COSMEGEN 0,5 mg pulver til injeksjons-/infusjonsvæske, oppløsning. Gult pulver (sterilt, frysetørret). Utblandet oppløsning er klar og gul.

Transkript

1 PREPARATOMTALE (SPC) 1. LEGEMIDLETS NAVN COSMEGEN 0,5 mg pulver til injeksjons-/infusjonsvæske, oppløsning 2. KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSETNING Daktinomycin 0,5 mg For fullstendig liste over hjelpestoffer se pkt LEGEMIDDELFORM Pulver til injeksjons-/infusjonsvæske, oppløsning. Gult pulver (sterilt, frysetørret). Utblandet oppløsning er klar og gul. 4. KLINISKE OPPLYSNINGER 4.1 Indikasjoner Wilms' tumor. Rhabdomyosarkom. Karsinom i testis og uterus (embryonal, teratokarsinom og koriokarsinom). 4.2 Dosering og administrasjonsmåte Cosmegen bør bare gis under tilsyn av lege med erfaring i cytostatikabehandling. Toksiske effekter forårsaket av daktinomycin er hyppige og kan være alvorlige (se 4.8 Bivirkninger og 4.4 Advarsler og forsiktighetsregler). I mange tilfeller begrenser dette mengden som kan gis. Imidlertid varierer alvorlighetsgraden av de toksiske effekter markert og er bare delvis doseavhengig. Dosen kan varieres avhengig av pasientens motstandskraft, tumorens størrelse og beliggenhet samt anvendelse av annen terapi. Nedenfor angitte doser må evt. reduseres hvis annen kjemoterapi eller stråling anvendes samtidig eller har vært brukt tidligere. Cosmegen gis intravenøst. Dose av Cosmegen beregnes i mikrogram. Doseringsintensitet pr. 2-uker syklus for både voksne og barn bør ikke overskride 15 mikrogram/kg/dag eller mikrogram/m 2 kroppsoverflate gitt intravenøst i 5 dager. Beregning av dosen for overvektige eller ødematøse pasienter skal gjøres på basis av kroppsoverflate for å relateres til normal vekt for pasienten. En rekke forskjellige monoterapi- og kombinasjonsterapiregimer med Cosmegen kan anvendes. Da de ulike kjemoterapiregimene er under konstant endring og utvikling, må dosering og administrering gjøres under direkte overvåkning av en lege som er Revised: July 2011 Page 1 of 8

2 oppdatert innen dagens onkologiske praksis og ny terapiutvikling. Behandlingsregimene som foreslås i det følgende er basert på en gjennomgang av aktuell litteratur som omhandler behandling med Cosmegen og er pr. syklus. Wilm s tumor: Regimer på 45 mikrogram/kg intravenøst gitt i forskjellige kombinasjoner og tidsskjemaer med andre kjemoterapeutika. Rhabdomyosarcoma: Regimer på 15 mikrogram/kg intravenøst i 5 dager gitt i forkjellige kombinasjoner og tidsskjemaer med andre kjemoterapeutika er blitt benyttet. Karsinom i testis: 1000 mikrogram/ m 2 kroppsoverflate på dag 1 som del av et kombinasjonsregime med cyklofosfamid, bleomycin, vinblastin og cisplatin. Karsinom i uterus: 12 mikrogram/kg intravenøst daglig i 5 dager som monoterapi. 500 mikrogram intravenøst på dag 1 og 2 som del av et kombinasjonsregime med etoposid, metotreksat, folsyre, vinkristin, cyklofosfamid og cisplatin. Siden daktinomycin er ytterst vevsirriterende, må sikkerhetsforskrifter for slike preparater følges nøye (se 4.4 Advarsler og forsiktighetsregler og 6.6 Spesielle forholdsregler for destruksjon og annen håndtering). Injeksjonsvæsken kan settes direkte eller som kontinuerlig infusjon. Hvis medikamentet injiseres direkte i venen uten infusjon, bør "to-nålsteknikken" anvendes. Ved hjelp av en steril nål suges den nødvendige mengden opp i sprøyten. Bruk den andre sterile nålen til injeksjon direkte i venen. 4.3 Kontraindikasjoner Overfølsomhet overfor virkestoffet eller overfor et eller flere av hjelpestoffene. Vannkopper. Herpes zoster. 4.4 Advarsler og forsiktighetsregler Ekstravasal injeksjon må unngås da dette kan forårsake stor skade på bløtvev. Håndtering av ekstravasjon: Ekstravasjon kan forekomme med og uten ledsagende brennende og stikkende følelse, selv når blodet returnerer godt ved aspirasjon. Hvis det overhodet forekommer tegn eller symptomer på ekstravasjon, må injeksjonen eller infusjonen stoppes umiddelbart og startes opp igjen i en annen vene. Hvis ekstravasjon mistenkes, kan intermitterende applikasjon av is på stedet i 15 minutter 4 ganger daglig i 3 dager være nyttig. Nytten av lokal administrasjon av legemidler er ikke klart dokumentert. Grunnet den progressive naturen til ekstravasale reaksjoner, er nøye observasjon og konsultasjon hos plastisk kirurg anbefalt. Blemmer, sår og vedvarende smerte er indikasjon for omfattende kirurgisk eksisjon, etterfulgt av hudtransplantasjon. Revised: July 2011 Page 2 of 8

3 Cosmegen er et toksisk legemiddel og det er nødvendig med svært nøye og hyppig observasjon av pasienten med hensyn til bivirkninger, mest vanlig fra det hematopoietiske system, noe som kan resultere i myelosuppresjon. Vaksiner med levende virus skal ikke administreres under behandling med Cosmegen. Cosmegen og strålingsterapi: Økt omfang av gastrointestinal toksisitet og benmargsdepresjon er rapportert når dactinomycin gis samtidig med strålebehandling. Såvel på normal hud som på buccale og faryngeale slimhinner kan man tidlig se erytem. En mindre strålingsdose enn den som vanligvis gis, kan når den gis i kombinasjon med Cosmegen, forårsake erytem og blæredannelse som raskt progridierer gjennom stadiene forbrenning og avskalling. Tilheling skjer heller på 4 6 uker enn 2 3 måneder. Erytem forårsaket av tidligere strålebehandling kan bli reaktivert av Cosmegen gitt alene, selv når strålingen ble gitt mange måneder tidligere, men spesielt når intervallet mellom disse to behandlingsformene er kort. Denne potensieringen av strålingseffekten er spesielt problematisk når strålingen involverer slimhinner. Når strålingen er rettet direkte mot nasofarynx, kan den i kombinasjon med Cosmegen føre til alvorlig orofaryngeal mukositt. Kraftige reaksjoner kan oppstå hvis høye doser av både Cosmegen og stråling gis eller hvis pasienten er spesielt sensitiv for slik kombinasjonsbehandling. Spesiell forsiktighet er nødvendig ved tilførsel av daktinomycin innen de første to måneder etter stråling ved behandling av høyresidig Wilms' tumor da hepatomegali og forhøyet AST-verdi er observert. Generelt bør Cosmegen ikke gis samtidig med stråling ved behandling av Wilm s tumor medmindre nytten av slik behandling oppveier risikoen. Det er rapporter som indikerer en øket insidens av påfølgende primære tumorer (inkludert leukemi) etter behandling med stråling og antineoplastiske midler, slik som Cosmegen, noe som gjør det nødvendig med lang observasjonstid. Muligheten for anafylaktoide reaksjoner bør has i mente. Ved behandlingsopplegg hvor flere forskjellige kjemoterapeutika inngår, er det spesielt nødvendig å observere pasienten daglig med hensyn til evt. toksiske tegn da en hel kur av og til ikke tolereres. Hvis stomatitt, diaré eller alvorlig depresjon av hematopoiesen oppstår under behandlingen, skal behandlingen avbrytes til pasienten er restituert. Veneokklusiv sykdom (primært hepatisk) kan være dødelig, spesielt hos barn som er yngre enn 48 måneder (se 4.8 Bivirkninger). Bruk til barn: Den høye frekvens av toksiske effekter, spesielt hos barn, tilsier at preparatet bare bør gis til barn over 6-12 mnd. Bruk til eldre: En meta-analyse over alle studier over en 13-års periode foretatt av Eastern Cooperative Group (ECOG) antyder øket risiko for myelosuppresjon ved daktinomycin behandling hos eldre sammenlignet med hos yngre. På grunn av dactinomycins svært giftige egenskaper (for eksempel korrosivitet, karsinogenisitet, mutagenisitet, teratogenisitet), må spesielle håndteringsinstruksjoner gjennomgås før håndtering og følges nøye. Både pulver og oppløsning må behandles forsiktig. Inhalasjon av støv eller damp og kontakt med hud eller slimhinner må unngås,særlig øynene(se 6.6 Spesielle forholdsregler for destruksjon og annen håndtering). Revised: July 2011 Page 3 of 8

4 Comegen og regional perfusjonsterapi:komplikasjoner ved bruk av perfusjonsteknikken er hovedsaklig relatert til mengde legemiddel som kommer over i den systemiske sirkulasjonen, og kan bestå av hematopoietisk depresjon, absorpsjon av toksiske produkter fra den massive destruksjonen av neoplastisk vev, økt mottaklighet for infeksjon, forverret sårtilheling og overfladisk ulcerasjon av mageslimhinnen. Andre bivirkninger ved denne teknikken kan være ødem i involverte ekstremiteter, bløtvevsødeleggelse i det perfunderte området og (potensielt) venøs trombose. Laboratorietester: Mange endringer i nyre-, lever- og benmargsfunksjonen er rapportert. Hyppig kontroll av nyre-, lever- og benmargsfunksjon anbefales. Hvite blodceller og trombocytter bør telles ofte. Om blodbildet tydelig forandres, bør behandlingen avbrytes til blodbildet igjen er normalt. Dette tar ofte opp til 3 uker. Daktinomycin kan interferere med sensitivitetstesting av antibakterielle medikamenter. 4.5 Interaksjon med andre legemidler og andre former for interaksjon Kan potensere effekten av strålebehandling (se 4.4 Advarsler og forsiktighetsregler). 4.6 Fertilitet, graviditet og amming Graviditet: Det foreligger ikke tilstrekkelig data på bruk af daktinomycin hos gravide kvinner. Dyrestudier har vist reproduksjonstoksiske effekter (5.3). Mulig risiko for mennesker er ukjent. Daktinomycin skal ikke brukes under graviditet, hvis ikke strengt nødvendig. Amming: Det er ukjent hvor mye daktinomycin som går over i morsmelk. Det er ikke klarlagt om barn som ammes kan skades. Daktinomycin skal ikke brukes under amming. 4.7 Påvirkning av evnen til å kjøre bil og bruke maskiner Det er bivirkninger rapportert for preparatet som kan påvirke noen pasienters evne til å kjøre bil eller betjene maskiner. 4.8 Bivirkninger De mest vanlige bivirkningene er kvalme og oppkast som kan oppstå i løpet av de første timene etter administrasjonen (kan lindres ved inntak av antiemetika). De andre bivirkningene viser seg oftest ikke før 2-4 dager etter at en behandling er avsluttet og er kraftigst først etter 1-2 uker. Dødsfall er rapportert. Bivirkningene er imidlertid vanligvis reversible ved seponering. Følgende bivirkninger er rapportert: Vanlige ( 1/100 til <1/10): Gastrointestinale sykdommer: Kvalme, oppkast. Mindre vanlige ( 1/1000 til <1/100) eller enkelte rapporterte tilfeller: Infeksiøse og parasittære sykdommer: Infeksjon, faryngitt. Stoffskifte- og ernæringsbetingede sykdommer: Anoreki, hypokalsemi. Revised: July 2011 Page 4 of 8

5 Sykdommer i respirasjonsorganer, thorax og mediastinum: Lungebetennelse. Gastrointestinale sykdommer: Magesmerter, diaré, mage- og tarmsår, cheilitt, dysfagitt, proktitt, sårstomatitt. Sykdommer i lever og galleveier: Ascites, hepatomegali, hepatitt, svingninger i leverfunkjonstester og leversvikt som resulterte i død er rapportert. Nyrevenookklusiv sykdom er rapportert når Comegen har inngått som del av et multikjemoterapiregime, uten at det har vært mulig å knytte dette til noen av enkeltkomponentene i regimet (se 4.4 Advarsler og forsiktighetsregler). Sykdommer i blod og lymfatiske organer: Anemi inkludert aplastisk anemi, agranulocytose, leukopeni, trombocytopeni, pancytopeni, retikulocytopeni, neutropeni og febril neutropeni. Blodplate- og hvite blodcelletellinger bør utføres hyppig for å påvise sterk hematopoeptietisk depresjon. Hvis en av tellingene synker betydelig, bør legemidlet holdes tilbake for å gi mulighet for margrestitusjon. Dette kan ofte ta opptil tre uker. Hud- og underhudssykdommer: Håravfall, hudutslett, akne, erytem multiforme, oppblussing av erytem eller økt pigmentering av hud som tidligere var utsatt for stråling. Toksisk epidermal nekrolyse (TEN) og Stevens Johnson-syndrom (SJS) er observert. Sykdommer i muskler, bindevev og skjelett: Myalgi. Undersøkelser: Mange abnormaliteter av nyre-, lever- og benmargsfunksjon er rapportert. Disse funkjonene skal sjekkes ofte. Generelle lidelser og reaksjoner på administrasjonsstedet: Illebefinnende, utmattelse, døsighet, feber, veksthemming. Dactinomycin vevsetende. Ved ekstravasal injeksjon/infusjon kan alvorlige vev skader oppstå. I minst ett tilfelle førte dette til kontrakturer i armene. Epidermolyse, ødem og erytem har vært rapportert etter regional perfusjon, av og til i alvorlig grad. 4.9 Overdosering Begrenset informasjon er tilgjengelig. Tegn på overdose har vært kvalme, brekninger, diaré, mukositt inkludert stomatitt, gastrointestinal ulcerasjon, alvorlige hudlidelser, inkludert hudavskalling, eksantem og epidermolyse, kraftig benmargshemming, veneokklusiv sykdom, akutt nyresvikt og død. Ingen spesifikk informasjon er tilgjengelig vedr. behandling av overdosering. Behandling er symptomatisk og understøttende. Nyre-, lever- og benmargsfunksjon bør kontrolleres jevnlig, og det bør også kontrolleres at hud og slimhinner er uskadet. Revised: July 2011 Page 5 of 8

6 5. FARMAKOLOGISKE EGENSKAPER 5.1 Farmakodynamiske egenskaper Farmakoterapeutisk gruppe: Cytostatisk antibiotikum av actinomycintypen, isolert fra Streptomycus. Cytotoksiske egenskaper utelukker bruk av actinomycin ved infeksjonssykdommer. ATC-kode: L01D A01 Virkningsmekanisme: Bindes til DNA ved interkalering i minor groove. Interfererer derved med forflytning av RNA-polymerase langs genet slik at transkripsjonen hemmes og proteinsyntesen stopper opp. Har også muligens en effekt på topoisomerase II. Derved oppstår en raskt innsettene hemmende effekt på proliferasjonen av både normale og neoplastiske celler. Daktinomycin er syklus spesifikt. Mye tyder på at daktinomycin potenserer effekten av strålebehandling og daktinomycin kan være mer effektiv ved samtidig strålebehandling. Den potenserende effekten kan utnyttes ved at aktinomycin kan prøves ved radiosensitive tumorer som ikke påvirkes av høyeste tolererte strålebehandling. Objektiv bedring, målt ved tumorstørrelse og aktivitet kan observeres når lavere, bedre tolererte doser av begge terapiformer anvendes. Enkelte tumorer som anses resistente mot kjemoterapi og strålebehandling kan påvirkes når medikamentet gis ved isolasjons-perfusjonsteknikken. Denne teknikken byr på visse fordeler under forutsetning av at spredning av medikamentet via generell sirkulasjon til andre deler av kroppen er minimal. Ved denne teknikken er medikamentet i kontinuerlig kontakt med svulsten. 5.2 Farmakokinetiske egenskaper Distribusjon: Rask. Bindes i stor grad til kroppsvev. Konsentreres i benmarg og tumorceller. Daktinomycin passerer ikke blodhjerne barrieren. Biotransformasjon: Daktinomycin synes å metaboliseres bare i liten grad. Eliminasjon: Halveringstid: 36 timer. Ca. 30% gjenfinnes i urin og fæces i løpet av 1 uke. 5.3 Prekliniske sikkerhetsdata LD 50 i rotter for daktinomycin gitt intravenøst er 460 mikrog/kg.karsinogenese: International Agency on Research on Cancer har vurdert daktinomycin til å være positivt karsinogent i dyr. Lokale sarkomer oppsto hos mus og rotter etter gjentatte subkutane og intraperitonale injeksjoner. Mesenchymale tumorer ble funnet hos hann F344 rotter gitt 0,05 mg/kg som intraperitonale injeksjoner i 2 5 timer per uke i 18 uker. Den første tumoren ble funnet i uke 23. Mutagenese: Daktinomycin viser mutagenisitet i en rekke testsystemer in vitro og in vivo, inkludert humane fibroblaster og leukocytter, og HeLa celler. DNA-skader og cytogenetiske effekter er vist hos mus og rotte. Reproduksjon: Det har ikke blitt utført adekvate reproduksjonsstudier. Revised: July 2011 Page 6 of 8

7 Teratogene effekter: Daktinomycin har gitt misdannelser og embryotoksisitet hos rotte, kanin og hamster ved dose på mikrog/kg intravenøst (3-7 ganger den anbefalte dosen for mennesker). 6. FARMASØYTISKE OPPLYSNINGER 6.1 Fortegnelse over hjelpestoffer Mannitol. 6.2 Uforlikeligheter Vann inneholdende konserveringsmiddel (benzylalkohol eller parahydroksybenzoatderivater) må ikke anvendes pga utfelling. Det er rapportert at daktinomycin kan fjernes delvis fra intravenøse oppløsninger når man anvender in-line filtre med celluloseestermembran. 6.3 Holdbarhet Holdbarhet 3 år. Utløpsdato er angitt på pakningen. Oppløsning skal tilberedes i hvert tilfelle. Ferdig tilberedt oppløsning må brukes innen 24 timer, deretter må ubrukt oppløsning kasseres. 6.4 Oppbevaringsbetingelser Oppbevares tørt og beskyttet mot lys. Skal ikke oppbevares over 25 ºC. Oppløsningen er lysømfintlig. 6.5 Emballasje (type og innhold) Hetteglass á 3 ml. 6.6 Spesielle forholdsregler for destruksjon og annen håndtering Gravide skal ikke eksponeres for stoffet. Preparering bør foregå i avtrekksskap. Cosmegen er svært giftig og både pulver og oppløsning må håndteres og administreres med stor forsiktighet. Da Cosmegen er svært etsende på bløtvev, er det bare beregnet for intravenøst bruk. Inhalasjon av pulver eller damp, samt kontakt med hud og slimhinner, spesielt øynene, må unngås. Personell som tilvirker stoffet bør bruke beskyttelsesutstyr, inkludert hansker, briller, frakk og skoovertrekk. Hvis kontakt med øynene skulle skje, må det umiddelbart irrigeres med rikelige mengder vann, fysiologisk saltvann eller oftalmisk saltvannsløsning i minst 15 minutter, etterfulgt av umiddelbar oppfølging hos øyelege. Ved hudkontakt, må det berørte området umiddelbart skylles med rikelige mengder vann i minst 15 minutter, og kontaminerte klær og sko må fjernes. Medisinsk oppfølging må iverksettes umiddelbart. Kontaminerte klær skal destrueres og sko må rengjøres fullstendig før bruk igjen. Tilberedning: Innholdet i tørt hetteglass tilsettes 1,1 ml sterilt vann (uten konserveringsmiddel) under aseptiske betingelser. Den resulterende oppløsningen er klar og gul og inneholder 0,5 mg (500 mikrogram) per ml. Oppløsningen kan deretter tilsettes glukoseløsning 50 mg/ml eller natriumkloridinfusjonsløsning 9 mg/ml. Revised: July 2011 Page 7 of 8

8 Parenterale legemidler skal inspiseres visuelt for partikler og misfarging før administrasjon, når løsning og beholder tillater det. Når Cosmegen er rekonstituert, er det en klar, gyllen-farget løsning. Selv om rekonstituert Cosmegen er kjemisk stabil, inneholder ikke produktet noe konserveringsmiddel og utilsiktet mikrobiell kontaminasjon kan forekomme. All ubrukt løsning skal kastes. Bruk av vann som inneholder konserveringsmidler (benzylalkohol eller parabener) for å rekonstituere Cosmegen for injeksjon, resulterer i dannelsen av et presipitat. Studier utført på dactinomycin lyofilisert pulver for injeksjon viser at legemiddelproduktet fortynnet ved konsentrasjoner på 10 mikrogram/ml eller høyere i WFI, 0,9 % saltløsning og 5 % dekstrose i glass eller PVC-infusjonsbeholdere er stabilt i opptil 10 timer når oppbevart i romtemperatur. Legemiddelproduktet fortynnet i konsentrasjoner på mindre enn 10 mikrogram/ml og oppbevart ved romtemperatur, viste betydelig lavere restitusjoner. Derfor anbefales til administrering bare legemiddelprodukt fortynnet ved konsentrasjoner på mer enn 10 mikrogram/ml og oppbevart i ikke mer enn 10 timer. Delvis fjerning av dactinomycin fra intravenøse løsninger med celluloseestermembranfiltre som brukes i noen intravenøse inline-filtre, er rapportert. Håndtering av ubrukt oppløsning og åpnede tomme ampuller: Flere retningslinjer for håndtering og destruksjon av antineoplastiske legemidler er publisert og bør overveies. 7. INNEHAVER AV MARKEDSFØRINGSTILLATELSEN Lundbeck Pharmaceuticals Ireland Limited 14 Lower Pembroke Street Dublin 2, Irland 8. MARKEDSFØRINGSTILLATELSESNUMMER (NUMRE) DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLATELSE / SISTE FORNYELSE 10. februar OPPDATERINGSDATO Trademark of Lundbeck Inc., Deerfield, IL 60015, U.S.A. Revised: July 2011 Page 8 of 8