Kreftgenomikk - vår nye kliniske hverdag

Transkript

1 Rapport fra konferansen Kreftgenomikk - vår nye kliniske hverdag Losby Gods 27. og 28. mars 2014 Konferansier: Kristin Halvorsen, Bioteknologirådet 1

2 CLINICAL GENOMICS Cancer medicine will dramatically change over the next decade due to the last 20 years technology era and the tremendous know-how from experimental medicine. Our knowledge about the mechanisms controlling key processes like cell growth, cell death and DNA damage has expanded but new findings are continuously added, and the full complexity are yet to be learned. Importantly, not all mechanisms seemingly relevant from in vitro or in vivo models are likely to play a key role in initiation and development of human tumours in vivo, arguing for translational studies in patients. In translation Such translational studies are actually taking place. While the general attitude among investigators and, in particular drug companies only a decade ago was to compare standard regimens across unselected populations of cancer patients, there is now a general understanding that each cancer form, as examplified by breast cancer, may be divided into multiple subgroups according to their molecular profile. We have to acknowledge a large variation among cancer types in regard to clinical implementation of molecular diagnostics and targeted therapies. The mortality of early breast cancer has been reduced by on average 50% over the last two decades, whereas as much as 75% and 50% of all patients with lung cancer and colorectal cancer are expected to die of their disease. Despite emerging biologic knowledge, identified key growth factor pathways and novel drugs able to inhibit tumour growth, we experience that therapeutic effects often are temporary. This is best exemplified by so-called BRAF inhibitors for melanomas harbouring activating mutations in this oncogene. We know the reason for therapy failure resides in defect gene regulation in the tumor tissue; however, in most cases we do not know the exact defect(s) and molecular composition of the tumor. We are now in a position where this scenario is likely to change. Next generation seqmed The last decade has brought new technology we could only dream of 10 years ago. These analyses, collectively named Next Generation Sequencing offers an opportunity to explore the full genome INCLUDING all coding DNA (exome) as well as the full transcriptome encoded by the genome within a tumor sample, and much more. The costs are strongly reduced the last few years and the bioinformatic pipelines are improving. Through analyses of multiple samples in depth we should be able to identify defects in therapy-resistant tumors and, next, develop novel therapeutic strategies overcoming these current problems. Is this a dream too good to be true? Are we moving toward a future where all cancers may be cured? It is difficult to predict the future, however, making an educated guess, our answer is yes. But we need to add; none of us can tell when. The reality scenario It is of importance to issue some warnings. The fact that a tumour harbours a potential druggable defect is no guarantee for successful treatment of the individual patient % of all breast cancers reveal overexpression of the HER-2 proto-oncogene. Treating patients with early breast cancer with the Trastuzumab antibody reduce risk of death by an additional 40% as compared to chemotherapy s significant improvement of therapy, but the figures tells us that less than half of these patients benefit from this therapy. As for breast cancer patients with spread to other organs, they may respond; however, in the long run they all inevitably relapse. Similar, treatment with anti-braf therapy may cause remarkable remissions in malignant melanoma; sadly, all patients will experience relapse. 2

3 We should be careful jumping to easy solutions. New knowledge and, in particular, implementation of new technology, offers unique possibilities. It needs to be emphasized however that much research are needed before we see the light at the end of this tunnel. Perhaps more correct: tunnels, since some challenges to overcome may be restricted to individual cancer types. The improvement achieved over the last decades in respect to cancer therapy has been due to meticulous work by scientists and clinical investigators but most of all to the patients who have participated in the clinical trials paving the way for a better future for their sons and daughters. We still need this goodwill to participate in necessary research to fight cancer, using new tools that allow us to do what generations before us could only dream of. The complexity of the challenge Our challenge is to properly design research studies and experimental therapy to generate the knowledge required to significantly improve the disease course. The task is more demanding than most of us think of in daily practice. Next generation sequencing generates enormous amounts of data to be handled and, most importantly interpreted in relation to patient treatment and outcome, to understand their meaning. We need clinical and translational studies different from what has been practice to now. The demands on the healthcare will be significant and involve investing in laboratory facilities, the costs of running clinical trials, and probably improved curriculae for education of the clinical oncologists but also surgeons, pathologists and scientists in general. We may question whether we can afford it or perhaps an even more relevant question is whether we may afford not doing it? One issue is the costs of genetic testing, but higher costs relate to therapy. Modern targeted therapies are expensive; yet, the most expensive therapy is the one that does not work, generating side effects to the patient only. Thus, selecting the right patient that will benefit from these expensive and sometimes toxic treatments are the puzzle for researchers worldwide. Cancer: a national focus area The Losby Cancer Conference is one of several steps in the right direction. Cancer has been selected as a National Focus Area, and we will take his opportunity to thank the Minister of Health, Bent Høie, for his presence and opening of the conference at Losby. By bringing together clinicians, scientists and decision makers from the health administration and politics, the participants focused on the challenges mentioned above. Neither the Conference, or any of us in person, knows the answer to these complicated questions about how we, ideally, should move forward. But the challenge is here. We need to implement novel strategies in the diagnostics and treatment of our patients. This has to be done systematically by building new patient risk assessments and therapies based on scientific knowledge. Despite being a small country; as one of the richest countries in the world, with a defined population and public health system, this is probably one of the areas where Norway could do great favours to the international community. As such; we consider the Losby Conference a success as a step forward bringing scientists, decision makers and health care professionals into dialogue. The future is here, and we need to take an active stand. On behalf of the National Council Professors Ragnhild A. Lothe and Per Eystein Lønning Organizers of the Losby conference Ragnhild A. Lothe Per Eystein Lønning 3

4 Dag 1-27 mars 2014 Ordstyrere: Kristin Halvorsen og Sissel Rogne Registrering 10:00 Professorene Per Eystein Lønning og Ragnhild A. Lothe ønsker velkommen Professor Per Eystein Lønning Avdeling for kreftbehandling og medisinsk fysikk Haukeland universitetssykehus Professor Ragnhild A. Lothe Institutt for kreftforskning 10:10 Åpningstale ved Helseminister Bent Høie 10:30 Pause med enkel servering Det store bildet 10:50 «Kreftgenomikk: en ny æra i norsk klinikk?» Professor Per Eystein Lønning Avdeling for kreftbehandling og medisinsk fysikk Haukeland universitetssykehus 11:20 «Nasjonal kreftgenomikkonsortium en felles plattform for klinikkene?» Professor Ola Myklebost Leder, Norsk Kreftgenomikkonsortium Institutt for kreftforskning 11:50 «Labteknologien som gjør det umulige mulig» Seniorforsker, PhD Leonardo A. Meza-Zepeda Institutt for kreftforskning 12:15 Lunsj Hva skjer i Norge? Ny genomikk klinisk anvendelse 13:15 Kolorektalkreft Professor Ragnhild A. Lothe Institutt for kreftforskning 13:35 Melanomer og brystkreft Seniorforsker, PhD Stian Knappskog Seksjon for onkologi Universitetet i Bergen 14:15 Leukemi Professor Bjørn Tore Gjertsen Klinisk institutt 2 Universitetet i Bergen 14:35 Metastatisk sykdom Overlege, dr.med. Kjersti Flatmark Avdeling for Gastroentorologisk kirurgi 14:55 Pause med enkel servering Den nasjonale kreftutfordringen 15:15 Sett fra legemiddelindustrien Knut Martin Torgersen, Medisinsk rådgiver Pfizer 15:30 Sett fra kreftforskningsinstituttet Instituttleder Gunnar Sæter, Institutt for kreftforskning 15:45 Sett fra fagmyndighetene Professor Kjell Magne Tveit, Strategidirektør for kreft Helsedirektoratet 16:00 Sett fra sykehuset Administrerende direktør Bjørn Erikstein, 16:15 Pause med enkel servering 16:30 Innledning til rundebordsdiskusjon Leder Kristin Halvorsen Bioteknologirådet 16:40 Rundebordsdiskusjon 17:00 Paneldebatt Professor Tom Dønnem Kreftavdelingen Universitetssykehuset Nord-Norge 17:30 Slutt dag 1 18:30 Underholdning og áperitif 19:00 Middag 13:55 Myelomatose Professor Anders Waage Hematologisk avdeling St. Olavs hospital 4

5 Dag 2-28 mars 2014 Ordstyrere: Kristin Halvorsen og Sissel Rogne Felles ansvar - hvordan får vi det til? Ordstyrer: Professor Kjetil Søreide Innledning Professor Kjetil Søreide Avdeling for gastroentorologisk kirurgi Stavanger universitetssykehus 09:10 «Experiences in use of cancer genomics data in our clinic» Professor Bass Hassan Sir Dunn William School of Pathology Oxford University 09:45 Pause med enkel servering Pasientenes interesser 10:00 - Kreftforeningens syn Seksjonssjef forskning, Jannikke Ludt, Kreftforeningen 10:10 - Pasientens perspektiv Arthur Buchardt 10:20 - Legeperspektivet Overlege, dr. med. Karol Axcrona Urologisk avdeling 10:30 Perspektiv fra beslutningstakere i sykehusene Professor Sigbjørn Smeland Leder av Klinikk for kreft, kirurgi og transplantasjon 10:40 Pause 11:00 Perspektiver fra unge forskere og klinikere Seniorforsker, PhD Rolf I. Skotheim, Institutt for kreftforskning Lege dr.med. Hege Giercksky Russnes, Avdeling for patologi Overlege, dr. med. Hans Petter Eikesdal Avdeling for kreftbehandling og medisinsk fysikk Haukeland universitetssykehus 11:40 Avslutning Professorene Ragnhild A. Lothe og Per Eystein Lønning 11:45 Slutt 12:00 Bussen går til Gardemoen Foran:, Overlege Harald Holte, overlege Tormod Guren; bak: forsker Oddmund Nordgård, Stavanger Universitetssykehus 5

6 Åpning av konferansen Å gjøre forskjell Helse- og omsorgsminister Bent Høie Det er viktig og riktig å gjøre forskjell på pasienter. Både når sykdom skal behandles og mestres. Vi lærer fra vi er ganske små at vi ikke skal behandle folk forskjellig. Det er en god regel på mange av livets områder. Men ikke på alle. Generalsekretær Anne Lise Ryel i Kreftforeningen kaller det livgivende forskjellsbehandling. Hun peker på at både sykdom og medisiner gir ulike utslag på mennesker, og at man derfor må behandle pasienter forskjellig. Ryel har helt rett. Jeg har derfor store forventninger til de mange spennende forskningsprosjektene vi har på persontilpasset medisin. Det kommer stadig nye resultater som kan gi pasientene mer treffsikker behandling. Persontilpasset medisin vil også bidra til mindre overbehandling og færre unødvendige bivirkninger hos pasienter som ikke har effekt av behandlingen. Ingstad har intervjuet mennesker fra hele Norge om dette temaet. En kvinne i 60-årene sier det slik: For egentlig mannen min, han blir 71 år, han er bypassoperert, han har slitt med litt høyt blodtrykk og sånn, men det ville ikke falle meg inn å si at han har dårlig helse. Og sjøl har jeg vært uheldig for år siden og brekki ryggen og måtte uføretrygde meg etter en stund. Jeg våkner om natta for jeg har vondt i ryggen, men vil ikke si at jeg har dårlig helse. Helse handler ikke bare om å redde livet. Det handler om å mestre det også. Kreftbehandling er et satsingsområde for regjeringen. Den nasjonale kreftstrategien som kom i fjor skal suppleres med en plan der raskere diagnose og kortere ventetid er sentrale mål. Planen skal inneholde tre hovedelementer: Tverrfaglige diagnosesentre, standardiserte pakkeforløp og bedre samarbeid med fastlegene. I løpet av 2014 skal vi ha tverrfaglige diagnosesentre i hver region. Helsedirektoratet skal utarbeide pakkeforløp bygget på danske erfaringer og eksisterende behandlingsretningslinjer. Løsningene skal utvikles i løpet av året. Målet er å innføre pakkeforløp i løpet av Vi vil også styrke den medisinske forskningen, sikre bedre finansiering av utprøvende behandling og bedre tilgangen til slik behandling. Å gjøre forskjell mellom pasienter er ikke bare viktig når det gjelder selve behandlingen. Det er også viktig når det gjelder å mestre sykdom. Ikke alle blir friske. De trenger hjelp til å kunne leve med sykdom. Men det som er viktig for noen å mestre, er uviktig for andre. Derfor må hver enkelt få sin persontilpassede hjelp til å mestre sykdom. Den kan de både få gjennom helsetjenesten og organisasjonenes likemannsarbeid. Professorene Per Fugelli og Benedicte Ingstad har forsket på hvordan folk opplever egen helse. De slår fast at det handler om mye mer enn fravær av sykdom. Fugelli og Helse- og omsorgsminister Bent Høie Jeg har store forventninger til forskningsprosjektene på persontilpasset medisin 6

7 Sesjon 1: Det store bildet Individtilpasset kreftbehandling; myter og realiteter 2014 Professor Per Eystein Lønning Nasjonal samarbeidsgruppe for helseforskning (NSG) har definert kreftbehandling som et av sine satsningsområder for perioden Målsettingen for satsningen er å få klinikere og forskere med i et nasjonalt nettverk for å gjøre kreftbehandling bedre og mer persontilpasset. Som strategi har man valgt å satse på nye forskningsprosjekter innen genteknologi med samarbeide inn i klinikk. Hvorfor er dette nødvendig? Er vi ikke; gjennom vår daglige klinikk og de nyheter som strømmer på fra utlandet godt på vei mot individuell personbasert kreftbehandling allerede? Og framfor alt; er vi ikke med tanke på klinisk behandling på vei mot en hverdag der vi snart «kan hjelpe alle?» Dessverre nei. Heldigvis skjer det kontinuerlige fremskritt, men gjør vi opp status ser vi at det nok er langt igjen før vi har nådd vårt endelige mål; å kunne helbrede alle som får en kreftdiagnose. Og dette skal vi ha som mål; mindre har vi ikke lov å sette det. Eksemplene på fremskritt de siste årene er mange. Behandling med antistoffet Trastuzumab for brystkreft med overuttrykk av det såkalte HER-2 proteinet var et gjennombrudd da dataene kom i 2005; ved å gi denne behandlingen i tillegg til kjemoterapi og eventuell antihormonell behandling reduserer, men risikoen for tilbakefall og død med mer enn 40% for en gruppe brystkreftpasienter som i utgangspunktet har en dårlig prognose. Samtidig forteller tallene oss at nær 60% av de som ville fått residiv får dette selv om vi gir behandlingen. Av andre fremskritt kan nevnes bruk av Everolimus, en såkalt tyrosin kinase-hemmer mot brystkreft med spredning samt Vemurafenib ved spredning fra malignt melanom. Begge behandlingene har effekt på mange av pasientene, men dessverre, etter en tid kommer sykdommen tilbake, og da hjelper medikamentene ikke lenger. Disse funnene; at man hos en del kreftpasienter finner spesielle genforandringer eller molekyler i cellene som kan angripes med såkalt «målrettet» behandling, har gitt grunnlag for stor optimisme. Og det har reist spørsmålet; kan vi ikke da undersøke alle svulster fra alle pasienter for alle slike mutasjoner, og dermed finne grunnlag for målrettet behandling? Dessverre er det ikke så enkelt; vi ser allerede nå at behandling med for eksempel Vemurafinib ikke virker like godt hos pasienter med tykktarmskreft som har samme mutasjonen som man kan angripe i melanomer. Vi kan, med andre ord, ikke bare overføre kunnskap fra en kreftform til en annen; behandlingen må prøves ut. Det andre vi ser er at behandling som ofte kan virke godt initialt etter en stund mister effekten; vi vet ikke årsaken, men sannsynligvis er det fremvekst av sub-kloner av kreftceller som har andre genforandringer som igjen gjør dem resistente mot behandlingen. Skal vi kunne helbrede disse pasientene, må vi forstå disse mekanismene. Og det krever forskning. En type forskning der klinikere og laboratorie-forskere arbeider tett sammen. Der vi tilbyr pasientene å prøve ut ny behandling men innen rammen av kontrollerte studier der vi får ny kunnskap som vi igjen kan ta videre på en sik måte at vi gradvis nærmer oss målet; kurasjon av alle. Norge har et nasjonalt helsevesen som kan legge forholdene til rette for slike studier, og landet har en økonomi som tillater en slik satsning. Med tanke på våre barn og barnebarn; har vi råd til å la denne sjansen gå fra oss? Professor Per Øystein Lønning Har vi råd til å la denne sjansen gå fra oss? 7

8 Sesjon 1: Det store bildet Nasjonal kreftgenomikkonsortium en felles plattform for klinikkene? Professor Ola Myklebost Norsk kreftgenomikkonsortium (NCGC) ble stiftet høsten 2011 av en gruppe forskere innen onkologi, kreftbiologi, kreftgenomikk og bioinformatikk, og er etter hvert utvidet til å inkludere sentrale miljøer i alle helseregioner, på universiteter og universitetssykehus, samt Kreftregisteret, Oslo Cancer Cluster og Bioteknologirådet. NCGC har søkt og fått to store bevilgninger fra Forskningsrådet, på til sammen 75 Mkr, til henholdsvis prosjektet Personalized Cancer Medicine og A national research and innovation platform for personalized cancer medicine. Konsortiet samarbeider med Kreftforeningen, som pasientrepresentant, bioinformatikkselskapet PubGene, og biotek/farmasiselskapet BerGenBio. Konsortiet har etablert infrastruktur og kompetanse for storskala analyse av arvestoffet (genomet) i kreftsvulster, og er i gang med forskningsprosjekter der mutasjoner i alle gener påvises i pasientprøver fra biobanker som er valgt ut for å kunne svare på viktige spørsmål. Foreløpig fokuserer vi på malignt melanom, kolorektalkreft, lymfom, myelomatose og sarkom, men også studier på leukemi, prostatakreft og brystkreft er planlagt. En omfattende maskinpark og infrastruktur for bioinformatisk analyse er under utvikling, som både beskytter sensitive genomdata gjennom avanserte krypteringsmetoder og med streng brukertilgang, samtidig som data skal kunne utveksles mellom helseforetakene i ulike regioner. Vi samarbeider med internasjonale prosjekter for å sikre at vi har de de mest oppdaterte og anerkjente analysemetodene, da disse stadig er under utvikling, og små detaljer gir store utslag på resultatene. Vi har også analysert mutasjonene i bortimot 150 cellelinjer, som tjener som prekliniske modeller for de aktuelle kreftformene. Vi vil også gjøre prekliniske, funksjonelle analyser av utvalgte mutasjoner som vi ser i svulstene, for å undersøke potensialet for nye, målrettede behandlingsstrategier. Disse studiene vil fokusere på kinaser, som er mål for de fleste nye, målrettede behandlingsmetoder, og som vi har gode modeller for å studere. Håpet her er at vi finner kinasemutasjoner som gir respons i pasientgrupper der allerede tilgjengelig målrettet behandling ikke er tatt i bruk. I tillegg har vi et underprosjekt på etiske, juridiske og samfunnsmessige aspekter (ELSA), der vi forsker på helseøkonomiske, etiske og juridiske spørsmål, og har en aktiv samfunnsdialog, blant annet gjennom åpne møter. Vi er åpne for flere gode prosjekter, og har sendt invitasjon om dette til de nasjonale kreftgruppene. Professor Ola Myklebost Vi samarbeider med internasjonale prosjekter for å sikre at vi har de mest oppdaterte og anerkjente analysemetodene 8

9 Sesjon 1: Det store bildet Sammendrag fra sesjonen Referent: Professor Eivind Hovig Opptakten til første sesjon på konferansen var helseminister Bent Høie, som la stor vekt på at pasienten nå skulle plasseres tydelig i sentrum i helsevesenet når nye systemer skulle utvikles. Den første sesjonen, kalt Det store bildet, belyste makroperspektivet for hvilken betydning de nye teknologiske mulighetene innen DNAsekvensering og utvikling av målrettede legemidler kan få for morgendagens kreftbehandling. Først ut var professor Per Eystein Lønning, leder av Nasjonal Samarbeidsgruppe for medisinsk og helsefaglig forskning (NSG). Han påpekte at det allerede var tydelig at noen miljøer var i ferd med å ta inn over seg noen av de kliniske mulighetene, men at det er viktig å engasjere klinikere i større grad enn i dag, og å få etablert flere forskningsprosjekter nær klinikken. Lønning vil bekjempe flere myter som står i veien for en god forståelse av hvordan feltet best skal utvikles. Det er kreftspredningen som dreper, og det er derfor viktig å undersøke nettopp resistensmekanismer i spredningsprosessen. En kjerneutfordring for klinikerne blir da: Hvordan best implementere nye behandlingsregimer, siden de store behandlingsgruppene blir borte når hver svulst blir bedre karakterisert, med hvert sitt mer eller mindre unike sett av forandringer? Hvordan forstå resistens, immunologiske forhold og spredningsmønstre i lys av dette, og hvordan møte dette med adekvat behandling. I sannhet en kjempeutfordring, og Lønning framhevet til slutt nødvendigheten av rasjonell behandling basert på kunnskap, heller enn tilfeldig behandling uten tilstrekkelig forankring i evidens. Han ser derfor Norsk kreftgenomikkonsortium (NCGC) som et sentralt ledd i fremme av gode, evidensbaserte metoder. Leder av NCGC, professor Ola Myklebost, fikk deretter ordet for å redegjøre for hvordan NCGC er tenkt å fungere for å bidra til å utvikle en felles plattform til nytte for klinikkene. NCGC er stiftet av onkologer og forskere, og inkluderer de større universitetene, Kreftregisteret, og de samfunnsmessige, etiske og legale aspektene er bakt inn i plattformen. Videre pekte han også på tilknytningen til innovasjon og industrisamarbeid. Kombinasjonen av gammeldags persontilpasning og ny teknologi står i sentrum for arbeidet. Kreftmutasjoner kan oppstå på samme måte i forskjellige kreftformer, og at det er sentralt å ekstrahere den kritiske informasjonen for å identifisere nye behandlingsangrepspunkter. I slikt arbeid er tverrfaglighet essensielt, og avanserte Seniorforsker, PhD Leonardo A. Meza-Zepeda forskningsfasiliteter er helt nødvendige. Men skal nye metoder komme i klinisk bruk, må de være forankret i helsevesenet. NCGC bygger opp faglige nettverk med klinikere involvert fra alle regioner, og pasientstudier med ulike krefttyper og problemstillinger utvikles, og med preklinisk aktivitet, bioinformatikk, helseøkonomi og etikk som ulike delelementer. Dr. scient. Leonardo Meza-Zepeda, leder av sekvenseringsplattformen som benyttes i NCGC, detaljerte bildet ytterligere, ved å anskueliggjøre hvordan teknologien raskt, effektivt og relativt rimelig kan fange opp ulike typer mutasjoner og andre egenskaper som forandrer seg ved kreft. Han trakk from de særlige utfordringer ved sekvensering på kreft, slik som at ikke alle kreftceller i en svulst nødvendigvis har den samme mutasjonen, og derfor krever grundigere sekvensering enn normalt DNA. Teknologien er tatt i bruk også klinisk, og er altså i prinsippet klar til bruk for diagnostiske formål. I en kort diskusjonsrunde ble det trukket fram at det er viktig å bygge opp egen kompetanse, heller enn å sende ting ut av landet, sammen med utfordringen med å registrere og systematisere all erfaring, for å sikre en kontinuerlig evaluering. Tverrfaglighet er essensielt 9

10 Sesjon 2: Hva skjer i Norge? Ny genomikk - klinisk anvendelse Myelomatose Professor Anders Waage, St Olavs Hospital Myelomatose er sammen med KLL den vanligste kreftsykdommen i blodet med 370 nye tilfeller årlig. Behandlingen har lenge benyttet velprøvde medikamenter som Melfalan, Cyklofosfamid og steroider, men de siste 15 årene har det kommet 3 nye medikamenter (Thalidomid, Bortezomib, Lenalidomid) og i løpet av kort tid kommer det ytterligere 2 nye medikamenter (Pomalidomid, Carfilzomib). Bortsett fra at det gis forskjellig startbehandling til pasienter over og under 65 år, er det i dag ingen persontilpasning når det gjelder medikamentell behandling. Alle får i prinsippet de samme medikamentene til tross for at det er stor variasjon i forløpet av myelomatose som ofte blir oppfattet ikke bare som en, men som mange forskjellige sykdommer. Per i dag er det ikke funnet kritiske mekanismer eller biomarkører som kan danne grunnlag for individualisert behandling selv om noen kandidater er identifisert. Dette arbeidet er imidlertid i rivende utvikling. I undersøkelser er det funnet 11 tilbakevendende mutasjoner ved langtkommet myelomatose, og det har blant annet blitt fokusert på mutasjoner i MAP-kinaseveien (KRAS, NRAS, BRAF) som også finnes ved mange andre kreftformer. I myelomatose forekommer BRAFmutasjon V600E hos 6 % i våre undersøkelser av 200 benmargsbiopsier. Den muterte klonen varierte mye i størrelse fra 5 til 100 %. Disse pasientene hadde ikke et enhetlig sykdomsbilde og hadde samme overlevelse som de umuterte pasientene. I litteraturen har Vemurafenib vært prøvd til noen få pasienter med 100 % mutert klon med god effekt. Behandling mot BRAF-mutasjoner har ved andre kreftformer ofte gitt kortvarige remisjoner fordi avbrutt signalering har blitt overtatt av andre signalveier. Ved myelomatose har remisjon etter BRAF-hemming vart i minst ni måneder. Det har også blitt klart at det i forløpet av sykdommen eksisterer i gjennomsnitt fem subkloner, og det varierer hvilken som er den dominerende. En klonanalyse i forløpet av sykdommen hos hver enkelt pasient kan derfor være en vei å gå når vi ønsker å utvikle persontilpasset medisin. Ved myelomatose er det også åpenbart andre vesentlige sykdomsmekanismer enn singel-mutasjoner og kombinasjoner av disse. Strukturell rearrangering av gener, kopinummervariasjoner, hypo/hyperdiploiditet er av stor betydning. Overuttrykk av MYC forekommer i mange pasienter og hemming av MYC hemmer også myelomcelleveksten. HGF/c-Met og PRL3 er interessante Professor Anders Waage signaleringsmolekyler i myelomatose så vel som i andre kreftformer. Ingen av disse molekylene er mutert ved myelomatose, men de er dysregulert og uttrykkes i forskjellig grad. Disse molekylene påvirker veksten av myelomceller og er interessante for utvikling av målrettet behandling. Det er i dag ingen persontilpasning når det gjelder medikamentell behandling 10

11 Sesjon 2: Hva skjer i Norge? Ny genomikk klinisk anvendelse Sammendrag fra sesjonen Referent: Professor Eivind Hovig I denne bolken fikk vi en gjennomgang av ulike planer og prosjekter knyttet til forskjellige kreftformer som er representert i NCGC, samt spredningsprosessen, som er sentral i prosjektet MetAction, som er uavhengig av NCGC. Professor Ragnhild A. Lothe fortalte om arbeid rundt kolorektalkreft, som også har blitt et satsningsområde på fram til Det er om lag 3900 nye tilfeller per år i Norge, som i all hovedsak foreløpig behandles tradisjonelt, med kirurgi og cellegift. Lothe beskrev utviklingen fra kunnskap om noen få geners betydning til de nåværende store satsningene, som The Genome Cancer Atlas (TCGA), der mye informasjon raskt er blitt gjort tilgjengelig. Men lite av denne molekylære kunnskapen er i klinisk bruk. Målet er å utvikle mer presise molekylære markører for å få mer persontilpasset behandling. gjennom sekvensering. Til slutt i denne bolken presenterte forsker og kirurg Kjersti Flatmark strategien i prosjektet MetAction, som er rettet inn på å foreta faktisk pasientbehandling på et lite antall pasienter som har utviklet metastastisk sykdom, og der behandlingsvalg skal gjøres på bakgrunn av DNA-sekvensering. Sekvenseringen har blitt foretatt på en annen teknologisk plattform enn for NCGC. Det viktigste formålet med prosjektet er å etablere logistikken når behandlingsvalg blir lagt opp til å være informert av mutasjonsstatus etter sekvensering. Viktige suksesskriterier blir å kunne gjennomføre en diagnostikk via den skisserte strategi. Etablering av tverrfaglige behandlingsgrupper, der tverrfaglig kompetanse sammen holder all kunnskap samlet, ble også holdt fram. Det blir lagt opp til inklusjon av første pasient i mai i år. Så presenterte Dr. Stian Knappskog pågående aktiviteter i Lønnings forskningsgruppe i Bergen, med vekt på brystkreft, med litt om ondartet føflekkkreft (melanom). Et hovedmoment var studier av kjemoresistens og kreftrisiko i brystkreft, der en så på sammenhengen mellom mutasjoner og resistens. Dette er et samarbeid med Sanger Institute i England, der sekvensering av mutasjoner har blitt utført, og lokal sekvensering for å bekrefte funn blir gjort i Bergen. Melanommaterialet er det første som har blitt sekvensert i NCGC-sammenheng, og målet her er å analysere mutasjonsstatus på samme måte som i brystkreft. Melanom er den svulsttypen som har flest mutasjoner per svulst, men det er også stor variasjon fra pasient til pasient hvor mange genfeil som finnes. I dag finnes ingen behandling for svulster med en UV-indusert mutasjonsprofil. Leukemier ble diskutert i neste innlegg, presentert av Bjørn Tore Gjertsen. Det finnes flere former for leukemi, i kroniske og akutte former. Akutte leukemier har en topp i forekomst i barnealder, og viser en økning senere i livet. Han viste hvordan kjente kreftformer der kromosomer hadde blitt skjøtt sammen kunne behandles, og brukte pasienter med det tidlig beskrevne Philadelphiakromosomet, som er en skjøt mellom kromosom nr. 9 og kromosom nr. 22, kan behandles med småmolekylære inhibitor-legemidler. Han påpekte at tilknytning til pågående legemiddelutprøving i utlandet var vanskelig, men han så med stor optimisme på mulighetene som ble representert ved eksperimentell behandling basert på informasjon om mutasjoner som kan fås Professor Ragnhild A. Lothe Lite av den molekylære kunnskapen er i klinisk bruk 11

12 Sesjon 3: Den nasjonale kreftutfordringen Sett fra kreftforskningsinstituttet Gunnar Sæter Leder, Institutt for kreftforskning, Utviklingen innen kreftforskning fremover må ses på en bakgrunn av en økende mengde kreftpasienter (estimert 33 % økning i Norge innen 2030), en dramatisk økning i mekanistisk molekylærgenetisk forståelse av sykdommenes natur (med tilhørende targets for målrettet terapi), og en ytterligere subgruppering av svulstene på bakgrunn av disse karakteristika. Få pasienter per gruppe gir nye utfordringer i design og utførelse av kliniske studier, men gir mulighet for mer persontilpasset behandling med hjelp av prediktive biomarkører og direkte angrep på nøkkelpatologi i sykdomsmekanismen. Det sistnevnte gir også håp om større sannsynlighet for terapieffekt og økt effektstørrelse. De tilfeller der en enkelt genforandring forblir drivende for en sydomsutvikling over tid er foreløpig få, og derfor er effektene som oppnås ved en enkelt forandring ofte av midlertidig varighet. Utvikling av sekundær behandlingsresistens er heller regelen, og er oftest grunnet i nye genforandringer og alternativ patologisk signalering. I tillegg er antall detekterbare genetiske forandringer i en svulst ofte svært mange allerede fra diagnosetidspunkt, og det er vanskelig å skille nøkkelforandringene fra andre mindre vesentlige som er resultater av en grunnleggende genetisk instabilitet. Aktiviteten innen ny medikamentutvikling mot kreft er formidabel, og i øyeblikket er i underkant av 1000 kandidater i klinisk utprøving. Majoriteten av disse er målrettede substanser mot spesifikke targets innen reseptorer, mutasjoner, fusjonsgener og noder i ulike cellulære signalveier. I tillegg har immunterapi fått en berettiget renessanse gjennom hemming av ulike checkpoints for immunaktivering samt manipulasjon av effektor T-celler med innsetting av ulike tumor-rettede reseptorer. Til tross for denne store aktiviteten er det likevel slik at mange firmaer og forskningsmiljøer jobber med de samme targets og substanstyper, og at man gjerne skulle sett en større grad av bredde og risikovilje. En annen utfordring kan være en tendens til å holde vitenskapen kun på et preklinisk nivå over for lang tid, uten å begi seg i retning av translasjon mot klinikk og implementering selv om tiden kan være moden for det. Selv om grunnene til ytterligere avklaring av de basale mekanismene ofte er gode kan dette også være et resultat av en form for risikovegring, eller av manglende samarbeid og kompetanseutveksling som er nødvendig for å identifisere de gode mulighetene. I praksis resulterer dette ofte i svært lang tid fra de gode biologiske konseptene er identifisert til de får noen konsekvens for pasienten og klinikk, samt mellom institusjoner nasjonalt og internasjonalt. I et land av Norges størrelse er dette av overordnet betydning for å være konkurransedyktig internasjonalt, og institusjonene og universitetene må i enda større grad legge til rette for slik samhandling. Kravene til komplementær kompetanse for å lykkes nødvendiggjør nye nivåer for samarbeid og samhandling, både innad i institusjonene (mellom laboratorie og klinikk), samt mellom institusjoner nasjonalt og internasjonalt. Gunnar Sæter, leder ved Institutt for kreftforskning 12

13 Sesjon 3: Den nasjonale kreftutfordringen Sett fra fagmyndighetene Kjell Magne Tveit Strategidirektør for kreft, Helsedirektoratet Den nasjonale kreftutfordringen er beskrevet i Nasjonal kreftstrategi og i Helsedirektoratets fagrapport: Status, utviklingstrekk og utfordringer på kreftområdet Kreftstrategiens fem målområder er: - En mer brukerorientert kreftomsorg - Norge skal bli et foregangsland for gode pasientforløp - Norge skal bli et foregangsland for kreftforebygging - Flere skal overleve og leve lenger med kreft - Best mulig livskvalitet for kreftpasienter og pårørende Utfordringene - Pasientantallet. Antall nye pasienter som får kreft forventes å øke med ca. 35% fram mot Antall pasienter med prostatakreft ventes å øke mest. Antall pasienter som lever med en kreftdiagnose forventes å øke enda mer. - Den medisinske utvikling. Det skjer og vil skje en rask teknologisk utvikling med nye muligheter for behandling. Med bakgrunn i kartlegging av det humane genom og ulike signalveier i cellene utvikles stadig nye målrettede medikamenter som i økende grad vil bli tatt i bruk i kreftbehandlingen, og det forventes en mer persontilpasset behandling basert på genprofiler. Nye strålebehandlingsteknikker utvikles for å oppnå høyere presisjon med et gunstigere forhold mellom virkning og bivirkning. Utvikling av mini-invasiv kirurgi stiller nye krav til utstyr og operasjonsstuer. Kurativ kreftkirurgi forventes samlet til færre enheter for å sikre et større pasientvolum per enhet og kirurg. Palliativ medisin må ha et sterkere fokus, og kompetanse innen dette felt må utvikles gjennom hele helsetjenesten. Diagnostikk og behandling vil framover være multidisiplinære og krever tett samhandling mellom ulike fagdisipliner og nivåer i helsevesenet. - Kapasitet og kompetanse. Kreftstrategien peker på behovet for økt kapasitet og kompetanse innen patologi, bildediagnostikk og endoskopi, samt innen kirurgisk og onkologisk behandling gjennom ulike tiltak. Det er behov for økt utdanning av flere grupper legespesialister, sykepleiere, stråleterapeuter og medisinske fysikere. Strategidirektør Kjell Magne Tveit, Helsedirektoratet - Pasientforløpene. Helsedirektoratet har fått i oppdrag å utarbeide pakkeforløp basert på de nasjonale behandlingsretningslinjer, etter dansk modell. Nye og sykdomspesifikke forløpstider skal etableres og erstatte dagens normerte forløpstider. Pakkeforløpene skal implementeres i Den nye pasientrollen. Pasientenes forventninger til kvalitet, samhandling, opplæring og medbestemmelse skal legges til grunn i en mer brukerorientert kreftomsorg. - Prioriteringer. Dagens prioriteringskriterier er: sykdommens alvorlighet, nytte av helsetiltaket og kostnader i forhold til nytteeffekt. Hva skal prioriteres ned? Et nytt prioriteringsutvalg vil komme med innstilling høsten 2014, og et nytt nasjonalt system for innføring av nye metoder i spesialisthelsetjenesten vil synliggjøre prioriteringene. - Forskningen. Kreftstrategien fokuserer på støtte til norsk, nordisk og internasjonalt samarbeid om kliniske studier, forskning hos eldre med kreft og translasjonsforskning rettet mot å bruke kunnskap om kreftsvulstens egenskaper i diagnostikk og behandling. 13

14 Sesjon 3: Den nasjonale kreftutfordringen Sammendrag fra sesjonen Referent: Professor Eivind Hovig Først ut i dagens siste sesjon var medisinsk rådgiver for Pfizer Norge, Knut Martin Torgersen. Han slo fast at industrien forsøker å finne gjennombruddsmedisiner som åpner mye muligheter, heller enn dem som gir små forbedringer over eksisterende medisiner, og at det ikke er en målsetting å ha bare store pasientgrupper for medisinene. Dersom alle skal testes på hver sin måte vil det stille store infrastrukturkrav. Blant områdene som er viktige å forbedre er medikamentutvikling, klinisk behandling, pasientengasjement og politiske verktøy for å sette dette i system. Et viktig poeng er at utviklingen av nye legemidler nå kan gå mye raskere, helt ned mot fire år. Kreftgenomikk representerer en mulighet til å foreta et stort sprang ved å etablere klinisk infrastruktur som kan håndtere den nye kunnskapen et systemløft for norsk helsevesen. Leder for Institutt for kreftforskning, professor Gunnar Sæter, så på mulighetene og utfordringene som utviklingen gir for instituttet. Han mente at instituttet ikke lengre kan være et basalt forskningsinstitutt, men i større grad må nærme seg translasjonsfeltet, med økende antall pasienter, økende biologisk forståelse og oppdeling av mindre pasientgrupper på tvers av sykdomsgrupper. Han trakk også fram behovet for å identifisere legemidler med store behandlingseffekter, og mulighetene for kombinasjonsbehandling. Blant viktige utviklinger nevnte han den nye æra som er i emning i immunterapi. Samtidig er det fortsatt utfordringer knyttet til biologisk kompleksitet, som må løses med økt samarbeid, og for instituttets del økt vektlegging av innholdet i begrepet Comprehensive Cancer Center, som innbefatter at et kompetent senter bør kunne mestre både de epidemiologiske og kliniske aspekter av kreft. Deretter lanserte professor Kjell Magne Tveit, Strategidirektør for kreft i Helsedirektoratet, fagmyndighetenes perspektiv, og tok utgangspunkt i direktoratets Nasjonale kreftstrategi Blant elementene som ble tatt opp var multidisiplinær diagnostikk og behandling, sikring av tilstrekkelig tilgang til kompetent personale i ulike yrkesgrupper. Og viktig var såkalte pakkeforløp, indikatorer for ledd i forløpet, forløpstider osv. Også han vektla den nye pasientrollen, med pasienten som en aktivt deltakende aktør, og han trakk fram utviklingen av et nytt nasjonalt system for innføring av nye metoder i spesialisthelsetjenesten. Knut Martin Torgersen, medisinsk rådgiver, Pfizer Han ønsker mer klinisk forskning, mer norsk, nordisk og internasjonalt samarbeid. Han er særlig engasjert i argumentasjonen for etablering av en nordisk kjernefasilitet for klinisk uttesting, fordi nivået i dag er alt for lavt. Direktør Bjørn Erikstein ved Oslo Universitetssykehus avsluttet innleggene i sesjonen. Han startet med å slå fast at det var viktig å få nasjonal konsensus for å forske på den utfordringen som ligger i persontilpasset medisin. Han trakk fram at OUS-forskningen er økende, og også at det foreligger en strategiplan for morgendagens kreftbehandling. 11 % av pasientene ved OUS er kreftpasienter. Stadig flere pasienter lever med kreft, og dette sammen med at det blir stadig flere pasienter i regionen, og at de eldre med kreft også blir flere, gjør dette til en viktig utfordring. De viktigste utfordringene han trakk fram var knyttet til personvern i sekvenseringens tidsalder, diagnostisk kapasitet når mange skal undersøkes med ny metodikk, analysekapasitet og bioinformatikk. Det blir behov for flere spesialister, og spesialister i flere fag, når tverrfaglig og multimodal behandling blir mer dominerende. Han var også helt klar på at mer persontilpasset behandling betød mer målrettet behandling, og at dette er en positiv utvikling. Samtidig mener han også å se at mulighetene for inntjening i legemiddelindustrien kunne bli mindre i takt med små, men mange, pasientgrupper. 14

15 Sesjon 3: Den nasjonale kreftutfordringen Rundebordsdiskusjon og debatt, ledet av Professor Tom Dønnem Referent: Overlege Harald Holte Dagen ble avsluttet med diskusjon blant deltakerne inndelt i 10 ulike grupper etterfulgt av paneldebatt med deltakelse av de fire foregående foredragsholdere. Paneldebatten ble ledet av professor Tom Dønnem, Universitetssykehuset Nord-Norge, og han la opp til diskusjon av følgende punkter blant deltagerne: 1. Hvilke fordeler har vi i Norge for å bli gode på persontilpasset kreftbehandling basert på gensekvensering? 2. Hvilke utfordringer har vi? 3. Løsninger forslag til gode strategier for at kreftgenomikk skal bli godt integrert i klinikk og forskning. Følgende spørsmål ble besvart av panelet: - Spørsmål: Hva ser dere som de viktigste faktorer for implementering av persontilpasset kreftbehandling? Svar: Det ble fremhevet at etablering av multidisiplinære forskningsteam står sentralt; med deltakere av klinikere (onkologer og kirurger), patologer, radiologer, statistikere og molekylærbiologer for å få en felles forståelse. forskning i økende grad. Andre momenter som ble trukket frem: bedret informasjonsteknologi, nytenking blant legene integrering av forskning i klinisk drift i økende grad og realisering av Kreftregisterets kvalitetsregistre. De strenge personvernreglene i Norge i forhold til andre land ble fremhevet som en hemsko. - Spørsmål: Det som har vært debattert i dag er først og fremst sekvensering av tumor, men hva med sekvensering av vertens genom og etiske problemstillinger rundt dette? Risiko for kreft samt omsetning av legemidler, inkludert cytostatika, er i stor grad avhengig av vertens genom. Hvilke problemstillinger reiser dette rundt gensekvensering? Svar: Det ble fremhevet at prosjektene gjennom NCGC ønsker å kartlegge mutasjoner og andre endringer i eksomet til tumor og ikke kimbanen. Dersom vi skal sekvensere og bearbeide statistisk kimbanesekvensene hos pasientene står vi overfor utfordringer som foreløpig ikke er fullt avklart. Professor i medisinsk etikk, Jan Helge Solbakk, tok til orde for å spørre pasientene spesifikt om hvordan de ser på disse problemstillingene da dette i stor grad ikke er kjent. - Spørsmål: Helsedirektoratets fagrapporter inneholder fine ord med fine intensjoner, men hvordan skal dette settes ut i livet? Blir det tildelt ekstra ressurser? Svar: Strategidirektør Kjell Magne Tveit svarte at en ny fagrapport vil ta for seg praktisk omsetning av mål for kreftsatsingen. Det vil bli lagt vekt på pakkeforløp for en rekke ulike kreftdiagnoser med hensyn til forbedret logistikk og kvalitetssikring i utredning og behandling. Likeledes vil utvikling av kompetanse på ulike hold, utdanning og infrastruktur bli vektlagt. Tveit mente at fagmiljøene fremover bør slutte seg til internasjonale kreftorganisasjoner som EORTC for gjennomføring av klinisk forskning. Helsedirektoratet vil også støtte klinisk forskerinitierte studier fra egne rekker. - Spørsmål: Hvordan omsette kunnskap til klinisk praksis? Svar: Direktør Erikstein, OUS fremhevet at det er økende overføring fra Helse Sør-Øst til forskning ved eksempelvis OUS, og sammen med ekstern finansiering utgjør forskningsmidler ca. 10 % av driftsbudsjettet ved sykehuset. Midlene burde kunne tilgodese klinisk Professor Tom Dønnem Hvordan omsette kunnskap til klinisk praksis? 15

16 Sesjon 4: Felles ansvar - hvordan får vi det til? Bass Hassan og erfaringene fra Oxford Referent: Professor Kjetil Søreide, Stavanger universitetssykehus Dag 2 på Losby-møtet fokuserte på hvordan kreftgenomikk kan trekkes inn i klinisk nytte og det felles ansvar som må til for å virkeliggjøre dette til beste for pasientene. Det var således betimelig og nyttig å høre førstehåndserfaringer fra en kliniker og forsker som leder an innen sitt felt på dette området. I foredraget Experiences in use of cancer genomics data in our clinic» ledet professor Bass Hassan, Oxford University tilhørerne gjennom en halvtime basert på egne erfaringer med individtilpasset behandling i praksis. For pasienter med metastatisk sykdom og respons på målrettet behandling er den kliniske realitet likevel skuffende da resistensutvikling kommer før eller siden, og fører til progresjon i sykdomsforløpet. Med kliniske eksempler hentet fra pasienter med metastatiske sarkomer så ble problemet med å forstå utvikling av resistens i svulster belyst. Selv i relativt enkle kreftformer og sarkomer som gastrointestinale stromale svulster (GIST; drevet hyppigst av mutasjon i c-kit genet) så er en rekke kliniske-patologiske variabler (som størrelse, eller perforasjon av tumor) betydelig sterkere prognostiske faktorer enn hva den genetiske informasjon gir (som bl.a. variasjoner i muterte gener av tyrosinkinase reseptorene). Dette peker på vanskeligheten med å forstå kreftbiologien for selv enkle genetisk sammensatte svulster. Selv med samme mutasjon som utgangspunkt, kan det kliniske forløpet være helt forskjellig. Hvorfor det er slik har vi lite eller ingen god forståelse av i dag. Nyere data viser imidlertid at genomisk undersøkelse av gener man ikke hadde sett relatert til GIST prognose har gitt overraskende funn, noe som peker på genomets kompleksitet og vanskeligheten med å trekke faste slutninger utfra dagens biologiske forståelse av kreftsykdommen. Hassan påpekte betydningen av hver enkelt tumors unike identitet, den intratumorale polyklonalitet og den (per dags dato) dels mislykkede tilnærmingen med å hemme enkelte signalveier, hvor resistens utvikles via sideveier. Hassan pekte på viktigheten av å flytte den molekylære stratifiseringen og terapiforsøkene til tidligere stadier av tumor, i motsetning til dagens kliniske modell i senstadiet av metastatisk sykdom. Dette for å kunne vise større effekt og potensielt øke andelen kurable pasienter. Oppsummeringsvis viste han til den nye institusjonsbaserte strukturen i Oxford, hvor nye institutter for Big Data, Target Discovery og Precision Cancer Medicine skal muliggjøre befolkningsanalyser på genomnivå for økt overlevelse. Med bevilgninger på 256 mill GBP (= 2.6 milliarder NOK) investert i satsningen er det grunn å tro at mulighetene for å lykkes er tilstede. Selv med samme mutasjon som utgangspunkt, kan det kliniske forløpet være helt forskjellig Professor Bass Hassan, Oxford University 16

17 Sesjon 5: Pasientenes interesser Personlig tilpasset behandling - pasientenes perspektiv Jannikke Ludt, Seksjonssjef forskning, Kreftforeningen Det er et faktum at med dagens metoder og verktøy for diagnostikk, er det omlag 1 av 3 medikamentelle behandlinger som virker. 2 av 3 medikamentelle behandlinger virker ikke. I hvert fall ikke på kreften. Den virker på pasienten. Dette er krevende behandling som kan ha stor effekt for den enkelte, gjennom bivirkninger og bekymring for senskader. Og kanskje utsetter den en virksom behandling. Dette har store kostnader for samfunnet men ikke minst for den enkelte pasient. Det er først og fremst dette perspektivet som gjør at Kreftforeningen har engasjert seg spesielt i personlig tilpasset behandling. En del av bildet er også at pasienter kan få en tung behandling, også radikal, for å minke risikoen for tilbakefall. Og det minker risikoen for tilbakefall. Prisen er at mange får tung behandling, selv om de aldri ville fått tilbakefallet. I noen settinger vil kanskje én av ti ha behov for den ekstra behandlingen, mens alle ti vil få den. Vi aner ikke hvem som faktisk trengte den, dette er statistisk beregnet. Men vi vet at ni av ti nok ikke trengte det. Mange må betale kostnaden for å redde den ene, som virkelig trengte behandlingen. Noen pasienter har så saktevoksende kreftsykdom og får det så sent i livet, at det ikke krever behandling. Andre, med tilsynelatende samme sykdom, får utvikling av aggressiv sykdom, og burde fått kraftig livreddende behandling tidligst mulig. Tidspunktet når man kan skille den ene fra den andre er for sent for å redde den som hadde aggressiv sykdom. Man har ikke verktøy for å skille mellom disse pasientene tidlig nok. Derfor får mange tung behandling som de ikke trenger. Noen får ikke tidlig nok den behandlingen de faktisk trengte. Slik er det også for forebyggende tiltak, som screening. Vi vet at screening redder mange menneskeliv. Vi vet også at den skaper kreftpasienter. Mennesker blir pasienter uten at de noen gang ville stiftet dette uønskede bekjentskapet med helsevesenet. Men så sluses de altså inn i helsevesenet, gjennomfører tøff behandling, og vil for alltid ha ettervirkningene av behandlingen og det å være kreftpasient. Familier gjøres til pårørende. Det er ikke mulig, med dagens metoder, å forutsi hvilken behandling som vil virke best for hvem, hvem som ikke trenger den tyngste behandlingen, og hvem som aldri ikke vil merke sin begynnende kreftsykdom. Man har bare statistikk på gruppenivå og grad av sannsynlighet å støtte seg til. Derfor behandles mange for mye. Jannikke Ludt, Seksjonssjef forskning, Kreftforeningen Det er ikke mulig, med dagens metoder, å forutsi hvilken behandling som vil fungere best for hvem 17

18 Sesjon 6: Unge forskere og klinikere Patologiperspektivet Hege Giercksky Russnes MD, PhD Consultant, pathology/post doc Patologifaget har sin basis i histopatologisk undersøkelse av vev fra svulster. Representativt vev prosesseres og støpes inn i parafin (FFPE, formalin-fiksert, parafin-innstøpt vev) for deretter å skjæres i mikrometertynne snitt. Etter farging vil en erfaren patolog vurdere celletyper, vevsarkitektur og cellenes modningsgrad samt atypi. I de siste tiår har man tatt i bruk tilleggsanalyser for å vurdere molekylære endringer. De mest brukte teknikkene er immunhistokjemi (IHC, vurdering av protein uttrykk), fluorescens in situ hybridisering (FISH, DNA kopitall) og cytogenetikk (større strukturelle DNA endringer slik som tap, amplifikasjoner og translokasjoner). Etter årtusenskiftet har de fleste større patologiavdelinger etablert egne laboratorier for molekylærpatologi. Her benytter man sekvenseringsmetoder eller PCR baserte metoder for å detektere små mutasjoner slik som enkeltbasesubstitusjoner, indels og kjente translokasjoner. Leukemidiagnostikken har vært blant de første kreftformene hvor patologisk vurdering som inkluderer molekylære markører er helt nødvendig. Initialt gjøres morfologisk vurdering (mikroskopi) av blodutstryk og/eller benmargsbiopsi. Deretter gjøres IHC eller flowcytometrisk undersøkelse for å vurdere cellenes fenotype. Ettersom hvilken hovedgruppe en leukemipasient faller inn under, vil det kunne bli utført både cytogenetikk og ulike molekylærpatologiske tester for å påvise genomiske endringer. Alle analysesvar blir sammenhold med kliniske opplysninger, og klassifiseringen vil inneholde både prognostisk og prediktiv informasjon. I tillegg vil man kunne finne tumorspesifikke forandringer som kan brukes som oppfølgingsmarkører under og etter behandling for å vurdere terapirespons og eventuelt fange opp tilbakefall. Ved de nye sekvenseringsmetodene som baserer seg på massiv parallell sekvensering kan man analysere hele genomet i en prøve eller utvalgte deler (målrettet sekvensering). Dette gir nye muligheter når det gjelder molekylærpatologi ettersom det erstatter mange tidkrevende enkeltanalyser. Metoden er på vei inn i diagnostikk, men metoden skaper artefakter som man må være oppmerksomme på og bioinformatiske verktøy er fortsatt krevende. I tillegg risikerer man nå å få påvist en rekke mutasjoner som man ikke kjenner betydningen av i behandlingsammenheng. Ettersom tusenvis av kreftgenom nå sekvenseres i større og mindre konsortier forventes det at slike utfordringer vil bli løst. Hege Giercksky Russnes MD, PhD, consultant, pathology/post doc Vi vet at de fleste svulster har intra-tumor heterogenitet i større eller mindre grad; celle-til-celle variasjon enten fenotypisk (proteinuttrykk) eller genomisk (DNA forandringer). I en studie av brystkreftpasienter som fikk neo-adjuvant Herceptin (målrettet behandling mot HER2 proteinet) undersøkte vi både proteinutrykk og genkopi antall av HER2 ved hjelp av en in situ metode (ImmunoFISH). For flere av pasientene som ikke hadde komplett respons fant vi mindre sub-populasjoner av celler før behandling uten disse forandringer, etter behandling dominerte de svulsten. Sett fra en patologs ståsted kommer det til å være viktig å integrere den molekylære viten man får med histomorfologisk kunnskap. I nær fremtid kommer to forhold til å være spesielt viktig; metoder må være sensitive nok til å fange opp selv små sub-populasjoner og informasjon fra histopatologi, fenotyping og molekylærpatologi må sammenholdes med både molekylærbiologisk og klinisk kunnskap. Mye av dagens avanserte kreftbehandling er definert som utprøvende, og moderne kreftomsorg vil kreve dedikerte fora med tverrfaglig kompetanse innen både kreftforskning, diagnostikk og behandling. 18

19 Sesjon 6: Felles ansvar - unge forskere og klinikere Perspektiver fra unge forskere og klinikere. Referent: Professor Elin Mortensen Genombiolog Dr. Rolf Skotheim innledet med å glede seg over at både helseministeren og andre politikere møtte og lovet at det skulle satses mer på molekylær kreftdiagnostikk. Skotheim brukte blant annet utvikling av testikkelkreft som eksempel på hvordan man kan studere molekylære mekanismer i kreftutvikling. En hypotese var at mutasjoner ved testikkelkreft dannes embryonalt og funn av samme mutasjoner i begge testiklene ved kreft ville bekrefte dette. Dette viste seg ikke å være tilfelle. Men det er flere nivåer av kompleksitet i dette feltet. Man må vite om en mutasjon virkelig uttrykkes og proteiner er ikke så lette å studere. RNA viser det som faktisk uttrykkes i cellen. Vi trenger altså RNA-informasjon for å se om muterte gener faktisk er uttrykt. Skotheim har arbeidet med translokasjoner og har sammen med andre funnet noen sjeldne men targetable funksjonsgener ved dybdesekvensering. Utfordringen er at disse genene også finnes i friske celler. Dette gjør det hele mer komplisert og interessant! Skotheim avsluttet med å understreke at tverrfaglig kompetansebygging er vesentlig for denne diagnostikken i fremtiden. Dr. Hans Petter Eikesdal snakket om utfordringene med å være i skjæringspunktet mellom kliniker og forsker. Det å drive med klinisk forskning fører til merarbeid for mange i helsevesenet og man føler seg som et hår i suppen. I tillegg kommer det oppslag i media som skaper håp for pasienter. Klinikere får da spørsmål fra pasienter som vil inn i studier og han påpekte at forskere har et ansvar for å gi edruelig informasjon. Presseoppslag er likevel viktig fordi de skaper entusiasme for forskning. Han poengterte også at Norge er et lite og dyrt land å drive kliniske studier i. Vi må derfor være på tilbudssiden for å kunne delta i kliniske studier Eikesdal poengterte også kompleksiteten i dette feltet. Hans egen forskning er fokusert på det vi tidligere kalte Junk DNA den ikkekodende delen av genomet. PseudoPTEN er et transkript (kalt endogenous competing RNA = cerna) som ikke koder for et protein, men som kan binde opp mikrorna og gjennom det hindrer at mrna for tumorsupressoren PTEN brytes ned. Hvorfor fungerer ikke persontilpasset behandling? Eikesdal kom inn på tumorheterogenitet som en stor utfordring. En tumor er dannet av flere kloner med ulike mutasjoner. Han illustrerte dette med et eksempel fra en studie hvor det ble funnet 48 personer med en genfeil som kunne behandles men bare 3 % av pasientene hadde utbytte av behandlingen. Han avsluttet med å si at han tror flere ting vil endre seg. Nå har vi billig diagnostikk og dyr behandling, men i fremtiden kan det bli dyr diagnostikk og billig persontilpasset behandling. Tverrfaglig kompetansebygging er vesentlig Dr. Hans Petter Eikesdal 19

20 20