(12) Oversettelse av europeisk patentskrift

Størrelse: px
Begynne med side:

Download "(12) Oversettelse av europeisk patentskrift"

Transkript

1 (12) Oversettelse av europeisk patentskrift (11) NO/EP B1 (19) NO NORGE (1) Int Cl. C07D 401/14 (06.01) A61K 31/44 (06.01) A61P 13/02 (06.01) C07D 211/70 (06.01) C07D 401/04 (06.01) C07D 401/06 (06.01) C07D 407/14 (06.01) C07D 409/14 (06.01) C07D 413/14 (06.01) C07D 417/06 (06.01) C07D 417/14 (06.01) C07D 471/04 (06.01) C07D 13/04 (06.01) Patentstyret (21) Oversettelse publisert (80) Dato for Den Europeiske Patentmyndighets publisering av det meddelte patentet: (86) Europeisk søknadsnr: (86) Europeisk innleveringsdag (87) Den europeiske søknadens Publiseringsdato () Prioritet US P US 417 P (84) Utpekte stater Utpekte samarbeidende stater AT BE BG CH CY CZ DE DK EE ES FI FR GB GR HR HU IE IS IT LI LT LU LV MC MT NL NO PL PT RO SE SI SK TR AL MK RS (73) Innehaver Recordati Ireland Limited, Raheens East, Ringaskiddy County Cork, Irland (72) Oppfinner LEONARDI, Amedeo, Via Poliziano 16, I-14 Milano, Italia MOTTA, Gianni, Via Ungaretti, I-0 Barlassina, Italia RIVA, Carlo, Via Piermarini 3, I-210 Varese, Italia POGGESI, Elena, Via Ricciarelli 37, I-148 Milano, Italia GRAZIANI, Davide, Via Tavazzano 16, I-1 Milano, Italia LONGHI, Matteo Marco, Via Solferino 4, 1-23 Castellanza (Varese), Italia (74) Fullmektig Oslo Patentkontor AS, Postboks 7007 Majorstua, 06 OSLO, Norge (4) Benevnelse Nye heterosykliske forbindelser som mglu-antagonister (6) Anførte publikasjoner EP-A B1, NEEL K. ANAND AND ERICK M. CARREIRA: "A simple, mild, catalytic, enantioselective addition of terminal acetylenes to aldehydes" JOURNAL OF THE AMERICAN CHEMICAL SOCIETY, vol. 123, no. 39, 01, pages , XP00362, US-A B1, US-A B1, US-A B1, US-A B1, US- A B1, US-B B1, WO-A-01/02386 B1, WO-A-03/ B1, WO-A-04/043 B1, WO-A-04/06918 B1, WO-A-0/ B1, WO-A- 06/ B1, WO-A-07/006 B1, WO-A-07/ B1, WO-A-07/ B1, HIDENORI SOMEYA ET AL: "Cobalt-catalyzed sequential cyclization/cross-coupling reactions of 6-halo-1-hexene derivatives with Grignard reagents and their application to the synthesis of 1,3- diols" TETRAHEDRON, ELSEVIER SCIENCE PUBLISHERS, AMSTERDAM, NL, vol. 63, no. 3, 27 July 07 ( ), pages , XP ISSN: , JEFFREY M. DENER ET AL: "Dibasic inhibitors of human mast cell tryptase. Part 3: Identification of a

2 series of potent and selective inhibitors containing the benzamidine functionality" BIOORGANIC & MEDICINAL CHEMISTRY LETTERS, vol. 11, no. 13, 01, pages , XP003624, JOHN H. BIEL AND FRANK DIPIERRO: "Hypotensive agents. I. Acetylenic diamines" JOURNAL OF THE AMERICAN CHEMICAL SOCIETY, vol. 80, 198, pages , XP003626, JP- A B1

3 1 BESKRIVELSE Oppfinnelsens område Denne oppfinnelsen angår nye heterosykliske forbindelser som har selektiv affinitet for mglu-undergruppen av metabotropiske reseptorer og farmasøytiske sammensetninger inkludert slike forbindelser. 1 Bakgrunnen for oppfinnelsen Lavere urinveisforstyrrelser omfatter et utvalg av syndromer som påvirker normal vannlating. Lavere urinveisforstyrrelser kan utvikles gjennom en kombinasjon av patologiske og/eller aldersrelaterte forandringer i det urogenitale systemet, eller andre årsaker, f.eks., nevrologiske forstyrrelser. Individer som lider av lavere urinveisforstyrrelser lider av svekket livskvalitet, inkludert flauhet, dårlig selvoppfatning, og en generell reduksjon i følelsesmessig trivsel, sosial funksjon, og generell helse. Lavere urinveisforstyrrelser kan videre være forbundet med andre fysiske lidelser, inkludert cellulitt, trykksår, urinveisinfeksjoner, fall med benbrudd, søvnmangel, sosial tilbaketrekking, depresjon, og seksuell dysfunksjon. Eldre individer som lider av lavere urinveisforstyrrelser kan kreve mer omsorg fra omsorgsgivere, både familie og profesjonelle, noe som kan være en faktor i bestemmelser om å plassere dem i institusjoner. 2 Ifølge the U.S. National Institutes of Health (N1H), er opp til 3 millioner amerikanere antatt å lide av lavere urinveisforstyrrelser. Lavere urinveisforstyrrelser er mer vanlig blant kvinner enn men (2:1) opptil 80 års alder, deretter er menn og kvinner likt påvirket. Forekomsten av lavere urinveisforstyrrelser øker med alderen. Ved 6 års alder påvirker lavere urinveisforstyrrelser 1% til % av alle individer og omtrent 0% av individer i langtidspleie. 3 Midler med forskjellige virkningsmåter har blitt anvendt for å behandle lavere urinveisforstyrrelser. Disse inkluderer midler som virker direkte på de lavere urinveier, f.eks., antimuskariner og alfa 1 antagonister, og midler som virker gjennom det sentrale nervesystemet, f.eks., serotonin og/eller noradrenalinreopptaksinhibitorer. Imidlertid ifølge N1H, mens noen fremskritt har blitt gjort i diagnosering, håndtering, og behandling av lavere urinveisforstyrrelser, forblir ofte disse forstyrrelsene problematiske. Følgelig er det et fortsatt behov for forbedrede midler, formuleringer og terapier for å behandle lavere urinveisforstyrrelser. Glutaminsyre, en eksitorisk aminosyre, er til stede ved synapser gjennom hele det

4 2 sentrale nervesystemet og er kjent for å virke på minst to typer av reseptorer: ionotropiske og metabotropiske glutamat-reseptorer. Hovedfunksjonen til ionotropiske glutamat-reseptorer er at deres aktivering danner ligand-gated ionekanaler og medierer derved direkte elektrisk signalisering av nerveceller, under produksjon av raske og relativt store konduktansforandringer i de post-synaptiske membranene. Metabotropiske glutamat-reseptorer (mglurer) regulerer elektrisk signalisering indirekte, ved å påvirke intracellulære metabolske prosesser via G- proteiner. Forandringer i den post-synaptiske cellen som blir mediert gjennom mglurer er følgelig relativt langsomme og er ikke koblet til raske og store forandringer i nevronal membrankonduktans. 1 Tre undergrupper av ionotropiske glutamat-reseptorer har blitt beskrevet, dvs., NMDA, AMPA og kainat undergruppene. Åtte undergrupper av metabotropiske glutamat-reseptorer har blitt klonet. Undergruppene er klassifisert i tre grupper på basis av sekvenslikheter, og farmakologiske og biokjemiske egenskaper (Spooren et al., Trends Pharmacol. ScL 22: , 01): Gruppe I mglu reseptorer (mglu1 og mglu), Gruppe II mglureseptorer (mglu2 og mglu3) og Gruppe III mglu reseptorer (mglu4, mgluό, mglu7 og mglu8). 2 3 Gruppe I reseptor mglu (enten human eller rotte) er kjent for å omfatte minst to undergrupper, "a" og "b". Undergruppe "b" er lengre enn undergruppe "a", på grunn av en alternativ spleising av en 32-amino-syre lengde i det C-terminale (intracellulære) domenet, 0 residuer nedstrøms fra begynnelsen av domenet. Den humane mglub er 1212 aminosyrer lang, mens "a" formen mangler aminosyrene fra 877 til 908 (n. 828 er den første av det intracellulære domenet). Rotte mglub er 13 aminosyrer lang, mens "a" formen mangler aminosyrene fra 876 til 907 (n. 827 er den første av det intracellulære domenet). (Hermans og Challis, Biochem. J 39: , 01). mglu-reseptorene som tilhører familie 3 av GPCRene, er karakterisert ved to distinkte topologiske domener: et stort extracellulært N-terminalt domene inneholdende en «Venus fly-trap» modul som er ansvarlig for agonistbinding og 7-TM domenet pluss intracellulært C-terminal domenet som er involvert i reseptoraktivering og G-proteinkobling. 7-TMDet til mglu I reseptorer har blitt vist å danne en bindingslomme for positive og negative allostere modulatorer; de negative har blitt identifisert takket være høy-

5 3 kapasitets analyseteknologier og virker som ikke-kompetitive antagonister, som ikke har noen effekt på agonistbinding. Den mest interessante egenskapen til disse molekylene, i tillegg til deres høye styrke, er deres bemerkelsesverdige undergruppe-selektivitet. Den 7-TM bindende regionen er lokalisert i en lomme omgitt av TM-III, TM-V, TM-VI og TM-VII; dette setet tilsvarer den retinale bindingslommen i rhodopsin. Allostere modulatorer av mglu representerer en spennende utvikling ved å demonstrere muligheten for å utvikle nye forskningsverktøy og terapeutiske midler som regulerer aktiviteten til spesifikke mglur undergrupper. Forbindelsene ifølge den foreliggende oppfinnelsen har alltid blitt rapportert som mglu- antagonister, men er i virkeligheten negative allostere modulatorer som virker ved den 7-TM bindende regionen. 1 WO 00/63166 viser trisykliske karbaminsyrederivater nyttige for behandlingen av forskjellige sykdommer, inkludert urin-inkontinens. Derivatene er vist å være agonister eller antagonister for Gruppe I mglu reseptorer med spesifisitet for mglu1-reseptoren. WO 01/32632 viser pyrimidin-derivater nyttige for behandlingen av forskjellig sykdommer, inkludert urin-inkontinens. Derivatene er vist som selektive antagonister for mglu1-reseptoren med minst -gangers selektivitet for mglu1-reseptoren over mglu- reseptoren. 2 WO 01/27070 viser nye bisarylacetamider som er nyttige for behandlingen av urininkontinens, blant andre forstyrrelser. Molekylene er beskrevet å være agonister eller antagonister selektive for mglu1-reseptoren. US 6,369,222 viser heterosykloazepinylpyrimidin-derivater som er nyttige for behandlingen av urin-inkontinens, blant andre forstyrrelser. Derivatene er vist å være antagonister for mglu1-reseptoren. 3 De førnevnte søknader og patenter viser derfor mglu1-reseptorantagonister som nyttige for å behandle urin-inkontinens. Imidlertid tilveiebringer ingen av referansene eksperimentell støtte for behandling av urin-inkontinens, enten i menneskelige pasienter eller i en dyremodell for sykdom i de lavere urinveier. Vi har testet aktiviteten av selektive mglu1- og selektive mglu-antagonister, i en rottemodell nyttig for å detektere aktivitet på de lavere urinveier. Overraskende ble god

6 4 aktivitet funnet for antagonister som er selektive for mglu-reseptoren, mens to kommersielt tilgjengelige antagonister som er selektive for mglu1-reseptoren ikke viste en effekt. En antagonist som er selektiv for Gruppe II mglur reseptorer viste heller ikke en effekt i rottemodellen. Gitt disse resultatene kan selektive mglu-antagonister være en effektiv måte for å behandle lavere urinveisforstyrrelser. Følgelig har de foreliggende oppfinnere uventet funnet at administrasjon av negative allostere modulatorer av glutamat mglu-reseptoren, i dette dokumentet kalt mglu- antagonister, tilveiebringer en sterk inhibering av vannlatingsrefleksen. Disse modulatorene er følgelig nyttige for behandlingen av lavere urinveisforstyrrelser og symptomer derav, internasjonal patentsøknad WO04/ (Recordati). Beskrivelse av oppfinnelsen 1 Oppfinnelsen tilveiebringer forbindelser som har den generelle formelen I hvori 2 3 Z representerer en gruppe med formelen -C C-R 2 eller CH=CH-R 2 ; R 1 representerer et hydrogen eller halogenatom, eller en hydroksy, cyano, C 1 -C 6 alkyl, C 1 -C 6 alkylkarbonyl, C 1 -C 6 alkoksy, C 1 - C 6 alkoksykarbonyl, C 1 -C 6 alkylkarbonyloksy, C 1 -C 6 alkoksykarbonyloksy, C 1 -C 6 alkyltio, di-( C 1 -C 6 alkyl)-amino eller C 3 -C 14 sykloalkylgruppe; R 2 representerer en valgfritt substituert mono- eller bisyklisk C 1 -C 9 heterosyklisk gruppe inneholdende fra 1 til 3 heteroatomer valgt fra nitrogen, oksygen og svovel, en valgfritt substituert mono-, bi- eller trisyklisk C 6 -C 14 arylgruppe, en valgfritt substituert C 1 -C 6 alkylgruppe, en valgfritt substituert C 2 -C 6 alkenylgruppe, eller en valgfritt substituert C 3 -C 6 sykloalkylgruppe, eller R 2 representerer en gruppe -C(O)-R 2A hvori R 2A er definert som R 2 over; R 3 representerer et hydrogenatom, en valgfritt substituert C 1 -C 6 alkylgruppe,

7 en valgfritt substituert mono-, bi- eller trisyklisk C 1 -C 14 heterosyklisk gruppe inneholdende 1 til 3 heteroatomer valgt fra nitrogen, oksygen og svovel, en valgfritt substituert mono, bi eller trisyklisk C 6 -C 14 arylgruppe, en valgfritt substituert C 3 -C 6 sykloalkylgruppe, eller en valgfritt substituert C 3 -C 6 sykloalkenylgruppe, Y representerer en gruppe med formelen -C(O)-, -C(S)-, -NH-C(O)-, -N(C 1 -C 6 alkyl)-c(o)-, -O-C(O)-, - NH-C(S)-, -N(C 1 -C 6 alkyl)-c(s)-, -O-C(S)- eller -SO 2 - eller er fraværende, m er 0, 1 eller 2; n er 0, 1 eller 2; substituentene for hver valgfritt substituert gruppe er et halogenatom eller en okso, nitro, cyano, hydroksy, karbamoyl, C 1 -C 6 alkylsulfonyl, C 1 -C 6 alkyltio, C 1 -C 6 alkylkarbonyl eller C 1 -C 6 alkylkarbonyl-(c 1 -C 6 )alkylgruppe eller en gruppe med formelen -NR*R* hvori hver R* representerer uavhengig et hydrogenatom eller en C 1 -C 6 alkyl, C 1 -C 6 alkylkarbonyl, fenyl eller benzyl gruppe, eller 1 en C 1 -C 6 alkyl, C 2 -C 6 alkenyl, C 2 -C 6 alkynyl eller C 1 -C 6 alkoksy gruppe, hver av som valgfritt kan være fra 1 til 8 uavhengig valgte okso, halo, cyano, nitro, amino, hydroksy eller fenyl substituenter, en C 3 -C 9 mono- eller bisykloalkylgruppe valgfritt bærende fra 1 til 3 uavhengig valgte C 1 -C 6 alkyl, okso, halo, cyano, nitro, amino, hydroksy eller fenyl substituenter, eller en gruppe med formelen -A, -O-A, -C(O)-A, -(CH 2 )q-a, -NR**-A, -C(0)NR**-A, - NR**C(0)-A eller -OC(O)-A, hvori A representerer en fenylgruppe eller a C 1 -C 8 heterosyklisk gruppe inneholdende fra 1 til 3 heteroatomer valgt fra nitrogen, oksygen og svovel, hver av gruppene A kan valgfritt bære fra 1 til 3 uavhengig valgte halo, hydroksy, cyano, nitro og C 1 -C 6 alkyl 2 substituenter, hver R** representerer uavhengig et hydrogenatom eller a C 1 -C 6 alkylgruppe, og q er 0 eller et heltall fra 1 til 6; under den forutsetningen at hvis Z representerer en gruppe med formelen CH=CH- R 1, da representerer R 1 et hydrogenatom, og okso og hydroksy er ekskludert fra de valgfrie substituenter. Enantiomere, diastereomere, N-oksider og farmasøytisk akseptable salter av forbindelsene I er inkludert i oppfinnelsen. Også foretrukne er forbindelser hvori m er 1 og n er 1. Ved å kombinere disse 3 preferansene med den foretrukne gruppen Z, har en de følgende forbindelsene II

8 6 som mest foretrukne. Forbindelsene ifølge oppfinnelsen er mglu-antagonister som er nyttige i behandlingen av nevromuskulær dysfunksjon i de lavere urinveier, migrene og i gastroøsofag reflukssykdom (GERD) i pattedyr. I rettsområder hvori metoder for behandling av mennesker og dyr er ansett patenterbare omfatter oppfinnelsen metoder for behandlingen av nevromuskulær dysfunksjon av de lavere urinveier, for behandlingen av migrene og for behandlingen av gastroøsofag reflukssykdom (GERD) i pattedyr. 1 2 Y representerer fortrinnsvis en gruppe med formelen -C(O)-, -NH-C(O)-, -N(C 1 -C 6 alkyl)-c(o)-,-o-c(o)-, -NH-C(S)- eller -SO 2 - eller er fraværende. R 1 representerer fortrinnsvis et hydrogen eller fluoratom eller en metyl, fenyl, hydroksy, metoksy, metoksykarbonyloksy, dimetylamino eller piperidinogruppe. Når Z representerer en gruppe med formelen -C C-R 2, representerer R 1 fortrinnsvis et hydrogen eller fluoratom eller en metylgruppe. R 2 representerer fortrinnsvis en valgfritt substituert mono eller bisyklisk C 1 -C 9 heterosyklisk gruppe inneholdende fra 1 til 3 heteroatomer valgt fra nitrogen, oksygen og svovel, en valgfritt substituert fenylgruppe, en valgfritt substituert C 1 -C 6 alkylgruppe, en valgfritt substituert C 2 -C 6 alkenylgruppe, en valgfritt substituert C 3 -C 6 sykloalkylgruppe, eller en gruppe -C(O)-R 2A hvori R 2A er som definert for R 2 over. Mer fortrinnsvis representerer R 2 en valgfritt substituert pyrrolidinyl, tiazolyl, pyridyl, kinolyl, kinoksalinyl eller fenylgruppe, substituentene for hver valgfritt substituert gruppe er et fluor, klor eller bromatom eller en okso, nitro, cyano, cyanometyl, acetyl, metyl, metoksy, etoksy, isopropoksy, trifluorometyl, trifluorometoksy, acetamino, 2,2- dimetylpropanoylamino, 3,3-dimetyl-2-okso-1-azetidinyl, 1-pyrrolidinylmetyl, 1Hpyrazol-1-yl, 3-metyl-1,2,4-oksadiazol--yl eller morfolinogruppe. Spesielt foretrukne blant denne gruppen er forbindelser hvori R 2 representerer en pyridyl eller fenylgruppe substituert med et fluoratom og/eller en metylgruppe, ytterligere substituenter er valgfritt.

9 7 1 Mest fortrinnsvis representerer R 2 en 6-metyl-2-pyridyl, -cyano-2-pyridyl, 3-fluorofenyl, 2,-difluorofenylgruppe eller 3,-difluorofenylgruppe. R 3 representerer fortrinnsvis en C 1 -C 6 alkylgruppe substituert med en valgfritt substituert gruppe A, en valgfritt substituert mono- eller bisyklisk C 1 -C 9 heterosyklisk gruppe inneholdende 1 til 3 heteroatomer valgt fra nitrogen, oksygen og svovel, en valgfritt substituert fenylgruppe, en valgfritt substituert C 3 -C 6 sykloalkylgruppe, eller en valgfritt substituert C 3 -C 6 sykloalkenylgruppe. Mer fortrinnsvis representerer R 3 en mono- eller bisyklisk C 1 -C 9 heterosyklisk gruppe inneholdende 1 til 3 heteroatomer valgt fra nitrogen, oksygen og svovel og minst 2 sidestående karbonatomer, ett av hvilke er bundet til nitrogenatomet til den viste nitrogen-inneholdende ringen (Y er fraværende) og det andre bærer en cyano eller nitro substituent, ytterligere substituenter er valgfritt. 2 Alternativt kan R 3 representere enn valgfritt substituert pyrrolidinyl, pyrazolyl, imidazolyl, 1,2,4-triazolyl, isoksazolyl, furyl, tienyl, pyridyl, piperidyl, pyrazinyl, pyrimidinyl, morfolinyl, imidazo[2,1-b]tiazolyl, indolyl, isoindolyl, imidazo[1,2-a]pyridyl, 1,2,3- benzotriazolyl, kinolyl, isokinolyl, kinoksalinyl, pyrido[2,3-b]pyrazinyl, 1,4-benzoksazinyl eller fenylgruppe, substituentene for hver valgfritt substituert gruppe er et fluor, klor, brom eller jodatom eller en metyl, isopropyl, metoksy, etoksy, propoksy, cyano, nitro, trifluorometyl, trifluorometoksy, acetyl, acetamino, fenyl, benzyloksy, fenylkarbamoyl, 4- fluorofenyl, 3-fluoro-4-metylfenyl, 2-furyl, 2-tienyl, 4-pyridyl, piperidino, 2-pyrimidinyl, 2-pyrimidinyloksy, 1,3-tiazol-2-yl, 2-metyl-1,3-tiazol-4-yl, 2-okso-pyrrolidin-1-yl, - metyl-1,2,4-oksadiazol-3-yl, 2,-dimetyl-1H-pyrro1-1-yl gruppe. Mest fortrinnsvis representerer R 3 en 6-metyl-3-nitro-2-pyridyl, 6-metyl-3-cyano-2- pyridyl, 4-metoksy-3-cyano-2-pyridyl, 3-cyano-2-tienyl, eller 3-cyano-2-pyrazinylgruppe. De mest foretrukne forbindelsene ifølge oppfinnelsen er de fremstilt i eksemplene herunder. 3 Selektiviteten til forbindelsene ifølge oppfinnelsen kan bli målt ved (a) å individuelt måle bindingsaffiniteten til en testforbindelse for mglu-reseptoren, mglu1-reseptoren og Gruppe II mglu-reseptorene; (b) å identifisere de testforbindelsene som: (1) binder til en mglu-reseptor med en affinitet på minst -6 M, og (2) binder til en mglu-reseptor med en affinitet minst -ganger sterkere enn

10 8 affiniteten for mglu1-reseptoren og Gruppe II mglu-reseptorer. (c) å individuelt måle evnen til hver av forbindelsene identifisert i trinn (b) til å virke som en antagonist eller invers-agonist ved mglu-reseptoren. Fortrinnsvis blir aktiviteten av forbindelser, identifisert i trinnene (a), (b), og (c) over, bekreftet ved å vurdere aktiviteten av forbindelsen i behandling av lavere urinveissykdom i mennesker eller et dyremodellsystem. Mer fortrinnsvis fremviser de identifiserte forbindelsene aktivitet i å øke blærevolumkapasitet i bevisste rotter. 1 2 Uttrykket "salter" kan inkludere syreaddisjonssalter eller addisjonssalter av frie baser. Fortrinnsvis er saltene farmasøytisk akseptable. Eksempler på syrer som kan bli anvendt for å danne farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter inkluderer, men er ikke begrenset til, salter derivert fra ikke-giftige uorganiske syrer sånn som salpeter, fosfor, svovel, eller hydrobrom, hydrogenjodid, hydrogenfluorid, fosfor, så vel som salter derivert fra ikke-giftige organiske syrer sånn som alifatiske mono- og dikarboksylsyrer, fenyl-substituerte alkansyrer, hydroksylalkansyrer, alkandisyrer, aromatiske syrer, alifatiske og aromatiske sulfonsyrer, og eddik, malein, rav, eller sitronsyrer. Ikkebegrensende eksempler på slike salter inkluderer naftadisylat, besylat, sulfat, pyrosulfat, bisulfat, sulfitt, bisulfitt, nitrat, fosfat, monohydrogenfosfat, dihydrogenfosfat, metafosfat, pyrofosfat, klorid, bromid, jodid, acetat, trifluoroacetat, propionat, kaprylat, isobutyrat, oksalat, malonat, suksinat, suberat, sebacat, fumarat, maleat, mandelat, benzoat, klorbenzoat, metylbenzoat, dinitrobenzoat, ftalat, benzensulfonat, toluensulfonat, fenylacetat, sitrat, laktat, maleat, tartrat, metansulfonat, og lignende. Også vurdert er salter av aminosyrer sånn som arginat og lignende og glukonat, galakturonat (se, for eksempel, Berge, et al. "Farmasøytisk Salts," J. Pharm. ScL 1977;66: 1). 3 Typisk kan et farmasøytisk akseptabelt salt av en forbindelse I lett blir fremstilt ved å bruke en ønsket passende syre eller base. Saltet kan felles ut fra løsning og bli samlet ved filtrering eller det kan bli hentet opp ved fordamping av løsemiddelet. For eksempel kan en vandig løsning av en syre sånn som saltsyre bli tilsatt til en vandig suspensjon av en forbindelse I og den resulterende blandingen dampet inn til tørrhet (frysetørket) for å oppnå syreaddisjonssaltet som et fast stoff. Alternativt kan en forbindelse I bli oppløst i et egnet løsemiddel, for eksempel en alkohol sånn som isopropanol, og syren kan bli tilsatt i det samme løsemiddel eller et annet egnet løsemiddel. Det resulterende syreaddisjonssaltet kan deretter bli presipitert direkte, eller ved tilsetning av et mindre polart løsemiddel sånn som diisopropyleter eller heksan, og isolert ved filtrering.

11 9 Syreaddisjonssaltene av forbindelsene I kan bli fremstilt ved å kontakte den frie base formen med en tilstrekkelig mengde av den ønskede syren for å produsere saltet på vanlig måte. Den frie base formen kan bli regenerert ved å kontakte saltformen med en base og å isolere den frie basen på vanlig måte. De frie base formene skiller seg noe fra deres respektive saltformer ved visse fysiske egenskaper sånn som løselighet i polare løsemidler, men bortsett fra det er saltene ekvivalente med deres respektive frie base for formålene ifølge den foreliggende oppfinnelsen. Farmasøytisk akseptable baseaddisjonssalter blir dannet med metaller eller aminer, sånn som alkali og jordalkaliemetaller eller organiske aminer. Eksempler på metaller anvendt som kationer er natrium, kalium, magnesium, kalsium, og lignende. Eksempler på egnede aminer er N,N'-dibenzyletylendiamin, klorprocaine, kolin, dietanolamin, disykloheksylamin, etylendiamin, N-metylglukamin, og procain. 1 Baseaddisjonssaltene av nevnte sure forbindelser blir fremstilt ved å kontakte den frie syreformen med en tilstrekkelig mengde av den ønskede basen for å produsere saltet på vanlig måte. Den frie syreformen kan bli regenerert ved å kontakte saltformen med en syre og å isolere den frie syren. Forbindelser ifølge oppfinnelsen kan ha både et basisk og et surt senter og derfor være i form av zwitterioner. 2 De med kunnskap i teknikken vedrørende organisk kjemi vil forstå at mange organiske forbindelser kan danne komplekser med løsemidler hvori de blir reagert eller fra hvilket de blir presipitert eller krystallisert. Disse kompleksene er kjent som "solvater". For eksempel er et kompleks med vann kjent som et "hydrate". Solvater av forbindelsen ifølge oppfinnelsen er innen omfanget av oppfinnelsen. Saltene av forbindelsene I kan danne solvater (f.eks., hydrater) og oppfinnelsen inkluderer også alle slike solvater. Betydningen av ordet "solvater" er velkjent for fagpersonen som en forbindelse dannet ved interaksjon av et løsemiddel og et løst stoff (dvs., solvering). Teknikker for fremstillingen av solvater er godt etablert i teknikken (se, for eksempel, Brittain. Polymorphism in Farmasøytisk solids. Marcel Decker, Ny York, 1999.). 3 Forbindelser I kan eksistere i rasemiske blandinger eller i enhver annen kombinasjon. Rasemiske blandinger kan bli underlagt metoder for enantiomer berikelse, for å gi sammensetninger beriket i en spesifikk enantiomer, eller oppløst til en sammensetning omfattende en enkelt enantiomer.

12 Rensing av komplekse blandinger av diastereomere til enantiomere krever typisk to trinn. I et første trinn blir blandingen av diastereomere oppløst i enantiomere par. I et andre trinn blir enantiomere par videre renset til sammensetninger beriket i en av de to enantiomerene eller, mer fortrinnsvis oppløst i sammensetninger omfattende rene enantiomere. Oppløsning av enantiomere krever typisk reaksjon eller molekylær interaksjon med et kiralt middel, f.eks. løsemiddel eller kolonnematriks. Oppløsning kan bli oppnådd, for eksempel, ved å konvertere blandingen av enantiomere, f.eks. en rasemisk blanding, til en blanding av diastereomere ved reaksjon med en ren enantiomer av et annet middel, f.eks. et oppløsningsmiddel. De to resulterende diasteromere produktene kan deretter bli separert. De separerte diastereomerene blir deretter rekonvertert til de rene enantiomerene ved å reversere den opprinnelige kjemiske transformasjonen. 1 Oppløsning av enantiomere kan også bli oppnådd ved forskjeller i deres ikke- kovalente binding til en kiral substans, f.eks. ved kromatografi på homokirale adsorbanter. Den ikke-kovalente bindingen mellom enantiomerene og den kromatografiske adsorbanten etablerer diastereomere komplekser, noe som leder til forskjellig fordeling i de mobile og bundete fasene i det kromatografiske systemet. De to enantiomerene beveger seg derfor gjennom det kromatografiske systemet, f.eks. en kolonne, ved forskjellige hastigheter, noe som tillater deres separasjon. 2 Kirale oppløsningskolonner er velkjent i teknikken og er kommersielt tilgjengelige (f.eks. fra MetaChem Technologies Inc., en del av ANSYS Technologies, Inc., Lake Forest, CA). Enantiomere kan bli analysert og renset ved å bruke, for eksempel, kirale stasjonærfaser (CSP er) for HPLC. Kirale HPLC kolonner typisk inneholdende en form av enantiomer forbindelse immobilisert til overflaten av et silika-pakkemateriale. 3 D-fenylglysin og L-leusin er eksempler på Type I CSP er og anvender kombinasjoner av π-π interaksjoner, hydrogenbindinger, dipo1-dipol interaksjoner, og steriske interaksjoner for å oppnå kiral gjenkjenning. For å bli oppløst på en Type I kolonne må analytt-enantiomere inneholde funksjonalitet som er komplementær til den til CSP en slik at analytten undergår viktige interaksjoner med CSP en. Prøven bør fortrinnsvis inneholde en av de følgende funksjonelle grupper: π-syre eller π-base, hydrogenbindingsdonor og/eller akseptor, eller en amiddipol. Derivatisering blir noen ganger anvendt for å legge til de interaktive setene til de forbindelsene som mangler dem. De mest vanlige derivatene involverer dannelsen av amider fra aminer og karboksylsyrer.

13 11 MetaChiral ODM er et eksempel på en type II CSP. Hovedmekanismene for dannelsen av oppløst stoff-csp komplekser er gjennom tiltrekkende interaksjoner, men inkluderingskomplekser spiller også en viktig rolle. Hydrogenbinding, π-π interaksjoner, og dipolstabling er viktig for kiral oppløsning på MetaChiral ODM. Derivatisering kan være nødvendig når det oppløste stoffet ikke inneholder gruppene som er nødvendig for oppløst stoff-kolonne interaksjoner. Derivatisering, vanligvis to benzylamider, kan være nødvendig for noen sterkt polare molekyler som aminer og karboksylsyrer, som ellers ville interagere sterkt med stasjonærfasen gjennom ikke-spesifikke-stereo interaksjoner. Forbindelser med formel I kan bli separert til diastereomere par ved, for eksempel, separering ved kolonnekromatografi eller TLC på silikagel. Disse diastereomere parrene er referert til heri som diastereomer med øvre TLC Rf; og diastereomer med lavere TLC Rf. 1 Diastereomerene kan videre bli beriket i en spesifikk enantiomer eller oppløst til en enkelt enantiomer ved å bruke metoder velkjent i teknikken, sånn som de beskrevet heri. 2 Den relative konfigurasjonen til de diastereomere parrene kan bli utledet ved anvendelsen av teoretiske modeller eller regler (f.eks. Cram's regel, Felkin-Ahn modellen) eller ved å bruke mer pålitelige tre-dimensjonale modeller generert ved dataprogrammer i kjemi. I mange tilfeller er disse metodene I stand til å forutse hvilken diasteromer som er det energetisk foretrukne product I en kjemisk transformasjon. Som et alternativ kan den relative konfigurasjonen til de diastereomere parrene bli indirekte bestemt ved å oppdage den absolutte konfigurasjonen til en enkelt enantiomer i en (eller begge) av de diastereomere par. Den absolutte konfigurasjonen til stereosentrene kan bli bestemt ved velkjente fremgangsmåter for fagpersonen (f.eks., røntgendiffraksjon, sirkulær dikroisme). Bestemmelse av den absolutte konfigurasjonen kan også være nyttig for å bekrefte påliteligheten til teoretiske modeller og kan være nyttig for å utvide anvendelsen av disse modellene til lignende molekyler fremstilt ved reaksjoner med lignende mekanismer (f.eks., ketonreduksjoner og reduktiv aminering av ketoner ved hjelp av hydrider). 3 Oppfinnelsen omfatter også pro-legemidler av forbindelsene I, dvs. forbindelser som frigjør et aktivt moderlegemiddel ifølge formel I in vivo når de blir administrert til et pattedyr. Et pro-legemiddel er en farmakologisk aktiv eller mer typisk en ikke-aktiv forbindelse som blir konvertert til et farmakologisk aktivt middel ved en metabolsk

14 12 1 transformasjon. Pro-legemidler av forbindelser I blir fremstilt ved å modifisere funksjonelle grupper til stede i forbindelsene I på en slik måte at modifikasjonene kan bli spaltet in vivo for å frigjøre moderforbindelsen. Et pro-legemiddel undergår in vivo lett kjemiske forandringer under fysiologiske betingelser [f.eks. blir påvirket av naturlig forekommende enzym(er)] noe som resulterer i frigjøring av det farmakologisk aktive middelet. Pro-legemidler inkluderer forbindelser I hvori en hydroksy, amino, eller karboksygruppe er bundet til enhver gruppe som kan bli spaltet in vivo for å regenerere henholdsvis den frie hydroksy, amino eller karboksygruppen. Eksempler på prolegemidler inkluderer, men er ikke begrenset til estere (f.eks., acetat, format, og benzoatderivater) av forbindelser I eller ethvert annet derivat som ved fysiologisk ph eller gjennom enzympåvirkning blir konvertert til det aktive moderlegemiddelet. Vanlige prosedyrer for valg og fremstilling av egnede pro-legemiddelderivater er beskrevet i teknikken (se for eksempel Bundgaard. Design of Pro-drugs. Elsevier, 198). Pro-legemidler kan bli administrert på samme måte som den aktive ingrediensen til hvilken de konverteres eller de kan bli levert i en reservoar-form, f.eks., et transdermalt plaster eller andre reservoarer som er tilpasset for å tillate (ved tilføring av et enzym eller annet passende reagens) konvertering av et pro-legemiddel til den aktive ingrediensen sakte over tid, og levering av den aktive ingrediensen til pasienten. 2 Den foreliggende oppfinnelsen omfatter også metabolitter. "Metabolitt" av en forbindelse vist heri er et derivat av en forbindelse som blir dannet når forbindelsen blir metabolisert. Uttrykket "aktiv metabolitt" refererer til et biologisk aktivt derivat av en forbindelse som blir dannet når forbindelsen blir metabolisert. Uttrykket "metabolisert" refererer til summen av prosessene ved hvilke en spesifikk substans blir forandret i den levende kroppen. Kort fortalt blir alle forbindelser til stede i kroppen manipulert av enzymer inne i kroppen for å produsere energi og/eller for å fjerne dem fra kroppen. Spesifikke enzymer produserer spesifikke strukturelle forandringer av forbindelsen. For eksempel katalyserer cytokrom P40 en rekke oksidative og reduktive reaksjoner, mens uridindifosfat glukuronyltransferaser katalyserer overføringen av et aktivert glukuronsyremolekyl til aromatiske alkoholer, alifatiske alkoholer, karboksylsyrer, aminer og frie sulfydrylgrupper. Ytterligere informasjon om metabolism kan fås fra The Pharmacological Basis of Therapeutics, 9th Edition, McGraw-Hill (1996), sider Metabolitter av forbindelsene vist heri kan bli identifisert enten ved administrasjon av forbindelser til en vert og analyse av vevsprøver fra verten, eller ved inkubering av forbindelser med hepatiske celler in vitro og analyse av de resulterende forbindelsene. Begge metodene er velkjent i teknikken.

15 13 Kort beskrivelse av tegningene Figur 1 er et plott som viser utviklingen over tid for effekten på rotteblærevolumskapasitet av forbindelsen i Eksempel 1, administrert ved 1 og 3 mg/kg, oralt, vs vehike1-behandlede kontroller. Figur 2 er et plott som viser utviklingen over tid for effekten på rotteblærevolumskapasitet av forbindelsen i Eksempel, administrert ved 0.3 og 1 mg/kg, oralt, vs vehike1-behandlede kontroller. Figur 3 er et plott som viser utviklingen over tid for effekten på rotteblærevolumskapasitet av referanseforbindelsen, MTEP, administrert ved 1 og 3 mg/kg, oralt, vs vehike1-behandlede kontroller. 1 Lavere-Urinveisforstyrrelser 2 Terminologien for lavere-urinveissymptomer og patologier anvendt heri er beskrevet i Abrams et al., Neurol, og Urodyn. 21: (02) og Andersson et al., Pharmacol. Rev. 6: (04). Blæretømmingsdysfunksjoner kan grovt bli klassifisert som forstyrrelser i lagring eller tømming. Lagringssymptomer oppleves i løpet av lagringsfasen til blæren, og inkluderer økt frekvens om dagen, nocturia (oppvåkning om natten en eller flere ganger for å late vannet), trang (et plutselig, tvingende ønske om å late vannet som er vanskelig å utsette), og urin-inkontinens (enhver ufrivillig lekkasje av urin). Urin-inkontinens kan ytterligere bli karakterisert etter symptomer. Stress urin-inkontinens er den ufrivillige lekkasjen ved anstrengelser, eller ved nysing eller hosting. Trang urin-inkontinens er den ufrivillige lekkasjen av urin sammen med eller umiddelbart etterfulgt av trang. Blandet urin-inkontinens er den ufrivillige lekkasjen av urin forbundet med trang og også ved anstrengelse, nysing eller hosting. «Overflow»-inkontinens er den ufrivillige lekkasjen av urin som skjer etter at blærekapasiteten har blitt overskredet, f.eks. grunnet mislykket tømming. Enurese refererer også til ethvert ufrivillig tap av urin. Nattlig enurese er når tapet av urin skjer ved søvn. 3 Tømmesymptomer inkluderer en saktegående stråle, splitting eller spraying av urinstrømmen, periodisk stråle (periodevis, dvs. stopping og restarting av urinstrøm ved vannlating, nøling (vanskelig å starte vannlating som resulterer i en forsinkelse i start av

16 14 tømming etter at individet er klart for å urinere), anstrengelse og drypping (en forlenget siste del av vannlatingen, når strømmen har bremset opp til en sildring/pipling). Lavere urinveisforstyrrelser kan videre bli kategorisert ved en sammenstilling av symptomer (dvs., et syndrom) eller ved etiologi. Individer som lider av overaktiv blære (OAB) syndrom, lider f.eks. typisk av symptomer på trang, trang inkontinens, økt frekvens om dagen eller nocturia. OAB forekommer som et resultat av overaktiv detrusormuskel referert til som detrusormuske1- ustabilitet. Detrusormuske1-ustabilitet kan komme av ikke-nevrologiske avvik, sånn som blæresteiner, muskelsykdom, urinveisinfeksjon eller bivirkninger fra legemiddel eller den kan være idiopatisk. 1 Nevrogen overaktiv blære (eller nevrogen blære) er en form for overaktiv blære som forekommer som et resultat av detrusormuske1-overaktivitet referert til som detrusorhyperrefleksi, sekundært til kjente nevrologiske forstyrrelser. Pasienter med nevrologiske forstyrrelser, sånn som slag, Parkinson's sykdom, diabetes, multippel sklerose, perifer nevropati, eller lesjoner på ryggmargen lider ofte av nevrogen overaktiv blære. 2 3 Cystitt (inkludert interstitiell cystitt) er en lavere urinveisforstyrrelse av ukjent etiologi som hovedsaklig påvirker unge og middelaldrene kvinner, selv om menn og barn også kan bli påvirket. Symptomer på interstitiell cystitt kan inkludere tømme-symptomer, økt frekvens om dagen, trang, nocturia eller suprapubisk eller pelvisk smerte relatert til og lindret ved tømming. Mange interstitiell cystitt pasienter opplever også hodepine så vel som gastrointestinale problemer og hudproblemer. I noen tilfeller kan interstitiell cystitt også være forbundet med sår eller arr på blæren. Prostatitt og prostadyni er andre lavere urinveisforstyrrelser som har blitt antatt å påvirke omtrent 2-9% av den voksne mannlige befolkningen. Prostatitt er en inflammasjon av prostata, og inkluderer bakteriell prostatitt (akutt og kronisk) og ikkebakteriell prostatitt. Akutt og kronisk bakteriell prostatitt er karakterisert ved inflammasjon av prostata og bakteriell infeksjon av prostatakjertelen, vanligvis forbundet med symptomer på smerte, økt frekvens om dagen og/eller trang. Kronisk bakteriell prostatitt skilles seg fra akutt bakteriell prostatitt basert på den gjentagende karakteren til forstyrrelsen. Kronisk ikke-bakteriell prostatitt er karakterisert ved inflammasjon av prostata som er av ukjent etiologi sammen med tilstedeværelsen av en stor mengde med inflammatoriske celler i prostatasekreter ikke for tiden forbundet med bakteriell infeksjon av prostatakjertelen, og vanligvis forbundet med symptomer på smerte, økt frekvens om dagen og/eller trang. Prostadyni er en forstyrrelse som hermer etter symptomene til prostatitt fraværende inflammasjon av prostata, bakteriell infeksjon av prostata og

17 1 forhøyede nivåer av inflammatoriske celler i prostatasekreter. Prostadyni kan være forbundet med symptomer på smerte, økt frekvens om dagen og/eller trang. 1 Godartet prostatisk hyperplasi (BPH) er en ikke-ondartet forstørrelse av prostata som er veldig vanlig i menn over 40 års alder. BPH er antatt å være på grunn av overdreven cellulær vekst i både glandulære og stromale elementer av prostata. Symptomer på BPH kan inkludere økt frekvens, trang, trang inkontinens, nocturia, og tømme symptomer, inkludert sakte stråle, splitting eller spraying av urinstrømmen, periodevis stråle, nøling, streving og terminal drypping. Effektive mengder av en forbindelse I kan bli anvendt for å behandle lavere urinveisforstyrrelser i en pasient med behov for slik behandling. Behandling av lavere urinveisforstyrrelser inkluderer behandling av lagringssymptomer eller tømmesymptomer. Behandling av lavere urinveisforstyrrelser inkluderer også behandling av økt frekvens om dagen, nocturia, trang, urin-inkontinens, inkludert trang inkontinens, stress inkontinens, blandet inkontinens og «overflow»-inkontinens, enurese, inkludert nattlig enurese, sakte stråle, splitting eller spraying av urinstrømmen, periodevis stråle, nøling, streving og terminal drypping. Behandling av lavere urinveisforstyrrelser inkluderer også behandling av OAB syndrom, inkludert behandling av en eller flere symptomer på trang, trang inkontinens, frekvens om dagen eller nocturia. 2 Behandling av lavere urinveisforstyrrelser omfatter videre behandling av enhver av de førnevnte tilstander, symptomer og/eller syndromer når forårsaket av eller forbundet med cystitt, inkludert interstitiell cystitt, prostatitt, BPH, nevrologiske forstyrrelser, minket urinær overensstemmelse (dvs., minket blærelagringskapasitet). En forbindelse I kan bli anvendt for å behandle ufrivillig vannlating, dvs., urininkontinens, f.eks. trang inkontinens, stress inkontinens, blandet inkontinens eller «overflow»-inkontinens. Slik urin-inkontinens kan være forårsaket av og/eller forbundet med OAB eller BPH. Farmasøytiske sammensetninger 3 Mens det er mulig at en forbindelse I kan bli administrert som bulk-substansen, er det foretrukket å presentere den aktive ingrediensen i en farmasøytisk formulering, f.eks., hvori middelet er i blanding med en farmasøytisk akseptabel bærer valgt med hensyn til den tiltenkte administrasjonsvei og standard farmasøytisk praksis.

18 16 Følgelig, i ett aspekt tilveiebringer oppfinnelsen også en farmasøytisk sammensetning omfattende en forbindelse I, eller en enantiomer, diastereomer, N-oksid eller farmasøytisk akseptabelt salt derav, i blanding med en farmasøytisk akseptabel bærer. Forbindelser I kan bli anvendt i kombinasjon med andre terapier og/eller aktive midler. Følgelig tilveiebringer oppfinnelsen, i et ytterligere aspekt, en farmasøytisk sammensetning omfattende minst en forbindelse I eller et farmasøytisk akseptabelt derivat derav, en andre aktiv agent og, valgfritt, en farmasøytisk akseptabel bærer. Når kombinert i den samme formuleringen vil det forstås at de to forbindelsene må være stabile og kompatible med hverandre og de andre komponentene av formuleringen. Når formulert separat kan de bli tilveiebrakt i enhver praktisk formulering, praktisk på en slik måte som er kjent for slike forbindelser i teknikken Uttrykket "bærer" refererer til et fortynningsmiddel, eksipient, og/eller vehikel med hvilken en aktiv forbindelse blir administrert. De farmasøytiske sammensetningene ifølge oppfinnelsen kan inneholde kombinasjoner av flere enn en bærer. Slike farmasøytiske bærestoffer kan være sterile væsker, sånn som vann, saltløsninger, vandige dekstroseløsninger, vandige glyserolløsninger, og oljer, inkludert de fra petroleum, farge, vegetabilskt eller syntetisk opphav, sånn som peanøttolje, soyaolje, mineralolje, sesamfrøolje og lignende. Vann eller vandige løsninger, saltløsninger og vandige dekstrose- og glyserolløsninger blir fortrinnsvis anvendt som bærestoffer, spesielt for injiserbare løsninger. Egnede farmasøytiske bærestoffer er beskrevet I "Remington's Pharmaceutical Sciences" by E. W. Martin, 18th Edition. Forbindelsene ifølge oppfinnelsen kan bli formulert for administrasjon på enhver praktisk måte for anvendelse i menneskelig eller veterinær medisin og oppfinnelsen inkluderer derfor innen dens omfang farmasøytiske sammensetninger omfattende en forbindelse ifølge oppfinnelsen tilpasset bruk i menneskelig eller veterinær medisin. Slike sammensetninger kan bli presentert for bruk på en vanlig måte med hjelp av en eller flere egnede bærestoffer. Akseptable bærestoffer for terapeutisk anvendelse er velkjent i farmasien, og er beskrevet, for eksempel, i Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co. (A. R. Gennaro edit. 198). Valget av farmasøytisk bærer kan være valgt med hensyn til den tiltenkte administrasjonsvei og standard farmasøytisk praksis. De farmasøytiske sammensetningene kan i tillegg til bæreren omfatte ethvert egnet bindemiddel(midler), smøremiddel(midler), suspensjonsmiddel(midler), belegningsmidde(midler), og/eller løselighetsmiddel(midler).

19 17 Konserveringsmidler, stabilisatorer, fargestoffer og til og med smaksstoffer kan bli tilveiebrakt i de farmasøytiske sammensetningene. Eksempler på konserveringsmidler inkluderer natriumbenzoat, askorbinsyre og estere av p-hydroksybenzosyre. Antioksidanter og suspensjonsmidler kan også bli anvendt. Forbindelsene ifølge oppfinnelsen kan bli malt ved å bruke kjente malingsprosedyrer sånn som våt-maling for å oppnå en partikkelstørrelse egnet for tablettdannelse og for andre formuleringstyper. Fint fordelte (nanopartikulære) preparater av forbindelsene ifølge oppfinnelsen kan bli fremstilt ved prosesser kjent i teknikken, for eksempel se WO 02/00196 (SmithKline Beecham). Administrasjonsveier og Enhetsdoseformer 1 Administrasjonsveiene (levering) inkluderer, men er ikke begrenset til, en eller flere av: oral (f.eks., som en tablett, kapsel, eller som en fordøybar løsning), topisk, mukosalt (f.eks., som en nesespray eller aerosol for inhalering), nasal, parenteral (f.eks., ved en injiserbar form), gastrointestinal, intraspinal, intraperitonal, intramuskulær, intravenøs, intrauterin, intraokkulær, intradermal, intrakranial, intratrakeal, intravaginal, intracerebroventrikkulær, intracerebral, subkutan, oftalmisk (inkludert intravitreal eller intrakameral), transdermal, rektal, bukkal, epidural og sublingual. 2 Derfor inkluderer sammensetningene ifølge oppfinnelsen en form spesielt formulert for, f.eks. parenteral, oral, bukkal, rektal, topisk, implantat, oftalmisk, nasal eller genitourinær bruk. I foretrukne utførelsesformer er de farmasøytiske sammensetningene ifølge oppfinnelsen formulert i en form som er egnet for oral levering. 3 Det kan være forskjellige krav til sammensetning/formulering avhengig av de forskjellige leveringesystemer. Det skal forstås at ikke alle forbindelsene må bli administrert ved den samme veien. Likeså, hvis sammensetningen omfatter mer enn en aktiv komponent, da kan de komponentene bli administrert ved forskjellige veier. Som et eksempel kan den farmasøytiske sammensetningen ifølge den foreliggende oppfinnelsen bli formulert til å bli levert ved å bruke en mini-pumpe eller ved en mukosal vei, for eksempel som en nesespray eller aerosol for inhalering eller spisbar løsning, eller parenteralt hvori sammensetningen er formulert ved en injiserbar form, for levering ved for eksempel, en intravenøs, intramuskulær eller subkutan vei. Alternativt kan formuleringen bli utformet for å bli levert ved flere veier.

20 18 Når middelet skal bli levert mukosalt gjennom den gastrointestinale slimhinnen, bør det være i stand til å forbli stabilt i løpet av gjennomreisen gjennom den gastrointestinale trakten; for eksempel bør det være motstandsdyktig ovenfor proteolytisk nedbrytning, stabilt ved sur ph og motstandsdyktig ovenfor vaskeeffekten til galle. For eksempel kan en forbindelse I være belagt med et lag enterisk belegg. Laget med enterisk belegg kan bli dispergert eller oppløst i enten vann eller i et egnet organisk løsemiddel. Som polymere for et enterisk belegg kan en eller flere, separat eller i kombinasjon, av de følgende bli anvendt; f.eks. løsninger eller dispersjoner av metakrylsyre kopolymere, celluloseacetat-ftalat, celluloseacetat-butyrat, hydroksypropy1-metylcelluloseftalat, hydroksypropy1-metylcellulose acetatsuksinat, polyviny1-acetatftalat, celluloseacetattrimellitat, karboksymetyletylcellulose, shellac eller andre egnede enteriske belegglag polymer(e). Av miljøhensyn kan en vandig beleggingsfremgangsmåte være foretrukket. I slike vandige prosesser er metakrylsyre-kopolymere mest foretrukne. 1 Hvor egnet kan de farmasøytiske sammensetningene bli administrert ved inhalering, i form av en stikkpille eller pessar, topisk i form av en lotion, løsning, krem, salve eller pulver, ved anvendelse av et hudplaster, oralt i form av tabletter inneholdende eksipienter sånn som stivelse eller laktose, eller i kapsler eller ovuler enten alene eller i blanding med eksipienter, eller i form av eliksirer, løsninger eller suspensjoner inneholdende smaks- eller fargemidler, eller de kan bli injisert parenteralt, for eksempel intravenøst, intramuskulært eller subkutant. For bukkal eller sublingual administrasjon kan sammensetningene bli administrert i form av tabletter eller sugepastiller, hvilke kan være formulert på en vanlig måte. 2 3 Farmasøytiske sammensetninger ifølge den foreliggende oppfinnelsen kan bli administrert parenteralt, f.eks., ved infusjon eller injeksjon. Når sammensetningen ifølge oppfinnelsen skal administreres parenteralt inkluderer slik administrasjon en eller flere av: intravenøst, intraarterielt, intraperitonalt, intratecalt, intraventrikulært, intrauretralt, intrasternalt, intrakranialt, intramuskulært eller subkutan administering av middelet; og/eller ved å bruke infusjonsteknikker. Farmasøytiske sammensetninger egnet for injeksjon eller infusjon kan være i form av en steril vandig løsning, en dispersjon eller et sterilt pulver som inneholder den aktive ingrediensen, juster, hvis nødvendig, for fremstilling av en slik steril løsning eller dispersjon egnet for infusjon eller injeksjon. Dette preparatet kan valgfritt bli innkapslet i liposomer. I alle tilfeller må det endelige preparatet være sterilt, flytende, og stabilt under produksjon og lagringsbetingelser. For å forbedre lagringsstabilitet kan slike preparater også inneholde et konserveringsmiddel for å forhindre veksten av mikroorganismer. Forhindring av virkningen av mikroorganismer kan bli opnådd ved tilsetningen av forskjellige antibakterielle og

21 19 antifungale midler, f.eks., paraben, klorbutanol, eller askorbinsyre. I mange tilfeller er isotone substanser anbefalt, f.eks. sukkere, buffere og natriumklorid for å sikre osmotisk trykk tilsvarende det til kroppsvæsker, spesielt blod. Forlenget absorpsjon av slike injiserbare blandinger kan bli oppnådd ved introduksjon av absorpsjonsforsinkende midler, sånn som aluminiummonostearat eller gelatin. Dispersjoner kan bli fremstilt i en væskebærer eller intermediat, sånn som glyserin, flytende polyetylenglykoler, triacetinoljer, og blandinger derav. Den flytende bæreren eller intermediatet kan være et løsemiddel eller et flytende dispersivt medium som inneholder, for eksempel, vann, etanol, en polyol (f.eks., glyserol, propylenglykol eller lignende), vegetabilske oljer, ikke-toksiske glyserinestere og egnede blandinger derav. Egnet flytbarhet kan bli opprettholdt ved generering av liposomer, administrasjon av en egnet partikkelstørrelse i tilfellet av dispersjoner, eller ved tilsetningen av surfaktanter. 1 For parenteral administrasjon er forbindelsen best anvendt i form av en steril vandig løsning som kan inneholde andre substanser, for eksempel, nok salter eller glukose for å gjøre løsningen isotonisk med blood. De vandige løsningene bør være passende buffret (fortrinnsvis til en ph på fra 3 til 9), hvis nødvendig. Fremstillingen av egnede parenterale formuleringer under sterile betingelser er lett oppnådd med standard farmasøytiske teknikker velkjent for fagpersonen. 2 Sterile injiserbare løsninger kan bli fremstilt ved å blande en forbindelse med formler I, II, eller III med et passende løsemiddel og en eller flere av de førnevnte bærestoffer, etterfulgt av steril filtrering. I tilfellet av sterile pulvere egnet for bruk i fremstillingen av sterile injiserbare løsninger, inkluderer fortrinnsvis fremstillingsmetodene tørking i vakuum og frysetørking, noe som tilveiebringer pulverblandinger av aldosteronreseptorantagonistene og ønskede eksipienter for etterfølgende fremstilling av sterile løsninger. 3 Forbindelsene ifølge oppfinnelsen kan bli formulert for bruk i menneskelig eller veterinær medisin ved injeksjon (f.eks. ved intravenøs bolus-injeksjon eller infusjon eller via intramuskulære, subkutane eller intratekale veier) og kan bli presentert i enhetsdoseform, i ampuller, eller andre enhetsdosebeholdere, eller i multi-dose beholdere, hvis nødvendig med et tilsatt konserveringsmiddel. Sammensetningene for injeksjon kan være i form av suspensjoner, løsninger, eller emulsjoner, i oljete eller vandige vehikler, og kan inneholde formuleringsmidler sånn som suspenderende, stabiliserende, oppløsende og/eller dispergerende midler. Alternativt kan den aktive ingrediensen være i form av sterilt pulver for rekonstitusjon før bruk med en egnet vehikel, f.eks., sterilt, pyrogen-fritt vann.

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift (12) Oversettelse av europeisk patentskrift (11) NO/EP 240126 B1 (19) NO NORGE (1) Int Cl. C07D 211/62 (06.01) A61K 31/16 (06.01) A61K 31/44 (06.01) A61K 31/0 (06.01) A61K 31/06 (06.01) C07D 7/277 (06.01)

Detaljer

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift (12) Oversettelse av europeisk patentskrift (11) NO/EP 203638 B1 (19) NO NORGE (1) Int Cl. A61K 9/00 (2006.01) A61K 31/382 (2006.01) A61K 31/498 (2006.01) A61K 31/3 (2006.01) Patentstyret (21) Oversettelse

Detaljer

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift (12) Oversettelse av europeisk patentskrift (11) NO/EP 240726 B1 (19) NO NORGE (1) Int Cl. H0K 3/36 (2006.01) H0K 3/42 (2006.01) H0K 3/46 (2006.01) Patentstyret (21) Oversettelse publisert 2014.03.17 (80)

Detaljer

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift (12) Oversettelse av europeisk patentskrift (11) NO/EP 2310382 B1 (19) NO NORGE (51) Int Cl. C07D 401/12 (2006.01) A61K 31/4412 (2006.01) A61P 35/00 (2006.01) C07D 401/14 (2006.01) C07D 403/12 (2006.01)

Detaljer

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift (12) Oversettelse av europeisk patentskrift (11) NO/EP 2252286 B1 (19) NO NORGE (51) Int Cl. A61K 31/357 (2006.01) Patentstyret (21) Oversettelse publisert 2012.01.16 (80) Dato for Den Europeiske Patentmyndighets

Detaljer

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift (12) Oversettelse av europeisk patentskrift (11) NO/EP 2148670 B1 (19) NO NORGE (51) Int Cl. A61K 31/137 (2006.01) A61P 25/04 (2006.01) Patentstyret (21) Oversettelse publisert 2012.04.02 (80) Dato for

Detaljer

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift (12) Oversettelse av europeisk patentskrift (11) NO/EP 2272978 B1 (19) NO NORGE (51) Int Cl. C12Q 1/68 (2006.01) Patentstyret (21) Oversettelse publisert 2012.08.13 (80) Dato for Den Europeiske Patentmyndighets

Detaljer

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift (12) Oversettelse av europeisk patentskrift (11) NO/EP 2274977 B1 (19) NO NORGE (1) Int Cl. A01K 83/00 (2006.01) Patentstyret (21) Oversettelse publisert 2014.02.17 (80) Dato for Den Europeiske Patentmyndighets

Detaljer

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift (12) Oversettelse av europeisk patentskrift (11) NO/EP 2011486 B1 (19) NO NORGE (51) Int Cl. A61K 9/20 (2006.01) A61K 31/44 (2006.01) Patentstyret (21) Oversettelse publisert 2012.09.17 (80) Dato for Den

Detaljer

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift (12) Oversettelse av europeisk patentskrift (11) NO/EP 7044 B1 (19) NO NORGE (1) Int Cl. A61K 36/18 (06.01) A61K 33/04 (06.01) A61K 33/18 (06.01) A61K 33/ (06.01) A61K 36/22 (06.01) A61K 36/28 (06.01)

Detaljer

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift (12) Oversettelse av europeisk patentskrift (11) NO/EP 2178851 B1 (19) NO NORGE (51) Int Cl. C07D 261/08 (2006.01) A61K 31/42 (2006.01) A61P 3/06 (2006.01) C07D 413/12 (2006.01) Patentstyret (21) Oversettelse

Detaljer

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift (12) Oversettelse av europeisk patentskrift (11) NO/EP 2114970 B1 (19) NO NORGE (51) Int Cl. C07F 9/58 (2006.01) A61K 31/44 (2006.01) A61P 1/00 (2006.01) A61P 11/06 (2006.01) A61P 19/02 (2006.01) A61P

Detaljer

europeisk patentskrift

europeisk patentskrift (12) Oversettelse av europeisk patentskrift (11) NO/EP 2125711 B1 (19) NO NORGE (51) Int Cl. C07C 321/20 (2006.01) A61K 31/216 (2006.01) A61K 31/421 (2006.01) A61K 31/4402 (2006.01) A61K 31/495 (2006.01)

Detaljer

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift (12) Oversettelse av europeisk patentskrift (11) NO/EP 2285808 B1 (19) NO NORGE (51) Int Cl. C07D 471/20 (2006.01) A61K 31/407 (2006.01) A61K 31/424 (2006.01) A61K 31/437 (2006.01) A61K 31/438 (2006.01)

Detaljer

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift (12) Oversettelse av europeisk patentskrift (11) NO/EP 2170890 B1 (19) NO NORGE (51) Int Cl. C07D 487/04 (2006.01) Patentstyret (21) Oversettelse publisert 2012.03.12 (80) Dato for Den Europeiske Patentmyndighets

Detaljer

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift (12) Oversettelse av europeisk patentskrift (11) NO/EP 22799 B1 (19) NO NORGE (1) Int Cl. A61K 31/23 (06.01) A61K 31/047 (06.01) A61K 31/231 (06.01) A61K 31/232 (06.01) A61K 31/3 (06.01) A61K 31/93 (06.01)

Detaljer

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift NO/EP2770 (12) Oversettelse av europeisk patentskrift (11) NO/EP 2770 B1 (19) NO NORGE (1) Int Cl. B23K 3/00 (06.01) C21D 6/00 (06.01) C21D 9/04 (06.01) C22C 38/00 (06.01) C22C 38/44 (06.01) Patentstyret

Detaljer

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift (12) Oversettelse av europeisk patentskrift (11) NO/EP 2096736 B1 (19) NO NORGE (1) Int Cl. H02K 1/32 (2006.01) H02K 3/24 (2006.01) H02K 9/00 (2006.01) Patentstyret (21) Oversettelse publisert 2011.09.0

Detaljer

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift (12) Oversettelse av europeisk patentskrift (11) NO/EP 2445326 B1 (19) NO NORGE (51) Int Cl. H05K 5/02 (2006.01) B43K 23/12 (2006.01) B43K 24/06 (2006.01) H01R 13/60 (2006.01) Patentstyret (21) Oversettelse

Detaljer

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift (12) Oversettelse av europeisk patentskrift (11) NO/EP 2672278 B1 (19) NO NORGE (1) Int Cl. G01R 1/067 (2006.01) G01R 1/04 (2006.01) G01R 19/1 (2006.01) Patentstyret (21) Oversettelse publisert 201.04.20

Detaljer

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift (12) Oversettelse av europeisk patentskrift (11) NO/EP 2246321 B1 (19) NO NORGE (51) Int Cl. A61K 9/20 (2006.01) A61K 31/135 (2006.01) C07C 211/42 (2006.01) Patentstyret (21) Oversettelse publisert 2011.12.12

Detaljer

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift (12) Oversettelse av europeisk patentskrift (11) NO/EP 213696 B1 (19) NO NORGE (1) Int Cl. B23K 9/32 (2006.01) B23K 9/28 (2006.01) Patentstyret (21) Oversettelse publisert 2014.04.07 (80) Dato for Den

Detaljer

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift (12) Oversettelse av europeisk patentskrift (11) NO/EP 2317621 B1 (19) NO NORGE (1) Int Cl. H02G 3/12 (06.01) Patentstyret (21) Oversettelse publisert 1.02.02 (80) Dato for Den Europeiske Patentmyndighets

Detaljer

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift (12) Oversettelse av europeisk patentskrift (11) NO/EP 2216387 B1 (19) NO NORGE (51) Int Cl. C10L 5/44 (2006.01) C10L 5/14 (2006.01) C10L 5/36 (2006.01) Patentstyret (21) Oversettelse publisert 2013.05.06

Detaljer

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift (12) Oversettelse av europeisk patentskrift (11) NO/EP 270722 B1 (19) NO NORGE (1) Int Cl. F21V 23/02 (06.01) F21S 8/02 (06.01) F21V 23/00 (06.01) Patentstyret (21) Oversettelse publisert 14.03. (80) Dato

Detaljer

europeisk patentskrift

europeisk patentskrift (12) Oversettelse av europeisk patentskrift (11) NO/EP 2384729 B1 (19) NO NORGE (1) Int Cl. A61G /12 (2006.01) Patentstyret (21) Oversettelse publisert 2013.04.08 (80) Dato for Den Europeiske Patentmyndighets

Detaljer

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift (12) Oversettelse av europeisk patentskrift (11) NO/EP 2398780 B1 (19) NO NORGE (1) Int Cl. C07D 241/04 (06.01) A61K 31/49 (06.01) A61P 2/18 (06.01) Patentstyret (21) Oversettelse publisert 13.08.26 (80)

Detaljer

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift (12) Oversettelse av europeisk patentskrift (11) NO/EP 11438 B1 (19) NO NORGE (1) Int Cl. E04B 1/343 (06.01) B63B 29/02 (06.01) Patentstyret (21) Oversettelse publisert.02.23 (80) Dato for Den Europeiske

Detaljer

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift (12) Oversettelse av europeisk patentskrift (11) NO/EP 2128505 B1 (19) NO NORGE (51) Int Cl. F16L 9/12 (2006.01) F16L 3/14 (2006.01) F16L 11/127 (2006.01) F24F 13/02 (2006.01) H05F 3/02 (2006.01) Patentstyret

Detaljer

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift (12) Oversettelse av europeisk patentskrift (11) NO/EP 88493 B1 (19) NO NORGE (1) Int Cl. G06F 1/00 (06.01) H01L 23/34 (06.01) G06F 1/ (06.01) Patentstyret (21) Oversettelse publisert 13.04.22 (80) Dato

Detaljer

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift (12) Oversettelse av europeisk patentskrift (11) NO/EP 24012 B1 (19) NO NORGE (1) Int Cl. B2C 1/00 (2006.01) B2C 1/06 (2006.01) Patentstyret (21) Oversettelse publisert 2014.12.22 (80) Dato for Den Europeiske

Detaljer

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift (12) Oversettelse av europeisk patentskrift (11) NO/EP 242166 B1 (19) NO NORGE (1) Int Cl. G06K 19/077 (06.01) G06K 19/06 (06.01) Patentstyret (21) Oversettelse publisert 14.02.24 (80) Dato for Den Europeiske

Detaljer

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift (12) Oversettelse av europeisk patentskrift (11) NO/EP 218466 B1 (19) NO NORGE (1) Int Cl. B67C 3/26 (06.01) B6D 47/ (06.01) B67C 7/00 (06.01) Patentstyret (21) Oversettelse publisert 12.02. (80) Dato

Detaljer

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift NO/EP22342 (12) Oversettelse av europeisk patentskrift (11) NO/EP 22342 B1 (19) NO NORGE (1) Int Cl. F2D 23/04 (06.01) Patentstyret (21) Oversettelse publisert 14.01.27 (80) Dato for Den Europeiske Patentmyndighets

Detaljer

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift (12) Oversettelse av europeisk patentskrift (11) NO/EP 223094 B1 (19) NO NORGE (1) Int Cl. A43B 7/32 (06.01) A43B 7/12 (06.01) A43B 7/34 (06.01) A43B 13/12 (06.01) A43B 13/41 (06.01) B29D 3/14 (.01) Patentstyret

Detaljer

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift (12) Oversettelse av europeisk patentskrift (11) NO/EP 2491293 B1 (19) NO NORGE (1) Int Cl. F17C 3/02 (06.01) Patentstyret (21) Oversettelse publisert 13.11.2 (80) Dato for Den Europeiske Patentmyndighets

Detaljer

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift (12) Oversettelse av europeisk patentskrift (11) NO/EP 246471 B1 (19) NO NORGE (1) Int Cl. C11C 3/ (06.01) Patentstyret (21) Oversettelse publisert 1.02.09 (80) Dato for Den Europeiske Patentmyndighets

Detaljer

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift. Avviker fra Patent B1 etter innsigelse

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift. Avviker fra Patent B1 etter innsigelse (12) Oversettelse av europeisk patentskrift (11) NO/EP 217368 B2 (19) NO NORGE (1) Int Cl. B42D / (06.01) Patentstyret Avviker fra Patent B1 etter innsigelse (21) Oversettelse publisert.04. (80) Dato for

Detaljer

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift (12) Oversettelse av europeisk patentskrift (11) NO/EP 22442 B1 (19) NO NORGE (1) Int Cl. G07B 1/00 (11.01) Patentstyret (21) Oversettelse publisert 13..28 (80) Dato for Den Europeiske Patentmyndighets

Detaljer

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift (12) Oversettelse av europeisk patentskrift (11) NO/EP 237066 B1 (19) NO NORGE (1) Int Cl. E06C 1/12 (06.01) Patentstyret (21) Oversettelse publisert 14.02.24 (80) Dato for Den Europeiske Patentmyndighets

Detaljer

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift (12) Oversettelse av europeisk patentskrift (11) NO/EP 2217383 B1 (19) NO NORGE (1) Int Cl. B0B 12/00 (06.01) B0B 11/00 (06.01) G01F 11/02 (06.01) G01F 1/07 (06.01) G07C 3/04 (06.01) Patentstyret (21)

Detaljer

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift (12) Oversettelse av europeisk patentskrift (11) NO/EP 2261144 B1 (19) NO NORGE (1) Int Cl. B6G 21/00 (06.01) B6G 21/08 (06.01) Patentstyret (21) Oversettelse publisert 13.07.08 (80) Dato for Den Europeiske

Detaljer

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift (12) Oversettelse av europeisk patentskrift (11) NO/EP 2082973 B1 (19) NO NORGE (1) Int Cl. B6D 81/34 (2006.01) Patentstyret (21) Oversettelse publisert 2014.06.02 (80) Dato for Den Europeiske Patentmyndighets

Detaljer

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift (12) Oversettelse av europeisk patentskrift (11) NO/EP 21976 B1 (19) NO NORGE (1) Int Cl. F24J 2/1 (06.01) F16L 11/22 (06.01) F16L 9/14 (06.01) F16L 9/13 (06.01) F24J 2/46 (06.01) Patentstyret (21) Oversettelse

Detaljer

europeisk patentskrift

europeisk patentskrift (12) Oversettelse av europeisk patentskrift (11) NO/EP 270 B1 (19) NO NORGE (1) Int Cl. A61K 31/472 (06.01) A61K 31/472 (06.01) A61P 2/00 (06.01) A61P 2/22 (06.01) A61P 43/00 (06.01) Patentstyret (21)

Detaljer

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift. Avviker fra Patent B1 etter innsigelse

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift. Avviker fra Patent B1 etter innsigelse (12) Oversettelse av europeisk patentskrift (11) NO/EP 2175588 B2 (19) NO NORGE (51) Int Cl. H04L 12/14 (2006.01) H04L 29/08 (2006.01) Patentstyret Avviker fra Patent B1 etter innsigelse (21) Oversettelse

Detaljer

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift (12) Oversettelse av europeisk patentskrift (11) NO/EP 2477830 B1 (19) NO NORGE (1) Int Cl. B60K 1/00 (06.01) Patentstyret (21) Oversettelse publisert 13.12.02 (80) Dato for Den Europeiske Patentmyndighets

Detaljer

(12) Translation of european patent specification

(12) Translation of european patent specification (12) Translation of european patent specification (11) NO/EP 217713 B1 (19) NO NORWAY (1) Int Cl. C07D 26/36 (2006.01) A61K 31/38 (2006.01) A61K 4/00 (2006.01) A61P 1/04 (2006.01) A61P 1/16 (2006.01) A61P

Detaljer

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift NO/EP918 (12) Oversettelse av europeisk patentskrift (11) NO/EP 918 B1 (19) NO NORGE (1) Int Cl. H02J 7/00 (06.01) Patentstyret (21) Oversettelse publisert 14.02.03 (80) Dato for Den Europeiske Patentmyndighets

Detaljer

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift (12) Oversettelse av europeisk patentskrift (11) NO/EP 230294 B1 (19) NO NORGE (1) Int Cl. F02M /00 (06.01) B60K 1/01 (06.01) F02D 19/06 (06.01) F02M 21/02 (06.01) F02M 37/00 (06.01) F02M 43/00 (06.01)

Detaljer

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift (12) Oversettelse av europeisk patentskrift (11) NO/EP 2213923 B1 (19) NO NORGE (1) Int Cl. F16L 19/02 (06.01) F16L 19/028 (06.01) Patentstyret (21) Oversettelse publisert 14.01.27 (80) Dato for Den Europeiske

Detaljer

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift (12) Oversettelse av europeisk patentskrift (11) NO/EP 261673 B1 (19) NO NORGE (1) Int Cl. B60H 1/32 (06.01) B60H 1/00 (06.01) Patentstyret (21) Oversettelse publisert 1.01.12 (80) Dato for Den Europeiske

Detaljer

(12) Translation of european patent specification

(12) Translation of european patent specification (12) Translation of european patent specification (11) NO/EP 2522668 B1 (19) NO NORWAY (51) Int Cl. C07D 471/08 (2006.01) A61K 31/439 (2006.01) A61P 11/14 (2006.01) C07B 59/00 (2006.01) Norwegian Industrial

Detaljer

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift (12) Oversettelse av europeisk patentskrift (11) NO/EP 2146022 B1 (19) NO NORGE (1) Int Cl. E04F /06 (2006.01) Patentstyret (21) Oversettelse publisert 2014.11.03 (80) Dato for Den Europeiske Patentmyndighets

Detaljer

europeisk patentskrift

europeisk patentskrift (12) Oversettelse av europeisk patentskrift (11) NO/EP 2121868 B1 (19) NO NORGE (1) Int Cl. C09K 8/03 (2006.01) C09K 8/ (2006.01) C09K 8/42 (2006.01) C09K 8/88 (2006.01) C09K 8/60 (2006.01) C09K 8/68 (2006.01)

Detaljer

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift (12) Oversettelse av europeisk patentskrift (11) NO/EP 2708433 B1 (19) NO NORGE (1) Int Cl. B61B 1/02 (2006.01) B61B 12/02 (2006.01) Patentstyret (21) Oversettelse publisert 201.01.12 (80) Dato for Den

Detaljer

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift 1 3 (12) Oversettelse av europeisk patentskrift (11) NO/EP 2207775 B1 (19) NO NORGE (51) Int Cl. C07D 401/12 (2006.01) A61K 31/5377 (2006.01) A61P 3/06 (2006.01) C07D 401/14 (2006.01) C07D 413/14 (2006.01)

Detaljer

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift (12) Oversettelse av europeisk patentskrift (11) NO/EP 229688 B1 (19) NO NORGE (1) Int Cl. B29B 17/02 (06.01) D21B 1/02 (06.01) Patentstyret (21) Oversettelse publisert 13.11.18 (80) Dato for Den Europeiske

Detaljer

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift NO/EP28769 (12) Oversettelse av europeisk patentskrift (11) NO/EP 28769 B1 (19) NO NORGE (1) Int Cl. F17D 1/18 (06.01) F16L 3/00 (06.01) Patentstyret (21) Oversettelse publisert 1.04. (80) Dato for Den

Detaljer

europeisk patentskrift

europeisk patentskrift (12) Oversettelse av europeisk patentskrift (11) NO/EP 17118 B1 (19) NO NORGE (1) Int Cl. B60M 1/06 (06.01) B60M 3/04 (06.01) Patentstyret (21) Oversettelse publisert 14.09.29 (80) Dato for Den Europeiske

Detaljer

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift (12) Oversettelse av europeisk patentskrift (11) NO/EP 2222293 B1 (19) NO NORGE (1) Int Cl. A61K 31/ (06.01) A61P 9/00 (06.01) A61P 9/ (06.01) Patentstyret (21) Oversettelse publisert 11.12.27 (80) Dato

Detaljer

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift (12) Oversettelse av europeisk patentskrift (11) NO/EP 2399741 B1 (19) NO NORGE (1) Int Cl. B32B 27/40 (06.01) C08J 7/04 (06.01) C09D 17/04 (06.01) D21H 19/82 (06.01) Patentstyret (21) Oversettelse publisert

Detaljer

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift (12) Oversettelse av europeisk patentskrift (11) NO/EP 2311023 B1 (19) NO NORGE (51) Int Cl. G09F 17/00 (2006.01) Patentstyret (21) Oversettelse publisert 2014.02.17 (80) Dato for Den Europeiske Patentmyndighets

Detaljer

(12) Translation of european patent specification

(12) Translation of european patent specification (12) Translation of european patent specification (11) NO/EP 28448 B1 (19) NO NORWAY (1) Int Cl. C07D 213/81 (06.01) Norwegian Industrial Property Office (21) Translation Published 1..26 (80) Date of The

Detaljer

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift (12) Oversettelse av europeisk patentskrift (11) NO/EP 08940 B1 (19) NO NORGE (1) Int Cl. B6D 2/2 (06.01) A47G 19/34 (06.01) B6D 83/06 (06.01) G01F 11/26 (06.01) Patentstyret (21) Oversettelse publisert

Detaljer

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift (12) Oversettelse av europeisk patentskrift (11) NO/EP 2146836 B1 (19) NO NORGE (1) Int Cl. A47G 9/ (06.01) B26D 3/00 (06.01) B26D 3/28 (06.01) B29C 44/6 (06.01) Patentstyret (21) Oversettelse publisert

Detaljer

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift (12) Oversettelse av europeisk patentskrift (11) NO/EP 216340 B1 (19) NO NORGE (1) Int Cl. B60C 11/11 (06.01) B60C 11/03 (06.01) B60C 11/12 (06.01) Patentstyret (21) Oversettelse publisert 12.12.03 (80)

Detaljer

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift (12) Oversettelse av europeisk patentskrift (11) NO/EP 2231500 B1 (19) NO NORGE (51) Int Cl. B66F 9/00 (2006.01) B60P 1/02 (2006.01) B60P 3/022 (2006.01) B62B 3/065 (2006.01) B66D 1/00 (2006.01) B66F 9/06

Detaljer

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift (12) Oversettelse av europeisk patentskrift (11) NO/EP 2628 B1 (19) NO NORGE (1) Int Cl. C07D 49/04 (06.01) A61K 31/19 (06.01) A61P 11/00 (06.01) C07D 19/00 (06.01) Patentstyret (21) Oversettelse publisert

Detaljer

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift (12) Oversettelse av europeisk patentskrift (11) NO/EP 2170297 B1 (19) NO NORGE (1) Int Cl. A61K 9/36 (06.01) A61K 9/62 (06.01) A61K 31/381 (06.01) A61P 2/24 (06.01) Patentstyret (21) Oversettelse publisert

Detaljer

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift (12) Oversettelse av europeisk patentskrift (11) NO/EP 222 B1 (19) NO NORGE (1) Int Cl. F16F 1/376 (06.01) F16F 1/373 (06.01) F16F 1/08 (06.01) Patentstyret (21) Oversettelse publisert 13.02.18 (80) Dato

Detaljer

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift (12) Oversettelse av europeisk patentskrift (11) NO/EP 1974881 B1 (19) NO NORGE (1) Int Cl. B27B 19/00 (06.01) A61B 17/14 (06.01) Patentstyret (21) Oversettelse publisert 14.01.27 (80) Dato for Den Europeiske

Detaljer

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift (12) Oversettelse av europeisk patentskrift (11) NO/EP 2148223 B1 (19) NO NORGE (1) Int Cl. G01V 3/ (06.01) G01V 3/24 (06.01) Patentstyret (21) Oversettelse publisert 13.03.04 (80) Dato for Den Europeiske

Detaljer

europeisk patentskrift

europeisk patentskrift (12) Oversettelse av europeisk patentskrift (11) NO/EP 21847 B1 (19) NO NORGE (1) Int Cl. F24F 7/08 (06.01) F24F 11/04 (06.01) F24F 12/00 (06.01) Patentstyret (21) Oversettelse publisert 13.12.02 (80)

Detaljer

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift (12) Oversettelse av europeisk patentskrift (11) NO/EP 246764 B1 (19) NO NORGE (1) Int Cl. F2C 3/04 (06.01) Patentstyret (21) Oversettelse publisert 14.01.13 (80) Dato for Den Europeiske Patentmyndighets

Detaljer

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift (12) Oversettelse av europeisk patentskrift (11) NO/EP 21181 B1 (19) NO NORGE (1) Int Cl. F16L 2/00 (2006.01) F16L 33/26 (2006.01) H01P 1/04 (2006.01) Patentstyret (21) Oversettelse publisert 2013.10.28

Detaljer

(12) Translation of european patent specification

(12) Translation of european patent specification (12) Translation of european patent specification (11) NO/EP 211778 B1 (19) NO NORWAY (1) Int Cl. A61K 38/16 (06.01) C07K 7/08 (06.01) Norwegian Industrial Property Office (21) Translation Published 1.09.07

Detaljer

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift (12) Oversettelse av europeisk patentskrift (11) NO/EP 212670 B1 (19) NO NORGE (1) Int Cl. C07D 213/36 (06.01) A61P 9/00 (06.01) C07C 21/42 (06.01) C07C 219/24 (06.01) C07D 21/12 (06.01) C07D 217/14 (06.01)

Detaljer

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift (12) Oversettelse av europeisk patentskrift (11) NO/EP 2097141 B1 (19) NO NORGE (51) Int Cl. A62B 35/00 (2006.01) Patentstyret (21) Oversettelse publisert 2013.08.19 (80) Dato for Den Europeiske Patentmyndighets

Detaljer

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift (12) Oversettelse av europeisk patentskrift (11) NO/EP 2171197 B1 (19) NO NORGE (1) Int Cl. E0G 1/14 (06.01) Patentstyret (21) Oversettelse publisert 12..01 (80) Dato for Den Europeiske Patentmyndighets

Detaljer

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift (12) Oversettelse av europeisk patentskrift (11) NO/EP 2497702 B1 (19) NO NORGE (1) Int Cl. B62H 3/02 (06.01) B62H /00 (06.01) B62M 6/80 (.01) Patentstyret (21) Oversettelse publisert 1.03.16 (80) Dato

Detaljer

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift (12) Oversettelse av europeisk patentskrift (11) NO/EP 2113323 B1 (19) NO NORGE (1) Int Cl. B23B 31/02 (2006.01) B23B 31/20 (2006.01) Patentstyret (21) Oversettelse publisert 2012.11.19 (80) Dato for Den

Detaljer

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift (12) Oversettelse av europeisk patentskrift (11) NO/EP 2243894 B1 (19) NO NORGE (1) Int Cl. E04F /06 (2006.01) Patentstyret (21) Oversettelse publisert 201.01.26 (80) Dato for Den Europeiske Patentmyndighets

Detaljer

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift (12) Oversettelse av europeisk patentskrift (11) NO/EP 248467 B1 (19) NO NORGE (1) Int Cl. G0B 23/02 (06.01) Patentstyret (21) Oversettelse publisert 14.01.13 (80) Dato for Den Europeiske Patentmyndighets

Detaljer

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift (12) Oversettelse av europeisk patentskrift (11) NO/EP 2218496 B1 (19) NO NORGE (1) Int Cl. B01F 3/04 (06.01) B01F 1/00 (06.01) G01N 2/6 (06.01) Patentstyret (21) Oversettelse publisert 12.09. (80) Dato

Detaljer

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift. Patentstyret Avviker fra Patent B1 etter innsigelse

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift. Patentstyret Avviker fra Patent B1 etter innsigelse (12) Oversettelse av europeisk patentskrift (11) NO/EP 21736 B2 (19) NO NORGE (1) Int Cl. A41D 19/00 (06.01) A41D 19/01 (06.01) Patentstyret Avviker fra Patent B1 etter innsigelse (21) Oversettelse publisert

Detaljer

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift (12) Oversettelse av europeisk patentskrift (11) NO/EP 2264391 B1 (19) NO NORGE (1) Int Cl. F27D 3/1 (2006.01) C21B 7/12 (2006.01) Patentstyret (21) Oversettelse publisert 2013.11.18 (80) Dato for Den

Detaljer

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift (12) Oversettelse av europeisk patentskrift (11) NO/EP 2238132 B1 (19) NO NORGE (1) Int Cl. C07D 413/12 (06.01) A01N 43/80 (06.01) Patentstyret (21) Oversettelse publisert 12.12. (80) Dato for Den Europeiske

Detaljer

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift (12) Oversettelse av europeisk patentskrift (11) NO/EP 390 B1 (19) NO NORGE (1) Int Cl. C04B 28/02 (06.01) C04B 24/12 (06.01) C04B 24/26 (06.01) C04B 28/12 (06.01) C04B 40/00 (06.01) Patentstyret (21)

Detaljer

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift (12) Oversettelse av europeisk patentskrift (11) NO/EP 2630328 B1 (19) NO NORGE (1) Int Cl. E21B 43/12 (2006.01) E21B 43/14 (2006.01) E21B 43/20 (2006.01) Patentstyret (21) Oversettelse publisert 201.04.13

Detaljer

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift (12) Oversettelse av europeisk patentskrift (11) NO/EP 2246634 B1 (19) NO NORGE (1) Int Cl. F24F 11/02 (2006.01) F24F 3/044 (2006.01) F24F 11/00 (2006.01) F24F 13/04 (2006.01) Patentstyret (21) Oversettelse

Detaljer

(12) Translation of european patent specification

(12) Translation of european patent specification (12) Translation of european patent specification (11) NO/EP 2229212 B1 (19) NO NORWAY (51) Int Cl. A61N 1/36 (2006.01) H01L 27/144 (2006.01) Norwegian Industrial Property Office (21) Translation Published

Detaljer

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift (12) Oversettelse av europeisk patentskrift (11) NO/EP 198722 B1 (19) NO NORGE (1) Int Cl. C23C 4/06 (06.01) C23C 4/18 (06.01) Patentstyret (21) Oversettelse publisert 12.02.13 (80) Dato for Den Europeiske

Detaljer

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift (12) Oversettelse av europeisk patentskrift (11) NO/EP 22473 B1 (19) NO NORGE (1) Int Cl. H01H 23/02 (06.01) Patentstyret (21) Oversettelse publisert 1.0.04 (80) Dato for Den Europeiske Patentmyndighets

Detaljer

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift NO/EP2563678 (12) Oversettelse av europeisk patentskrift (11) NO/EP 2563678 B1 (19) NO NORGE (51) Int Cl. B65D 6/00 (2006.01) Patentstyret (21) Oversettelse publisert 2015.01.19 (80) Dato for Den Europeiske

Detaljer

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift (12) Oversettelse av europeisk patentskrift (11) NO/EP 22670 B1 (19) NO NORGE (1) Int Cl. H02G 3/04 (06.01) Patentstyret (21) Oversettelse publisert 1.07.13 (80) Dato for Den Europeiske Patentmyndighets

Detaljer

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift (12) Oversettelse av europeisk patentskrift (11) NO/EP 2222648 B1 (19) NO NORGE (1) Int Cl. C07D 239/48 (06.01) A61K 31/0 (06.01) A61P 11/00 (06.01) A61P 17/00 (06.01) A61P 27/14 (06.01) A61P 31/00 (06.01)

Detaljer

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift (12) Oversettelse av europeisk patentskrift (11) NO/EP 9863 B1 (19) NO NORGE (1) Int Cl. E04B 2/96 (06.01) Patentstyret (21) Oversettelse publisert 13.09.09 (80) Dato for Den Europeiske Patentmyndighets

Detaljer

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift (12) Oversettelse av europeisk patentskrift (11) NO/EP 2093737 B1 (19) NO NORGE (51) Int Cl. G08B 29/06 (2006.01) G08B 29/12 (2006.01) Patentstyret (21) Oversettelse publisert 2014.03.10 (80) Dato for

Detaljer

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift (12) Oversettelse av europeisk patentskrift (11) NO/EP 2292031 B1 (19) NO NORGE (51) Int Cl. H04W 8/26 (2009.01) Patentstyret (21) Oversettelse publisert 2013.03.25 (80) Dato for Den Europeiske Patentmyndighets

Detaljer