SIDE 3 En gjennomgang av potensielle bivirkninger av langvarig opioidbehandling Baldini A, Von Korff M, Lin EH.

Transkript

1 2 2013

2 INNHOLD: SIDE 3 En gjennomgang av potensielle bivirkninger av langvarig opioidbehandling Baldini A, Von Korff M, Lin EH. A Review of Potential Adverse Effects of Long-Term Opioid Therapy: A Practitioner's Guide. Prim Care Companion CNS Disord. 2012;14(3). SIDE 4 Vondt i maven Hans Madsen Asbjørn Mohr Drewes, Ugeskr Læger 2006;168(20): SIDE 6 Ketamin for intraktabel smerte hos palliative pasienter Hardy J, Quinn S, Fazekas B, Plummer J, Eckermann S, Agar M, Spruyt O, Rowett D, Currow D C. Randomized, double-blind, placebo-controlled study to assess the efficacy and toxicity of subcutaneous ketamine in the management of cancer pain. J Clin Oncol 2012;30: SIDE 8 Stimulering av hypothalamus som behandling ved medikament-resistent kronisk cluster-hodepine Sucsess, failure, and putative mechanisms in hypothalamic stimulation for drug-resistant chronic cluster headache. Leone M, Franzini A, Cecchini A P, Bussone G. Pain 2013; 154: SIDE 10 Årvåkne klinikere i Kristiansand oppdaget helt nytt prinsipp for lindring av alvorlig nevropatisk smerte Christian Kersten, Marte Grønlie Cameron, Svein Mjåland. Educational case report: Epithelial growth factor receptor (EGFR)-inhibition for relief of neuropathic pain A case series. Scand J Pain 2013;4:3-7. SIDE 12 Hvordan lindrer topikal lidokain smerte? Campbell J. Commentary: How does topical lidocaine relieve pain. Pain 2012; 153: SIDE 14 Tolking av smerte påvirker cannabinoide og opioide systemer Benedetti F, Thoen W, Blanchard C, Vighetti S, Arduino C. Pain as a reward: Changing the meaning of pain from negative to positive co-activates opioid and cannabinoid systems. Pain 2013; 154: Alle henvendelser vedrørende SMERTEFOKUS rettes til: Pfizer AS Postboks 3 N-1324 Lysaker Tlf: Faks: E-post: anders.bergan@pfizer.com Gjentrykk av hele eller deler av Smertefokus er ikke tillatt uten samtykke av Pfizer AS Redaksjonsmedarbeidere: Rae Frances Bell, Haukeland universitetssykehus Harald Breivik, Rikshospitalet Hilde Berner Hammer, Diakonhjemmet sykehus Ellen Jørum, Rikshospitalet Aage Indahl, Spesialsykehuset for rehabilitering, Stavern Lars Rustad, Sentralsykehuset i Vestfold Borrik Schjødt, Haukeland universitetssykehus Åge Normann Hansen, Nordstrand Legesenter, Oslo Anders Bergan, Pfizer AS Design: Leneland ved Lene Lehre Andersen Foto: Istockphoto s.1, 2, 3, 4, 5, 9, 10, 12 og 14. Lene Lehre Andersen s 5 Ref. nr.: E

3 EN GJENNOMGANG AV POTENSIELLE BIVIRKNINGER Baldini A, Von Korff M, Lin EH. A Review of Potential Adverse Effects of Long-Term Opioid Therapy: A Practitioner's Guide. Prim Care Companion CNS Disord. 2012;14(3). VED LANGVARIG OPIOIDBEHANDLING HOVEDBUDSKAP 1. Stadig flere dødsfall skyldes opioidoverdose blant pasienter som er foreskrevet langsiktig opioidterapi for å behandle kroniske smerter 2. Opioidbehandling kan påvirke luftveiene, mage-tarm systemet, muskulatur, hjertet, immunsystemet, endokrine organer og det sentrale nervesystemet 3. Jo høyere daglig dose av foreskrevne opioider, jo høyere er risikoen for overdose og andre vesentlige problemer som frakturer, avhengighetssyndrom, forstoppelse, og sedasjon 4. Leger og pasienter oppfordres til å avveie hele spekteret av medisinsk risiko mot en realistisk vurdering av observerte fordeler i forhold til smerte Bakgrunn Målet med denne studien var å oppsummere de siste forskningsfunn når det gjelder bivirkninger av langvarig opioidbehandling for ikke-kreft-relatert smerte og å presen tere en organsystembasert veileder for fastleger i initiering og oppfølging av pasienter som får langvarig opioid behandling. Metode Datakilder: Et søk etter studier publisert i fagfellevurderte tidsskrifter i perioden ble gjennomført ved hjelp av MEDLINE, Agency for Healthcare Research and Quality Clinical Guidelines and Evidence Reports, og Cochrane Database of Systematic Reviews. I tillegg ble relaterte sitater og ekspert anbefalinger inkludert. Dataekstraksjon: Studier ble selektert hvis søkeordene opioider og relevante organsystemer var i artikkelens tittel, abstrakt, eller tekst. Relevante organsystemer var gastrointestinale, respiratoriske, hjertet, sentralnerve systemet, skjelett, endokrine organer og immunsystemet. Av de 1974 artikler som ble funnet, ble 74 artikler som omtalte effekt av langvarig opioidbruk på en av disse organsystemene inklu dert. Av disse artiklene ble 43 inkludert på grunnlag av dens direkte relevans til opioidforskrivning i primærhelse tjenesten. Datasyntese: En kvalitativ gjennomgang ble utført fordi det var kun få artikler knyttet til bestemte bivirkninger av opioider, og mangfoldet av bivirkninger på tvers av systemer utelukket en kvantitativ analyse. Resultater: Opioider forårsaker uønskede effekter i flere organsystemer gjennom ulike mekanismer. Langvarig opioidbehandling viser seg å være forbundet med forstoppelse, puste forstyrrelser under søvn, frakturer, hypothalamus-hypofyse-adrenal feilregulering, og overdose. Det er imidlertid store mangler angående spekteret av mulige opioidrelaterte bivirkninger. Opioidrelaterte bivirkninger kan føre til betydelige reduksjoner i helserelatert livskvalitet og økte helse kostnader. Konklusjon De ulike bivirkninger som potensielt er forårsaket av langvarig opioidbehandling støtter anbefalinger for klok og selektiv opioidforskrivning av fastleger ved langvarig ikke-kreftrelatert smerte. Ytterligere forskning som avklarer risiko og hånd tering av potensielle negative effekter av langvarig opioid behandling er nødvendig for å veilede klinisk praksis. Egne kommentarer Langvarig opioidbehandling, særlig til pasienter med muskelskjelett plager, er ingen enkel sak. Forskningen på dette området er mangelfull og gir oss ingen gode svar. I min kliniske praksis kan jeg ikke huske en eneste pasient hvor en slik behandling utgjorde den store forskjellen i funksjon og livs kvalitet. Ved akutte smerter synes smertestillende medikamenter å være nyttige, gi adekvat smertestillende effekt og tolereres rimelig godt. Når det gjelder de forskjellige medikamentenes smerte stillende effekt ved langvarige muskelskjelettsmerter så synes jeg bildet er helt annerledes, og jeg er stort sett skuffet over effekten. Langvarige muskel skjelettsmerter kjenne tegnes som oftest av at årsaken til smertene er ukjente. Dette kan man nok også si om akutte vanlige ryggog nakkesmerter, men her er prognosen god og smertene gir seg rimelig fort uansett behandling. Videreføring av medikamentell behandling for langvarige smerter med utgangspunkt i effekten ved akutte smerter bør være gjenstand for kritisk vurdering, ikke minst fra et forskningssynspunkt. Aage Indahl Overlege, Spesialsykehuset for rehabilitering, Stavern 3

4 FUNKSJONELLE MAGESMERTER NEVROFYSIOLOGISKE ASPEKTER. VONDT I MAVEN Artikkelen gir en lettfattelig oppdatering på nevrofysiologiske mekanismer som kan ligge til grunn for magesmerter og er en viktig påminnelse til allmennlegen om nervesystemets betydning for opplevelse av slike smerter. HOVEDBUDSKAP 1. Funksjonelle magesmerter er ikke det samme som psykogene eller innbilte magesmerter. 2. Begrepet funksjonelle bør unngås ettersom forskjellige leger tillegger begrepet varierende innhold. 3. Når allmennlegens utredning ikke påviser objektiv patologi, er magesmertene mulig å forstå ved at legen anvender relevant nevrofysiologisk kunnskap. 4. Pasienten opplever reelle smerter og allmennlegen må derfor utrede og behandle smertene adekvat. Pasienter med langvarige magesmerter hvor utredning ikke avdekker noe objektiv oppklarende patologi som opphav til smerten, er en vanlig utfordring i allmennpraksis. Slike magesmerter beskrives ofte som funksjonelle - hvilket er et dårlig begrep. Betegnelsen er dårlig fordi i mange klinikeres bevissthet er funksjonelle ensbetydende med psyko gene eller innbilte magesmerter. Uklare magesmerter er en bedre betegnelse. Artikkelens innhold gir innsikt i relevante smertefysiologiske mekanismer som ikke har noe med psykiatri å gjøre. Viscerale smerters kvalitet. Smerte fra viscerale organer kan være mer diffuse og uklart avgrensede fordi a) viscerale organer har langt mer sparsom nerveforsyning enn for eksempel huden, og b) på ryggmargsnivå spres visceras afferente smerteimpulser til medullære nabosegmenter både cranielt og caudalt. Hans Madsen Asbjørn Mohr Drewes, Ugeskr Læger 2006;168(20): Meddelte smerter/referred pain oppstår ved at samme nevroner i ryggmargen aktiveres av afferenter fra viscera (diffus smerte) og afferenter fra hud(skarp smerte). Pasienten vil derfor kunne beskrive en smerte med blanding av disse smertekvaliteter: diffuse smerte dypt i buken og samtidig skarp smerte i huden. En klinisk fallgruve ved tolkning av referred pain, er at pasientens nervesystem kan velge å plassere den meddelte smerten i et hudområde beliggende langt vekk fra det aktuelle bukorgan. Ryggmargsnevroner som påvirkes av viscerale smerteimpulser fra ett bukorgan, kan resultere i endret tolkning av innkommende nervesignaler fra andre bukorganer, - en slags senket smerteterskel for nerveimpulser fra bukorganer. Som eksempel kan de opprinnelige smerteimpulsene stamme fra galleblæren, og via nevnte påvirkning av ryggmargsnevroner -vil normalfenomener som passasje av luft/ fæces i frisk tykktarm oppleves smertefullt. Peritoneum har tettere nerveforsyning. Smerte som skyldes affeksjon av peritoneum vil derfor fortone seg skarp og veldefinert. Endret smertekvalitet fra diffus til skarp kan tyde på at bakenforliggende sykdomsprosess har bredt seg fra visceralt organ til peritoneum. Hjernen spiller en helt avgjørende for pasientens opplevelse av sin magesmerte. For det første vil smerteopplevelsen preges av komplekse og sammensatte psykologiske aspekter som hukommelse om tidligere magesmerter, angst for alvorlig sykdom osv. Noen hjerner har neuroner 4

5 med særlig lav terskel for å produsere angst og annen ubehagelig tankevirksomhet når hjernen mottar smerteimpulser. Dertil kommer at det fra hjernen går descenderende nervefibre som inhiberer og modulerer de innkommende smerteimpulser fra magen. Det er store individuelle variasjoner i hvor effektfull denne inhibering og modulering er, og disse variasjonene bidrar til at smerteintensiteten kan oppleves svært forskjellig fra pasient til pasient med samme mageproblem. Sensibilisering innebærer at langvarig smertepåvirkning (fra for eksempel en intraabdominal inflammasjonstilstand) endrer de smerteinvolverte neuroner i sentralnervesystemet. Disse neuronene endres til å bli mer excitable, hyperexcitable. Slike hyperexcitable neuroner kan aktiveres av uskyldige stimuli både fra det aktuelle abdominalorgan, fra aktuelt hudområde med referert smerte, og sogar fra muskulatur involvert i referert smerte. Den ugunstige smerteopplevelse i hud og muskulatur kan persistere lenge etter at det aktuelle abdominalorgan har blitt friskt. Eksempel på dette er ømhet ved berøring/ lett palpasjon i hud og muskulatur nedad til høyre i abdomen, i lang tid etter en ukomplisert appendectomi. Egne kommentarer Fravær av objektive funn hos en pasient med langvarige magesmerter kan frustrere både lege og pasient. Resultatet kan bli at pasienten ikke føler seg trodd og legepasient-forholdet blir satt på prøve. Med dagens økende tilbud av endoskopier, billeddiagnostikk med høyteknologisk apparatur,samt økende antall tilgjengelige blodprøveanalyser, kan det være betimelig å minne om klinisk viktige nevrofysiologiske aspekter ved magesmerter. Ovennevnte fakta er en viktig påminnelse til legen om nervesystemets betydning for opplevelse av magesmerter. Slik kunn skap vil kunne hindre at en pasient med uklare / funksjonelle magesmerter utsettes for stadig nye undersøkelser fordi man ikke finner noe. Pasienten selv vil ofte undersøkes ytterligere fordi noe må det jo være!. Legen som den profesjonelle part er ansvarlig for at slik utredning ikke får fortsette i det absurde. Allmennlegens utfordring ligger i a) å fastslå at pasienten er tilstrekkelig utredet, så alvorlig sykdom er utelukket og videre undersøkelser unødvendig, og b) forklare pasienten om bakgrunnen for de magesmertene pasientene har og c) finne effektiv smertebehandling. Herunder må ikke glemmes at en god og adekvat forklaring til pasienten er en svært viktig komponent i behandlingen, uansett type funksjonell magesmerte. Det må for all del unngås at pasienten får den oppfatning at legen sier det ikke er noe galt med meg. Pasientens smerteopplevelse er høyst reell. Åge Norman Hansen Spesialist i allmennmedisin, Nordstrand Legesenter, Oslo. 5

6 HOVEDBUDSKAP En studie konkluderer at ketamin ikke er effektiv i behandling av intraktabel smerte ved kreft. Studien har flere metodologiske feil og konklusjonen synes ikke berettiget. Mitt råd til leger som arbeider innen palliasjon og som opplever at ketamin både er effektiv og gir lite bivirkninger - er å fortsette å behandle som før - inntil vi får mer pålitelig dokumentasjon. KETAMIN FO HOS PALLI Hardy J, Quinn S, Fazekas B, Plummer J, Eckermann S, Agar M, Spruyt O, Rowett D, Currow D C. Randomized, double-blind, placebo-controlled study to assess the efficacy and toxicity of subcutaneous ketamine in the management of cancer pain. J Clin Oncol 2012;30: Målsetning Forfatterne ønsket å undersøke om ketamin som tilleggsbehandling til opioid og adjuvant analgetika har effekt ved intraktabel smerte hos pasienter med kreft. Metode Randomisert, dobbeltblind placebokontrollert studie som inkluderte inneliggende pasienter 18 år med "intraktabel" smerte relatert til kreft eller kreftbehandling. "Intraktabel" smerte ble definert til å være forenlig med et gjennomsnittlig smerteskår 3 på Brief Pain Inventory (BPI). Pasientene ble randomisert til behandling med subkutan ketamin (3 dosenivåer: 100, 300, eller 500 mg/24 timer) eller placeboinfusjon av inntil 5 dagers varighet. De som fikk behandling i 5 dager, eller som fikk studiemedikamentet i 24 timer i maksi mum dose (500 mg) uten smertelindring eller måtte slutte med studiemedikamentet pga. toksisitet ble bedømt å ha gjennomført studien. Grunndosen med opioid ble holdt konstant gjennom studieperioden, men pasientene hadde tilgang til tilleggsopioid for gjennombruddssmerte. Kartlegging av smerte (BPI) og bivirkninger ble gjennomført hver 24. time i løpet av studien. Pasientene i ketamingruppen fikk initialt ketamin 100 mg/24 timer. Dersom 80 % av dosen var gitt og smertens intensitet var redusert tilsvarende 2 BPI enheter, samtidig som forbruket av tilleggsopioid ikke oversteg 4 doser per døgn, ble infusjonen kontinuert uendret. Dersom 80 % av dosen var gitt uten at disse kriteriene ble oppfylt ble dosen økt til neste dosenivået. "Klinisk relevant forbedring" ble definert som en reduksjon i baseline smerteintensitet tilsvarende 2 BPI enheter med samtidig maksimum forbruk av tilleggsopioid tilsvarende 4 doser per døgn. Det primære utfallsmålet var "positiv respons", definert som klinisk relevant bedring av smerte ved BPI på slutten av 5 dagers perioden. Resultater Ett hundre og åttifem pasienter ble randomisert og inkludert i analysen. Tretti prosent av disse pasientene fullførte kriterier for nevropatisk smerte ifølge Leeds Assessment of Neuropathic Symptoms and Signs (LANSS). Trettini pasienter (41 %) i ketamingruppen og 35 pasienter (38 %) i placebogruppen klarte å gjennomføre 5 dagers behandling. Det var ikke signifikant forskjell i antall positive responser i ketamingruppen sammenlignet med placebogruppen. Smertetype (nociceptiv eller nevropatisk) var ikke prediktiv for respons til ketamin. Frekvensen av bivirkninger var nesten dobbelt så høy i ketamingruppen sammenlignet med placebogruppen. Konklusjoner Forfatterne konkluderer at tilleggsbehandling med ketamin ikke er effektiv for intraktabel smerte ved kreft. Egne kommentarer Cochrane oversiktsartikkelen på dette temaet ble oppdatert i juli 2012 (1) og ingen nye studier av god kvalitet ble funnet. Fra før var to små studier - begge positive for ketamin (2,3) - identifisert og inkludert, men konklusjonen ble at det foreløpig ikke finnes tilstrekkelig evidens for å anbefale spesifikke behandlingsregimer med ketamin. Studien til Hardy og kolleger ble publisert senere samme år. Mange klinikere ble overrasket over resultatene og konklusjonen til denne studien, som siden er blitt kritisert i brev til redaktøren av J Clin Oncol (4,5). Det positive med undersøkelsen til Hardy og medarbeidere er at forfatterne har klart å inkludere såpass mange palliative pasienter. Studien er tilsynelatende velutført men har dessverre flere metodologiske feil. Kanskje mest bekymringsverdig er det at den tar for seg et ketamin behandlingsregime som ikke er representativ for vanlig klinisk praksis, for så å konkludere vedrørende ketaminbehandling generelt i palliasjon. Ketamin er et tredje linjes medikament som tradisjonelt brukes som adjuvant til opioid hos kreftpasienter med behandlings resistente nevropatiske smertetilstander. I studien til Hardy og medarbeidere hadde kun 30 % av pasientene nevro patisk smerte. I tillegg ble pasienter med lav grad av smerte (BPI skår på 3) inkludert. Med andre ord, man inkluderte pasienter man vanligvis ikke hadde behandlet med ketamin, og dette med fører også vanskelighet med å påvise evt. forskjell mellom gruppene. Studien beskrives som dobbeltblind, men det er vanskelig å tro at en pasient som får raskt titrert ketamin til 500 mg/24 timer subkutant ikke er klar over hvilken behandling han/hun får. Ideelt skulle studien ha inkludert en tredje gruppe som 6

7 R INTRAKTABEL SMERTE ATIVE PASIENTER fikk aktiv kontroll, for eksempel med midazolam som studiemedikament. I det minste skulle protokollen ha inneholdt et spesifikt spørsmål om blinding for å kontroll ere om pasientene eller personale kunne identifisere behandlingen. Pasientene fikk ketamin i rask dose opptrapping til 500 mg/døgn og det er ikke overraskende at mange i ketamin gruppen fikk bivirkninger. Doseproto kollen ble basert på en kasusserie publisert i 2001 (6). Kate Jackson som var forfatter til denne kasusserien hevder imidlertid i "Letter to the Editor" at proto kollen hennes ikke ble fulgt (4). Selv om Hardy et al. s ketaminregime ikke er representativ er det tydelig fra multiple publiserte kasus at behandling av palliative pasienter med ketamin ikke er ensartet. Dose, administrasjonsform og behandlingsvarighet varierer betydelig. Noen bruker rasemisk ketamin, mens andre bruker S(+) enantiomeren. Vi trenger fortsatt studier av god kvalitet som spesifikt søker å dokumentere nåværende klinisk praksis. Rae Frances Bell Seksjonsoverlege, Smerteklinikken, Haukeland Universitetssykehus Referanser 1. Bell RF, Eccleston C, Kalso EA. Ketamine as an adjuvant to opioids for cancer pain. Cochrane Database Syst Rev 2012;11: CD Yang CY, Wong CS,Chang JY. Intrathecal ketamine reduces morphine requirements in patients with terminal cancer pain. J Anaesth 1996;43(4): Mercadante S, Arcuri E, Tirelli W, Casuccio A. Analgesic effect of intravenous ketamine in cancer patients on morphine therapy: a randomized, controlled, double-blind, crossover, double-dose study. J Pain Symptom Manage 2000; 4: Jackson K, Franco M, William L et al. Ketamine and cancer pain: the reports of my death have been greatly exaggerated. J Clin Oncol 2013 Epub ahead of print 5. Leppert W. Ketamine in the management of cancer pain. J Clin Oncol 2013 Epub ahead of print 6. Jackson K, Ashby M, Martin P, Pisasale M et al. "Burst" ketamine for refractory cancer pain: an open-label audit of 39 patients. J Pain Symptom Manage 2001;

8 STIMULERING AV HYPOTHALAMUS SOM BEHA MEDIKAMENT-RESISTENT KRONISK CLUSTER- HOVEDBUDSKAP 1. Cluster hodepine (CH) er en invalidiserende kronisk smertetilstand. 2. Pasienter med medikament-resistent CH kan hjelpes ved hypotalamus- stimulering 3. Metoden er invasiv, men sett i forhold til sykdommens smerteintensitet har pasientene i studien relativt lite bivirkninger/ komplikasjoner. 4. Artikkelen er forelagt nevrokirurg OOU som kommentere følgende: Metoden utføres ikke i Norge. Effekt vil avhenge av erfaringen til de som gjør det, både utvelgelse av pasienter og teknikk. Det er et spennende tema og noe våre funksjonell kirurger burde ha interesse av. Følgende pasienter ble inkludert i studien: 15 menn og 4 kvinner. Snitt alder ved operasjon 42 år Varighet av CH var 3 år (1-10 år). Antall CH-anfall: 5-8 pr. dag. Elektroder ble plassert ved hjelp av MRI og kontinuerlig CT-skanning. Pasientene var våkne under prosedyren og flere parametre ble monitorert (pupiller, hjertefrekvens, BT, EEG, kropps temperatur og respirasjon). Cerebral CT ble tatt umiddelbart etter operasjon og MRI etter 48 timer for å sjekke elektrode plasseringen. Stimulering ble startet når pasientene fikk CH anfall i to dager etter hverandre. Bakgrunn Cluster hodepine (CH) er en primær nevrovaskulær hodepine som karakteri seres av alvorlig ensidig hodepine som varer fra minutter, oftest ledsaget av stress og ipsilaterale autonome feno mener som rhinorrea, lacrimasjon og conjunctival injeksjon. Medikament-resistent CH er en invalidiserende tilstand som har betydelig negativ effekt på pasientenes livskvalitet. Moderne røntgenmetoder som for eksempel MRI har vist overaktivitet i ipsilateral posterior inferior hypothalamus grå substans under CH-anfall. Disse funn førte til bruk av høyfrekvent stimulering i dette området for å dempe denne hypothalamus overaktivitet. Forfatterne ønsker å presentere resultater av 9 års erfaring med denne stimulerings teknikk på pasienter med medikamentresistent CH. Metode Studien startet i 2000 da 19 pasienter ble selektert ved bruk av International Headache Society sine kriterier for kronisk CH. Andre seleksjonskriterier var: Pasientene skulle ha flere CH-anfall pr. dag CH skulle være resistent mot medikamenter brukt mot CH (verapamil, lithium, methysergid,valproat,topiramate, gabapentin, melatonin, ergotamin, pizotifen, indometacin.) Alle skulle ha prøvd steroider med mangelfull effekt eller store bivirkninger. Alle pasientene hadde normal nevrologisk status, normal MRI og normal arterio-venøs MRI- angio, og de var psykisk stabile. Etter at elektroden var plassert ble de værende på sykehuset i dager for å monitorere CH-anfall, BT, hjerterytme, temperatur, søvnmønster, kroppsvekt, elektrolytt-status og evnt. hormonforstyrrelser. Pasientene fortsatte etter utskrivelse med dagbok som monitorerte CH-anfall, medikamentbruk og eventuelle bivirkninger av behandlingen. Resultater 2 pasienter måtte tas ut av studien (se nedenfor). Median oppfølging var 8,7 år (6-12 år). 6 pasienter av 17 (35 %) ble smertefrie (<1 CH-anfall hver 3. måned). 6 pasienter (35 %) ble kvitt sine daglige CH-anfall, men hadde perioder med CH-anfall som varte i 2-5 måneder etterfulgt av en periode > 5-10 måneder uten CH-anfall. De siste 5 pasientene (30 %) hadde fortsatt daglige CH-anfall. 4 av disse (80 %) hadde bilaterale CH-anfall. Komplikasjoner En pasient døde av en legionella-pneumoni 29 måneder setter operasjon. Han var da smertefri av sin CH. 1 pasient fikk en elektrode-infeksjon og forbigående hemiparese. Denne elektroden ble fjernet en måned etter implantasjon. 3 pasienter fikk elektrode-infeksjoner som ble vellykket behandlet med antibiotika. 1 pasient fikk kramper etter en elektrode-dislosering. Kortvarig svimmelhet og forbigående dobbelt-syn var den vanligste komplikasjonen. Det ble ikke observert endringer i EEG, BT, temperatur, respirasjon, bevissthetsgrad, eller i affektive funksjoner under operasjonen. 8

9 NDLING VED HODEPINE Sucsess, failure, and putative mechanisms in hypothalamic stimulation for drugresistant chronic cluster headache. Leone M, Franzini A, Cecchini A P, Bussone G. Pain 2013; 154: Under stimulering ble det ikke funnet endringer i elektrolytt-balanse, kroppstemperatur, BT, søvn mønster, appetitt og tørste. Det ble heller ikke funnet hormonelle forandringer under stimulering (cortisol, prolactin, thyroidea-hormoner, testosteron). Diskusjon Forfatterne konkluderer med at tidlige resultater etter hypothalamus-stimulering av CH-pasienter som har en medikamentresistent tilstand er god. Langtids oppfølging har modifisert optimismen noe, men allikevel vist 70 % langvarig smertelindring. 30 % av disse oppnådde smertefrihet i lange perioder. Bilaterale CH-pasienter responderer dårlig på stimulering. Hypotalamus stimulering tolereres godt og kan være en effektiv intervensjon. Allikevel konkluderer forfatterne med at det kun bør utføres på CH-pasienter hvor alle tilgjengelige medikamenter og stimulering av n. occipitalis major har vært forsøkt uten effekt. Egne kommentarer Dette er en interessant studie som viser at det finnes behandlingsmuligheter hos de hardest rammede CH-pasientene. Tilstanden kan være invalidiserende og svekke livskvaliteten betydelig. Det er oppmuntrende at det forskes videre på denne tilstand som ofte blir kalt «malign hodepine» eller «selvmords-hodepine». Lars Rustad Spes. i anestesiologi. Overlege Smerteklinikken - Sykehuset i Vestfold. 9

10 ÅRVÅKNE KLINIKERE I KRISTIANSAND OPPDAGET HELT NYTT PRINSIPP FOR LINDRING AV ALVORLIG NEVROPATISK SMERTE Bakgrunn Nevropatisk smerte kan bare delvis lindres av analgetika og ko-analgetika (antiepileptika og antidepressiva). Vi vet mye om patogenese, klinikk og epidemiologi, men behandlingen er ikke tilfredsstillende hos alle pasienter med nevropatisk smerte. Bivirkninger av analgetika og ko-analgetika er ofte problematiske. En pasient med uhelbredelig rektal kreft hadde svære nevropatiske smerter pga innvekst i sacrale nerveplexus. Vanlige medikament mot slike smerter, inklusive sterke opioide analgetika, hadde liten virkning og ga betydelige bivirkninger. I denne typen kreft har endogene agonister til EGFR en vekststimulerende virkning. Han fikk derfor et velprøvet onkologisk medikament, et monoklonalt antistoff mot EGFR (cetuximab), som palliativ behandling. Han opplevde da en dramatisk lindring av sine nevropatiske smerter i bekken og underekstremitet. Smertene kom tilbake når virkningen av cetuximab opphørte i løpet av ca to uker. Dette gjentok seg regelmessig. Det ville være naturlig å tenke seg at dette hadde med veksthemning av tumor å gjøre. Men tumor fortsatte å vokse! Dette vedvarte i flere år. Dette ble publisert i Brit Med Journal som en kasuistikk i 2012 [2]. Metoder I denne artikkelen beskrives ytterligere 5 pasienter med behandlings-resistente nevropatiske smerter som ble behandlet med EGFR-antistoff (cetuximab eller panitumumab) eller med ett av de to intracellulære EGFR-hemmerne. Disse finnes i tablett-form (gefitinib eller erlotinib). En pasient hadde en mangeårig polynevropatisk smertetilstand, muligens pga en borreliose, og hadde ingen effekt av behandlingen. De fire som i løpet av mindre enn 24 timer etter iv EGFR-antistoff fikk smertelindring i gjennom snitt fra 9/10 til 1/10 hadde følgende smertetilstander: HOVEDBUDSKAP En årvåken klinisk observasjon gjort av onkologer ved Kreftsentret i Kristiansand har ført til oppdagelse av et nytt prinsipp for behandling av nevropatisk smerte Epidermal vekst faktor reseptor (EGFR)- hemning med monoklonalt antistoff (to markedsførte onkologiske medikament i Norge) eller intracellulær hemning av virkningen av EGFR-agonister (to markedsførte onkologiske medikament i Norge) lindret nevropatisk smerte hos 5 av 6 pasienter Mulige bivirkninger kan være uttalte, men kan håndteres av onkologer, er forbigående, og av mindre betydning i en palliativ kreftbehandling. Videre utprøving av dette for smerte som ikke er relatert til kreft må foregå i kontrollerte kliniske studier CRPS-I (complekst regionalt smertesyndrom uten sikker skade i en perifer nerve) i en arm-hånd Radiculopati etter mislykket rygg-kirurgi Fantomsmerter etter et amputert ben (men hun hadde også en ca. pancreatis) Innvekst i sacrale nervepleksus fra en urinblære-kreftsvulst Resultat De fire som responderte, hadde effekt av alle de fire medikamentene som hemmer EGFR direkte av antistoff eller stopper den intracellulære prosessen (hemming av mitogen-aktivert-protein-kinase - MAPK) som følge av EGFR-stimulering. Alle disse medikamentene hindrer celleproliferasjon og angiogenese. Toxicities were transient and manageable skriver forfatterne som er onkologer. Konklusjoner og implikasjoner Forfatterne har observert dramatisk smertelindring på pasienter med nevro patiske smerter av ulik genese. De foreslår en hypotese for virkningsmekanismer: Unormal(?) kommunikasjon mellom nevroner, gliaceller og immunceller i den nevropatiske triaden til Schmoltz og Woolf (2007) foregår delvis vha mitogenaktivert-protein-kinase (MAPK)-signalisering [3,4]. Når dette hemmes av MAPKinhibitorer, skjer en normalisering. Egne kommentarer Cetuximab (Erbitux ) og panitumumab (Vectibix ) er recombinant monoclonal IG-antibodies som binder seg spesifikt til EGFR med høyere affinitet en kroppens egne ligander (agonister), derved blokkeres denne reseptoren. Endogen stimulering av EGF reseptor fører til en intracellulær prosess som fører til celledeling og angiogenese. Antistoffene stopper celle proliferasjon og fører til aptoptose. Dette er godkjente onkologiske medikament som er markeds ført i Norge. De brukes daglig i kreftbehandling. Bivirkningene er kjente, forbigående og kan håndteres i flg onkologene. De intracellulære prosessene som utløses av EGFR-stimulering er delvis forårsaket av mitogenaktivert-protein-kinase (MAPK). Blokkering av MAPK med proteinkinase-hemmerne gefitinib (Iressa ) eller erlotinib (Tarceva ) (tabletter) har lignende 10

11 dramatiske virk ninger på smertene som de to EGFR-antistoffene. Effekten på nevropatiske smerter synes derfor å være en medikament-klasse-effekt [1]. Christian Kersten, Marte Grønlie Cameron, Svein Mjåland. Educational case report: Epithelial growth factor receptor (EGFR)-inhibition for relief of neuropathic pain A case series. Scand J Pain 2013;4:3-7 (Fra:Center for Cancer Treatment, Sørlandet Hospital Trust, Serviceboks 416, 4604 Kristiansand, Norway). Disse medikamentene har ikke kurativ virkning på nevropatisk smerte, for smertene kom alltid tilbake når virkningen gikk ut eller medikamentene ble seponert. Bivirkningene kan være dramatiske for ikke-onkologer: De fleste pasientene får et forbigående akne-utslett, som behandles med Locoid og Locoid med hydrokortison. En fikk en iridiocyclitis etter cetuximab og etter panitumumab ( resolved after local treatment ). En hadde en aseptisk meningitt etter cetuximab gikk over etter 5 døgn på intensivavdelingen. En hadde en signifikant leverenzym stigning mens han var på oralt gefinitib. Dette gikk tilbake etter seponering. Men deretter fikk han god effekt av en lav dose pregabalin (som hadde vært ineffektiv før EGFR-hemning). En fikk en bakteriell pneumoni, og etter den hadde han påfallende dyspnø en tid med spørsmål om dette kunne være en begynnende interstitiell lungefibrose? etter gefinitib [1]. Derfor er dette ikke behandling som kan settes i gang uten videre. For kreftpasienter i en palliativ fase, burde dette være grei behandling, men må styres av onkologer som kjenner medikamentene og deres virkninger og bivirkninger. Men hos ikke-kreftrelatert kronisk nevropatisk smerte blir dette vanskeligere. Da bør slik utprøvende behandling være en del av et godt planlagt klinisk forsøk [5]. Harald Breivik Professor emeritus Universitetet i Oslo og Avdeling for smertebehandling, Rikshospitalet, Oslo Universitetssykehus Referanser 1. Christian Kersten, Marte Grønlie Cameron, Svein Mjåland. Educational case report: Epithelial growth factor receptor (EGFR)-inhibition for relief of neuropathic pain A case series. Scandinavian Journal of Pain 2013;4: Kersten C, Cameron MG. Cetuximab alleviates neuropathic pain despite tumour progression. BMJ Case Rep 2012, bcr [PMID: ]. 3. Scholz J, Woolf CJ. The neuropathic pain triad: neurons, immune cells, and glia. Nat Neurosci 2007;10: Ji RR, Gereau 4th RW, Malcangio M, Strichartz GR. MAP-kinase and pain. Brain Res Rev 2009;60: Harald Breivik, Audun Stubhaug. Editorial comment: A new treatment principle for neuropathic pain? Approved oncologic drugs: Epidermal growth factor receptor (EGFR) inhibitors dramatically relieve severe neuropathic pain in a case series. Scandinavian Journal of Pain2013;4:

12 HVORDAN LINDRER TOPIKAL LIDOKAIN SMERTE? Campbell J. Commentary: How does topical lidocaine relieve pain. Pain 2012; 153: HOVEDBUDSKAP 1. I denne kommentaren til en artikkel i Pain (Krumova og med - arbeidere, 2012) diskuterer den erfarne nevrofysiolgen James Campell virkningsmekanismer til Na+-kanal blokkeren lidokain i lys av det vi vet om mekanismer for nevropatisk smerte. 2. Topikal lidokain ( 5 % lidokain-plaster) hadde liten effekt på en rekke følesans-variabler hos friske forsøkspersoner. 3. Topikal lidokain har svært varierende effekt. 4. Vi må erkjenne at vi per idag ikke vet om lidokain-plaster gir tilstrekkelig dose av aktivt medikament til de essentielle strukturer i huden eller om det reelt er i nærheten av huden at de unormale impulser som er ansvarlige for nevropatisk smerte oppstår. Innledning Forfatteren starter sin kommentar med å slå fast at det er store hull i vår kunnskap om hvordan topikalt applisert lidokain kan lindre smerte og henviser til en studie av Krumova og medarbeidere i samme nummer av Pain. I denne studien av effekt av 5 % lidokain plaster hos friske personer, fant man svært liten effekt på ulike følesans-variabler. Plasteret hadde ingen effekt på mekaniske terskler (formidlet av tykke afferente nervefibre) og svært liten effekt på smerte-sensibilitet. Disse funnene i seg selv reiser spørsmål om de primær afferente mekanismer som skal bidra til utvikling av nevro patisk smerte. Og videre: siden effekten av topikal lidokain hos pasienter med nevropatisk smerte ofte er skuffende, må man vurdere om begrensningene i effekt skyldes en beskjeden effekt på sensoriske variabler. Hva kan effekt av lidokain lære oss om årsak til nevropatisk smerte? De aller fleste nevropatiske smertetilstander er forbundet med nedsatt smerte-sensibilitet (dvs. en affeksjon av de tynne nervefibre). Det er et paradoks i seg selv at tap av smerte-sensibilitet kan føre til smerte. Hvordan kan lidokain, som presumptivt skal bidra til å redusere denne sensi biliteten ytterligere, føre til smerte-lindring? Henry Head, nevrolog på tidlig 1900-tallet foreslo at tap av tykkfiber-funksjon (som ved polynevropati) kunne føre til en manglende hemning (inhibisjon) av samtidig innkommende smertesignaler (i praksis port-mekanisme) og at dette kunne føre til en forsterket smerte. Imidlertid ser man at smerte kan oppstå hos pasienter med rene tynnfiber-nevropatier uten tap av tykk-fiber sensibilitet, samtidig som pasienter med rene tykk-fiber nevropatier sjelden har smerte. En slik smertemekanisme er derfor lite sann synlig. Man kan tenke seg at nevropatisk smerte skyldes en sensitisering av smertereceptorer (eller fibre). I et slikt tilfelle vil tap av funksjon til smertefibre (dvs. tap av smerte-sensibilitet) som en ofte kan påvise hos pasienter, være av underordnet betydning. Dette blir ikke et paradoks dersom man tenker seg at den patologiske smerten ikke skyldes de døde smertefibrene (som gir tap av funksjon), men heller en effekt av gjen værende sensitiserte smertefibre. Pato logisk nevropatisk smerte vil så skyldes unormal fyring på fibrene, initiert av den bakenforliggende sykdommen til pasienten. Således vil en behandling som setter ned denne økte funksjon til smertefibrene forventes å ha en effekt. Hvordan kan allodyni hemme allodyni (smerte ved et normalt ikke-smertefullt stimulus)? Allodyni for lett berøring er mediert via 12

13 stimulering av de tykke myeliniserte afferente nervefibre og føles som smerte fordi nevronene i rygg margen er blitt sensitiserte (sentral sensitisering). Hvis man aksepterer at lidokain ikke har noen effekt på taktil sensibilitet, hvordan kan så lidokain hjelpe pasienter med postherpetisk nevralgi, der allodyni er et framtredende symptom / funn? Svaret på dette er at allodynien skyldes den sentrale sensitiseringen som igjen er utløst av fyring i smertefibre perifert. Hvis man demper ned unormal fyring i perifere smertefibre, vil man hemme den sentrale sensitisering og pasientene vil ikke føle smerte ved stimulering av tykk-fibrene. Er effektiviteten til lidokain avhengig av grad av anestesi? Det er holdepunkter for at et unormalt uttrykk av Na+-kanaler bidrar til nevropatisk smerte. Patologisk aktivitet i disse kanaler er sensitive for lidokain i doser som er lavere enn det som er nødvendig for å blokkere den normale funksjonen til smertefiberen. Med andre ord, så tenker man seg at lidokain kan redusere nevro patisk smerte i doser som ikke gir ane stesi. I henhold til denne hypotesen, vil intravenøs lidokain og oral terapi med lidokain-analogen mexiletin kunne lindre smerte hos noen pasienter. Ingen av disse terapier påvirker følesansen generelt. Hvor oppstår de unormale signalene? Hvor langs nervefiberen oppstår de unormale signalene som fører til nevropatisk smerte? Det er ikke umiddelbart innlysende hvorfor behandling av huden kan lindre nevropatisk smerte. Vi forstår nå dette paradoks. Den intakte eller uskadde nervefiber som når ut til huden etter en nerveskade, forsyner delvis et denervert hudområde (pga skade av nabo-fibre). Denervasjon fører til en oppregulering av Nerve Growth Factor (NGF). Hypotesen er at NGF og andre oppregulerte cytokiner og vekstfaktorer sensitiserer de gjenværende intakte smertefibre og induserer spontan aktivitet i disse (spontan fyring). Denne spontanaktiviteten fører igjen til sentral sensitisering som igjen er ansvarlig for mange andre fenomener, eksempelvis allodyni. Er det begrensinger for topikal lidokain terapi? Studien til Krumova og med arbeidere indikerer at 5 % lidokain plaster gir begrenset sensorisk effekt. Kunne man tenke seg at mer anestesi ville medføre større grad av smerte lindring? En måte å studere dette på ville være å gjøre en distal sensorisk nerve blokade. Hvis smerten vedvarte etter en distal blokade av en sensorisk nerve, ville man tenke seg at den unormale fyringen oppstår proksimalt for blokaden. Vil en manglende effekt av lidokain skyldes at det er mangelfull mengde av medika mentet til huden eller at det ikke er i huden de unormale impulsene oppstår? Forbausende og skuffende vet vi ikke svaret på dette. Egne kommentarer Jeg valgte å skrive om kommentaren til en artikkel (Krumova og medarbeidere) og ikke selve artikkelen, fordi kommentaren reiser en del viktige spørsmål vedrørende en behandling som ikke alltid gir den ønskede effekt. Kommentaren er skrevet av en meget erfaren og dyktig nevrofysiolog som selv har bidratt til øket forståelse for smerte mekanismer. Kommentaren gjenspeiler det viktige faktum at før vi kan behandle nevropatisk smerte på en effektiv måte, må vi forstå hvordan nevropatisk smerte oppstår. Vi vet per i dag at det ikke oppstår ved en sentral disinhibisjon som foreslått av Henry Head. Perifer nevropatisk smerte oppstår som følge av spontan-aktivitet (spontan fyring og sensitisering) langs perifere aksoner (Kleggetveit og medarbeidere 2012). Lidokain kan påvirke alle sensoriske variabler bare dosen er høy nok, spesielt når medikamentet injiseres direkte inn i huden (upubliserte egne data). Det er derfor meget mulig at effekt av lidokainplastere er begrenset fordi mengden av medikament ikke når fram til alle reseptorer og at dosen kan være for lav. Viktig er også funnet av at lidokain har en differensiert effekt på ulike smertefibre, de normale akutt-ledende C-fibre (polymodale C-fibre) og de insensitive C-fibre (C-mechano-insensitive fibers eller sleeping nociceptors ) (Kankel og medarbeidere 2012). Dette funnet støtter hypotesen om at uttrykk av ulike Na+kanaler vil være forskjellig på disse to hovedgrupper av smertefibre. Det gjenstår fortsatt mye forskning før man kan besvare de viktige spørsmålene som James Campbell stiller og før man forstår hvorfor lidokain-plastere både kan hjelpe noen pasienter med nevropatisk smerte og ha en skuffende effekt hos andre. Ellen Jørum Overlege, klinisk nevrofysiologi, Nevrologisk avdeling, Oslo Universitetssykehus - Rikshospitalet Referanser Krumova EK, Zeller M, Westermann A, Maier C. Lidocaine patch (5%) produces a selective, but incomplete block of Aδ and C fibers. Pain 2012; 153: Kleggetveit IP, Namer B, Schmidt R, Helås T, Rückel M, Ørstavik K, Schmelz M, Jørum E. High spontaneous activity of C-nociceptors in painful polyneuropathy. Pain 2012; 153: Kankel J, Obreja O, Kleggetveit IP, Schmidt R, Jørum E, Schmelz M, Namer B. Differential effects of low dose lidocaine on C-fiber classes in humans. J Pain 2012; 13:

14 Benedetti F, Thoen W, Blanchard C, Vighetti S, Arduino C. Pain as a reward: Changing the meaning of pain from negative to positive co-activates opioid and cannabinoid systems. Pain 2013; 154: TOLKING AV SMERTE PÅVIRKER CANNABINOIDE OG OPIOIDE SYSTEMER HOVEDBUDSKAP Negativ tolkning av smerte f.eks. frykt for kreft aktiverer ikke smertedempende systemer. Tolkning av smerte som noe positivt f.eks. smerte som tegn på tilheling aktiverer endogene opioid- og cannabinoidsystemer. Å påvirke oppfatning av smerten kan være et viktig redskap ved smertebehandling Problemstilling Smerte er en opplevelse som blir på virket av en rekke psykologiske faktorer. For enkelte av disse faktorene er det vist tilhørende nevrokjemiske prosesser. Eksempelvis er det vist at endogene opioider og endocannabinoider spiller en viktig rolle ved placebo-indusert analgesi og dette har igjen sammenheng med bl.a. forventninger, antakelser (beliefs) og håp. Vurdering eller tolkning av smerten har betydning for hvordan den oppleves. Smerte som bærer budskap om noe uønsket (f.eks. kreft) oppleves som mer intens, enn smerte som tolkes positivt (f.eks. postoperativ smerte som assosieres med tilheling). Forfatterne ønsket å undersøke sammenhengen mellom vurdering av smerten, og endogene opioidog cannabinoide systemer. Metode Friske forsøkspersoner, i alt 45 kvinner og menn, ble randomisert til 3 grupper: (1) kontrollgruppe, (2) en gruppe som mottok negative instruksjoner, og (3) en gruppe som mottok positive instruksjoner. Forsøkspersonene gjennomgikk 4 sesjoner, med en uke mellom hver sesjon. I de to intervensjonsgruppene ble det administrert naltrexone (opioid antagonist), rimonabant (cannabinoid antagonist), en kombinasjon av disse, eller ingen substans. Sesjonen der ingen substans ble administrert ble brukt som baseline. Administrasjonen foregikk dobbel-blindt. Alle ble påført eksperi mentell ischemisk smerte i ikke-dominant arm. Det ble registrert hvor mye smerte de tolererte, ved å måle hvor lenge de klarte å gjennomføre smerteprovoserende øvelser. Forsøkspersonene i kontrollgruppen og den «negative» intervensjonsgruppen fikk instruk sjon om at man skulle studere den aversive emosjonelle komponenten av smerte, og de ble bedt om å holde ut så lenge de klarte. I den «positive» intervensjonsgruppen ble de fortalt at de skulle gjennomføre en prosedyre som var antatt å være gunstig for muskel cellene, og de ble bedt om å holde ut så lenge de klarte. Resultat I kontrollgruppen var det ikke endring i smertetoleranse over de fire sesjonene. I den negative gruppen ga admini strering av de to substansene ingen endring av smertetoleranse og man fant ingen forskjell fra kontrollgruppen. Den positive gruppen hadde en signifikant høyere smertetoleranse ved baseline dvs. når de kun fikk positive instruksjoner, og ingen aktiv substans. Forskjell i instruksjon påvirket med andre ord smertetoleranse i betydelig grad. Smertetoleransen ble signifikant senket ved administrering av naltrexone eller rimonabant, og ytterligere senket ved administering av begge. De fant en negativ korrelasjon mellom naltrexone og rimonabant. Jo større effekt av det ene, jo mindre av det andre. Dette tyder på individuelle responsmønstre, dvs. at noen reagerer mer gjennom cannabinoidsystemer, mens andre reagerer mer gjennom opioid systemer. Diskusjon Hvis man opplever at smerte er trygt eller bærer med seg et positivt budskap, settes smertemodulerende prosesser i gang. Dette kan oppheves ved å blokkere cannabinoide og opioide reseptorer. En positiv tolkning av smerte aktiverer med andre ord cannabinoide og opioide smertedempende systemer. Dette forklarer hvorfor smerte assosiert med kreft oppleves mer plagsomt enn smerte som tolkes som uttrykk for tilheling (f.eks. postoperativ smerte). Smerte kan med andre ord oppleves som belønnende og mulig å mestre gjennom aktivering av cannabinoide og opioide anti-nosiseptive systemer. Disse systemene er også aktive ved andre typer belønninger, knyttet f.eks. til mat, rusmidler eller penger. Dette bør få konsekvenser i forhold til behandling ved å påvirke pasientens tolkning av smerte, og kanskje også i forhold til farmakologisk manipulering av smerte. Egne kommentarer Det er spennende å se hvordan god forskning knytter biologi og psykologi stadig tettere sammen. Benedetti og medarbeidere viser her hvordan positiv tolkning av smerter påvirker biokjemiske prosesser gjennom økt produksjon av endogene opioider og cannabinoider. Hvis du tror det går bra, går det bedre. Det har vært en tendens til en økende positiv vinkling de siste årene med økt fokus på aktivitet og mulighet til tross for smerter. Dette har vært støttet og inspirert både av forskning på placebo og psykologisk forskning. Placebo forskningen har spesielt vist at positive forventninger har en god smerte lindrende effekt, og at vi må utnytte forventnings effekten i klinisk arbeid. Den psyko logiske forskningen har vist at fokus på negative forhold (verstefalltenking, bevegelsesfrykt) gir økt funksjonshemming og smerteopp levelse, mens fokus på positive forhold (mestring, avspenning, muligheter) gir økt funksjon og reduserte smerteopplevelser. Betydningen for klinisk praksis er åpenbar: det er klinikerens oppgave å redusere engstelse og usikkerhet knyttet til smerte. Vi må intervenere på en måte som gir pasienten opplevelse av kompetanse og mestring. Og vi må være bevisst hvordan vi formidler informasjonen om bivirkninger og risiki forbundet med behandling (enten det gjelder mulige bivirkninger knyttet til medikamentell behandling, eller mulige farer knyttet til operative inngrep). Borrik Schjødt Psykologspesialist Seksjon smertebehandling og palliasjon Haukeland Universitetssjukehus 14

15 C Celebra «Pfizer» Antiflogistikum. ATC-nr.: M01A H01 T KAPSLER 100 mg og 200 mg: Hver kapsel inneh.: Celekoksib 100 mg, resp. 200 mg, hjelpestoffer, laktosemonohydrat 149,7 mg, resp. 49,8 mg. Fargestoff: 100 mg: Indigotin (E 132), titandioksid (E 171). 200 mg: Jernoksid (E 172), titandioksid (E 171). Indikasjoner: Symptomlindring ved behandling av artrose, revmatoid artritt og bekhterev. Beslutningen om å forskrive en selektiv COX-2-hemmer skal bygge på en vurdering av den enkelte pasients samlede risiko. Dosering: Kortest mulig behandlingsvarighet og laveste effektive døgndose skal benyttes. Pasientens behov for symptomlindring og effekten av behandlingen skal revurderes jevnlig, spesielt hos pasienter med artrose. Voksne: Artrose: 200 mg 1 gang daglig eller fordelt på 2 doser. Ved utilstrekkelig lindring av symptomer kan dosen økes til 200 mg 2 ganger daglig. Revmatoid artritt: Anbefalt startdose er 200 mg daglig fordelt på 2 doser. Kan senere økes til 200 mg 2 ganger daglig. Bekhterev: Anbefalt døgndose er 200 mg 1 gang daglig eller fordelt på 2 doser. Ved utilstrekkelig lindring av symptomer, kan 400 mg 1 gang daglig eller delt på 2 doser øke effekten. Dersom det ikke sees økt behandlingseffekt etter 2 uker, skal andre behandlingsalternativer vurderes. Kan tas med eller uten mat. Eldre (>65 år): Laveste dose (200 mg pr. døgn) bør brukes initialt. Dosen kan, hvis nødvendig, senere økes til 200 mg 2 ganger daglig. Særlig forsiktighet skal utvises hos eldre som veier <50 kg. Nedsatt leverfunksjon: Behandling bør initieres med halvparten av anbefalt dose til pasienter med etablert moderat nedsatt leverfunksjon med serumalbumin g/liter. Nedsatt nyrefunksjon: Begrenset erfaring ved mild til moderat nedsatt nyrefunksjon. Slike pasienter bør derfor behandles med forsiktighet. Barn: Ikke indisert. Kontraindikasjoner: Overfølsomhet for celekoksib, noen av hjelpestoffene eller sulfonamider. Aktivt peptisk sår eller gastrointestinal (GI)-blødning. Tidligere symptomer på astma, akutt rhinitt, nasale polypper, angionevrotisk ødem, urticaria eller andre allergilignende reaksjoner ved bruk av acetylsalisylsyre (ASA) eller NSAIDs, inkl. COX-2-hemmere. Graviditet og til kvinner som kan bli gravide dersom de ikke bruker sikker prevensjon, amming. Alvorlig nedsatt leverfunksjon (serumalbumin <25 g/liter eller «Child-Pugh» 10). Estimert kreatininclearance <30 ml/minutt. Inflammatorisk tarmsykdom. Hjertesvikt (NYHA II-IV). Etablert iskemisk hjertesykdom, perifer arteriesykdom og/eller cerebrovaskulær sykdom. Forsiktighetsregler: Pasienter med kjent langsom CYP 2C9-metabolisme bør behandles med forsiktighet. Øvre GI-komplikasjoner som perforasjoner, sår eller blødninger (PUBs), noen med fatale følger, har forekommet. Forsiktighet anbefales ved høy risiko for utvikling av GI-komplikasjoner med NSAIDs; eldre, pasienter som bruker andre NSAIDs eller ASA samtidig, eller pasienter med tidligere GI-sykdom (sår eller blødning). Økt risiko for GI-bivirkninger ved samtidig bruk med ASA, også ved lave doser. Samtidig bruk av et non-asa NSAID bør unngås. Erstatter ikke ASA som profylakse mot kardiovaskulær tromboembolisk sykdom. Forsiktighet hos pasienter med vesentlige risikofaktorer for kardiovaskulære hendelser (f.eks. hypertensjon, hyperlipidemi, diabetes mellitus, røyking). Nødvendige tiltak må gjennomføres og seponering av celekoksib-behandlingen skal vurderes hvis det oppstår kliniske tegn på forverring av spesifikke symptomer hos disse pa-sientene. Alvorlige hudreaksjoner, noen fatale, inkl. eksfoliativ dermatitt, Stevens-Johnsons syndrom og toksisk epidermal nekrolyse er svært sjeldent rapportert. Risikoen for å oppleve disse reaksjonene er høyest i løpet av 1. behandlingsmåned. Overfølsomhetsreaksjoner (anafylakse og angioødem) er rapportert. Pasienter med sulfonamidallergi eller annen legemiddelallergi kan ha større risiko for alvorlige hudreaksjoner eller overfølsomhetsreaksjoner. Behandlingen avsluttes ved første tegn til hudutslett, mukosale lesjoner eller andre tegn til overfølsomhet. Væskeretensjon og ødem er observert. Forsiktighet ved hypertensjon, venstre ventrikkeldysfunksjon, hjertesvikt i anamnesen, eller ødem av annen årsak. Prostaglandinhemming kan gi forverret nyrefunksjon og væskeretensjon. Forsiktighet ved risiko for hypovolemi. Celekoksib kan føre til at ny hypertensjon oppstår, eller til forverring av allerede eksisterende hypertensjon, noe som kan bidra til økt insidens av kardiovaskulære hendelser. Derfor bør blodtrykket følges nøye i starten og under hele behandlingen. Ved nedsatt nyre-, lever-, eller hjertefunksjon skal tilfredsstillende medisinsk tilsyn opprettholdes. Celekoksib kan føre til nyretoksisitet. Pasienter med nedsatt nyrefunksjon, hjertesvikt, leverdysfunksjon og eldre har størst risiko. Disse bør følges nøye. Det er rapportert tilfeller av alvorlige leverreaksjoner, inkl. fulminant hepatitt (noen med fatale følger), levernekrose og leversvikt (noen med fatale følger eller som krevde levertransplantasjon). Av de rapporterte tilfellene oppsto flesteparten av de alvorlige leverbivirkningene innen 1 måned etter påbegynt celekoksibbehandling. Kan maskere feber og andre tegn på inflammasjon. Forsiktighet må utvises ved samtidig bruk av warfarin eller andre antikoagulantia. Inneholder laktose, og skal ikke brukes ved sjeldne arvelige lidelser som galaktoseintoleranse, samisk laktasemangel (lapp-laktasemangel) eller glukose-galaktosemalabsorpsjon. Pasienter som opplever svimmelhet, ørhet eller søvnighet bør unngå å kjøre bil eller betjene maskiner. Interaksjoner: Kan redusere effekten av diuretika og antihypertensiver. Risikoen for akutt nyresvikt (vanligvis reversibel) kan øke når ACE-hemmere eller angiotensin-ii-reseptor antagonister kombineres med celekoksib. Celekoksib kan muligens øke nefrotoksisk effekt av ciklosporin og takrolimus, og nyrefunksjon bør følges. Celekoksib hemmer CYP 2D6. Plasmakonsentrasjoner av legemidler som metaboliseres via CYP 2D6 kan øke i kombinasjon med celekoksib. Dette gjelder bl.a. dekstrometorfan, antidepressiver, nevroleptika, antiarytmika. Dosejustering kan være nødvendig for slike legemidler. Halvparten av anbefalt dose brukes til pasienter som tar flukonazol. Samtidig bruk av CYP 2C9-indusere, som rifampicin, karbamazepin og barbiturater, kan redusere plasmakonsentrasjonen av celekoksib. Pasienter som behandles med litium bør kontrolleres nøye når celekoksib introduseres eller seponeres. Kan tas sammen med lavdose ASA i kardiovaskulær profylakse. Kan tas sammen med metotreksat (påvirker ikke plasma eller renal clearance), men adekvat monitorering av metotreksatrelatert toksisitet bør overveies. Kan tas sammen med warfarin eller andre antikoagulantia, men antikoagulerende aktivitet bør monitoreres. INR skal monitoreres nøye, spesielt de første dagene etter initiering eller endring av celekoksibdosen. Blødningstilfeller hovedsakelig hos eldre som fikk celekoksib sammen med warfarin er rapportert, noen av dem fatale. Celekoksib kan tas sammen med perorale antikonsepsjonsmidler, tolbutamid, glibenklamid, ketokonazol og antacida. Hos personer som er langsomme omsettere via CYP 2C9 og som viser økt systemisk eksponering av celekoksib, kan samtidig behandling med CYP 2C9-hemmere resultere i en ytterligere økning i celekoksibeksponering. Slik kombinasjon bør unngås hos personer som er langsomme omsettere via CYP 2C9. Graviditet/Amming: Se Kontraindikasjoner. Overgang i morsmelk: Skal ikke brukes under amming. Bivirkninger: Svært vanlige ( 1/10): Hjerte/kar: Hypertensjon. Vanlige ( 1/100 til <1/10): Gastrointestinale: Abdominalsmerter, diaré, dyspepsi, flatulens, brekninger, dysfagi. Hjerte/kar: Myokardinfarkt. Hud: Utslett, pruritus. Immunsystemet: Forverret allergi. Infeksiøse: Sinusitt, øvre luftveisinfeksjon, urinveisinfeksjon. Luftveier: Faryngitt, rhinitt, hoste, dyspné. Nevrologiske: Svimmelhet, hypertoni. Psykiske: Søvnløshet. Øvrige: Influensaliknende symptomer, perifert ødem/væskeretensjon. Mindre vanlige ( 1/1000 til <1/100): Blod/lymfe: Anemi. Gastrointestinale: Forstoppelse, raping, gastritt, stomatitt, forverring av gastrointestinal inflammasjon. Hjerte/kar: Hjertesvikt, palpitasjoner, takykardi. Forverring av hypertensjon. Hud: Urticaria. Lever/galle: Unormal leverfunksjon, økning av SGOT og SGPT. Muskel-skjelettsystemet: Leggkramper. Nevrologiske: Parestesi, søvnighet, cerebral infarkt. Nyre/urinveier: Økt kreatinin, økt BUN. Psykiske: Angst, depresjon, tretthet. Stoffskifte/ernæring: Hyperkalemi. Øre: Tinnitus, nedsatt hørsel. Øye: Sløret syn. Sjeldne ( 1/ til <1/1000): Blod/lymfe: Leukopeni, trombocytopeni. Gastrointestinale: Duodenal-, ventrikkel-, øsofageal- og intestinalsårdannelse, sårdannelse i tykktarm, intestinal perforasjon, øsofagitt, melena, pankreatitt. Hud: Alopesi, fotosensitivitet. Lever/galle: Forhøyede leverenzymer. Nevrologiske: Ataksi, smaksforandring. Psykiske: Forvirring. Ukjent frekvens: Blod/lymfe: Pancytopeni. Gastrointestinale: Kvalme, gastrointestinal blødning, kolitt/forverret kolitt. Hjerte/kar: Arytmi, rødming, vaskulitt, lungeemboli. Hud: Ekkymose, utbrudd med blæredannelse, eksfoliativ dermatitt, erythema multiforme, Stevens-Johnsons syndrom, toksisk epidermal nekrolyse, angioødem, akutt generalisert eksantem pustulose. Immunsystemet: Alvorlige allergiske reaksjoner, anafylaktisk sjokk, anafylaksi. Kjønnsorganer/bryst: Menstruasjonsforstyrrelser. Lever/galle: Leversvikt (noen med fatale følger eller som krevde levertransplantasjon), fulminant hepatitt (noen med fatale følger), levernekrose, hepatitt, gulsott. Luftveier: Bronkospasme. Muskel-skjelettsystemet: Artralgi, myositt. Nevrologiske: Hodepine, forverret epilepsi, aseptisk meningitt, ageusi, anosmi, fatal intrakraniell blødning. Nyre/urinveier: Akutt nyresvikt, interstitiell nefritt, hyponatremi. Psykiske: Hallusinasjoner. Øye: Konjunktivitt, øyeblødning, retinal arterie- eller veneokklusjon. Øvrige: Brystsmerter. I tillegg er følgende rapportert ved studier på forebyggelse av polypper: Vanlige ( 1/100 til <1/10): Angina pectoris, irritabel tarm, nyresteindannelse, økning av kreatinin i blodet, benign prostatahyperplasi, vektøkning. Mindre vanlige ( 1/1000 til <1/100): Helicobacterinfeksjon, Herpes zoster, erysipelas, bronkopneumoni, labyrintitt, tannkjøttinfeksjon, lipom, uklarheter i glasslegemet, konjunktival blødning, dyp venetrombose, dysfoni, hemorroidal blødning, hyppig avføring, munnsår, allergisk dermatitt, nerveknuter, nokturi, vaginalblødning, ømme bryster, benbrudd i leggen, økt blodnatrium. Overdosering/Forgiftning: Liten erfaring. Doser på opptil 1200 mg som engangsdose og opptil 1200 mg 2 ganger daglig inntil 9 dager er blitt godt tolerert. Behandling: Støttende medisinsk behandling gis. Dialyse har sannsynligvis liten effekt grunnet høy proteinbinding. Se Giftinformasjonens anbefalinger M01A H01 side d. Egenskaper: Klassifisering: Ikke-steroid antiinflammatorisk middel med analgetisk og antipyretisk effekt. Virkningsmekanisme: Selektiv hemmer av cyklooksygenase-2 (COX-2). COX-2 er hovedansvarlig for dannelsen av prostaglandiner som gir smerte, inflammasjon og feber. Ingen hemming av COX-1 i terapeutiske doser. Blodplateaggregering og blødningstid er upåvirket, selv ved gjentatt dosering med 600 mg 2 ganger daglig. Absorpsjon: God, maks. plasmakonsentrasjon nås etter ca. 2-3 timer. Plasmakonsentrasjonen er økt med ca. 100% hos eldre kvinner >65 år. Dosering med mat (fettrik kost) forsinker absorpsjonen med ca. 1 time. Proteinbinding: Ca. 97%. Halveringstid: 8-12 timer. Steady state nås innen 5 dager. Metabolisme: I leveren hovedsakelig via CYP 2C9. Utskillelse: <1% av dosen utskilles uforandret i urin. Pakninger og priser: 100 mg: 100 stk. 2 (blister) kr 431, mg: 10 stk. 1 (blister) kr 104, stk. 2 (blister) kr 257, stk. 2 (blister) kr 742,40. Refusjon: 1 M01A H01_1 Celekoksib - Refusjonsberettiget bruk: Palliativ behandling i livets sluttfase. Refusjonskode: ICPC Vilkår nr -90 Palliativ behandling i livets sluttfase 136 ICD Vilkår nr -90 Palliativ behandling i livets sluttfase 136 Vilkår: (136) Refusjon ytes selv om legemidlet skal brukes i mindre enn tre måneder. 2 M01A H01_2 Celekoksib - Refusjonsberettiget bruk: Alvorlig og symptomgivende hofte- eller kneleddartrose. Revmatoid artritt, ankyloserende spondylitt. Kroniske smerter med betydelig redusert livskvalitet og funksjonsevne. Palliativ behandling i livets sluttfase. Kun til pasienter med risiko for å utvikle gastriske sår og/eller duodenalsår assosiert med bruk av ikke steroide antiinflammatoriske legemidler (NSAID), og der behandling med andre NSAID ikke antas å være tilstrekkelig. Refusjonskode: ICPC Vilkår nr ICD Vilkår nr -71 Kroniske, sterke smerter Kroniske, sterke smerter Palliativ behandling i livets sluttfase Palliativ behandling i livets sluttfase 136 L88 Reumatoid artritt/reumatisk sykdom - M05 Seropositiv reumatoid artritt - L89 Hofteleddsartrose - M06 Annen reumatoid artritt - L90 Kneleddsartrose - M15 Polyartrose - L91 Polyartrose INA - M16 Hofteleddsartrose - M17 Kneleddsartrose - M45 Ankyloserende spondylitt - M46.1 Sakroiliitt, ikke klassifisert annet sted - M46.8 Andre spesifiserte inflammatoriske lidelser i ryggsøylen - Vilkår: (111) Smerteanalyse skal være utført, og dokumenteres i journal. Det skal brukes et validert verktøy for diagnostikk, vurdering av smertegrad og evaluering av effekt av legemiddeltiltak. (136) Refusjon ytes selv om legemidlet skal brukes i mindre enn tre måneder. Sist endret:

16 Nyhet fra 1. januar 2013 Celebra tilbake på blå resept Fra 1. januar 2013 har Celebra igjen forhåndsgodkjent refusjon 1 Celebra har indikasjon for artrose, revmatoid artritt og bekhterev 2 Celebra gir effektiv symptomlindring ved artrose, revmatoid artritt og bekhterev 2 og påvirker ikke blødningstid 3 Celebra har vist (signifikant) lavere forekomst av gastrointestinale blødninger* sammenlignet med kombinasjonen diklofenak + omeprazol 4 Refusjonsberettiget bruk: Alvorlig og symptomgivende hofte- eller kneleddartrose Revmatoid artritt Ankyloserende spondylitt Kroniske smerter med betydelig redusert livskvalitet og funksjonsevne Palliativ behandling i livets sluttfase Kun til pasienter med risiko for å utvikle gastriske sår og/eller duodenalsår assosiert med bruk av ikke steroide antiinflammatoriske legemidler (NSAID), og der behandling med andre NSAID ikke antas å være tilstrekkelig. Refusjonskoder: ICPC ICD Kode Tekst Vilkår Kode Tekst Vilkår -71 Kroniske, sterke smerter Kroniske, sterke smerter Palliativ behandling i livets sluttfase Palliativ behandling i livets sluttfase 136 L88 Reumatoid artritt/reumatisk sykdom M05 Seropositiv reumatoid artritt L89 Hofteleddsartrose M06 Annen reumatoid artritt L90 Kneleddsartrose M15 Polyartrose L91 Polyartrose INA M16 Hofteleddsartrose M17 Kneleddsartrose M45 Ankyloserende spondylitt M46.1 Sakroiliitt, ikke klassifisert annet sted M46.8 Andre spesifiserte inflammatoriske lidelser i ryggsøylen Vilkår: 111 Smerteanalyse skal være utført, og dokumenteres i journal. Det skal brukes et validert verktøy for diagnostikk, vurdering av smertegrad og evaluering av effekt av legemiddeltiltak. 136 Refusjon ytes selv om legemidlet skal brukes i mindre enn tre måneder. *Klinisk signifikant anemi med definert og antatt GI-opprinnelse. Hyppigheten av kliniske GI-komplikasjoner slik som perforasjon, obstruksjon eller blødninger var veldig lav, uten forskjeller mellom behandlingsgruppene (4-5 per gruppe). Referanser: 1. searchquery=celebra&f=han;mti;vir;atc;var;mar;mid;avr; 2. Celebra preparatomtale 18. januar Phillip LT. et al., Clin Pharmacol 2000;40: Chan FKL, Lanas A, Scheiman J et al., Lancet 2010;376: E