Propecia gir en lavere dose av finasterid enn Proscar, har det samme effekt på DHT og testosteronnivåene i plasma og prostata (13). Dette har økt muligheten for at dette store antallet unge menn som ville ta Propecia det meste av livet sitt for behandling av alopesi, kan ha økt risiko for høyverdig prostatakreft (14). Som omtalt ovenfor, har inngripen i androgen virkning kliniske konsekvenser for kvinner så vel som menn ettersom kvinner også har androgenavhengige prosesser. Dette illustreres av androgen erstatningsbehandling som blir en anbefalt behandling for kvinner med lave androgennivåer (). Dermed innehar

4 NO/EP produksjon av et androgent mangelsyndrom ved farmakologisk hemming av androgenvirkning betydelige helserisikoer for både menn og kvinner. Mens det er tydelig at hemmingen av androgen virkning for å behandle akne og skallethet hos menn og kvinner og hirsutisme hos kvinner, er effektiv, kan den inneha alvorlige risikoer. Man trenger imidlertid kanskje ikke uroe seg for denne risikoen ettersom alle disse sykdommene er lokalisert til huden, et organ som kan behandles direkte i stedet for systemisk. Systemisk androgen antagonisme er ikke nødvendig hvis antagonisten kan påføres på, og inneholdes, i huden. Selv om huden er et organ som reagerer på topisk påførte medikamenter, er den også permeabel for et bredt spekter medikamenter. Mange medikamenter, f.eks. østrogener og nikotin, som påføres med hudplaster, trenger dermed inn i kroppen, sirkulerer i blodet og virker systemisk (16,17). Et antiandrogen utviklet for å virke lokalt, utelukkende i huden, uten systemisk virkning, ville eliminere dette problemet. Utforming og syntese av en lokalt aktiv androgenantagonist som skal påføres huden for behandling av akne, alopesi, seborré, så vel som hirsutisme, er gjenstand for denne søknaden. Oppfinnelsens formål 2 Det er et formål ifølge oppfinnelsen å tilveiebringe nye forbindelser og farmasøytiske sammensetninger for anvendelse i behandling av akne, alopesi (skallethet), seborré (særlig hos kvinner) og hirsutisme. Det er ikke et annet formål ifølge oppfinnelsen å tilveiebringe fremgangsmåter for behandling av én eller flere av akne, skallethet, seborré og hirsutisme ved å utnytte forbindelsene og sammensetningene i henhold til foreliggende oppfinnelse. Det er likevel et ytterligere formål ifølge foreliggende oppfinnelse å tilveiebringe nye forbindelser og sammensetninger som kan anvendes på en profylaktisk måte for å redusere sannsynligheten for forekomst eller tilbakefall av akne, skallethet, seborré og hirsutisme. Hvilken som helst av disse og/eller andre formål ifølge foreliggende oppfinnelse kan lett leses ut fra beskrivelsen av oppfinnelsen som følger. 3

5 NO/EP Kort beskrivelse av oppfinnelsen 2 Figur 1 viser androgenreseptor(ar)binding av forbindelse 18-ester og det tilsvarende karboksylatet. Det antiandrogene potensialet av forbindelse 18 syre og etylester i forhold til det klassiske ikke-steroide antiandrogenbikalutamidet, ble karakterisert ved å bestemme 1): deres affinitet for AR i rotteprostatacytosol (se fremgangsmåteavsnittet); måling av deres konkurranse om binding av [3H]a-DHT. Cytosol ble inkubert med 1 nm [3H]a-DHT over natten i nærvær av de 3 forbindelsene og DHT. Etterpå ble det frie steroidet adsorbert med trekull og reseptorbundet radioaktivitet målt ved telling. Som det kan sees i denne figuren, konkurrerer forbindelse 18-etylester om binding til AR med en RBA på omtrent 6 %, dette sammenlignes med - 2 % for bikalutamid (casodex). Resultatene viser at den forestrete forbindelsen oppviser betydelig antiandrogenaktivitet, mens det tilsvarende karboksylatet ikke bindes til androgenreseptoren, som fører til at man konkluderer med at esteren er de aktive artene, mens avforestring til det frie karboksylatet resulterer i inaktivitet. Figur 2 viser effekten av forbindelse 18-etylester på DHTstimulering av celler transfektert med AR og et ARE - Luciferaserapportørgen. Den antiandrogene virkningen av forbindelse18-ester og karboksylat ble målt i primære osteoblastkulturer avledet fra føtale rotteparietalbein transfektert med humant AR og et AREluciferasebundet rapportørgen, som tidligere rapportert. Centrella, et al., Mol. Endocrinol., 18:11-11, 04. Cellene ble behandlet med 0,1 nm DHT eller vehikkel (0,1 % DMSO) alene-kontroll eller DHT med ett av de følgende: 18-etylester, 18-karboksylat eller casodex (bikalutamid). De ikke-steroide analogene ble tilsatt samtidig med DHT. Tjuefire timer senere ble cellene testet for luciferaseaktivitet. Kort beskrivelse av oppfinnelsen Foreliggende oppfinnelse vedrører forbindelser i henhold til den kjemiske strukturen:

6 NO/EP der * betegner et kiralt senter og R b er et C 1 -C 6 eventuelt substituert (med C 1 -C 3 alkyl eller fluoralkyl)-alkylgruppe, fortrinnsvis en etylgruppe. I visse foretrukne aspekter ifølge foreliggende oppfinnelse relatert til den ikkesteroide forbindelsen ovenfor, er forbindelsen: der R b er et C 1 -C 6 eventuelt substituert (med C 1 -C 3 alkyl eller fluoralkyl)-alkylgruppe, fortrinnsvis en etylgruppe. Foreliggende oppfinnelse vedrører også farmasøytiske sammensetninger i henhold til foreliggende oppfinnelse omfattende en effektiv mengde av minst én forbindelse som beskrevet ovenfor, i kombinasjon med en farmasøytisk akseptabel bærer, et tilsetningsstoff eller hjelpestoff. Farmasøytiske sammensetninger i henhold til foreliggende oppfinnelse formuleres fortrinnsvis i topisk doseringsform for administrering til pasienten. En terapeutisk behandling omfatter administrering av én eller flere av de aktive forbindelsene i henhold til foreliggende oppfinnelse til en pasient med behov for terapi for behandling av akne, alopesi (skallethet), seborré eller hirsutisme. Profylaktiske aspekter ifølge foreliggende oppfinnelse er også omfattet av foreliggende oppfinnelse, og innføres under anvendelse av behandling. Et særlig foretrukket profylaktisk aspekt

7 NO/EP ifølge foreliggende oppfinnelse vedrører anvendelse av de foreliggende forbindelsene for å redusere sannsynligheten for akne, skallethet, seborré eller hirsutisme. Detaljert beskrivelse av oppfinnelsen Gjennom hele beskrivelsen skal følgende begrep anvendes for å beskrive foreliggende oppfinnelse. 2 3 Begrepet "pasient" anvendes gjennom hele beskrivelsen for å beskrive et dyr, fortrinnsvis et menneske, som gis behandling, inkludert profylaktisk behandling med forbindelsene i henhold til foreliggende oppfinnelse. For behandling av symptomologien, tilstander eller sykdomstilstander som er spesifikke for et bestemt dyr, som f.eks. et menneske, henviser begrepet pasient til det spesifikke dyret. I de fleste tilfeller i foreliggende oppfinnelse, er pasienten et menneske som har akne, en viss grad av skallethet (inkludert fullstendig skallethet) eller hirsutisme. Begrepet "effektiv mengde" anvendes gjennom hele beskrivelsen for å beskrive konsentrasjoner eller mengder av forbindelsene i henhold til foreliggende oppfinnelse som kan anvendes for å produsere en gunstig endring i symptomologien, sykdommen eller tilstanden som behandles, enten endringen er en reduksjon i eller reversering av effektene av symptomologi eller sykdomstilstand avhengig av sykdomstilstanden eller tilstanden som behandles. I foretrukne aspekter i foreliggende oppfinnelse er en effektiv mengde den mengden som anvendes til behandling av tilstanden som skal behandles, nemlig akne, skallethet, seborré eller hirsutisme. En effektiv mengde med formål å behandle én eller flere av de ovennevnte tilstandene, inkluderer timingen og måten en aktiv forbindelse administreres til en pasient på. Begrepet "forbindelse" som anvendt i sammenheng i dette dokumentet, med mindre annet er angitt, henviser til en hvilken som helst spesifikk kjemisk forbindelse offentliggjort i dette dokumentet. Innenfor anvendelsens sammenheng henviser begrepet generelt til én enkelt forbindelse, men i visse tilfeller kan det også henvise til stereoisomerer og/eller optiske isomerer (inkludert racemiske blandinger) så vel som spesifikke enantiomerer eller enantiomerisk anrikede blandinger av offentliggjorte forbindelser. Anvendelse av symbolet * betyr at det nærmeste karbonatomet til det symbolet er et kiralt senter. Der det er angitt et kiralt senter, rettes foreliggende oppfinnelse mot alle konfigurasjonsmessige isomerer rundt det kirale senteret, inkludert spesifikke enantiomerer og/eller racemiske (av varierende andel) blandinger av forbindelsene.

8 NO/EP Begrepet "alkyl" anvendes gjennom hele beskrivelsen for å beskrive et hydrokarbonradikal som inneholder mellom ett og tretten karbonenheter, én og ti karbonenheter, fem og ti karbonenheter, fire og ni karbonenheter, én og fem karbonenheter, én og fire karbonenheter, én, to, tre, fire, fem, seks, sju, åtte, ni, ti, elleve, tolv og tretten. Alkylgrupper for anvendelse i foreliggende oppfinnelse inkluderer lineære, forgrenede kjedegrupper og sykloalkylgrupper, som f.eks. metyl, etyl, propyl, i-propyl, butyl, sek-butyl, tert-butyl, pentyl, neo-pentyl, syklopropyl, syklobutyl, syklopentyl osv. Alkylgruppene kan være usubstituert eller substituert med C 1 -C 3 -alkylgrupper. Begrepet "heterosyklus" anvendes for å beskrive en fem- eller seks-leddet ring som inneholder minst én nitrogengruppe og eventuelt opptil to heteroatomer (O, S, N) i ringen. Heterosykluser for anvendelse i foreliggende oppfinnelse kan i visse utførelsesformer og i sammenheng inkludere heteroaryler (heterosykluser som inneholder umettethet). Foretrukne heterosykluser for anvendelse i foreliggende oppfinnelse inkluderer blant annet piperidin, pyrazin og morfolin. 2 3 Begrepet "substituert" anvendes for å beskrive en substituent på et karbonatom i forbindelser i henhold til foreliggende oppfinnelse. I sammenheng er generelt en substituent en halogengruppe (F, Cl, Br, I) eller en C 1 -C 3 -alkylgruppe, som i seg selv eventuelt kan substitueres med én eller flere fluorgrupper (f.eks. CF 3, CF 2 CF 3 ). Begrepet "akne" anvendes for å beskrive en tilstand i huden som resulterer i lokalisert hudinflammasjon som følge av overaktivitet av oljekjertlene ved røttene av hårsekkene. Akne oppstår når olje (talgaktige) kjertler kommer til liv rundt puberteten, når disse kjertlene stimuleres av mannlige hormoner som produseres i binyrene hos både gutter og jenter. Oljekjertlene, som ligger like under huden, produserer og utskiller kontinuerlig olje gjennom åpninger i huden. Oljen smører og beskytter huden. Under visse omstendigheter blokkerer cellene som er i nærheten av talgkjertelåpningene, åpningene. Dette forårsaker en oljeansamling under huden. Bakterier, som alltid befinner seg på huden, fester seg på oljen, mangedobler seg og gjør at det omkringliggende vevet blir betent. Hvis betennelsen er like i nærheten av overflaten får man en pustul (liten hudblære med pusslignende innhold); om den er dypere, en papel (kvise); og enda dypere, en cyste. Hvis oljen bryter opp til overflaten oppstår en "whitehead". Hvis oljen oksideres (dvs. som påvirkes av oksygenet i luften), endres oljen fra hvit til sort, og det oppstår en hudorm "blackhead". Forbindelsene i henhold til foreliggende oppfinnelse kan anvendes for å oppløse, redusere eller kontrollere akne. Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse

9 NO/EP virker ved å redusere sebumproduksjon (kompleks blanding av olje, fett og kolesterol som produseres av talgkjertler) og/eller redusere dannelse av komedoner. En komedon beskrives dermatologisk som en tilstoppet pore av sebaceøse (olje) og døde hudpartikler som sitter fast i åpningen av en hårsekk - disse kan være whiteheads, hudormer eller solare komedoner. 2 3 Begrepet "skallethet" eller "alopesi" anvendes for å beskrive en tilstand der håret i hodebunnen hos en mann eller kvinne er sparsommelig eller ikkeeksisterende. Mens de foreliggende forbindelsene kan anvendes til å behandle alle former for hårtap eller skallethet, herunder forholdsvis små områder av hårtap, er de foreliggende forbindelsene spesielt effektive i behandling av både mannlig og kvinnelig "mønsterskallethet". Begrepet "seborré" anvendes til å beskrive en tilstand som resulterer i unormalt fet hud. Det skyldes overaktiv sebumproduksjon (fete stoffer som inneholder oljer, fett og kolesterol) fra talgkjertlene og kan påvirke både menn og kvinner. Selv om de fleste mennesker med seborré ikke har andre helseproblemer, er det noen ganger et tegn på underliggende Parkinsons sykdom eller akromegali. Ved seborré føles huden ubehagelig, og ser ut som den blir raskt "møkkete". Ansiktshuden er skinnende. Sminken kan forsvinne eller "kake seg". Seborré kan også resultere i akne eller seborreisk dermatitt. Begrepet "hirsutisme" anvendes for å beskrive tilstedeværelsen av overdreven vekst av terminalhår i androgen-avhengige områder på kvinnekroppen (inkludert leppe, hake, bryst, mage eller rygg). Det må skilles fra hypertrikose, som vanligvis er lik av natur, og forbundet med en endokrin dysfunksjon - som f.eks. tyreoid dysfunksjon - eller med medisiner som f.eks. fenytoin eller minoksidil. Hirsutisme kan være et tegn på en betydelig medisinsk lidelse. Hirsutisme forårsakes av økt androgenvirkning på hårsekkene. Dette kan være et resultat av økte nivåer av sirkulerende androgener eller økt følsomhet i hårsekkene for normale serumnivåer av androgener. Hårsekkene begynner å utvikle tykke, pigmenterte hår (terminalhår) i motsetning til ikke-pigmentert og tynt hår (vellushår) som man vanligvis finner i disse områdene. Årsaker til hirsutisme inkluderer overdreven produksjon av androgener fra binyrene eller eggstokkene, økt følsomhet i hårsekkene overfor androgener (som kan forårsakes av overdreven perifer -α-reduktaseaktivitet og funksjonelle avvik i androgenreseptorene. Hirsutisme er også ofte en kilde til psykisk ubehag, og de fleste

10 NO/EP kvinner som søker behandling for hirsutisme, gjør det av kosmetiske grunner. Det skal bemerkes at foreliggende oppfinnelse ikke er begrenset til behandling av hirsutisme hos kvinner, men også til menn som ønsker en slik kosmetisk tilnærming for overdreven hårvekst. Et foretrukket terapeutisk aspekt i henhold til foreliggende oppfinnelse vedrører forbindelser for behandling eller oppløsning av akne (redusere akne og tillate betydelig hudbedring), skallethet (alopesi - inkludert stimulering av hårvekst i områder der hårveksten har avtatt eller til og med stoppet), seborré (redusere sebumproduksjon og gi huden et penere kosmetisk utseende) og hirsutisme (primært, men ikke utelukkende hos kvinner). 2 3 Terapeutiske fremgangsmåter inkluderer administrering av effektive mengder av én eller flere forbindelser i henhold til foreliggende oppfinnelse for å behandle eller redusere sannsynligheten for forekomst eller tilbakefall av akne, skallethet, seborré og/eller hisutisme. Farmasøytiske sammensetninger basert på disse nye kjemiske forbindelsene, omfatter de ovenfor beskrevne forbindelsene i en effektiv mengde for behandling eller profylakse av symptomologi av menopause eller en relatert tilstand eller sykdomstilstand inkludert østrogen-sensitiv brystkreft, eventuelt i kombinasjon med et farmasøytisk akseptabelt tilsetningsstoff, en bærer eller et hjelpestoff. Farmasøytiske sammensetninger i oral doseringsform er særlig foretrukket og topisk doseringsform for lokal levering av de aktive forbindelsene, i kremer, geler og lotioner, er også foretrukket. Effektive mengder av forbindelsene i henhold til foreliggende oppfinnelse for anvendelse i farmasøytisk doseringsform, særlig topisk doseringsform, i kombinasjon med en farmasøytisk akseptabel bærer, et tilsetningsstoff eller hjelpestoff er omfattet for anvendelse i dette aspektet ifølge foreliggende oppfinnelse. Modifikasjoner av den aktive forbindelsen kan påvirke løseligheten og metabolismeraten til de aktive artene og dermed gi kontroll over leveringen av de aktive artene. Videre kan modifikasjonene påvirke aktiviteten til forbindelsen og i noen tilfeller øke aktiviteten til den opprinnelige forbindelsen. Dette kan lett bedømmes ved å fremstille derivatet og teste dets aktivitet i henhold til kjente fremgangsmåter godt innenfor ferdighetene til en person med rutinemessige ferdigheter innen teknikken. Forbindelsene i henhold til denne oppfinnelsen kan innføres i formuleringer for alle administrasjonsveiene, inkludert f.eks. oralt og parenteralt, inkludert intravenøst, intramuskulært, intraperitonealt, intrabukalt, transdermalt og i stikkpilleform. Topiske

11 NO/EP doseringsformer foretrekkes klart og inkluderer kremer, lotioner, geler og stikkpiller som kan påføres på spesifikke steder på huden for å frigjøre forbindelser inn i huden for å bevirke den farmasøytiske effekten. Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse anvendes fortrinnsvis topisk som lokale anti-androgener. Farmasøytiske sammensetninger basert på disse nye kjemiske forbindelsene, omfatter de ovenfor beskrevne forbindelsene i en effektiv mengde for behandling, lindring og/eller oppløsning av symptomologien av tilstandene eller sykdomstilstandene beskrevet ovenfor, særlig inkludert akne, skallethet, seborré og/eller hirsutisme, eventuelt i kombinasjon med et farmasøytisk akseptabelt tilsetningsstoff, en bærer og/eller et hjelpestoff. En person med vanlige ferdigheter innen teknikkeen vil forstå at en effektiv mengde av én eller flere forbindelser i henhold til foreliggende oppfinnelse vil variere med tilstanden eller symptomologien som skal behandles eller forebygges, dens alvorlighetsgrad, behandlingsregimet som skal benyttes, farmakokinetikken til midlet som anvendes så vel som pasienten som skal behandles. 2 3 I det farmasøytiske aspektet i henhold til foreliggende oppfinnelse, formuleres fortrinnsvis forbindelsen i henhold til foreliggende oppfinnelse i blanding med en farmasøytisk akseptabel bærer. Det foretrekkes generelt å administrere den farmasøytiske sammensetningen i topisk administrerbar form, særlig som en krem, lotion, gel, væske eller stikkpille, men andre administrasjonsmåter kan tenkes i visse tilfeller, f.eks. ved parenteral, intravenøs, intramuskulær, transdermal, bukkal, subkutan eller annen vei. En person med vanlige ferdigheter innen teknikken kan selvsagt modifisere formuleringene innenfor læren i beskrivelsen for å gi mange formuleringer for en bestemt administreringsvei, om ønskelig, uten å gjøre sammensetningene ifølge foreliggende oppfinnelse ustabile eller svekke deres terapeutiske aktivitet. Merk at estergruppene kan være noe labile. Nærmere bestemt kan modifiseringen av de foreliggende forbindelsene, for å gjøre dem mer løselige i vann eller annen vehikkel, f.eks. utføres ved mindre modifikasjoner som er godt innenfor de vanlige ferdighetene innen teknikken. Det er også godt innenfor ferdighetene til en person med rutine innen teknikken å modifisere administreringsveien og doseringsregimet for en bestemt forbindelse for å styre aktiviteten og varigheten av aktiviteten til de foreliggende forbindelsene for maksimal fordelaktig effekt til pasienten. Mengden forbindelse inkludert i terapeutisk aktive formuleringer i henhold til foreliggende oppfinnelse er en effektiv mengde for behandling av symptomene eller tilstanden. I sine mest foretrukne utførelsesformer, administreres de foreliggende forbindelsene topisk for behandling, lindring eller oppløsning av akne, skallethet,

12 NO/EP seborré og/eller hirsutisme eller for å redusere sannsynligheten for en forekomst eller et tilbakefall av disse tilstandene. En terapeutisk effektiv mengde av den for tiden foretrukne forbindelsen i doseringsform varierer generelt vanligvis fra litt under omtrent 0,000 mg/kg til omtrent 0,1 g/kg, fortrinnsvis omtrent 0,01 mg/kg til omtrent 0,1 mg/kg for pasienten eller vesentlig mer avhengig av forbindelsen som anvendes, tilstanden eller symptomologien som behandles og administrasjonsveien, selv om unntak fra dette doseområdet kan tenkes av foreliggende oppfinnelse og er godt innenfor læren ifølge foreliggende oppfinnelse. I det spesifikke tilfellet med topiske formuleringer påført på huden til en pasient, som er den foretrukne administrasjonsveien, faller den topiske dosen innenfor områdene ovenfor, og er typiske doser (som kan administreres én gang eller flere ganger per dag) i området fra omtrent 0,01 til omtrent 00 mg eller mer av den aktive dosen, omtrent 0,1 til omtrent 00 mg, omtrent 0, til omtrent 20 mg, omtrent 0, til omtrent 0 mg, omtrent 1 til omtrent 00 mg, omtrent 0, til omtrent 0 mg, omtrent 1 til omtrent 22 mg, omtrent 0,2 til omtrent 0 mg, omtrent 0,012 til omtrent 20 mg, avhengig av aktiviteten til forbindelsen, og størrelsen av hudområdet forbindelsene skal påføres. For å fremstille de farmasøytiske sammensetningene i henhold til foreliggende oppfinnelse blandes en effektiv mengde av én eller flere av forbindelsene i henhold til foreliggende oppfinnelse intimt med en farmasøytisk akseptabel bærer i henhold til konvensjonelle farmasøytiske sammenblandingsmetoder for å produsere en dose. En bærer kan ha mange ulike former avhengig av formen på sammensetningen som ønskes for administrering, f.eks. topisk, oralt eller parenteralt, fortrinnsvis topisk. Ved fremstilling av farmasøytiske sammensetninger i den foretrukne topiske doseringsformen kan ethvert av de vanlige farmasøytiske mediene anvendes, inkludert fortykningsmidler, bløtgjøringsmidler, emulgatorer osv. for å produsere kremer, geler, salver, salver og lignende for topisk levering til pasienten. Alternativt kan det anvendes et plaster for transdermal levering. I tilfelle orale doseringsformer, kan det anvendes flytende orale sammensetninger, som f.eks. suspensjoner, eliksirer og løsninger, egnede bærere og tilsetningsstoffer, inkludert vann, glykoler, oljer, alkoholer, smaksmidler, konserveringsmidler, fargestoffer og lignende. For faste orale sammensetninger kan f.eks. pulvere, tabletter, kapsler, og for faste sammensetninger, som f.eks. stikkpiller, egnede bærere og tilsetningsstoffer, inkludert stivelser, sukkerbærere, som f.eks. dekstrose, mannitol, laktose og relaterte bærere, fortynningsmidler, granuleringsmidler, smøremidler, bindemidler, desintegrerende midler og lignende anvendes. Om ønskelig kan tablettene eller kapslene belegges enterisk eller frigjøres vedvarende ved standardmetoder.

13 NO/EP For parenterale formuleringer vil bæreren vanligvis omfatte sterilt vann eller vandig natriumkloridløsning, selv om andre bestanddeler, inkludert de som behjelper dispersjon, inkluderes. Der sterilt vann skal anvendes og opprettholdes sterilt, må selvsagt også sammensetningene og bærerne steriliseres. Injiserbare suspensjoner kan også fremstilles, og i dette tilfellet kan egnede flytende bærere, suspensjonsmidler og lignende benyttes. De foreliggende forbindelsene kan anvendes til å behandle dyr, og særlig pattedyr, spesielt inkludert mennesker, som pasienter. Pasienter kan behandles ved å administrere en effektiv mengde til pasienten av én eller flere av forbindelsene i henhold til foreliggende oppfinnelse, eventuelt i en farmasøytisk akseptabel bærer eller et fortynningsmiddel, enten alene, eller i kombinasjon med andre kjente farmasøytiske midler, avhengig av tilstanden, eller symptomologien som skal behandles. Denne behandlingen kan også administreres i kombinasjon med andre konvensjonelle behandlinger, inkludert administrering av andre anti-aknemidler og andre midler for behandling og/eller profylakse av alopesi, hirsutisme og/eller seborré. Den aktive forbindelsen inkluderes i den farmasøytisk akseptable bæreren eller fortynningsmidlet i en mengde som er tilstrekkelig til å gi en terapeutisk effektiv mengde til en pasient for den ønskede indikasjonen uten å forårsake giftige effekter hos pasienten som behandles. Forbindelsen administreres som egnet i en hvilken som helst egnet enhetsdoseringsform i en effektiv mengde, inkludert, men ikke begrenset til en form som inneholder mindre enn 1 mg (fortrinnsvis minst 1 mg) til 00 mg eller mer (vanligvis godt under det øvre området), fortrinnsvis til 0 mg aktiv bestanddel per enhetsdoseringsform. En topisk doseringsform, inkludert gjennom et transdermalt plaster, i området fra omtrent 1 til omtrent 00 mg, omtrent mg til omtrent 20 mg, omtrent 7, mg til omtrent 0 mg, omtrent 1 mg til omtrent 0 mg eller en hvilken som helst mengde mellom de ovennevnte områdene, er vanligvis passende. Konsentrasjonen av aktiv forbindelse i medikamentsammensetningen vil avhenge av absorpsjons-, fordelings-, inaktiverings- og utskillelsesrater av medikamentet så vel som andre faktorer kjent for personer med ferdigheter innen teknikken. Det skal bemerkes at doseringsverdiene også vil variere med alvorligheten til tilstanden eller symptomologien som skal behandles. Det skal videre forstås at spesifikke doseringsregimer bør justeres over tid for ethvert bestemt individ i henhold til individets behov og den profesjonelle vurderingen til personen som administrerer

14 NO/EP eller overvåker administreringen av sammensetningene og at konsentrasjonsområdene fremsatt i dette dokumentet kun er eksempler og ikke er ment å begrense omfanget eller utførelsen av sammensetningen det kreves patent for. Den aktive bestanddelen kan administreres i en enkeltdose eller deles inn i flere mindre doser for å administreres i varierende tidsintervaller. I dets mest foretrukne aspekt ifølge foreliggende oppfinnelse, dvs. i den topiske administreringen av forbindelsene i henhold til foreliggende oppfinnelse til pasienten som skal behandles, kan den aktive dosen administreres så sjelden som én gang i løpet av flere dager til flere ganger om dagen, avhengig av aktiviteten til forbindelsene og andre faktorer som er godt kjent innen teknikken. Hvis det anvendes orale sammensetninger vil de generelt inkludere et inert fortynningsmiddel eller en spiselig bærer. De kan innelukkes i gelatinkapsler (myke eller harde) eller komprimeres til tabletter. For formål av oral terapeutisk administrering kan den aktive forbindelsen innføres med hjelpestoffer og anvendes i form av tabletter, pastiller eller kapsler. Som del av sammensetningen kan det inkluderes farmasøytisk kompatible bindemidler og/eller adjuvansstoffer. Den aktive forbindelsen kan også administreres i form av en komponent av en eliksir, suspensjon, sirup, kjeks, tyggegummi eller lignende. I tillegg til de aktive forbindelsene kan en sirup inneholde sukrose og/eller maissirup som et søtningsmiddel og visse konserveringsmidler, fargestoffer og fargeblandinger og smaksstoffer. Den aktive forbindelsen kan også blandes med andre aktive materialer som ikke svekker den ønskede virkningen, eller med materialer som supplerer den ønskede virkningen, som f.eks. andre hormonelle midler og i andre tilfeller avhengig av den ønskede behandlingen eller målet, andre farmasøytisk aktive forbindelser. Løsninger eller suspensjoner som primært anvendes for topisk, og i noen tilfeller, parenteral, intradermal eller subkutan påføring, kan inkludere følgende komponenter: et sterilt fortynningsmiddel, som f.eks. vann for injeksjon, saltløsning, fikserte oljer, polyetylenglykoler, glyserin, propylenglykol eller andre syntetiske løsningsmidler, antibakterielle midler, som f.eks. benzylalkohol eller metylparabener, antioksidanter, som f.eks. askorbinsyre eller natriumbisulfitt, chelaterende midler, som f.eks. etylendiamintetraeddiksyre, buffere, som f.eks. acetater, citrater eller fosfater og midler for justering av tonisitet, som f.eks. natriumklorid eller dekstrose. Den parenterale sammensetningen kan innelukkes i ampuller, engangssprøyter eller flerdoseampuller fremstilt av glass eller plast. Hvis den administreres intravenøst, inkluderer foretrukne bærere f.eks. fysiologisk saltløsning eller fosfatbufret saltløsning

15 NO/EP (PBS). I tilfellet med de foretrukne farmasøytiske sammensetningene i topiske doseringsformer kan kremer, geler og/eller viskøse lotioner anvendes som vaginale leveringsformer. Kremer, geler, lotioner og stikkpiller kan formuleres ved anvendelse av standard farmasøytiske prosedyrer. I én utførelsesform kan de aktive forbindelsene fremstilles med bærere som vil beskytte forbindelsen mot hurtig eliminering fra kroppen, som f.eks. en kontrollert frigjøringsformulering, inkludert implantater og mikroinnkapslede leveringssystemer. Bionedbrytbare, biokompatible polymerer kan anvendes, blant annet etylenvinylacetat, polyanhydrider, polyglykolsyre, kollagen, polyortoestere og polymelkesyre. Fremgangsmåter for fremstilling av slike formuleringer er godt kjent og lett forståelige for de med ferdigheter innen teknikken. Liposomale suspensjoner kan også være farmasøytisk akseptable bærere. Disse kan fremstilles i henhold til fremgangsmåter kjent for de med ferdigheter innen teknikken. Liposomformuleringer kan f.eks. fremstilles ved løsning av ett eller flere hensiktsmessige lipider i et uorganisk løsningsmiddel som så fordampes og etterlater en tynn film av tørket lipid på overflaten av beholderen. En vandig løsning av den aktive forbindelsen innføres deretter i beholderen. Beholderen virvles deretter for hånd for å frigjøre lipidmaterialet fra sidene av beholderen og for å dispergere lipidaggregater og derved danne den liposomale suspensjonen. Andre fremgangsmåter for fremstilling godt kjent av de med ferdigheter innen teknikken, kan også anvendes i dette aspektet ifølge foreliggende oppfinnelse. Forbindelsene i henhold til foreliggende oppfinnelse kan lett fremstilles ved anvendelse av kjemiske syntetiske metoder godt kjent innen teknikken. Disse syntesene er eksemplifisert i den medfølgende teksten og i følgende skjemaer. Selv om presentasjonen består av kjemiske eksempler, er det forstått at en med ferdigheter innen teknikken kan benytte læren ifølge foreliggende oppfinnelse eller modifisere prosedyrene som ellers er offentliggjort i dette dokumentet på en måte som muliggjør den rutinemessige utøvelsen ifølge foreliggende oppfinnelse. Analoge forbindelser kan lett syntetiseres ved å tilpasse den spesifikke offentliggjorte metodikken og å anvende godt kjent syntetiske metoder innen organisk kjemi godt kjent innen teknikken. Syntese av forbindelser med generell struktur IV:

16 NO/EP Den kirale syntesen av forbindelse 4 ovenfor er vist i skjema 4 nedenfor. For (S)-enantiomeren reduseres karboksylsyregruppen av trans-2-fenylsykloheksyl-(s)citramalat 19 (3) selektivt (a) med BH3 THF (4) for å gi 1,3-diol som beskyttes (b) som benzylidenacetalet ved anvendelse av PHCHO og TsOH ved tilbakeløp med fjerning av H2O for å gi 21. Hydrolyse (c) i 21 ved anvendelse av KOH i THE/H2O (3) gir syre 22 som kobles (d) med kommersielt tilgjengelig 4-nitro-3(trifluormetyl)anilin ved - C (etter behandling av 22 med SOCl2 i dimetylacetamid ved - C) (49) for å gi 23. Fjerning av beskyttelsesgruppen(e) med BCI3 (), etterfulgt av oksidering (f) av den primære alkoholen med PDC som ovenfor gir 2. Forestring (g) som ovenfor gir 18. (R)-enantiomeren kan syntetiseres ved analogi med utgangspunkt i det enantiomere utgangsmaterialet. Skjema 4 Biologiske data/aktivitet Esterne (fortrinnsvis etylesteren) og opphavskarboksylsyren testes for binding til androgenreseptoren (AR), og for in vitro-antiandrogenaktivitet i

17 NO/EP androgenreseptor/androgenreseptoresterase (AR/ARE)-transfekterte celler (beskrevet nedenfor) som en del av testingen av biologisk aktivitet. For et godt lokalt antiandrogen må esteren vise høy affinitet for AR og høy antiandrogenaktivitet, mens karboksylsyreopphaveren bør være meget svak eller blottet for disse egenskapene. Én av styrkene i denne undersøkelsen er at hydrolyseraten kan modifiseres ved å endre alkoholdelen av esteren, og hvis dermed en analog ser ut til å ha større systemiske virkninger enn vi forventet, kan hydrolyseraten økes, eller vice versa. F.eks., for de esterne som oppviser god reseptorbinding og antiandrogen aktivitet, mens karboksylsyren er blottet for aktivitet, syntetiserer vi en serie av estere med strukturelle modifikasjoner av alkoholdelen av estergruppen, utformet for enten å øke eller minske dets esterasehydrolyse (f.eks. propyl, fluoretylester for økt hydrolyse, og sterisk hindrede estere, som f.eks. isopropyl og neopentylestere eller redusert lipofilisitet, metyl, for redusert hydrolyse). Disse esterne testes for deres hydrolyserate i den hepatiske esteraseanalysen (nedenfor). Disse ekstra esterne testes for AR-binding og antiandrogen aktivitet i de AR/ARE-transfekterte cellene. Ettersom bindingsanalysen utføres ved 0 2 C, er ikke esterasehydrolysen en betydelig faktor. I den transfekterte celleanalysen oppstår imidlertid enzymatisk hydrolyse, og hydrolyseraten i estergruppen påvirker biologisk aktivitet. Etter korrigering av reseptorbinding, er det dermed en korrelasjon mellom biologisk aktivitet og enzymatisk hydrolyse. Forbindelsene med lignende reseptorbinding utviser f.eks. forskjellig biologisk aktivitet som korrelerer med hydrolyseraten (esterstruktur). Denne sammenhengen vil gjøre det mulig for oss å velge kandidater til in vivo-testing, for det muliggjør optimalisering av hydrolyserate (esterstruktur) for "lokal" virkning. Esterstrukturen kan modifiseres til enten å redusere hydrolyseraten for å maksimere lokal virkning eller å øke hydrolyseraten for å minimere systemisk virkning. I etterfølgende in vivo-analyser er formålet å finne forbindelser som utviser god lokal antiandrogen aktivitet og minimal, hvis noen, systemisk virkning. Resultatene av disse undersøkelsene identifiserer den innledningsvise kandidaten i hver familie for in vivo-undersøkelser. Resultatet av denne innledende undersøkelsen angir retningen (større eller mindre hydrolyse) som er nødvendig og fører til den hensiktsmessige esteren for den endelige kliniske enheten. Disse undersøkelsene viser forholdet mellom esterasehydrolyse og biologisk aktivitet. Som det kan ses i figurene 1 og 2 var etylesteren 18 (skjema 4) mindre potent enn casodex enn det som ville forutsies på grunnlag av deres AR-binding. Denne tydelige uoverensstemmelsen mellom binding og virkning kan forklares ved esterasehydrolyse som deaktiverer 18-etylesteren, men ikke casodex i de dyrkede cellene. Vi testet denne hypotesen ved å sammenligne raten av hydrolyse av spesifikke estere i flere cellelinjer som vi tidligere har transfektert med enten AR-ARErapportørgen eller ER og ERE. Vi forutsier at celler som oppviser den største esterasen,

18 NO/EP skal ha det høyeste casodex/18-etylesterforholdet av aktivitet, f.eks. den laveste aktiviteten av esteranalogen. Materialer og fremgangsmåter In vitro-biologisk testing. De ovenfor beskrevne esteranalogene screenes først for antiandrogen (så vel som androgen) aktivitet ved å bestemme deres affinitet for AR og for deres potens i å antagonisere androgen stimulering i et androgenresponsivt rapportørgen i celler i kultur. I tillegg bestemmes raten disse analogene hydrolyseres i ved esterase(r). Potensiell kryssreaksjon med andre steroidreseptorsystemer (glukokortikoid og mineralkortikoid) bestemmes som følge av spekteret av aktiviteten av noen av progenitorene (spironolakton og mifepriston): ved å måle deres binding til mineralkortikoid- og glukokortikoidreseptorer og deres hemming av virkningen av disse reseptorene i cellene som transfekteres med rapportørgenkonstrukter. 2 3 Androgenreseptoranalyse. Som en innledende screening av testforbindelsene bestemmes analyse av bindingsaffiniteten til AR i cytosol fremstilt fra rotteprostata. Den androgene bindingsanalysen utføres som tidligere beskrevet (37,66,67). Hver ikkeradioaktive testforbindelse testes over 6 log ordre, M og sammenlignes med a-dihydrotestosteron (DHT), RI881 og kjente antiandrogener, som f.eks. hydroksyflutamid, for konkurranse om binding av [3H]R1881 (- 2 nm) til AR. Prostatakjertler oppnådd fra Sprague-Dawley-rotter som kastreres 48 timer før avlivning. Kjertlene suspenderes og homogeniseres i iskald TEGDMo-buffer ( mm Tris, 1, mm Na2-EDTA, % (v/v) glyserol, 1,0 mm ditiotreitol, 2 mm natriummolybdat, ph 7,4 ved 4 C) ved 1, ml/prostata og sentrifugeres ved 000 g i 4 min ved 4 C. Supernatanten (cytosol) fryses på tørris og lagres ved -80 C inntil analyse. For analysen avtines cytosolen på is, fortynnes med TEGDMo-buffer og inkuberes med testanalogene over natten på is. Alle inkubatene inneholder 1 µm triamcinolonacetonid for å forebygge potensiell binding til progesteronreseptoren. Bundet radioligand skilles fra fri ligand ved adsorpsjon med dekstranbelagt trekull og kvantifiseres ved telling. Forskyvningskurvene analyseres ved anvendelse av en kurvetilpasningsmetode ved anvendelse av dataprogrammet Prism. Hvert steroid analyseres vanligvis i duplikat i 3 separate forsøk. Androgen eller antiandrogen genaktivering. De syntetiserte analogene analyseres for androgen og antiandrogen aktivitet i en bioanalyse ved å anvende celler transfektert med androgenreseptoren og et androgenresponsivt rapportørgen som tidligere rapportert (37,67). Metoden er lik undersøkelser utført tidligere for antiøstrogen aktivitet i celler transfektert med plasmider som separat inneholder ER og

19 NO/EP et østrogenresponselement kondensert til et luciferaserapportørgen (34). Rottene AR (68) og ARE ble oppnådd hos dr. Centrella og McCarthy ved Yale som opprettet 4XARE-luciferasekonstruktrapportplasmidet ved å klone fire androgenresponselementer ['-GGTTCTTGGAGTACT-3'] avledet fra rotteprobasingenpromotoren oppstrøms for en minimal RSV-promotor (69). Ved 0 70 % konfluens eksponeres COS-cellene for 4XARE-rapportplasmid ved ng per cm2 og til AR-ekspresjonsplasmidet ved ng per cm2 i medium supplert med 0,8 % kalvefosterserum i 16 timer. Kulturene suppleres deretter for å oppnå en sluttkonsentrasjon på % serum og dyrkes i totalt 48 timer. Etterpå behandles cellene i 24 timer med analogene alene (agonist) eller analogene + -9 M DHT (antagonist). I tillegg kjøres hydroksyflutamid og spironolakton som kontroller i agonist- og antagonistanalysene. Analogene tilsettes over et område på -12 til -6 M i duplikat, og hvert forsøk replikeres i 3 separate forsøk. Etter inkubering vaskes, lyseres og analyseres mediet for rapportørgen (luciferase) aktivitet. 2 3 Forskjellen mellom AR-binding og den relative antiandrogene aktiviteten som bestemt i denne analysen, gir innledende informasjon og etablerer tendenser i forhold til hvordan estergruppen skal modifiseres som beskrevet ovenfor, med tanke på estermodifikasjonsdelen, for å øke eller redusere raten av enzymatisk hydrolyse og dermed maksimere lokal antiandrogen virkning in vitro. Esterasehydrolyseaktivitet. Den relative hydrolyseraten av hver esterforbindelse, sammen med østrogenesteren E16-1,2 for sammenligning, bestemmes ved anvendelse av rottelevermikrosomer under betingelser beskrevet tidligere (32). Lever oppnådd fra Sprague-Dawley-rotter vaskes med fosfatbufret saltløsning og homogeniseres i 3 volum kald 0,2 M sukrose og sentrifugeres ved 700 x g i minutter og deretter ved 000 x g i minutter. Den resulterende supernatanten sentrifugeres ved 000 x g i 60 minutter. Den resulterende pelleten suspenderes i 0,1 M fosfatbuffer ved ph 7,4 og vaskes på nytt ved sentrifugering ved 000 x g i 60 minutter. Den vaskede pelleten suspenderes i 0,1 M Tris-HCl ved ph 8,0 i en konsentrasjon på - 13 mg protein/ml og fryses ved -80 C. For analyse opptines pelletene og fortynnes med samme buffer. Inkubasjonsblandingen består av mikrosomal enzymsammensetning, 0,28 mg protein/ml, steroidesterne, 0 µm tilsettes i µl etanol, alt i et sluttvolum på 1 ml Tris-buffer ved ph 8,0. Ettersom vi forventer at reaksjonsratene kan være vidt forskjellig for de forskjellige esterne, varieres inkubasjonstidene tilsvarende for å oppnå lineær kinetikk. Ved flere hensiktsmessige tidspunkter trekkes 0 pl alikvoter tilbake og reaksjonen bråkjøles ved ekstraksjon med organisk løsningsmiddel (som vanligvis inneholder en UV-absorberende indre standard med lignende mobilitet). Ekstraktet fordampes og analyseres for

20 NO/EP esterasehydrolyseproduktet (den tilsvarende karboksylsyren) med omvendt fase HPLC og UV-deteksjon (alle analoger med unntak av forbindelse 33 absorberer sterkt i UVen). Hydrolysen av forbindelse 33 analyseres på lignende måte, bortsett fra at den indre standarden er et steroidkarboksylat og hydrolyseproduktet og den indre standarden derivatiseres med N-klormetyl-4-nitroftalimid før HPLC og UV-deteksjon ved 24 nm (70). UV-absorbansen omdannes til mol produkt ved å sammenligne den med standardkurver og korrigere den for gjenvinning av den indre standarden. Hastigheten av reaksjonen for hver ester, i nmol produkt/min/ml, normaliseres til østrogenesterstandard, El 6-1,2 som relativ hydrolytisk aktivitet (RHA). Alle forbindelsene testes i duplikat i 3 separate forsøk. Esterasehydrolyseaktivitet i transfekterte celler i kultur. Vi forventer at forskjellige cellelinjer transfektert med AR/ARE, vil gi forskjellige estimater av antiandrogen potens når esteren som inneholder analoger, sammenlignes med bikalutamid (casodex) og at dette forholdet (ester/bikalutamid) er omvendt relatert til raten av esterasehydrolysen. Vi vil teste den relative antiandrogene potensen i celler som vi tidligere har anvendt, i doble transfeksjoner med hormonreseptor og deres responselementer for å studere hormonpotens, inkludert COS, JAR, SaOS-2, CV1 og primære rotteosteoblaster (34,3,37, 67). Forskjellige nivåer av esteraseaktivitet er sannsynlig ettersom disse cellene er fra forskjellige vev og 4 forskjellige arter (71). Forholdet av antiandrogen potens mellom esteranalogene og bikalutamid sammenlignes med esteraseaktiviteten til cellene. Esteraseaktiviteten bestemmes direkte kinetisk for å oppnå linerhastighet i transfekterte celler som inkuberes ved flere intervaller opp til og inkludert den som anvendes for biologisk (androgen) aktivitet (vanligvis 6 timer eller natten over). Esteraseproduktene, karboksylsyrene, ekstraheres fra mediet og måles ved anvendelse av HPLC som beskrevet ovenfor i 2c. For å få tilstrekkelig materiale for nøyaktig måling, modifiseres inkubasjonen ved å øke volumet til ml og konsentrasjonen av esteranalogen til minst 1 pm til pm. Ved den laveste konsentrasjonen, 1 pm, produseres dermed et utbytte som varierer fra % til %, til nmol av produktet. Med Δ4-3-ketonene kan vi nøyaktig detektere > 0,1 nmol og de aromatiske produktene som er omtrent ganger mindre. Med denne fremgangsmåten kan vi dermed lett måle produktene som forventes i disse forsøkene. Kryssreaktivitet med andre reseptorsystemer. To av disse analogfamilene avledes fra anti-hormoner som utviser aktivitet med steroidreseptorsystemer som er forskjellig fra AR-systemet. Disse inkluderer 7akarboksyalkylesterne, analoger av spironolakton som også er et antimineralkortikoid (72), og 11 [3-karboksyalkylesterne, løst basert på antiprogestin/antiglukokortikoidet mifepriston. Det er usannsynlig at

21 NO/EP analogene vil samhandle med disse reseptorsystemene ettersom de relaterte 11 (i-alkanene ikke gjør det (36)). Ettersom disse forbindelsene er utformet for å virke lokalt, er kanskje ikke samhandling med disse andre reseptorsystemene et stort problem. Likevel vil det gi en bred oversikt over spekteret av deres biologiske virkninger. Mineralkortikoidreseptor. Binding til mineralkortikoidet bestemmes som beskrevet (73), ved å måle bindingen av [3H]aldosteron til MR i nyrecytosol oppnådd fra adrenalektomiserte rotter i nærvær av 0 nm RU (74). 4 M arsenitt kan alternativt anvendes til å eliminere GR-binding ettersom det selektivt og fullstendig blokkerer binding til rotte GR, men ikke MR (7). Cytosol fremstilt fra adrenalektomiserte rottenyrer inkuberes med 2 nm [3H]aldosteron ± 0 nm ikkeradioaktivt aldosteron + varierende konsentrasjoner av analogene over et konsentrasjonsområde fra -'' til -6 M i DMFTEDM-buffer i 2 timer ved 22 C. DMF-TEDM-bufferen inneholder: 0 mm Tris-HCI, 1 mm EDTA, 1, mm DTT, mm Na2MoO4, ph 7,, med steroidet tilsatt i % DMF (DMF-sluttkonsentrasjon = 1 %.). Deretter absorberes det frie steroidet med trekull i et isbad og sentrifugeres. Supernatanten dekanteres og det bundne steroidet bestemmes ved telling (76). Den relative bindingsaffiniteten (RBA) sammenlignet med aldosteron, beregnes ved anvendelse av det datastyrte kurvetilpasningsprogrammet Prism. Glukokortikoidreseptor: Binding til GR bestemmes som beskrevet (76,77), i levercytosol fremstilt fra adrenalektomiserte rotter. 2 nm [3H]deksametason og varierende konsentrasjoner på -'' til -6 M av de ikke-radioaktive konkurrerende analogene (og deksametason osv.) inkuberes med cytosol i DMF-TEDM-bufferen (ovenfor) ved romtemperatur i 2 timer (eller over natten i et isbad). Bundet steroid bestemmes i den supernatante fraksjonen etter adsorbsjon med trekull, og RBA-et beregnes som beskrevet ovenfor. Hemming av mineralkortikoid genaktivering. Vi vil teste alle analogene som binder til mineralkortikoidreseptoren for mineralkortikoid eller antimineralkortikoid virkning i celler transfektert med mineralkortikoidreseptoren og et mineralkortikoidresponsivt rapportørgen. Analysen utføres på en måte som ligner prosedyren ovenfor med AR, bortsett fra transfeksjon av JAR-celler med humanmineralkortikoidreseptoren og det mineralkortikoidresponsive MMTV-Lucrapportørgenet som beskrevet (78). JAR-cellene transfekteres lett og velges ettersom de er blottet for glukokortikoidreseptor (79) som unngår falske resultater ved dette reseptorsystemet. Disse plasmidekspresjonsvektorene er levert av dr. Ron Evans (80).

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift (12) Oversettelse av europeisk patentskrift (11) NO/EP 240726 B1 (19) NO NORGE (1) Int Cl. H0K 3/36 (2006.01) H0K 3/42 (2006.01) H0K 3/46 (2006.01) Patentstyret (21) Oversettelse publisert 2014.03.17 (80)

Detaljer

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift (12) Oversettelse av europeisk patentskrift (11) NO/EP 2148670 B1 (19) NO NORGE (51) Int Cl. A61K 31/137 (2006.01) A61P 25/04 (2006.01) Patentstyret (21) Oversettelse publisert 2012.04.02 (80) Dato for

Detaljer

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift. Avviker fra Patent B1 etter innsigelse

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift. Avviker fra Patent B1 etter innsigelse (12) Oversettelse av europeisk patentskrift (11) NO/EP 217368 B2 (19) NO NORGE (1) Int Cl. B42D / (06.01) Patentstyret Avviker fra Patent B1 etter innsigelse (21) Oversettelse publisert.04. (80) Dato for

Detaljer

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift (12) Oversettelse av europeisk patentskrift (11) NO/EP 22799 B1 (19) NO NORGE (1) Int Cl. A61K 31/23 (06.01) A61K 31/047 (06.01) A61K 31/231 (06.01) A61K 31/232 (06.01) A61K 31/3 (06.01) A61K 31/93 (06.01)

Detaljer

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift (12) Oversettelse av europeisk patentskrift (11) NO/EP 270722 B1 (19) NO NORGE (1) Int Cl. F21V 23/02 (06.01) F21S 8/02 (06.01) F21V 23/00 (06.01) Patentstyret (21) Oversettelse publisert 14.03. (80) Dato

Detaljer

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift (12) Oversettelse av europeisk patentskrift (11) NO/EP 218466 B1 (19) NO NORGE (1) Int Cl. B67C 3/26 (06.01) B6D 47/ (06.01) B67C 7/00 (06.01) Patentstyret (21) Oversettelse publisert 12.02. (80) Dato

Detaljer

europeisk patentskrift

europeisk patentskrift (12) Oversettelse av europeisk patentskrift (11) NO/EP 2384729 B1 (19) NO NORGE (1) Int Cl. A61G /12 (2006.01) Patentstyret (21) Oversettelse publisert 2013.04.08 (80) Dato for Den Europeiske Patentmyndighets

Detaljer

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift (12) Oversettelse av europeisk patentskrift (11) NO/EP 2445326 B1 (19) NO NORGE (51) Int Cl. H05K 5/02 (2006.01) B43K 23/12 (2006.01) B43K 24/06 (2006.01) H01R 13/60 (2006.01) Patentstyret (21) Oversettelse

Detaljer

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift (12) Oversettelse av europeisk patentskrift (11) NO/EP 240126 B1 (19) NO NORGE (1) Int Cl. C07D 211/62 (06.01) A61K 31/16 (06.01) A61K 31/44 (06.01) A61K 31/0 (06.01) A61K 31/06 (06.01) C07D 7/277 (06.01)

Detaljer

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift (12) Oversettelse av europeisk patentskrift (11) NO/EP 203638 B1 (19) NO NORGE (1) Int Cl. A61K 9/00 (2006.01) A61K 31/382 (2006.01) A61K 31/498 (2006.01) A61K 31/3 (2006.01) Patentstyret (21) Oversettelse

Detaljer

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift (12) Oversettelse av europeisk patentskrift (11) NO/EP 2310382 B1 (19) NO NORGE (51) Int Cl. C07D 401/12 (2006.01) A61K 31/4412 (2006.01) A61P 35/00 (2006.01) C07D 401/14 (2006.01) C07D 403/12 (2006.01)

Detaljer

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift (12) Oversettelse av europeisk patentskrift (11) NO/EP 88493 B1 (19) NO NORGE (1) Int Cl. G06F 1/00 (06.01) H01L 23/34 (06.01) G06F 1/ (06.01) Patentstyret (21) Oversettelse publisert 13.04.22 (80) Dato

Detaljer

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift (12) Oversettelse av europeisk patentskrift (11) NO/EP 2178851 B1 (19) NO NORGE (51) Int Cl. C07D 261/08 (2006.01) A61K 31/42 (2006.01) A61P 3/06 (2006.01) C07D 413/12 (2006.01) Patentstyret (21) Oversettelse

Detaljer

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift (12) Oversettelse av europeisk patentskrift (11) NO/EP 2252286 B1 (19) NO NORGE (51) Int Cl. A61K 31/357 (2006.01) Patentstyret (21) Oversettelse publisert 2012.01.16 (80) Dato for Den Europeiske Patentmyndighets

Detaljer

europeisk patentskrift

europeisk patentskrift (12) Oversettelse av europeisk patentskrift (11) NO/EP 2125711 B1 (19) NO NORGE (51) Int Cl. C07C 321/20 (2006.01) A61K 31/216 (2006.01) A61K 31/421 (2006.01) A61K 31/4402 (2006.01) A61K 31/495 (2006.01)

Detaljer

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift (12) Oversettelse av europeisk patentskrift (11) NO/EP 2011486 B1 (19) NO NORGE (51) Int Cl. A61K 9/20 (2006.01) A61K 31/44 (2006.01) Patentstyret (21) Oversettelse publisert 2012.09.17 (80) Dato for Den

Detaljer

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift NO/EP22342 (12) Oversettelse av europeisk patentskrift (11) NO/EP 22342 B1 (19) NO NORGE (1) Int Cl. F2D 23/04 (06.01) Patentstyret (21) Oversettelse publisert 14.01.27 (80) Dato for Den Europeiske Patentmyndighets

Detaljer

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift (12) Oversettelse av europeisk patentskrift (11) NO/EP 2114970 B1 (19) NO NORGE (51) Int Cl. C07F 9/58 (2006.01) A61K 31/44 (2006.01) A61P 1/00 (2006.01) A61P 11/06 (2006.01) A61P 19/02 (2006.01) A61P

Detaljer

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift (12) Oversettelse av europeisk patentskrift (11) NO/EP 213696 B1 (19) NO NORGE (1) Int Cl. B23K 9/32 (2006.01) B23K 9/28 (2006.01) Patentstyret (21) Oversettelse publisert 2014.04.07 (80) Dato for Den

Detaljer

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift (12) Oversettelse av europeisk patentskrift (11) NO/EP 11438 B1 (19) NO NORGE (1) Int Cl. E04B 1/343 (06.01) B63B 29/02 (06.01) Patentstyret (21) Oversettelse publisert.02.23 (80) Dato for Den Europeiske

Detaljer

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift (12) Oversettelse av europeisk patentskrift (11) NO/EP 2128505 B1 (19) NO NORGE (51) Int Cl. F16L 9/12 (2006.01) F16L 3/14 (2006.01) F16L 11/127 (2006.01) F24F 13/02 (2006.01) H05F 3/02 (2006.01) Patentstyret

Detaljer

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift (12) Oversettelse av europeisk patentskrift (11) NO/EP 7044 B1 (19) NO NORGE (1) Int Cl. A61K 36/18 (06.01) A61K 33/04 (06.01) A61K 33/18 (06.01) A61K 33/ (06.01) A61K 36/22 (06.01) A61K 36/28 (06.01)

Detaljer

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift (12) Oversettelse av europeisk patentskrift (11) NO/EP 237066 B1 (19) NO NORGE (1) Int Cl. E06C 1/12 (06.01) Patentstyret (21) Oversettelse publisert 14.02.24 (80) Dato for Den Europeiske Patentmyndighets

Detaljer

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift (12) Oversettelse av europeisk patentskrift (11) NO/EP 2274977 B1 (19) NO NORGE (1) Int Cl. A01K 83/00 (2006.01) Patentstyret (21) Oversettelse publisert 2014.02.17 (80) Dato for Den Europeiske Patentmyndighets

Detaljer

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift (12) Oversettelse av europeisk patentskrift (11) NO/EP 223094 B1 (19) NO NORGE (1) Int Cl. A43B 7/32 (06.01) A43B 7/12 (06.01) A43B 7/34 (06.01) A43B 13/12 (06.01) A43B 13/41 (06.01) B29D 3/14 (.01) Patentstyret

Detaljer

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift (12) Oversettelse av europeisk patentskrift (11) NO/EP 2216387 B1 (19) NO NORGE (51) Int Cl. C10L 5/44 (2006.01) C10L 5/14 (2006.01) C10L 5/36 (2006.01) Patentstyret (21) Oversettelse publisert 2013.05.06

Detaljer

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift (12) Oversettelse av europeisk patentskrift (11) NO/EP 2082973 B1 (19) NO NORGE (1) Int Cl. B6D 81/34 (2006.01) Patentstyret (21) Oversettelse publisert 2014.06.02 (80) Dato for Den Europeiske Patentmyndighets

Detaljer

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift NO/EP2770 (12) Oversettelse av europeisk patentskrift (11) NO/EP 2770 B1 (19) NO NORGE (1) Int Cl. B23K 3/00 (06.01) C21D 6/00 (06.01) C21D 9/04 (06.01) C22C 38/00 (06.01) C22C 38/44 (06.01) Patentstyret

Detaljer

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift (12) Oversettelse av europeisk patentskrift (11) NO/EP 2261144 B1 (19) NO NORGE (1) Int Cl. B6G 21/00 (06.01) B6G 21/08 (06.01) Patentstyret (21) Oversettelse publisert 13.07.08 (80) Dato for Den Europeiske

Detaljer

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift (12) Oversettelse av europeisk patentskrift (11) NO/EP 2317621 B1 (19) NO NORGE (1) Int Cl. H02G 3/12 (06.01) Patentstyret (21) Oversettelse publisert 1.02.02 (80) Dato for Den Europeiske Patentmyndighets

Detaljer

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift (12) Oversettelse av europeisk patentskrift (11) NO/EP 2399741 B1 (19) NO NORGE (1) Int Cl. B32B 27/40 (06.01) C08J 7/04 (06.01) C09D 17/04 (06.01) D21H 19/82 (06.01) Patentstyret (21) Oversettelse publisert

Detaljer

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift (12) Oversettelse av europeisk patentskrift (11) NO/EP 229688 B1 (19) NO NORGE (1) Int Cl. B29B 17/02 (06.01) D21B 1/02 (06.01) Patentstyret (21) Oversettelse publisert 13.11.18 (80) Dato for Den Europeiske

Detaljer

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift (12) Oversettelse av europeisk patentskrift (11) NO/EP 2672278 B1 (19) NO NORGE (1) Int Cl. G01R 1/067 (2006.01) G01R 1/04 (2006.01) G01R 19/1 (2006.01) Patentstyret (21) Oversettelse publisert 201.04.20

Detaljer

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift (12) Oversettelse av europeisk patentskrift (11) NO/EP 2217383 B1 (19) NO NORGE (1) Int Cl. B0B 12/00 (06.01) B0B 11/00 (06.01) G01F 11/02 (06.01) G01F 1/07 (06.01) G07C 3/04 (06.01) Patentstyret (21)

Detaljer

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift (12) Oversettelse av europeisk patentskrift (11) NO/EP 2146022 B1 (19) NO NORGE (1) Int Cl. E04F /06 (2006.01) Patentstyret (21) Oversettelse publisert 2014.11.03 (80) Dato for Den Europeiske Patentmyndighets

Detaljer

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift (12) Oversettelse av europeisk patentskrift (11) NO/EP 2097141 B1 (19) NO NORGE (51) Int Cl. A62B 35/00 (2006.01) Patentstyret (21) Oversettelse publisert 2013.08.19 (80) Dato for Den Europeiske Patentmyndighets

Detaljer

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift (12) Oversettelse av europeisk patentskrift (11) NO/EP 2246321 B1 (19) NO NORGE (51) Int Cl. A61K 9/20 (2006.01) A61K 31/135 (2006.01) C07C 211/42 (2006.01) Patentstyret (21) Oversettelse publisert 2011.12.12

Detaljer

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift (12) Oversettelse av europeisk patentskrift (11) NO/EP 2491293 B1 (19) NO NORGE (1) Int Cl. F17C 3/02 (06.01) Patentstyret (21) Oversettelse publisert 13.11.2 (80) Dato for Den Europeiske Patentmyndighets

Detaljer

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift (12) Oversettelse av europeisk patentskrift (11) NO/EP 246471 B1 (19) NO NORGE (1) Int Cl. C11C 3/ (06.01) Patentstyret (21) Oversettelse publisert 1.02.09 (80) Dato for Den Europeiske Patentmyndighets

Detaljer

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift (12) Oversettelse av europeisk patentskrift (11) NO/EP 216340 B1 (19) NO NORGE (1) Int Cl. B60C 11/11 (06.01) B60C 11/03 (06.01) B60C 11/12 (06.01) Patentstyret (21) Oversettelse publisert 12.12.03 (80)

Detaljer

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift (12) Oversettelse av europeisk patentskrift (11) NO/EP 24012 B1 (19) NO NORGE (1) Int Cl. B2C 1/00 (2006.01) B2C 1/06 (2006.01) Patentstyret (21) Oversettelse publisert 2014.12.22 (80) Dato for Den Europeiske

Detaljer

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift (12) Oversettelse av europeisk patentskrift (11) NO/EP 2285808 B1 (19) NO NORGE (51) Int Cl. C07D 471/20 (2006.01) A61K 31/407 (2006.01) A61K 31/424 (2006.01) A61K 31/437 (2006.01) A61K 31/438 (2006.01)

Detaljer

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift (12) Oversettelse av europeisk patentskrift (11) NO/EP 2311023 B1 (19) NO NORGE (51) Int Cl. G09F 17/00 (2006.01) Patentstyret (21) Oversettelse publisert 2014.02.17 (80) Dato for Den Europeiske Patentmyndighets

Detaljer

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift (12) Oversettelse av europeisk patentskrift (11) NO/EP 2477830 B1 (19) NO NORGE (1) Int Cl. B60K 1/00 (06.01) Patentstyret (21) Oversettelse publisert 13.12.02 (80) Dato for Den Europeiske Patentmyndighets

Detaljer

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift (12) Oversettelse av europeisk patentskrift (11) NO/EP 2708433 B1 (19) NO NORGE (1) Int Cl. B61B 1/02 (2006.01) B61B 12/02 (2006.01) Patentstyret (21) Oversettelse publisert 201.01.12 (80) Dato for Den

Detaljer

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift (12) Oversettelse av europeisk patentskrift (11) NO/EP 2170890 B1 (19) NO NORGE (51) Int Cl. C07D 487/04 (2006.01) Patentstyret (21) Oversettelse publisert 2012.03.12 (80) Dato for Den Europeiske Patentmyndighets

Detaljer

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift (12) Oversettelse av europeisk patentskrift (11) NO/EP 2272978 B1 (19) NO NORGE (51) Int Cl. C12Q 1/68 (2006.01) Patentstyret (21) Oversettelse publisert 2012.08.13 (80) Dato for Den Europeiske Patentmyndighets

Detaljer

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift (12) Oversettelse av europeisk patentskrift (11) NO/EP 2231500 B1 (19) NO NORGE (51) Int Cl. B66F 9/00 (2006.01) B60P 1/02 (2006.01) B60P 3/022 (2006.01) B62B 3/065 (2006.01) B66D 1/00 (2006.01) B66F 9/06

Detaljer

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift (12) Oversettelse av europeisk patentskrift (11) NO/EP 246764 B1 (19) NO NORGE (1) Int Cl. F2C 3/04 (06.01) Patentstyret (21) Oversettelse publisert 14.01.13 (80) Dato for Den Europeiske Patentmyndighets

Detaljer

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift (12) Oversettelse av europeisk patentskrift (11) NO/EP 22442 B1 (19) NO NORGE (1) Int Cl. G07B 1/00 (11.01) Patentstyret (21) Oversettelse publisert 13..28 (80) Dato for Den Europeiske Patentmyndighets

Detaljer

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift NO/EP28769 (12) Oversettelse av europeisk patentskrift (11) NO/EP 28769 B1 (19) NO NORGE (1) Int Cl. F17D 1/18 (06.01) F16L 3/00 (06.01) Patentstyret (21) Oversettelse publisert 1.04. (80) Dato for Den

Detaljer

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift 1 3 (12) Oversettelse av europeisk patentskrift (11) NO/EP 2207775 B1 (19) NO NORGE (51) Int Cl. C07D 401/12 (2006.01) A61K 31/5377 (2006.01) A61P 3/06 (2006.01) C07D 401/14 (2006.01) C07D 413/14 (2006.01)

Detaljer

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift (12) Oversettelse av europeisk patentskrift (11) NO/EP 2096736 B1 (19) NO NORGE (1) Int Cl. H02K 1/32 (2006.01) H02K 3/24 (2006.01) H02K 9/00 (2006.01) Patentstyret (21) Oversettelse publisert 2011.09.0

Detaljer

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift NO/EP2563678 (12) Oversettelse av europeisk patentskrift (11) NO/EP 2563678 B1 (19) NO NORGE (51) Int Cl. B65D 6/00 (2006.01) Patentstyret (21) Oversettelse publisert 2015.01.19 (80) Dato for Den Europeiske

Detaljer

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift (12) Oversettelse av europeisk patentskrift (11) NO/EP 2264391 B1 (19) NO NORGE (1) Int Cl. F27D 3/1 (2006.01) C21B 7/12 (2006.01) Patentstyret (21) Oversettelse publisert 2013.11.18 (80) Dato for Den

Detaljer

europeisk patentskrift

europeisk patentskrift (12) Oversettelse av europeisk patentskrift (11) NO/EP 17118 B1 (19) NO NORGE (1) Int Cl. B60M 1/06 (06.01) B60M 3/04 (06.01) Patentstyret (21) Oversettelse publisert 14.09.29 (80) Dato for Den Europeiske

Detaljer

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift (12) Oversettelse av europeisk patentskrift (11) NO/EP 2233844 B1 (19) NO NORGE (1) Int Cl. F24D 3/ (06.01) Patentstyret (21) Oversettelse publisert 14.12.1 (80) Dato for Den Europeiske Patentmyndighets

Detaljer

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift (12) Oversettelse av europeisk patentskrift (11) NO/EP 261673 B1 (19) NO NORGE (1) Int Cl. B60H 1/32 (06.01) B60H 1/00 (06.01) Patentstyret (21) Oversettelse publisert 1.01.12 (80) Dato for Den Europeiske

Detaljer

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift (12) Oversettelse av europeisk patentskrift (11) NO/EP 08940 B1 (19) NO NORGE (1) Int Cl. B6D 2/2 (06.01) A47G 19/34 (06.01) B6D 83/06 (06.01) G01F 11/26 (06.01) Patentstyret (21) Oversettelse publisert

Detaljer

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift (12) Oversettelse av europeisk patentskrift (11) NO/EP 21976 B1 (19) NO NORGE (1) Int Cl. F24J 2/1 (06.01) F16L 11/22 (06.01) F16L 9/14 (06.01) F16L 9/13 (06.01) F24J 2/46 (06.01) Patentstyret (21) Oversettelse

Detaljer

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift (12) Oversettelse av europeisk patentskrift (11) NO/EP 198722 B1 (19) NO NORGE (1) Int Cl. C23C 4/06 (06.01) C23C 4/18 (06.01) Patentstyret (21) Oversettelse publisert 12.02.13 (80) Dato for Den Europeiske

Detaljer

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift (12) Oversettelse av europeisk patentskrift (11) NO/EP 264739 B1 (19) NO NORGE (1) Int Cl. A61F 13/00 (06.01) A61B 17/132 (06.01) A61F 13/64 (06.01) A61F 1/00 (06.01) Patentstyret (21) Oversettelse publisert

Detaljer

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift (12) Oversettelse av europeisk patentskrift (11) NO/EP 2146836 B1 (19) NO NORGE (1) Int Cl. A47G 9/ (06.01) B26D 3/00 (06.01) B26D 3/28 (06.01) B29C 44/6 (06.01) Patentstyret (21) Oversettelse publisert

Detaljer

europeisk patentskrift

europeisk patentskrift (12) Oversettelse av europeisk patentskrift (11) NO/EP 21847 B1 (19) NO NORGE (1) Int Cl. F24F 7/08 (06.01) F24F 11/04 (06.01) F24F 12/00 (06.01) Patentstyret (21) Oversettelse publisert 13.12.02 (80)

Detaljer

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift (12) Oversettelse av europeisk patentskrift (11) NO/EP 196721 B1 (19) NO NORGE (1) Int Cl. A61L 9/04 (06.01) A61B 19/00 (06.01) Patentstyret (21) Oversettelse publisert 12.02.06 (80) Dato for Den Europeiske

Detaljer

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift NO/EP918 (12) Oversettelse av europeisk patentskrift (11) NO/EP 918 B1 (19) NO NORGE (1) Int Cl. H02J 7/00 (06.01) Patentstyret (21) Oversettelse publisert 14.02.03 (80) Dato for Den Europeiske Patentmyndighets

Detaljer

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift (12) Oversettelse av europeisk patentskrift (11) NO/EP 260833 B1 (19) NO NORGE (1) Int Cl. H02G 3/14 (2006.01) Patentstyret (21) Oversettelse publisert 201.02.23 (80) Dato for Den Europeiske Patentmyndighets

Detaljer

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift. Patentstyret Avviker fra Patent B1 etter innsigelse

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift. Patentstyret Avviker fra Patent B1 etter innsigelse (12) Oversettelse av europeisk patentskrift (11) NO/EP 21736 B2 (19) NO NORGE (1) Int Cl. A41D 19/00 (06.01) A41D 19/01 (06.01) Patentstyret Avviker fra Patent B1 etter innsigelse (21) Oversettelse publisert

Detaljer

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift (12) Oversettelse av europeisk patentskrift (11) NO/EP 21181 B1 (19) NO NORGE (1) Int Cl. F16L 2/00 (2006.01) F16L 33/26 (2006.01) H01P 1/04 (2006.01) Patentstyret (21) Oversettelse publisert 2013.10.28

Detaljer

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift (12) Oversettelse av europeisk patentskrift (11) NO/EP 22670 B1 (19) NO NORGE (1) Int Cl. H02G 3/04 (06.01) Patentstyret (21) Oversettelse publisert 1.07.13 (80) Dato for Den Europeiske Patentmyndighets

Detaljer

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift (12) Oversettelse av europeisk patentskrift (11) NO/EP 2148223 B1 (19) NO NORGE (1) Int Cl. G01V 3/ (06.01) G01V 3/24 (06.01) Patentstyret (21) Oversettelse publisert 13.03.04 (80) Dato for Den Europeiske

Detaljer

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift (12) Oversettelse av europeisk patentskrift (11) NO/EP 242166 B1 (19) NO NORGE (1) Int Cl. G06K 19/077 (06.01) G06K 19/06 (06.01) Patentstyret (21) Oversettelse publisert 14.02.24 (80) Dato for Den Europeiske

Detaljer

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift (12) Oversettelse av europeisk patentskrift (11) NO/EP 273 B1 (19) NO NORGE (51) Int Cl. B41J 2/175 (06.01) Patentstyret (21) Oversettelse publisert 14.05.12 (80) Dato for Den Europeiske Patentmyndighets

Detaljer

(12) Translation of european patent specification

(12) Translation of european patent specification (12) Translation of european patent specification (11) NO/EP 28448 B1 (19) NO NORWAY (1) Int Cl. C07D 213/81 (06.01) Norwegian Industrial Property Office (21) Translation Published 1..26 (80) Date of The

Detaljer

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift (12) Oversettelse av europeisk patentskrift (11) NO/EP 9863 B1 (19) NO NORGE (1) Int Cl. E04B 2/96 (06.01) Patentstyret (21) Oversettelse publisert 13.09.09 (80) Dato for Den Europeiske Patentmyndighets

Detaljer

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift (12) Oversettelse av europeisk patentskrift (11) NO/EP 2373400 B1 (19) NO NORGE (1) Int Cl. B01D 3/14 (06.01) Patentstyret (21) Oversettelse publisert 13..21 (80) Dato for Den Europeiske Patentmyndighets

Detaljer

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift (12) Oversettelse av europeisk patentskrift (11) NO/EP 2216871 B1 (19) NO NORGE (51) Int Cl. H02J 7/00 (2006.01) H01R 13/22 (2006.01) H01R 13/62 (2006.01) Patentstyret (21) Oversettelse publisert 2014.09.08

Detaljer

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift (12) Oversettelse av europeisk patentskrift (11) NO/EP 2003466 B1 (19) NO NORGE (1) Int Cl. G01S /02 (2010.01) Patentstyret (21) Oversettelse publisert 2014.07.14 (80) Dato for Den Europeiske Patentmyndighets

Detaljer

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift (12) Oversettelse av europeisk patentskrift (11) NO/EP 2243894 B1 (19) NO NORGE (1) Int Cl. E04F /06 (2006.01) Patentstyret (21) Oversettelse publisert 201.01.26 (80) Dato for Den Europeiske Patentmyndighets

Detaljer

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift (12) Oversettelse av europeisk patentskrift (11) NO/EP 22473 B1 (19) NO NORGE (1) Int Cl. H01H 23/02 (06.01) Patentstyret (21) Oversettelse publisert 1.0.04 (80) Dato for Den Europeiske Patentmyndighets

Detaljer

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift (12) Oversettelse av europeisk patentskrift (11) NO/EP 1974881 B1 (19) NO NORGE (1) Int Cl. B27B 19/00 (06.01) A61B 17/14 (06.01) Patentstyret (21) Oversettelse publisert 14.01.27 (80) Dato for Den Europeiske

Detaljer

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift (12) Oversettelse av europeisk patentskrift (11) NO/EP 2497702 B1 (19) NO NORGE (1) Int Cl. B62H 3/02 (06.01) B62H /00 (06.01) B62M 6/80 (.01) Patentstyret (21) Oversettelse publisert 1.03.16 (80) Dato

Detaljer

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift (12) Oversettelse av europeisk patentskrift (11) NO/EP 2113323 B1 (19) NO NORGE (1) Int Cl. B23B 31/02 (2006.01) B23B 31/20 (2006.01) Patentstyret (21) Oversettelse publisert 2012.11.19 (80) Dato for Den

Detaljer

europeisk patentskrift

europeisk patentskrift (12) Oversettelse av europeisk patentskrift (11) NO/EP 2371 B1 (19) NO NORGE (1) Int Cl. B21C 37/1 (06.01) B21D 39/04 (06.01) Patentstyret (21) Oversettelse publisert 14.06. (80) Dato for Den Europeiske

Detaljer

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift (12) Oversettelse av europeisk patentskrift (11) NO/EP 222 B1 (19) NO NORGE (1) Int Cl. F16F 1/376 (06.01) F16F 1/373 (06.01) F16F 1/08 (06.01) Patentstyret (21) Oversettelse publisert 13.02.18 (80) Dato

Detaljer

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift (12) Oversettelse av europeisk patentskrift (11) NO/EP 2093737 B1 (19) NO NORGE (51) Int Cl. G08B 29/06 (2006.01) G08B 29/12 (2006.01) Patentstyret (21) Oversettelse publisert 2014.03.10 (80) Dato for

Detaljer

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift (12) Oversettelse av europeisk patentskrift (11) NO/EP 2222293 B1 (19) NO NORGE (1) Int Cl. A61K 31/ (06.01) A61P 9/00 (06.01) A61P 9/ (06.01) Patentstyret (21) Oversettelse publisert 11.12.27 (80) Dato

Detaljer

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift (12) Oversettelse av europeisk patentskrift (11) NO/EP 238 B1 (19) NO NORGE (1) Int Cl. F16B 41/00 (06.01) Patentstyret (21) Oversettelse publisert 14.09.1 (80) Dato for Den Europeiske Patentmyndighets

Detaljer

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift. Avviker fra Patent B1 etter innsigelse

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift. Avviker fra Patent B1 etter innsigelse (12) Oversettelse av europeisk patentskrift (11) NO/EP 2175588 B2 (19) NO NORGE (51) Int Cl. H04L 12/14 (2006.01) H04L 29/08 (2006.01) Patentstyret Avviker fra Patent B1 etter innsigelse (21) Oversettelse

Detaljer

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift (12) Oversettelse av europeisk patentskrift (11) NO/EP 2268 B1 (19) NO NORGE (1) Int Cl. A41D 27/28 (06.01) A41D 1/06 (06.01) A41D 3/00 (06.01) Patentstyret (21) Oversettelse publisert 13.12.09 (80) Dato

Detaljer

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift (12) Oversettelse av europeisk patentskrift (11) NO/EP 2246634 B1 (19) NO NORGE (1) Int Cl. F24F 11/02 (2006.01) F24F 3/044 (2006.01) F24F 11/00 (2006.01) F24F 13/04 (2006.01) Patentstyret (21) Oversettelse

Detaljer

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift (12) Oversettelse av europeisk patentskrift (11) NO/EP 2171197 B1 (19) NO NORGE (1) Int Cl. E0G 1/14 (06.01) Patentstyret (21) Oversettelse publisert 12..01 (80) Dato for Den Europeiske Patentmyndighets

Detaljer

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift (12) Oversettelse av europeisk patentskrift (11) NO/EP 2012637 B1 NORGE (19) NO (1) Int Cl. A47K 13/00 (2006.01) Patentstyret (4) Oversettelse publisert: 20.08.09 (80) Dato for Den Europeiske Patentmyndighets

Detaljer

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift (12) Oversettelse av europeisk patentskrift (11) NO/EP 2213923 B1 (19) NO NORGE (1) Int Cl. F16L 19/02 (06.01) F16L 19/028 (06.01) Patentstyret (21) Oversettelse publisert 14.01.27 (80) Dato for Den Europeiske

Detaljer

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift (12) Oversettelse av europeisk patentskrift (11) NO/EP 211333 B1 (19) NO NORGE (1) Int Cl. B28B 7/00 (06.01) Patentstyret (21) Oversettelse publisert 13.04.08 (80) Dato for Den Europeiske Patentmyndighets

Detaljer

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift (12) Oversettelse av europeisk patentskrift (11) NO/EP 2292031 B1 (19) NO NORGE (51) Int Cl. H04W 8/26 (2009.01) Patentstyret (21) Oversettelse publisert 2013.03.25 (80) Dato for Den Europeiske Patentmyndighets

Detaljer

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift (12) Oversettelse av europeisk patentskrift (11) NO/EP 2277856 B1 (19) NO NORGE (51) Int Cl. C07C 231/24 (2006.01) C07C 237/46 (2006.01) Patentstyret (21) Oversettelse publisert 2012.06.04 (80) Dato for

Detaljer

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift (12) Oversettelse av europeisk patentskrift (11) NO/EP 20789 B1 (19) NO NORGE (1) Int Cl. B61D 1/00 (06.01) B61D 17/ (06.01) B61D 23/00 (06.01) Patentstyret (21) Oversettelse publisert 12.06.04 (80) Dato

Detaljer

europeisk patentskrift

europeisk patentskrift (12) Oversettelse av europeisk patentskrift (11) NO/EP 242046 B1 (19) NO NORGE (1) Int Cl. D0C 17/02 (2006.01) A47G 27/02 (2006.01) A47L 23/26 (2006.01) Patentstyret (21) Oversettelse publisert 2013.09.02

Detaljer

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift (12) Oversettelse av europeisk patentskrift (11) NO/EP 2218496 B1 (19) NO NORGE (1) Int Cl. B01F 3/04 (06.01) B01F 1/00 (06.01) G01N 2/6 (06.01) Patentstyret (21) Oversettelse publisert 12.09. (80) Dato

Detaljer