Kirurgisk anestesi hos voksne og barn over 12 år Akutt smertelindring hos voksne, spedbarn og barn over 1 år

Transkript

1 1. LEGEMIDLETS NAVN Bupivacaine Accord 2,5 mg/ml injeksjonsvæske, oppløsning Bupivacaine Accord 5 mg/ml injeksjonsvæske, oppløsning 2. KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSETNING 2,5 mg/ml: Hver ml inneholder 2,5 mg bupivakainhydroklorid (som monohydrat) Hver 5 ml inneholder 12,5 mg bupivakainhydroklorid (som monohydrat) Hver 10 ml inneholder 25 mg bupivakainhydroklorid (som monohydrat) Hver 20 ml inneholder 50 mg bupivakainhydroklorid (som monohydrat) 5 mg/ml: Hver ml inneholder 5 mg bupivakainhydroklorid (som monohydrat) Hver 2 ml inneholder 10 mg bupivakainhydroklorid (som monohydrat) Hver 4 ml inneholder 20 mg bupivakainhydroklorid (som monohydrat) Hver 5 ml inneholder 25 mg bupivakainhydroklorid (som monohydrat) Hver 10 ml inneholder 50 mg bupivakainhydroklorid (som monohydrat) Hver 20 ml inneholder 100 mg bupivakainhydroklorid (som monohydrat) Hjelpestoffer med kjent effekt: Hver ml Bupivacaine Accord 2,5 mg/ml injeksjonsvæske, oppløsning inneholder 0,15 mmol (3,4 mg) natrium. Hver ml Bupivacaine Accord 5 mg/ml injeksjonsvæske, oppløsning inneholder 0,14 mmol (3,2 mg) natrium. For fullstendig liste over hjelpestoffer, se pkt LEGEMIDDELFORM Injeksjonsvæske, oppløsning Gjennomsiktig, fargeløs eller nesten fargeløs oppløsning. Oppløsningens ph er 4,0 til 6,5. Oppløsningens osmolalitet er mosmol/kg H20 4. KLINISKE OPPLYSNINGER 4.1 Indikasjoner Bupivacaine Accord er indisert til: Kirurgisk anestesi hos voksne og barn over 12 år Akutt smertelindring hos voksne, spedbarn og barn over 1 år Bupivakain brukes for å produsere langvarig lokalanestesi ved bruk av perkutan infiltrasjon, intraartikulær blokade, perifer(e) nerveblokade(r) og sentral nerveblokade (kaudal eller epidural). Bupivakain brukes også til smertelindring under fødsel. 4.2 Dosering og administrasjonsmåte Voksne og barn over 12 år Følgende tabell er en doseringsveiledning for de hyppigst brukte teknikkene hos en voksen gjennomsnittsperson. Tallene reflekterer det forventede gjennomsnittlige påkrevde doseområdet. Standard teoribøker skal konsulteres for faktorer som påvirker spesifikke blokadeteknikker og for individuelle pasientkrav.

2 N.B. Når langvarige blokader brukes, enten via kontinuerlig infusjon eller gjentatt bolusadministrasjon, må man overveie risikoene for å oppnå en toksisk plasmakonsentrasjon eller indusere en lokal nerveskade. Den kliniske erfaringen og kunnskapen om pasientens fysiske tilstand er viktig for å beregne den nødvendige dosen. Man bør bruke den laveste dosen som kreves for å oppnå tilstrekkelig anestesi. Det finnes individuelle variasjoner innen effektens start og varighet. Tabell 1 Doseringsanbefalinger for voksne Kons. mg/ml Volum ml Dose mg Start av effekt i min. Varighet av effekt i timer 7) KIRURGISK ANESTESI Lumbal epidural administrasjon 1) Kirurgi 5, Lumbal epidural administrasjon 1) Keisersnitt 5, Torakal epidural administrasjon 1) Kirurgi 2, , Kaudal epidural blokade 1) 2, , Blokade av større nerver 2) (f.eks. brachialis, plexus, femoralis, ischiadicus) Feltblokade (f.eks. blokader og infiltrasjon av mindre nerver) 5, ,5 <60 < ,

3 AKUTT SMERTELINDRING Lumbal epidural administrasjon Intermitterende injeksjoner 3) Kons. mg/ml Volum ml 2,5 6-15; Dose mg 15-37,5; Start av effekt i min Varighet av effekt i timer 7) (f.eks. postoperativ smertelindring) minimumsintervall 30 minutter minimumsintervall 30 minutter Lumbal epidural administrasjon Kontinuerlig infusjon 4) /t 12,5-18,8/t - - Lumbal epidural administrasjon ,5/t 12,5-18,8/t - - Kontinuerlig infusjon, smertelindring ved fødsel 4) /t 6,25-12,5/t - - Torakal epidural administrasjon Kontinuerlig infusjon 4) /t 6,3-12,5/t ,5/t 10-18,8/t - - Intraartikulær blokade 6) (f.eks. enkeltinjeksjon etter kneartroskopi) ) t etter utvasking Feltblokade (f.eks. blokader og infiltrasjon av mindre nerver) ) Dose inkluderer testdose 2) Dosen for en blokade av større nerver må justeres ut fra administrasjonssted og pasientens tilstand. Interskalen og supraklavikulær plexus brachialis-blokade kan være forbundet med en høyere frekvens av alvorlige bivirkninger, uavhengig av det anvendt lokalanestetikumet, se også pkt ) Totalt 400 mg/24 t. 4) Denne oppløsningen brukes ofte til epidural administrasjon i kombinasjon med et egnet opioid for smertelindring. Totalt 400 mg/24 t. 5) Hvis mer bupivakain brukes for andre teknikker hos samme pasient, må en total dosegrense på 150 mg ikke overskrides. 6) Kondrolyse er rapportert etter markedsføring hos pasienter som får postoperativ intraartikulær kontinuerlig infusjon av lokalanestetika. Bupivakain er ikke godkjent for denne indikasjonen (se også pkt. 4.4).

4 7) Bupivakain uten adrenalin. Kirurgisk anestesi (f.eks. epidural administrasjon) krever som regel bruk av høyere konsentrasjoner og doser. Når en mindre kraftig blokade er nødvendig (f.eks. ved lindring av fødselssmerter), er bruk av en lavere konsentrasjon indisert. Volumet av det anvendte legemidlet påvirker graden av anestesispredning. For å unngå intravaskulær injeksjon bør aspirasjon gjentas før og under administrasjon av hoveddosen, som skal injiseres langsomt eller i økende doser, med en hastighet på mg/min, mens det observeres pasientens vitale data og opprettholdes muntlig kontakt. En utilsiktet intravaskulær injeksjon kan gjenkjennes av en midlertidig økning av hjerterytmen og en utilsiktet intratekal injeksjon av tegn på en spinalblokade. Hvis symptomer på toksisitet oppstår, skal injeksjonen stanses umiddelbart. (se pkt ). Erfaringer til dags dato angir at 400 mg administrert over 24 timer tolereres godt hos en voksen gjennomsnittsperson. Pediatriske pasienter i alderen 1 til 12 år Prosedyrer for pediatrisk regionalanestesi skal utføres av kvalifiserte leger med kjennskap til denne populasjonen og teknikken. Dosene i tabellen skal anses som retningslinjer for pediatrisk bruk. Det foreligger individuelle variasjoner. Hos barn med høy kroppsvekt er en gradvis dosereduksjon ofte nødvendig, og skal være basert på den ideelle kroppsvekten. Standard teoribøker skal konsulteres for faktorer som påvirker spesifikke blokadeteknikker og for individuelle pasientkrav. Man bør bruke den laveste dosen som kreves for å oppnå tilstrekkelig analgesi. Tabell 2 Doseringsanbefalinger for barn i alderen 1 til 12 år Kons. mg/ml Volum ml/kg AKUTT SMERTEKONTROLL (peri- og postoperativ) Dose mg/kg Start av effekt i min. Varighet av effekt i timer Kaudal epidural administrasjon Lumbal epidural administrasjon Torakal epidural administrasjon a) Feltblokade (f.eks. blokader og infiltrasjon av mindre nerver) 2,5 0, , ,5 0, , ,5 0, , ,5 0,5-2,0 5,0 0,5-2,0 Perifere nerveblokader (f.eks. ilioinguinaliliohypogastrisk) 2,5 0,5-2,0 b)

5 5,0 0,5-2.0 b) a) Torakale epidurale blokader må administreres med økende dosering til ønsket anestesinivå er oppnådd. b) Starten og varigheten av perifere nerveblokader avhenger av typen blokade og den administrerte dosen Hos barn skal doseringen beregnes basert på vekt opptil 2 mg/kg. For å unngå intravaskulær injeksjon skal aspirasjon gjentas før og under administrasjon av hoveddosen. Denne skal injiseres langsomt i økende doser, spesielt i lumbale og torakale epidurale administrasjonsveier, med nøye og kontinuerlig overvåkning av pasientens vitale data. Peritonsillær infiltrasjon må utføres hos barn over 2 år med bupivakain 2,5 mg/ml ved en dose på 7,5 12,5 mg pr. tonsill. Ilioinguinale-iliohypogastriske blokader er utført hos barn fra 1 år med bupivakain 2,5 mg/ml ved en dose på 0,1 0,5 ml/kg tilsvarende 0,25 1,25 mg/kg. Barn fra 5 år har fått bupivakain 5 mg/ml ved en dose på 1,25 2 mg/kg. For penisblokader er bupivakain 5 mg/ml brukt ved totale doser på 0,2 0,5 ml/kg tilsvarende 1 2,5 mg/kg. Sikkerhet og effekt av Bupivacaine Accord med og uten adrenalin hos barn < 1 år har ikke blitt fastslått. Det finnes kun begrensede data. Sikkerhet og effekt av intermitterende epidural bolusinjeksjon eller kontinuerlig infusjon har ikke blitt fastslått. Det finnes kun begrensede data. 4.3 Kontraindikasjoner - overfølsomhet overfor virkestoffet, overfor lokalanestetika av amidtypen eller overfor noen av hjelpestoffene listet opp i pkt intravenøs regionalanestesi (Biers blokade) - obstetrisk paracervikal blokade - injeksjon av adrenalin som inneholder bupivakain i endearterieområder (f.eks. penisblokade, Oberst-blokade) kan forårsake iskemisk vevsnekrose. Epidural anestesi, uavhengig av det anvendte lokalanestetikumet, har sine egne kontraindikasjoner, inkludert: - aktiv sykdom i sentralnervesystemet, for eksempel meningitt, poliomyelitt, intrakraniell blødning, subakutt kombinert degenerasjon av ryggmargen grunnet pernisiøs anemi og tumorer i hjernen og ryggraden - tuberkulose i ryggraden - pyrogen infeksjon i huden eller ved det lumbale punksjonsstedet - kardiogent eller hypovolemisk sjokk - koagulasjonslidelser eller pågående antikoagulasjonsbehandling 4.4 Advarsler og forsiktighetsregler Det er rapportert hjertestans under bruk av bupivakain for epidural anestesi eller perifer nerveblokade der gjenopplivningsforsøk har vært vanskelige og måtte utføres i lengre tid før pasienten responderte.

6 I enkelte tilfeller var imidlertid gjenopplivning umulig på tross av tilsynelatende tilstrekkelig klargjøring og riktig administrasjon. I likhet med alle lokalanestetika kan bupivakain forårsake akutte toksisitetseffekter i sentralnervesystemet og det kardiovaskulære systemet hvis det benyttes i lokalanestetiske prosedyrer som medførte høye blodkonsentrasjoner av legemidlet. Dette gjelder spesielt etter utilsiktet intravaskulær administrasjon eller injeksjon i svært vaskulære områder. Ventrikulær arytmi, ventrikkelflimmer, plutselig kardiovaskulær kollaps og dødsfall er rapportert i forbindelse med høye systemiske konsentrasjoner av bupivakain. Egnet gjenopplivningsutstyr skal være tilgjengelig når lokalanestesi eller generell anestesi administreres. Den ansvarlige legen skal ta nødvendige forholdsregler for å unngå intravaskulær injeksjon (se pkt. 4.2). Før man utfører en nerveblokade skal man opprette intravenøs tilgang til gjenopplivningsformål. Leger skal ha gjennomgått tilstrekkelig og egnet opplæring innen prosedyren som skal utføres, og skal være kjent med diagnostisering og behandling av bivirkninger, systemisk toksisitet eller andre komplikasjoner (se pkt. 4.9 og 4.8). Blokader av større perifere nerver kan kreve administrasjon av en stor mengde lokalanestetikum i områder med høy vaskularitet, ofte i nærheten av store kar der risikoen for intravaskulær injeksjon og/eller systemisk absorpsjon er høyere. Dette kan føre til høye plasmakonsentrasjoner. Overdosering eller utilsiktet intravenøs injeksjon kan forårsake toksiske reaksjoner. Injeksjon av gjentatte doser med bupivakainhydroklorid kan forårsake signifikante økninger av blodnivåene med hver gjentatte dose grunnet langsom akkumulering av legemidlet. Toleransen varierer ut fra pasientens tilstand. Selv om regionalanestesi ofte er den optimale anestesiteknikken, krever enkelte pasienter spesiell behandling for å redusere risikoen for farlige bivirkninger: Eldre pasienter og pasienter med dårlig allmenntilstand skal få reduserte doser i samsvar med deres fysiske tilstand. Pasienter med delvis eller fullstendig hjerteblokade grunnet det faktum at lokalanestetika kan undertrykke ledning gjennom myokardet Pasienter med avansert leversykdom eller alvorlig renal dysfunksjon Gravide pasienter sent i svangerskapet Pasienter behandlet med antiarytmika av klasse III (f.eks. amiodaron) må overvåkes nøye og få EKG-monitorering, siden kardiale effekter kan være additive. Pasienter som er allergiske mot lokalanestetika av estertypen (prokain, tetrakain, benzokain osv.) har ikke vist kryssoverfølsomhet overfor legemidler av amidtypen, for eksempel bupivakain. Enkelte lokalanestesiprosedyrer kan være forbundet med alvorlige bivirkninger, uavhengig av det anvendte lokalanestestikumet. Lokalanestetika skal brukes med forsiktighet for epidural anestesi hos pasienter med nedsatt kardiovaskulær funksjon, siden de kan ha nedsatt evne til å kompensere for funksjonsendringer forbundet med den forlengede AV-ledningen De fysiologiske effektene generert av en sentral nerveblokade er mye mer markert når det foreligger hypotensjon. Pasienter med hypovolemi, uansett årsak, kan utvikle plutselig og alvorlig hypotensjon

7 under epidural anestesi. Epidural anestesi skal derfor unngås eller brukes med forsiktighet hos pasienter med ubehandlet hypovolemi eller signifikant nedsatt venøs retur. Retrobulbære injeksjoner kan i svært sjeldne tilfeller nå frem til det kranielle subaraknoidalrommet og forårsake midlertidig blindhet, kardiovaskulær kollaps, apné, krampetrekninger osv. Retro- og peribulbære injeksjoner med lokalanestetika medfører en lav risiko for vedvarende okulær muskeldysfunksjon. De primære årsakene inkluderer traumer og/eller lokale toksiske effekter på musklene og/eller nervene. Alvorlighetsgraden av slike vevsreaksjoner er forbundet med graden av traume, konsentrasjonen av lokalanestetikumet og hvor lenge vevet eksponeres for lokalanestetikumet. Av denne årsaken, i likhet med alle lokalanestetika, skal den laveste effektive konsentrasjonen og dosen av lokalanestetikum brukes. Vasokonstriktorer kan forverre vevsreaksjoner og skal kun brukes når de er indisert. Små doser med lokalanestetika injisert i hodet og halsen, inkludert retrobulbære, dentale og sympatikusblokader, kan produsere systemisk toksisitet grunnet utilsiktet intraarteriell injeksjon. Kondrolyse er rapportert etter markedsføring hos pasienter som får postoperativ intraartikulær kontinuerlig infusjon av lokalanestetika. De fleste rapporterte tilfeller av kondrolyse har involvert skulderleddet. På grunn av flere medvirkende faktorer og uoverenstemmelser i vitenskapelig litteratur angående virkningsmekanismen, er ikke kausalitet fastslått. Når bupivakain administreres som en intraartikulær injeksjon, anbefales forsiktighet når et nylig stort intraartikulært traume er mistenkt eller store rå overflater i leddet ble opprettet i den kirurgiske prosedyren, siden dette kan akselerere absorpsjon og føre til høyere plasmakonsentrasjoner. Epidural anestesi kan forårsake hypotensjon og bradykardi med ethvert lokalanestetikum. Man bør forvente dette og ta egnede forholdsregler, for eksempel å forhåndsfylle sirkulasjonen med krystalloid eller kolloid løsning. Hvis hypotensjon utvikles, skal det behandles med en vasopressor, for eksempel efedrin mg intravenøst. Alvorlig hyptensjon kan oppstå fra hypovolemi grunnet blødning eller dehydrering, eller aortocaval okklusjon hos pasienter med kraftig ascites, store abdominaltumorer eller pasienter sent i svangerskapet. Markert hypotensjon skal unngås hos pasienter med kardial dekompensering. Pasienter med hypovolemi, uansett årsak, kan utvikle plutselig og alvorlig hypotensjon under epidural anestesi. Epidural anestesi kan forårsake interkostal paralyse, og pasienter med pleuraeffusjon kan rammes av respiratorisk besvær. Septikemi kan øke risikoen for intraspinal abscessdannelse i den postoperative perioden. Pediatrisk populasjon Sikkerhet og effekt av bupivakainhydroklorid hos barn i alderen < 1 år er ikke fastslått. Det finnes kun begrensede data. Bruken av bupivakain for intraartikulær blokade hos barn i alderen 1 til 12 år er ikke dokumentert. Bruken av bupivakain for blokade av større nerver hos barn i alderen 1 til 12 år er ikke dokumentert. For epidural anestesi skal barn få økende doser i samsvar med deres alder og vekt, siden spesielt epidural anestesi på torakalt nivå kan føre til alvorlig hypotensjon og nedsatt respirasjonsfunksjon. Hver ml injeksjonsvæske, oppløsning inneholder ca. 0,15 mmol natrium (hvis styrken 2,5 mg/ml brukes) eller 0,14 mmol natrium (hvis styrken 5 mg/ml brukes). Dette må tas i betraktning av pasienter på en natriumkontrollert diett.

8 4.5 Interaksjon med andre legemidler og andre former for interaksjon Bupivakain skal brukes med forsiktighet hos pasienter som får andre lokalanestetika eller legemidler som er strukturert relatert til lokalanestetika av amidtypen, f.eks. enkelte antiartymika, f.eks. lidokain og meksiletin, siden de systemiske toksiske effektene er additive. Spesifikke interaksjonsstudier med bupivakain og antiarytmika av klasse III (f.eks. amiodaron) er ikke utført, men forsiktighet skal tilrådes. (se pkt. 4.4) 4.6 Fertilitet, graviditet og amming Graviditet Det er begrenset mengde data på bruk av bupivakain hos gravide kvinner. Studier på dyr har vist redusert overlevelse av avkom og embryotoksiske effekter (se punkt 5.3). Injeksjon av bupivakain skal derfor ikke administreres under graviditet med mindre fordelene anses å være høyere enn risikoene. Bupivakainløsninger er kontraindisert for bruk ved paracervikal blokade i obstetrikk, siden føtal bradykardi kan oppstå etter paracervikal blokade (se punkt 4.3). Amming Bupivakain blir skilt ut i morsmelk hos mennesker, men i så små mengder at det ikke foreligger en risiko for å påvirke barnet ved terapeutiske dosenivåer. 4.7 Påvirkning av evnen til å kjøre bil og bruke maskiner Bupivakain har liten påvirkning på evnen til å kjøre bil og bruke maskiner. I tillegg til den direkte anestetiske effekten, kan lokalanestetika ha en svært mild effekt på psykisk funksjon og koordinasjon, selv ved mangel på åpenbar CNS-toksisitet, og kan føre til midlertidig nedsatt bevegelsesevne og årvåkenhet. 4.8 Bivirkninger Tilsiktet subaraknoid injeksjon kan føre til svært høy spinalanestesi, potensielt med apné og alvorlig hypotensjon. Bivirkningsprofilen for Bupivacain Accord injeksjonsvæske, oppløsning er lignende den for andre langtidsvirkende lokalanestetika. Bivirkninger forårsaket av legemidlet per se er vanskelig å skjelne fra de fysiologiske effektene av nerveblokaden (f.eks. reduksjon av blodtrykk, bradykardi), bivirkninger forårsaket direkte (f.eks. nervetraume) eller indirekte (f.eks. epidural abscess) ved bruk av nålepunksjon. Nevrologisk skade er en sjelden, men velkjent konsekvens av regionalanestesi, spesielt epidural og spinalanestesi. Dette kan skyldes en rekke årsaker, f.eks. direkte skade på ryggmargen eller spinalnervene, fremre spinalarteriesyndrom, injeksjon av et irriterende stoff, eller en injeksjon av en ikke-steril oppløsning. Disse kan føre til lokaliserte områder med parestesi eller anestesi, motorisk svakhet, tap av sfinkterkontroll og paraplegi. Disse er i noen tilfeller permanente. Tabell over bivirkninger Bivirkninger som anses å ha minst en mulig sammenheng med behandling med Bupivacaine Accord fra kliniske studier med relaterte produkter og erfaring etter markedsføring er angitt nedenfor etter organklassesystem og absolutt frekvens. Frekvenser er definert som svært vanlige ( 1/10), vanlige (

9 1/100, < 1/10), mindre vanlige ( 1/1000, < 1/100), sjeldne ( 1/10 000, < 1/1000), svært sjeldne (< 1/10 000) eller ikke kjent (kan ikke anslås utifra tilgjengelige data). Tabell 3 Tabell over legemiddelrelaterte bivirkninger Organklassesystem Frekvensklassifikasjon Bivirkning Forstyrrelser i immunsystemet Sjeldne Allergiske reaksjoner, anafylaktisk reaksjon/sjokk (se pkt. 4.4) Nevrologiske sykdommer Vanlige parestesi, svimmelhet Mindre vanlige Sjeldne Øyesykdommer Sjeldne Diplopi Tegn og symptomer på CNStoksisitet (krampeanfall, cirkumoral parestesi, nummenhet i tungen, hyperakusis, synsforstyrrelser, tap av bevissthet, tremor, svimmelhet, tinnitus, dysartri, muskelrykninger) Nevropati, perifer nerveskade, araknoiditt, parese og paraplegi Hjertesykdommer Vanlige Bradykardi (se pkt. 4.4) Sjeldne Hjertestans (se pkt. 4.4), hjertearytmier Karsykdommer Svært vanlige Hypotensjon (se pkt. 4.4) Sykdommer i respirasjonsorganer, thorax og mediastinum Vanlige Hypertensjon (se pkt. 4.5) Sjeldne Gastrointestinale sykdommer Svært vanlige Kvalme Vanlige Respirasjonsdepresjon Oppkast Sykdommer i nyre og urinveier Vanlige Urinretensjon Hepatisk dysfunksjon, med reversible økninger av SGOT, SGPT, alkalisk fosfatase og bilirubin, er observert etter gjentatte injeksjoner eller langvarige infusjoner av bupivakain. Hvis tegn på hepatisk dysfunksjon observeres under behandling med bupivakain, skal legemidlet seponeres. Pediatrisk populasjon Bivirkninger hos barn er lignende de hos voksne, men hos barn kan tidlige tegn på lokalanestetisk toksisitet være vanskelig å påvise når blokaden gis under generell anestesi. Melding av mistenkte bivirkninger Melding av mistenkte bivirkninger etter godkjenning av legemidlet er viktig. Det gjør det mulig å overvåke forholdet mellom nytte og risiko for legemidlet kontinuerlig. Helsepersonell oppfordres til å melde enhver mistenkt bivirkning. Dette gjøres via meldeskjema som finnes på nettsiden til Statens legemiddelverk: Field Cod 4.9 Overdosering Utilsiktede intravaskulære injeksjoner av lokalanestetika kan forårsake umiddelbare (innen sekunder til noen få minutter) systemiske toksiske reaksjoner. Ved overdosering oppstår systemisk toksisitet senere (15 60 minutter etter injeksjon) grunnet den langsommere økningen av blodkonsentrasjonen av lokalanestetika.

10 Akutt systemisk toksisitet Systemiske toksiske reaksjoner involverer primært sentralnervesystemet (CNS) og det kardiovaskulære systemet. Slike reaksjoner forårsakes av høye blodkonsentrasjoner av et lokalanestetikum, som kan oppstå grunnet (utilsiktet) intravaskulær injeksjon, overdosering eller usedvanlig rask absorpsjon fra sterkt vaskuliserte områder (se pkt. 4.4). CNS-reaksjoner er lignende for alle lokalanestetika av amidtypen, mens kardiale reaksjoner avhenger mer av legemidlet, både kvantitativt og kvalitativt. Sentralnervesystemtoksisitet (CNS-toksisitet) er en gradinndelt respons med symptomer og tegn med eskalerende alvorlighetsgrad. De første symptomene er som regel svimmelhet, cirkumoral parestesi, nummenhet i tungen, hyperakusis, tinnitus og synsforstyrrelser. Dysartri, muskelrykninger eller tremorer er mer alvorlige, og inntreffer før starten av generaliserte krampeanfall. Disse tegnene må ikke forveksles med nevrotisk atferd. Det kan deretter oppstå bevisstløshet og grand mal-anfall, som kan vare fra noen få sekunder til flere minutter. Hypoksi og hyperkarbi oppstår raskt etter krampeanfall grunnet den økte muskelaktiviteten, sammen med effekten på respirasjon og mulig tap av funksjonelle luftveier. I alvorlige tilfeller kan det oppstå apné. Acidose, hyperkalemi og hypoksi øker og forlenger de toksiske effektene av lokalanestetika. Restitusjon skyldes redistribusjon av lokalanestetikumet fra sentralnervesystemet og påfølgende metabolisme og ekskresjon. Restitusjon kan skje raskt med mindre store mengder av legemidlet har blitt injisert. Kardiovaskulært system-toksisitet kan observeres i alvorlige tilfeller, og forutgås som regel av tegn på toksisitet i sentralnervesystemet. Hos pasienter under kraftig sedasjon eller som får et generelt anestetikum, kan prodromale CNS-symptomer være fraværende. Hypotensjon, bradykardi, arytmi og til og med hjertestans kan oppstå som følge av høye systemiske konsentrasjoner av lokalanestestika, men i sjeldne tilfeller har hjertestans oppstått uten prodromale CNS-effekter. Hos barn kan tidlige tegn på lokalanestetisk toksisitet være vanskelig å påvise når blokaden administreres under generell anestesi. Behandling av akutt toksisitet Hvis tegn på akutt systemisk toksisitet oppstår, skal injeksjon av lokalanestetikumet stanses umiddelbart. Behandling av en pasient med systemisk toksisitet består av å stanse krampeanfall og sørge for tilstrekkelig ventilasjon med oksygen, om nødvendig ved bruk av assistert eller kontrollert ventilasjon (respirasjon). Hvis krampeanfall oppstår, må de behandles øyeblikkelig med intravenøs injeksjon av tiopental mg eller diazepam 5 10 mg. Langvarige krampeanfall kan redusere pasientens ventilasjon og oksygenering. I slike tilfeller vil injeksjon av muskelrelaksantia (f.eks. succinylkolin 1 mg/kg kroppsvekt) forbedre ventilasjon, og oksygenering kan kontrolleres. Tidlig endotrakeal intubasjon må overveies i slike situasjoner. Når krampeanfallene er kontrollert og tilstrekkelig ventilasjon av lungene er forsikret, er som regel ingen annen behandling nødvendig. Hvis det foreligger hypotensjon, skal imidlertid en vasopressor, helst en med inotrop aktivitet, f.eks. efedrin mg, administreres intravenøst. Hvis det oppstår sirkulasjonsstans, skal kardiopulmonal gjenopplivning startes umiddelbart. Optimal oksygenering og ventilasjon og sirkulasjonsstøtte samt behandling av acidose er ekstremt viktig. Hvis det oppstår kardiovaskulær depresjon (hypotensjon, bradykardi), skal egnet behandling med intravenøse væsker, vasopressor, inotrope legemidler og/eller lipidemulsjon overveies. Barn skal få doser i samsvar med deres alder og vekt.

11 Hjertestans grunnet bupivakain kan være resistent overfor elektrisk defibrillering, og energisk gjenopplivning fortsettes i en lengre periode. Høy eller total spinalblokade som forårsaker respirasjonsparalyse og hypotensjon under epidural anestesi skal behandles ved å forsikre og opprettholde en åpen luftvei og tilføre oksygen ved bruk av assistert eller kontrollert ventilasjon. 5. FARMAKOLOGISKE EGENSKAPER 5.1 Farmakodynamiske egenskaper Farmakoterapeutisk gruppe: Anestetika, lokale; amider ATC-kode N01BB01 Virkningsmekanisme og farmakodynamiske effekter Bupivakainhydroklorid er et langtidsvirkende lokalanestetikum av amidtypen med både anestetiske og analgesiske effekter. Ved høye doser produserer det kirurgisk anestesi, og ved lavere doser produserer det sensorisk blokade (analgesi) med mindre markert motoriske blokade. Starten og varigheten av bupivakains lokalanastetiske effekt avhenger av dosen og administrasjonsstedet. Bupivakain, i likhet med andre lokalanestetika, forårsaker en reversibel blokade av impulsoverføring langs nervefibrene ved å forhindre den innadvendte bevegelsen av natriumioner gjennom cellemembranen i nervefibrene. Natriumkanalene i nervemembranen anses å være en reseptor for lokalanestesimolekyler. Lokalanestetika kan ha lignende effekter på andre eksiterbare membraner, f.eks. i hjernen og myokardet. Hvis store mengder av legemidlet når frem til den systemiske sirkulasjonen, kan det oppstå symptomer og tegn på toksisitet, som utgår fra sentralnervesystemet og det kardiovaskulære systemet. CNS-toksisitet (se pkt ) inntreffer som regel før de kardiovaskulære effektene, siden CNStoksisitet oppstår ved lavere plasmakonsentrasjoner. Direkte effekter av lokalanestetika på hjertet inkluderer langsom ledning, negativ inotropisme og etter hvert hjertestans. Indirekte kardiovaskulære effekter (hypotensjon, bradykardi) kan oppstå etter epidural administrasjon, avhengig av graden av den samtidige sympatiske blokaden. 5.2 Farmakokinetiske egenskaper Absorpsjon Bupivakain har en pka på 8,2 og en partisjonskoeffisient på 346 (25 C n-oktanol/fosfatbuffer-ph 7,4). Metabolittene har en farmakologisk aktivitet som er mindre enn den til bupivakain. Plasmakonsentrasjonen av bupivakain avhenger av dosen, administrasjonsveien og vaskulariteten til injeksjonsstedet. Bupivakain viser fullstendig og bifasisk absorpsjon fra epiduralrommet med halveringstid på henholdsvis 7 minutter og 6 timer. Den langsomme absorpsjonen er en begrensende faktor for eliminasjon av bupivakain, hvilket forklarer hvorfor den tilsynelatende halveringstiden etter epidural administrasjon er lengre enn etter intravenøs administrasjon. Distribusjon og eliminasjon Bupivakain har en total plasmaclearance på 0,58 l/min., et distribusjonsvolum ved steady state på 73 l, en terminal halveringstid på 2,7 timer og en intermediær hepatisk ekstraksjonskvotient på 0,38 etter

12 i.v. administrasjon. Det bindes hovedsakelig til alfa-l-syreglykoprotein med plasmabinding på 96 %. Clearance av bupivakain skyldes nesten utelukkende metabolisme i leveren, og er mer følsom for endringer av intrinsisk leverenzymfunksjon enn leverperfusjon. Pediatrisk populasjon Hos barn er farmakokinetikken lignende den hos voksne. En økning av total plasmakonsentasjon er observert under kontinuerlig epidural infusjon. Dette er forbundet med en postoperativ økning av alfa-1-syregykoprotein. Den ubundne, dvs. farmakologisk aktive, konsentrasjonen er lignende før og etter kirurgi. Bupivakain krysser lett placenta og når raskt en likevekt med hensyn til den ubundne konsentrasjonen. Graden av plasmaproteinbinding hos fosteret er mindre enn hos moren, hvilket fører til lavere totale plasmakonsentrasjoner i fosteret. Bupivakain metaboliseres i stor grad i leveren, hovedsakelig via aromatisk hydroksylering til 4- hydroksy-bupivakain og N-dealkylering til PPX, begge mediert av cytokrom P4503A4. Ca. 1 % av bupivakain utskilles i urinen som uendret legemiddel i løpet av 24 timer, og ca. 5 % som PPX. Plasmakonsentrasjonene av PPX og 4-hydroksy-bupivakain under og etter kontinuerlig administrasjon av bupivakain er lave sammenlignet med det opprinnelige legemidlet. 5.3 Prekliniske sikkerhetsdata Basert på konvensjonelle studier av sikkerhetsfarmakologi, akutt og subkronisk toksisitet, avdekker ikke prekliniske data spesielle farer bortsett fra de som allerede er rapportert ellers i dette dokumentet. Det mutagene og karsinogene potensialet til bupivakain er ikke fastslått. Bupivakain krysser placenta. I studier av reproduksjonstoksisitet ble redusert overlevelse av avkom hos rotter og embryoletalitet hos kanin observert ved bupivakaindoser som var fem eller ni ganger den maksimalt anbefalte døgndosen hos mennesker. En studie av rhesusaper antydet endret postnatal atferd etter eksponering for bupivakain ved fødselen. 6. FARMASØYTISKE OPPLYSNINGER 6.1 Fortegnelse over hjelpestoffer Natriumklorid Natriumhydroksid (E524) (til ph-justering) Vann til injeksjonsvæsker 6.2 Uforlikeligheter Dette legemidlet må ikke blandes med andre legemidler, bortsett fra de nevnt i pkt Holdbarhet 3 år. Etter fortynning: Kjemisk og fysisk stabilitet i bruk er påvist i 7 dager ved C i PVC-frie beholdere. Fra et mikrobiologisk ståsted skal legemidlet brukes umiddelbart. Hvis det ikke brukes øyeblikkelig, er brukeren ansvarlig for oppbevaringstider og -betingelser i bruk, som skal være høyst 24 timer ved 2 8 C, med mindre rekonstitusjon/fortynning (osv.) er utført under kontrollerte og validerte aseptiske forhold.

13 6.4 Oppbevaringsbetingelser Skal ikke oppbevares i kjøleskap eller fryses. 6.5 Emballasje (type og innhold) Gjennomsiktige type I-glassampuller og gjennomsiktige type I-hetteglass med gummipropp og forsegling. Bupivacaine Accord 2,5 mg/ml injeksjonsvæske, oppløsning: 5 ml ampuller med hvitt bånd leveres i pakninger på 5 og 10 ampuller 10 ml ampuller med grønt bånd leveres i pakninger på 5, 10, 15 og 20 ampuller 20 ml hetteglass med klorobutylgummipropp og oransje forsegling leveres i pakninger på 1 hetteglass Bupivacaine Accord 5 mg/ml injeksjonsvæske, oppløsning: 2 ml to ampuller med oransje ring leveres i pakninger på 5 og 10 ampuller 4 ml ampuller med rødt bånd leveres i pakninger på 5 og 10 ampuller 5 ml ampuller med blå bånd leveres i pakninger på 5 og 10 ampuller 10 ml ampuller med gult bånd leveres i pakninger på 5, 10, 15 og 20 ampuller 20 ml hetteglass med klorobutylgummipropp og rød forsegling leveres i pakninger på 1 hetteglass Ikke alle pakningsstørrelser vil nødvendigvis bli markedsført. 6.6 Spesielle forholdsregler for destruksjon og annen håndtering Kun til engangsbruk. Bruk umiddelbart etter anbrudd. Kun gjennomsiktige oppløsninger som er tilnærmet fri for partikler, skal brukes. Ikke anvendt oppløsning skal destrueres. Metode for klargjøring av 1,25 mg/ml konsentrasjon: Bupivacaine Accord 2,5 mg/ml injeksjonsvæske, oppløsning: Trekk opp 250 ml fortynningsmiddel fra 500 ml PVC-fri fortynningsmiddelpose/-flaske og injiser 250 ml Bupivacaine Accord 2,5 mg/ml injeksjonsvæske, oppløsning i 500 ml PVC-fri fortynningsmiddelpose/-flaske for å oppnå en sluttkonsentrasjon på 1,25 mg/ml. Fortynningsmiddelposen/-flasken skal rystes forsiktig for å oppnå jevnt fordelt legemiddel. Bupivacaine Accord 5 mg/ml injeksjonsvæske, oppløsning: Trekk opp 125 ml fortynningsmiddel fra 500 ml PVC-fri fortynningsmiddelpose/-flaske og injiser 125 ml Bupivacaine Accord 5 mg/ml injeksjonsvæske, oppløsning i 500 ml PVC-fri fortynningsmiddelpose/-flaske for å oppnå en sluttkonsentrasjon på 1,25 mg/ml. Fortynningsmiddelposen/-flasken skal rystes forsiktig for å oppnå jevnt fordelt legemiddel. Metode for klargjøring av 2,5 mg/ml konsentrasjon: Bupivacaine Accord 5 mg/ml injeksjonsvæske, oppløsning: Trekk opp 250 ml fortynningsmiddel fra 500 ml PVC-fri fortynningsmiddelpose/-flaske og injiser 250 ml Bupivacaine Accord 5 mg/ml injeksjonsvæske, oppløsning i 500 ml PVC-fri fortynningsmiddelpose/-flaske for å oppnå en sluttkonsentrasjon på 2,5 mg/ml. Fortynningsmiddelposen/-flasken skal rystes forsiktig for å oppnå jevnt fordelt legemiddel. Bupivacaine Accord er kompatibelt når den blandes i 0,9 % w/v (9 mg/ml) natriumkloridinjeksjon, oppløsning og Ringer-laktatoppløsning. Dette legemidlet må imidlertid ikke blandes med andre legemidler. Ikke anvendt legemiddel samt avfall bør destrueres i overensstemmelse med lokale krav.

14 7. INNEHAVER AV MARKEDSFØRINGSTILLATELSEN Accord Healthcare Limited Sage House, 319 Pinner Road North Harrow HA1 4 HF, Middlesex Storbritannia 8. MARKEDSFØRINGSTILLATELSESNUMMER (NUMRE) 2,5 mg/ml: mg/ml: DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLATELSE / SISTE FORNYELSE Dato for første markedsføringstillatelse: OPPDATERINGSDATO