Femar tabletter 2,5 mg PREPARATOMTALE

Transkript

1 Novartis Norge AS N-0510 OSLO Femar tabletter 2,5 mg Godkjent (MRP SPC )

2 Novartis Side 2 1. LEGEMIDLETS NAVN FEMAR 2,5 mg tabletter, filmdrasjerte 2. KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSETNING Virkestoff: letrozol. 1 tablett inneholder: Letrozol 2,5 mg Hver tablett inneholder 61,5 mg laktose. For fullstendig liste over hjelpestoffer, se pkt LEGEMIDDELFORM Tablett, filmdrasjert Filmdrasjert, mørk gul, rund tablett. Tabletten er svakt buet på begge sider med skråkant. Den ene siden er merket FV og den andre CG. 4. KLINISKE OPPLYSNINGER 4.1 Indikasjoner Adjuvant behandling av postmenopausale kvinner med hormonreseptor positiv brystkreft i tidlig fase. Utvidet adjuvant behandling av hormonavhengig brystkreft i tidlig fase hos postmenopausale kvinner som har gjennomgått standard adjuvant behandling med tamoksifen i 5 år. Primær behandling av hormonavhengig avansert brystkreft hos postmenopausale kvinner. Behandling av avansert brystkreft hos kvinner med naturlig eller kunstig indusert postmenopausal status med tilbakefall eller progresjon av sykdommen etter tidligere behandling med antiøstrogener. Effekt er ikke vist hos pasienter med negativ østrogen-reseptorstatus. 4.2 Dosering og administrasjonsmåte Voksne og eldre: Anbefalt dose er 2,5 mg en gang daglig. Det er ikke nødvendig med dosejustering hos eldre pasienter.

3 Novartis Side 3 Ved adjuvant behandling bør behandling med Femar pågå i 5 år eller til tilbakefall. Det finnes klinisk erfaring med adjuvant behandling av 2 års varighet (median behandlingstid: 25 måneder). Ved utvidet adjuvant behandling med Femar er klinisk erfaring tilgjengelig fra 4 år (median behandlingstid). Hos pasienter med avansert brystkreft eller metastatisk sykdom bør behandling fortsette til tumorprogresjon er vist. Pasienter med nedsatt lever- eller nyrefunksjon: Ingen dosejustering er nødvendig hos pasienter med nedsatt nyrefunksjon med kreatininclearance > 30 ml/min. Det er ikke tilgjengelig tilstrekkelig data på pasienter med kreatininclearance < 30 ml/min eller på pasienter med alvorlig nedsatt leverfunksjon (se pkt. 4.4 Advarsler og forsiktighetsregler og pkt. 5.2 Farmakokinetiske egenskaper). 4.3 Kontraindikasjoner Overfølsomhet overfor virkestoffet eller overfor ett eller flere av hjelpestoffene. Premenopausal endokrin status, graviditet, amming (se pkt 4.6 Graviditet og amming og pkt 5.3 Prekliniske sikkerhetsdata). 4.4 Advarsler og forsiktighetsregler Hos pasienter med usikker postmenopausal status må LH-, FSH- og/eller østradiolnivå måles før behandlingsstart for å fastsette sikker menopausal status. Nedsatt nyrefunksjon Femar er ennå ikke prøvd hos et tilstrekkelig antall pasienter med kreatininclearance < 10 ml/min. Potensiell nytte/risiko bør vurderes nøye før slike pasienter får Femar. Nedsatt leverfunksjon Femar har kun blitt studert i et begrenset antall ikke-metastaserende pasienter med varierende leverfunksjon; mild til moderat og alvorlig nedsatt leverfunksjon. Hos mannlige frivillige (uten kreft) med alvorlig nedsatt leverfunksjon (levercirrhose og Child Pugh score C) økte systemisk eksponering og terminal halveringstid 2-3 ganger sammenlignet med friske frivillige. Femar bør derfor gis med forsiktighet og etter en grundig vurdering av potensiell risiko/nytte for slike pasienter (se pkt. 5.2 Farmakokinetiske egenskaper).

4 Novartis Side 4 Effekter på skjelettet Femar er et potent legemiddel som reduserer nivået av østrogen. Median oppfølgingstid ved adjuvant og utvidet adjuvant behandling var henholdsvis 30 og 49 måneder, hvilket ikke er tilstrekkelig for å kunne fullstendig vurdere om risikoen for frakturer er assosiert med langtidsbehandling med Femar. Hos kvinner som har forhistorie med osteoporose og/eller tidligere frakturer, eller hos kvinner som har økt risiko for osteoporose, bør benmineraltettheten (BMD) bestemmes ved hjelp av bentetthetsmåling før adjuvant og utvidet adjuvant behandling påbegynnes. Disse kvinnene bør under og etter behandling med letrozol følges opp med tanke på utvikling av osteoporose. Behandling eller forebygging av osteoporose bør igangsettes og følges nøye opp når dette er nødvendig (se pkt. 4.8 Bivirkninger). Femar inneholder laktosemonohydrat. Pasienter med sjeldne arvelige problemer med galaktoseintoleranse, en spesiell form for hereditær laktasemangel (Lapp lactase defiency) eller glukose-galaktose malabsorpsjon bør ikke ta dette legemidlet. 4.5 Interaksjon med andre legemidler og andre former for interaksjon Kliniske interaksjonsstudier med cimetidin og warfarin indikerer at samtidig administrering av Femar ikke medfører klinisk signifikante legemiddelinteraksjoner. En gjennomgang av databasen over kliniske studier ga ingen holdepunkter for andre klinisk signifikante interaksjoner med andre vanlig foreskrevne legemidler. Det er per i dag ingen klinisk erfaring når det gjelder bruk av Femar i kombinasjon med andre anticancersubstanser. Letrozol hemmer cytokrom P-450 isoenzymene 2A6 og til en viss grad 2C19 in vitro. Forsiktighet bør utvises ved samtidig behandling med andre legemidler dersom metabolismen av disse hovedsakelig avhenger av disse isoenzymene og dersom de har et smalt terapeutisk vindu. 4.6 Graviditet og amming Perimenopausale eller fertile kvinner Før behandlingsstart må legen diskutere behov for en graviditetstest og bruk av sikker prevensjon med kvinner som potensielt kan bli gravide, (dvs. perimenopausale kvinner eller kvinner som nylig har blitt postmenopausale), inntil postmenopausal status er fastsatt (se pkt. 4.4 Advarsler og forsiktighetsregler og 5.3 Prekliniske sikkerhetsdata).

5 Novartis Side 5 Graviditet Femar er kontraindisert ved graviditet (se pkt. 4.3 Kontraindikasjoner og 5.3 Prekliniske sikkerhetsdata). Amming Femar er kontraindisert ved amming (se pkt. 4.3 Kontraindikasjoner). 4.7 Påvirkning av evnen til å kjøre bil eller bruke maskiner Ettersom svimmelhet og slapphet er observert ved bruk av Femar, samt at søvnighet er rapportert i mindre vanlige tilfeller, anbefales det å utvise forsiktighet ved bilkjøring og håndtering av maskiner. 4.8 Bivirkninger Femar var generelt godt tolerert i alle studier som første- og andrelinjebehandling ved avansert brystkreft, og som adjuvant behandling av brystkreft i tidlig fase. Inntil ca. 1/3 av pasientene med metastaser, som fikk behandling med Femar, inntil ca % av pasientene som fikk adjuvant behandling (både Femar- og tamoksifen-grupper), og inntil ca. 40 % av pasientene som fikk utvidet adjuvant behandling (både Femar- og placebogrupper) fikk bivirkninger. Observerte bivirkninger er vanligvis av mild eller moderat karakter, og de fleste er forbundet med østrogenmangel (f.eks. hetetokter). De vanligst rapporterte bivirkningene i kliniske studier var hetetokter, artralgi, kvalme og tretthet. Mange bivirkninger kan tilskrives de normale farmakologiske konsekvensene av østrogenmangel (f.eks. hetetokter, håravfall og vaginal blødning). Ved utvidet adjuvant behandling (etter standard adjuvant behandling med tamoxifen i 5 år) ble følgende bivirkninger, uavhengig av årsakssammenheng, rapportert signifikant oftere med Femar sammenlignet med placebo (median oppfølgingstid var 28 måneder): hetetokter (50,7% vs. 44,3%) artralgi/artritt (28.5% vs. 23,2%) og myalgi (10,2% vs. 7,0%). De fleste av disse bivirkningene ble observert i løpet av første behandlingsår. Det ble observert en økt, men ikke signifikant, insidens av osteoporose og benfrakturer hos pasienter som fikk Femar sammenlignet med pasienter som fikk placebo (henholdsvis 7,5% vs. 6,3% og 6,7% vs. 5,9%). Ved ytterligere utvidet adjuvant behandling, etter en median behandlingsvarighet på 47 måneder for letrozol og 28 måneder for placebo, er følgende bivirkninger, uavhengig av årsakssammenheng, rapportert signifikant oftere med Femar sammenlignet med placebo: hetetokter (60,3 % vs. 52,6 %), artralgi/artritt (37,9 % vs. 26,8 %) og myalgi (15,8 % vs. 8,9 %). De fleste av disse bivirkningene ble observert i løpet av første behandlingsår. En tilsvarende forekomst av generelle bivirkninger ble observert hos pasienter i

6 Novartis Side 6 placebogruppen som skiftet til Femarbehandling. Det ble observert en økt insidens av osteoporose og benfrakturer ved alle tidspunkt etter randomisering hos pasienter som fikk Femar sammenlignet med pasienter som fikk placebo (henholdsvis 12,3 % vs. 7,4 % og 10,9 % vs. 7,2 %). Nydiagnostisert osteoporose ble rapportert hos 3,6 % av pasientene som endret behandlingen til Femar ved alle tidspunkter etter behandlingsskifte, mens frakturer ble rapportert hos 5,1 % av pasientene ved alle tidspunkter etter behandlingsskifte. Ved adjuvant behandling, uavhengig av årsak, oppstod følgende bivirkninger på ulike tidspunkter etter randomisering til henholdsvis Femar- og tamoksifengruppen: tromboemboliske hendelser (hhv. 1,5 % og 3,2 %, p<0,001), angina pectoris (hhv. 0,8 % og 0,8 %), hjerteinfarkt (hhv. 0,7 % og 0,4 %) og hjertesvikt (hhv. 0,9 % og 0,4 %, p=0,006). Følgende bivirkninger (tabell 1) ble rapportert fra kliniske studier og fra erfaring med Femar etter markedsføring. Tabell 1 Følgende frekvensinndeling er brukt: Svært vanlige ( 1/10); vanlige ( 1/100 til < 1/10); mindre vanlige ( 1/1000 til < 1/100); sjeldne ( 1/ til <1/1000); svært sjeldne (< 1/10 000, inkl. isolerte rapporter, frekvens ikke kjent). Infeksiøse og parasitære sykdommer Mindre vanlige: Urinveisinfeksjon Godartede, ondartede og uspesifiserte svulster (inkl. cyster og polypper) Mindre vanlige: Smerter lokalisert til svulster. Gjelder ikke ved adjuvant og utvidet adjuvant behandling Sykdommer i blod og lymfatiske organer Mindre vanlige: Leukopeni Stoffskifte- og ernæringsbetingede sykdommer Vanlige: Anoreksi, økt appetitt, hyperkolesterolemi Mindre vanlige: Generelle ødem Psykiatriske lidelser Vanlige: Depresjon Mindre vanlige: Angst inkl. nervøsitet og irritabilitet Nevrologiske sykdommer Vanlige: Hodepine, svimmelhet Mindre vanlige: Søvnighet, søvnløshet, svekket hukommelse, dysestesi

7 Novartis Side 7 inkl. parestesi og hypoestesi, smaksforstyrrelser, cerebrovaskulære skader Øyesykdommer Mindre vanlige: Hjertesykdommer Mindre vanlige: Karsykdommer Mindre vanlige: Sjeldne: Katarakt, irritasjon i øyet, tåkesyn Palpitasjoner, takykardi Tromboflebitt inkl. overfladisk og dyp tromboflebitt, hypertensjon, iskemiske kardiale hendelser Lungeemboli, arteriell trombose, cerebrovaskulært infarkt Sykdommer i respirasjonsorganer, thorax og mediastinum Mindre vanlige: Dyspné, hoste Gastrointestinale sykdommer Vanlige: Kvalme, brekninger, dyspepsi, obstipasjon, diaré Mindre vanlige: Abdominale smerter, stomatitt, munntørrhet Sykdommer i lever og galleveier Mindre vanlige: Økning i leverenzymer Hud- og underhudssykdommer Svært vanlige: Økt svetting Vanlige: Håravfall, utslett, inkl. erytematøst utslett, makulopapuløst utslett, psoriasisliknende utslett og vesikulært utslett Mindre vanlige: Kløe, tørr hud, urticaria Ikke kjent: Angioødem, anafylaktisk reaksjon Sykdommer i muskler, bindevev og skjelett Svært vanlige: Artralgi Vanlige: Myalgi, bensmerter, osteoporose, benfrakturer Mindre vanlige: Artritt Sykdommer i nyre og urinveier Mindre vanlige: Økt vannlatingsfrekvens Lidelser i kjønnsorganer og brystsykdommer Mindre vanlige: Vaginal blødning, vaginal utflod, tørr vagina,

8 Novartis Side 8 brystsmerter Generelle lidelser og reaksjoner på administrasjonsstedet Svært vanlige: Hetetokter, tretthet inkl. asteni Vanlige: Utilpasshet, perifere ødem Mindre vanlige: Pyreksi, tørre slimhinner, tørste Undersøkelser Vanlige: Mindre vanlige: Vektøkning Vekttap 4.9 Overdosering Isolerte tilfeller med overdosering med Femar er rapportert. Ingen spesifikk behandling ved overdosering er kjent, men behandlingen bør være symptomatisk og støttende. 5. FARMAKOLOGISKE EGENSKAPER 5.1 Farmakodynamiske egenskaper Farmakoterapeutisk gruppe: Enzymhemmer. Ikke-steroid aromatasehemmer (hemmer av østrogen biosyntese); antineoplastisk substans. ATC-kode: L02B G04. Hovedgruppe L: Antineoplastiske og immunmodulerende midler Farmakodynamisk effekt: Fjerningen av den østrogenmedierte stimuleringen er en forutsetning for tumorrespons i tilfeller der tumorveksten er avhengig av østrogen. Østrogenproduksjonen hos postmenopausale kvinner er avhengig av aromataseenzymet som omdanner adrenale androgener, primært androstenedion og testosteron, til østron (E1) og østradiol (E2). Hemming av østrogenbiosyntesen i perifert- og i cancervev kan derfor oppnås ved spesifikt å hemme aromataseenzymet. Letrozol er en ikke-steroid aromatasehemmer. Det hemmer aromataseenzymet ved kompetitiv binding til hemdelen i cytokrom P450-subenheten av enzymet og medfører dermed redusert østrogenbiosyntese i alt vev. Hos friske postmenopausale kvinner vil enkle doser på 0,1, 0,5 eller 2,5 mg letrozol hemme serumkonsentrasjonene av østron og østradiol med henholdsvis 75-78% og 78% i forhold til baseline. Maksimal hemming oppnås etter timer. Hos postmenopausale pasienter med avansert brystkreft har daglige doser på 0,1 til 5 mg vist å redusere plasmakonsentrasjon av østradiol, østron og østronsulfat med 75-95% i forhold til baseline hos alle de behandlede pasientene. Med doser på 0,5 mg og høyere er mange østron- og

9 Novartis Side 9 østronsulfatverdier lavere enn det som lar seg detektere i testene, noe som indikerer at disse dosene hemmer østrogenbiosyntesen i større grad. Reduksjonen i østrogen ble opprettholdt hos alle disse pasientene gjennom hele behandlingen. Letrozol er en svært spesifikk inhibitor av aromataseaktiviteten. Forstyrrelser i adrenal steroidgenese er ikke observert. Ingen klinisk relevante endringer er vist i plasmakonsentrasjonene av kortisol, aldosteron, 11-deoksykortisol, 17- hydroksyprogesteron og i ACTH eller i plasmarenin-aktivitet hos postmenopausale pasienter som ble behandlet med letrozol i daglige doser på 0,1 til 5 mg. ACTH stimuleringstesten som ble utført etter 6 og 12 uker med behandling der det ble brukt daglige doser på 0,1, 0,25, 0,5, 1, 2,5 og 5 mg, indikerte ingen svekkelse i aldosteron- eller kortisolproduksjonen. Det er derfor ikke nødvendig med tilskudd av glukokortikoider eller mineralkortikoider. Det er ikke observert endringer i plasmakonsentrasjoner av androgener (androstenedion og testosteron) hos friske postmenopausale kvinner etter enkeltdoser av 0,1, 0,5 og 2,5 mg letrozol, og heller ikke i plasmakonsentrasjonen av androstenedion hos postmenopausale pasienter som ble behandlet med daglige doser på 0,1 til 5 mg. Dette indikerer at blokkeringen av østrogenbiosyntesen ikke medfører en akkumulering av androgene forløpere. Plasmanivåer av LH og FSH påvirkes ikke av letrozol, og heller ikke tyroidfunksjonen evaluert ved opptak av TSH, T4 og T3. Adjuvant behandling I en dobbelblind multisenterstudie ble over 8000 postmenopausale kvinner etter reseksjon av reseptorpositiv brystkreft i tidlig fase randomisert til et av de følgende alternativene: Alternativ 1: A. tamoksifen i 5 år B. Femar i 5 år C. tamoksifen i 2 år etterfulgt av Femar i 3 år D. Femar i 2 år etterfulgt av tamoksifen i 3 år Alternativ 2: A. tamoksifen i 5 år B. Femar i 5 år Dataene i tabell 2 viser resultater fra monoterapigruppene i de 2 randomiseringsalternativene sammen med data fra de to gruppene som endret behandling, hvor dataene ble samlet 30 dager etter behandlingsskifte. Det vil bli utført analyser av monoterapi vs. endokrine sekvensbehandlinger når tilstrekkelig antall hendelser er nådd.

10 Novartis Side 10 Pasientene ble fulgt over en mediantid på 26 måneder, 76 % av pasientene i mer enn 2 år og 16 % (1252 pasienter) i 5 år eller lenger. Det primære endepunktet i studien var sykdomsfri overlevelse ( disease-free survival, DFS), som ble vurdert som tid fra randomisering til tidligste hendelse av lokoregionalt residiv eller fjernmetastaser fra primærsykdommen, utvikling av invasiv kontralateral brystkreft, forekomst av en annen primærtumor andre steder enn i brystet, eller død av hvilken som helst årsak. Femar reduserte risikoen for tilbakefall med 19 % sammenlignet med tamoksifen (hazard ratio (HR) 0,81; p=0,003). Etter 5 år var DFS-verdiene 84,0 % for Femar og 81,4 % for tamoksifen. Forbedring av DFS med Femar sees allerede etter 12 måneder, og vedvarer lengre enn 5 år. Sammenlignet med tamoksifen reduserte Femar risikoen for tilbakefall signifikant, enten det tidligere var gitt adjuvant behandling med kjemoterapi (HR 0,72; p=0,018) eller ikke (HR 0,84; p=0,044). For det sekundære endepunktet, total overlevelse, ble det rapportert i alt 358 dødsfall (166 med Femar og 192 med tamoksifen). Det var ingen signifikant forskjell mellom behandlingene med hensyn til total overlevelse (HR 0,86; p=0,15). Fjerntliggende sykdomsfri overlevelse (fjerntliggende metastaser), et surrogat for total overlevelse, var signifikant forskjellig både totalt (HR 0,73; p=0,001) og i forhåndsspesifiserte stratifiserte undergrupper. Femar reduserte risikoen for systemisk svikt signifikant med 17 % sammenlignet med tamoksifen (HR 0,83; p=0,02), og selv om letrozol syntes å gi bedre effekt på kontralateral brystkreft, var forskjellen ikke statistisk signifikant (HR 0,61; p=0,09). En eksplorativ analyse av sykdomsfri overlevelse ved vurdering av lymfeknutestatus viste at letrozol var signifikant bedre enn tamoksifen i å redusere risiko for tilbakefall hos pasienter med lymfeknute positiv sykdom (HR 0,71; 95 % KI 0,59, 0,85; p=0,0002), mens det ikke var signifikant forskjell mellom behandlingene hos pasienter med lymfeknute negativ sykdom (HR 0,98; 95 % KI 0,77, 1,25; p=0,89). Denne reduserte fordelen hos lymfeknute negative pasienter ble bekreftet ved en eksplorativ interaksjonsanalyse (p=0,03). Pasienter som fikk Femar hadde færre sekundære, ondartede svulster, sammenlignet med tamoksifen (1,9 % vs. 2,4 %). Spesielt forekomsten av endometriekreft var lavere med Femar sammenlignet med tamoksifen (0,2 % vs. 0,4 %). Se tabell 2 og 3 for sammendrag av resultatene. Analysene som er oppsummert i tabell 4, utelater de to sekvensielle armene i randomiseringsalternativ 1, dvs. tar kun hensyn til monoterapiarmene:

11 Novartis Side 11 Tabell 2 Sykdomsfri og total overlevelse (ITT-populasjonen) Femar Tamoksifen n=4003 n=4007 HR (95 % KI) P-verdi 1 Sykdomsfri overlevelse (primær) - hendelser (protokolldefinert, totalt) ,81 (0,70, 0,93) 0,0030 Fjerntliggende sykdomsfri overlevelse (metastaser) (sekundær) ,73 (0,60, 0,88) 0,0012 Total overlevelse (sekundær) - antall dødsfall (totalt) ,86 (0,70, 1,06) 0,1546 Systemisk sykdomsfri overlevelse (sekundær) ,83 (0,72, 0,97) 0,0172 Kontralateral brystkreft (invasiv) (sekundær) ,61 (0,35, 1,08) 0,0910 KI = konfidensintervall 1 Logrank-test, stratifisert ved randomiseringskriterier og bruk av tidligere adjuvant behandling med kjemoterapi Tabell 3 Sykdomsfri overlevelse Lymfeknutestatus - Positiv - Negativ Tidligere adjuvant behandling med kjemoterapi - Ja - Nei Total overlevelse Lymfeknutestatus - Positiv - Negativ Tidligere adjuvant behandling med kjemoterapi - Ja - Nei Fjerntliggende sykdomsfri overlevelse Sykdomsfri og total overlevelse ved lymfeknutestatus og tidligere adjuvant behandling med kjemoterapi (ITT-populasjonen) HR, 95 % KI for Hasard-Ratio P-verdi 1 0,71 (0,59, 0,85) 0,98 (0,77, 1,25) 0,72 (0,55, 0,95) 0,84 (0,71, 1,00) 0,81 (0,63, 1,05) 0,88 (0,59, 1,30) 0,76 (0,51, 1,14) 0,90 (0,71, 1,15) 0,0002 0,8875 0,0178 0,0435 0,1127 0,5070 0,1848 0,3951

12 Novartis Side 12 Lymfeknutestatus - Positiv - Negativ Tidligere adjuvant behandling med kjemoterapi - Ja - Nei KI = konfidensintervall 1 Signifikansnivå iht. Cox-modell 0,67 (0,54, 0,84) 0,90 (0,60, 1,34) 0,69 (0,50, 0,95) 0,75 (0,60, 0,95) 0,0005 0,5973 0,0242 0,0184 Tabell 4 Endepunkt Sykdomsfri overlevelse (primær, protokolldefinert) Primæranalyse: Effektendepunkter i henhold til monoterapiarmene i randomiseringsalternativene (ITT-populasjon) Behandlingsalternativ Statistikk Letrozol Tamoksifen 1 Hendelser / n 100 / / 1548 HR (95% KI), p 0,73 (0,56, 0,94), 0, Hendelser / n 177 / / 911 HR (95% KI), p 0,85 (0,69, 1,04), 0,1128 Totalt Hendelser / n 277 / / 2459 HR (95% KI), p 0,80 (0,68, 0,94), 0,0061 Sykdomsfri overlevelse (ekskludert sekundære maligniteter) 1 Hendelser / n 80 / / 1548 HR (95% KI), p 0,73 (0,54, 0,97), 0, Hendelser / n 159 / / 911 HR (95% KI), p 0,82 (0,67, 1,02), 0,0753 Totalt Hendelser / n 239 / / 2459 HR (95% KI), p 0,79 (0,66, 0,93), 0,0063 Fjerntliggende sykdomsfri overlevelse (sekundær) 1 Hendelser / n 57 / / 1548 HR (95% KI), p 0,79 (0,56, 1,12), 0, Hendelser / n 98 / / 911 HR (95% KI), p 0,77 (0,59, 1,00), 0,0532 Totalt Hendelser / n 155 / / 2459 HR (95% KI), p 0,78 (0,63, 0,96), 0,0195

13 Novartis Side 13 Endepunkt Behandlingsalternativ Statistikk Letrozol Tamoksifen Total overlevelse (sekundær) 1 Hendelser / n 41 / / 1548 HR (95% KI), p 0,86 (0,56, 1,30), 0, Hendelser / n 98 / / 911 HR (95% KI), p 0,84 (0,64, 1,10), 0,1907 Totalt Hendelser / n 139 / / 2459 HR (95% KI), p 0,84 (0,67, 1,06), 0,1340 p-verdi er gitt basert på logrank test, stratifisert på adjuvant kjemoterapi for hvert randomiseringsalternativ og på randomiseringsalternativ og adjuvant kjemoterapi for de totale analysene Median varighet av behandlingen (sikkerhetsgruppen) var 25 måneder; 73 % av pasientene ble behandlet i mer enn 2 år, mens 22 % av pasientene ble behandlet i mer enn 4 år. Median varighet av oppfølgingstiden for både letrozol og tamoksifen var 30 måneder. Bivirkninger, mistenkt å være relatert til studielegemidlet, ble rapportert hos 78 % av pasientene behandlet med letrozol sammenlignet med 73 % av de som fikk tamoksifen. De vanligste bivirkningene med Femar var hetetokter, nattsvette, artralgi, vektøkning og kvalme. Av disse var det bare artralgi som forekom signifikant oftere med Femar enn med tamoksifen (20 % vs 13 % for tamoksifen). Behandling med Femar ble assosiert med høyere risiko for osteoporose (2,2 % vs 1,2 % med tamoksifen). Totalt, og uavhengig av årsakssammenheng, ble det rapportert like mange kardiovaskulære/ cerebrovaskulære hendelser når som helst etter randomisering blant pasienter i begge behandlingsgruppene (10,8 % for letrozol og 12,2 % for tamoksifen). Blant disse ble tromboemboliske hendelser rapportert signifikant sjeldnere med Femar (1,5 %) sammenlignet med tamoksifen (3,2 %) (p>0,001), mens hjertesvikt ble rapportert signifikant oftere med Femar (0,9 %) enn med tamoksifen (0,4 %) (p=0,006). Blant pasienter som hadde normale total serumkolesterolnivåer ved behandlingsstart, ble det observert økning i total serumkolesterol på mer enn 1,5 ganger øvre normalgrense hos 5,4 % av pasientene i gruppen behandlet med Femar sammenlignet med 1,1 % i gruppen som ble behandlet med tamoksifen. Utvidet adjuvant behandling I et multisenter, dobbelblind, randomisert, placebokontrollert studie med over 5100 postmenopausale pasienter med ukjent eller reseptor positiv primær brystkreft, ble pasienter som var sykdomsfrie etter avsluttet adjuvant behandling med tamoksifen (4,5 6 år) randomisert til enten Femar eller placebo. Primæranalysen etter median oppfølgingstid på ca. 28 måneder (25 % av pasientene ble fulgt opp i minst 38 måneder) viste at Femar reduserte risikoen

14 Novartis Side 14 for tilbakefall med 42 % sammenlignet med placebo (HR 0,58; p=0,00003). Statistisk signifikant nytteverdi mht. sykdomsfri overlevelse ved bruk av letrozol ble observert uavhengig av lymfeknutestatus negativ lymfeknutestatus, HR 0,48, p=0,002; positiv lymfeknutestatus, HR 0,61, p=0,002. For det sekundære endepunktet total overlevelse, ble det rapportert i alt 113 dødsfall (51 i Femargruppen, 62 i placebogruppen og 15 i gruppen som byttet fra placebo til Femar). Det var ingen signifikant forskjell mellom behandlingene med hensyn på total overlevelse (HR 0,82; p=0,29). Etter at studien ble avblindet kunne pasientene i placebogruppen bytte til Femar dersom de ønsket. Etter avblindingen av studien valgte over 60 % av pasientene i placebogruppen å skifte til Femar ( sen utvidet adjuvant populasjon ). Pasienter som byttet til Femar fra placebo hadde vært uten adjuvant tamoksifenbehandling i en median periode på 31 måneder (variasjonsbredde 14 til 79 måneder). Oppdaterte intent-to-treat analyser ble utført ved median oppfølgingstid på 49 måneder. Minst 30 % av pasientene i Femargruppen hadde gjennomført 5 års oppfølging, og 59 % hadde gjennomført minst 4 års oppfølging. Femar reduserte risikoen for tilbakefall av brystkreft signifikant sammenlignet med placebo i denne oppdaterte analysen av sykdomsfri overlevelse (HR 0,68; 95 % KI 0,55, 0,83, p=0,0001). Femar reduserte også signifikant sannsynligheten for ny invasiv kontralateral kreft med 41 % sammenlignet med placebo (odds ratio (OR) 0,59; 95 % KI 0,36, 0,96; p=0,03). Det var ingen signifikant forskjell i fjerntliggende sykdomsfri overlevelse (fjerntliggende metastaser) eller total overlevelse. Oppdaterte resultater fra en substudie av benmineraltetthet (BMD) hos 226 pasienter med median oppfølgingstid på 40 måneder, viste at pasienter som fikk letrozol, sammenlignet med placebo, etter 2 år hadde en større reduksjon i total hofte-bmd i forhold til utgangsnivå (median reduksjon i hofte-bmd på 3,8 % sammenlignet med median reduksjon på 2,0 % i placebogruppen (p=0,012; justert for bruk av bisfosfonater, p=0,018)). Pasienter som fikk letrozol hadde større reduksjon i BMD i lumbalvirvlene selv om denne forskjellen ikke var signifikant. Tilskudd av kalsium og vitamin D var obligatorisk i BMD substudien. Oppdaterte resultater fra Lipid-substudien hos 347 pasienter, med median oppfølgingstid på 50 måneder, viste ingen signifikante forskjeller mellom Femar- og placebogruppene med hensyn til totalkolesterol eller lipidfraksjoner. I den oppdaterte analysen fra hovedstudien rapporterte 11,1 % av pasientene i

15 Novartis Side 15 Femargruppen om kardiovaskulære bivirkninger under behandling (sammenlignet med 8,6 % av pasientene i placebogruppen frem til behandlingsskifte). Disse hendelsene inkluderte hjerteinfarkt (Femar 1,3 %, placebo 0,9 %), angina som krevde kirurgisk intervensjon (Femar 1,0 %, placebo 0,8 %), ny eller forverret angina (Femar 1,7 % vs placebo 1,2 %), tromboemboliske hendelser (Femar 1,0 %, placebo 0,6 %) og cerebrovaskulære hendelser (Femar 1,7 % vs placebo 1,3 %). Da det ikke ble observert signifikante forskjeller i helhetsvurderingen av globale markører for fysisk og mental helse, tyder dette på at behandling med letrozol i sin helhet ikke forverrer livskvaliteten sammenlignet med placebo. Forskjeller i favør av placebo ble observert i pasientbedømmelser, særlig ved vurdering av fysisk funksjonsevne, kroppssmerter, vitalitet og punkter vedrørende seksualitet og vasomotorikk. På tross av statistisk signifikans ble disse forskjellene ikke betraktet som klinisk relevante. Første-linjebehandling I en kontrollert, dobbeltblind studie ble Femar (letrozol) 2,5 mg sammenlignet med tamoksifen 20 mg som første-linjebehandling hos postmenopausale kvinner med avansert brystkreft. Hos 907 kvinner var letrozol bedre enn tamoksifen med hensyn til tid til progresjon (primært endepunkt), samlet objektiv respons, tid til behandlingssvikt, og kliniske fordeler. Resultatene er oppsummert i tabell 5:

16 Novartis Side 16 Tabell 5 Resultater etter median oppfølgingstid på 32 måneder Variabel Statistikk Femar n=453 Tamoksifen n=454 Tid til progresjon Median 9,4 måneder 6,0 måneder Objektiv responsrate (ORR) Samlet klinisk fordel Tid til behandlingssvikt (95 % konfidensintervall (KI), for median) (8,9-11,6 måneder) (5,4-6,3 måneder) Hazard ratio (HR) 0,78 (95 % KI for HR) (0,62-0,83) p <0,0001 Komplett respons + partiell respons 145 (32 %) 95 (21 %) (95 % KI for rate) (28-36 %) (17-25 %) Odds ratio (OR) 1,78 (95 % KI for OR) (1,32-2,40) p 0,0002 Komplett respons + partiell respons + ingen endring 24 uker 226 (50 %) 173 (38 %) OR 1,62 (95 % KI for OR) (1,24-2,11) p 0,0004 Median 9,1 måneder 5,7 måneder (95 % KI for median) (8,6-9,7 måneder) (3,7-6,1 måneder) HR 0,73 (95 % KI for HR) (0,64-0,84) p <0,0001 Tid til progresjon var signifikant lengre, og responsraten var signifikant høyere for letrozol, sammenlignet med tamoksifen, hos pasienter med tumorer med positiv eller ukjent reseptorstatus. Videre var tid til progresjon signifikant lengre, og responsraten signifikant høyere, for letrozol uavhengig av om antiøstrogen behandling var gitt samtidig. Tid til progresjon var signifikant lengre for letrozol uavhengig av dominerende sykdomsfokus. Median tid til progresjon var nesten dobbelt så lang for Femar hos pasienter med affeksjon av kun bløtdeler (median: 12,1 måneder for Femar, 6,4 måneder for tamoksifen) og hos pasienter med viscerale metastaser (median: 8,3 måneder for Femar, 4,6

17 Novartis Side 17 måneder for tamoksifen). Responsraten var signifikant høyere for Femar hos pasienter med affeksjon av kun bløtdeler (50 % for Femar vs. 34 % for tamoksifen) og for pasienter med viscerale metastaser (28 % for Femar vs. 17 % for tamoksifen). Studien var utformet slik at den for pasienter med progresjon tillot cross over til den andre behandlingen eller å avslutte studien. Ca. 50 % av pasientene byttet til den andre behandlingsgruppen, og byttet var nærmest fullstendig ved 36 måneder. Median tid til bytte var 17 måneder (Femar til tamoksifen) og 13 måneder (tamoksifen til Femar). Bruk av Femar som første-linjebehandling ved avansert brystkreft viste en samlet median overlevelse på 34 måneder sammenlignet med 30 måneder for tamoksifen, (logrank test p=0,53, ikke signifikant). Femar var assosiert med bedre overlevelse opp til minst 24 måneder. Overlevelsesraten ved 24 måneder var 64 % for gruppen behandlet med Femar mot 58 % for gruppen behandlet med tamoksifen. Studiens utforming, mhp bytting av behandling ved progresjon, kan forklare hvorfor det ikke ble vist bedre effekt av Femar på samlet overlevelse, sammenlignet med tamoksifen. Samlet behandlingstid for endokrin terapi ( tid til kjemoterapi ) var signifikant lengre for Femar (median: 16,3 måneder, 95% KI: måneder) sammenlignet med tamoksifen (median: 9,3 måneder, 95% KI: 8-12 måneder) (logrank p=0,0047). Andre-linjebehandling: To velkontrollerte kliniske studier ble utført der to doser letrozol (0,5 mg og 2,5 mg) ble sammenlignet med henholdsvis megestrolacetat og aminoglutetimid i postmenopausale kvinner med fremskreden brystkreft, som tidligere var behandlet med antiøstrogener. Det ble observert statistisk signifikante forskjeller til fordel for letrozol 2,5 mg sammenlignet med megestrolacetat i den samlede objektive tumor responsrate (24% vs. 16%, p=0,04) og tid til behandlingssvikt (P=0,04). Tiden frem til progresjon var ikke signifikant forskjellig mellom letrozol og megestrolacetat (p=0,07). Total overlevelse var ikke signifikant forskjellig i de to gruppene (p=0,2). I den andre studien var letrozol 2,5 mg statistisk overlegen aminoglutetimid når det gjelder tid til progresjon (p=0,008), tid til behandlingssvikt (p=0,003) og total overlevelse (p=0,002). Det var ingen signifikante forskjeller i responsfrekvens mellom letrozol 2,5 mg og aminoglutetimid (p=0,06).

18 Novartis Side Farmakokinetiske egenskaper Absorpsjon: Letrozol absorberes raskt og fullstendig fra mage-tarmkanalen (gjennomsnittlig absolutt biotilgjengelighet: 99,9%). Samtidig matinntak reduserer absorpsjonsraten noe (gjennomsnittlig T max : 1 time på fastende mage mot 2 timer etter matinntak; og C max : ,3 nmol/l på fastende mage mot 98,7 18,6 nmol/l etter matinntak). Total absorpsjon (AUC) påvirkes ikke av samtidig matinntak. Denne minimale påvirkningen på absorpsjonshastigheten anses ikke som klinisk relevant, og letrozol kan derfor tas uten hensyn til måltider. Distribusjon: Proteinbinding er ca. 60%, hovedsaklig til albumin (55%). Konsentrasjonen av letrozol i erytrocytter er ca. 80% av plasmakonsentrasjonen. Etter administrering av 2,5 mg 14 C-merket letrozol forble ca. 82% av radioaktiviteten i plasma som uendret substans. Systemisk forekomst av metabolitter er derfor lav. Letrozol distribueres raskt og i stor grad til vev. Tilsynelatende distribusjonsvolum ved steady-state er omtrent 1,87 0,47 l/kg. Metabolisme og eliminasjon: Metabolsk clearance av en farmakologisk inaktiv carbinol-metabolitt er hovedeliminasjonsruten for letrozol (CL m =2,1 l/t), dvs relativt langsomt sammenlignet med hepatisk blodgjennomstrømning (CL m =90 l/t). Cytokrom P450-isoenzymene 3A4 og 2A6 er vist å kunne omdanne letrozol til denne metabolitten. Dannelsen av små uidentifiserte metabolitter og direkte renal og fekal utskillelse spiller en mindre rolle i den totale eliminasjonen av letrozol. I løpet av 2 uker etter administrering av 2,5 mg 14 C- merket letrozol til friske, frivillige postmenopausale kvinner, ble 88,2 7,6% av radioaktiviteten gjenfunnet i urinen og 3,8 0,9% i fæces. Minst 75% av radioaktiviteten gjenfunnet i urinen i opptil 216 timer (84,7 7,8% av dosen) besto av glukuronidet av carbinol-metabolitten, omtrent 9% besto av to uidentifiserte metabolitter og 6% var uendret letrozol. Tilsynelatende terminal eliminasjonshalveringstid i plasma er ca. 2 dager. Etter daglig administrering av 2,5 mg letrozol oppnås "steady-state" etter 2-6 uker. Plasmakonsentrasjoner ved steady-state er omtrent 7 ganger høyere enn konsentrasjoner målt etter en enkeltdose på 2,5 mg, og 1,5 til 2 ganger høyere enn "steady-state"-verdiene beregnet utfra konsentrasjonene målt etter en enkeltdose. Dette indikerer en ikke-lineær farmakokinetikk ved daglig administrering av 2,5 mg letrozol. Siden "steady-state"-nivåene er opprettholdt over tid kan det forventes at en kontinuerlig akkumulering av letrozol ikke vil oppstå. Alder påvirker ikke farmakokinetikken til letrozol. Spesielle populasjoner: I en studie med frivillige med varierende nyrefunksjon (24 timers kreatininclearance på ml/min) ble det ikke funnet noen effekt på farmakokinetikken til letrozol etter en enkeltdose på 2,5 mg. I en tilsvarende studie på frivillige med varierende leverfunksjon, var gjennomsnittlige AUC

19 Novartis Side 19 verdier hos individer med moderat nedsatt leverfunksjon (Child-Pugh score B) 37% høyere enn hos normale individer, men likevel innenfor området sett hos individer med normal leverfunksjon. I en studie som sammenlignet farmakokinetikken av letrozol etter en enkel oral dose hos 8 pasienter med levercirrhose og alvorlig nedsatt leverfunksjon (Child-Pugh score C) med farmakokinetikken av letrozol hos friske frivillige (N=8), økte AUC og halveringstiden med henholdsvis 95 og 187 %. Femar bør derfor gis med forsiktighet og etter en grundig vurdering av potensiell risiko/nytte for slike pasienter. 5.3 Prekliniske sikkerhetsdata I en rekke prekliniske sikkerhetsstudier med flere forskjellige arter er det ikke funnet holdepunkter for hverken systemisk toksisitet eller toksisitet overfor målorganet. Letrozol er i liten grad akutt toksisk i gnagere ved doser opp til 2000 mg/kg. Hos hunder forårsaket letrozol symptomer på moderat toksisitet ved en dose på 100 mg/kg. Hovedfunnene ved flerdose-toksisitetsstudier i rotter og hunder i opptil 12 måneder kan tilegnes substansens farmakologiske effekt. Nivået hvor det ikke ble sett bivirkninger var 0,3 mg/kg i begge dyreartene. Dette tilsvarer en eksponering, AUC, på ca. 35 mol t/l, som er omtrent 3 ganger human eksponering ved en terapeutisk dose. Studier av letrozols mutagenitets potensiale in vitro og in vivo har ikke vist noen form for gentoksisitet. I en 104 ukers karsinogenitetsstudie ble det ikke observert behandlingsrelaterte tumorer i hannrotter. Hos hunnrotter var forekomsten av benigne og maligne mammatumorer redusert ved alle letrozoldosene. Etter oral administrering av letrozol til drektige rotter ble det observert en svak økning i insidens av føtale misdannelser blant dyrene som ble behandlet. Det var derimot ikke mulig å vise om dette var en indirekte konsekvens av de farmakologiske egenskapene (hemming av østrogen biosyntese) eller en direkte effekt av letrozol i seg selv (se anbefalinger under pkt. 4.3 Kontraindikasjoner og pkt. 4.6 Graviditet og amming). 6. FARMASØYTISKE OPPLYSNINGER 6.1 Fortegnelse over hjelpestoffer

20 Novartis Side 20 Vannfri kolloidal silika, mikrokrystallinsk cellulose, laktosemonohydrat, magnesiumstearat, maisstivelse, natriumstivelseglykolat, hypromellose, makrogol 8000, talkum. Fargestoffer: Titandioksid (E 171), jernoksid (gul) (E 172). 6.2 Uforlikeligheter Ikke relevant 6.3 Holdbarhet 5 år 6.4 Oppbevaringbetingelser Oppbevares ved høyst 30 o C. Oppbevares i originalpakningen for å beskytte mot fuktighet. 6.5 Emballasje (type og innhold) PVC/PE/PVDC/aluminium blisterpakning. Blisterpakninger inneholdende 30 tabletter og 100 tabletter. 6.6 Spesielle forholdsregler for destruksjon Ingen spesielle forholdsregler 7. INNEHAVER AV MARKEDSFØRINGSTILLATELSEN Novartis Norge AS, Postboks 237 Økern, 0510 Oslo 8. MARKEDSFØRINGSTILLATELSESNUMMER (NUMRE) MTnr DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLATELSE/ SISTE FORNYELSE Dato for første markedsføringstillatelse: 10. februar 1998 Siste fornyelse: 10. februar OPPDATERINGSDATO