PREPARATOMTALE. Sekundær profylakse av iskemisk apopleksi og forbigående iskemiske attakker.

Transkript

1 PREPARATOMTALE 1. LEGEMIDLETS NAVN Asasantin Retard 200 mg/25 mg kapsel med modifisert frisetting, hard 2. KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSETNING En kapsel inneholder dipyridamol 200 mg og acetylsalisylsyre 25 mg Hjelpestoffer med kjent effekt: Laktosemonohydrat 53 mg, sakkarose 11,3 mg. For fullstendig liste over hjelpestoffer se pkt LEGEMIDDELFORM Kapsel med modifisert frisetting, hard. Kapsel av hard gelatin med rød overdel og hvit underdel, 7 x 24 mm. Kapselen inneholder både et gulfarget granulat av dipyridamol og en hvit sukkerdrasjert tablett med Ø 6,4 mm inneholdende acetylsalisylsyre. Granulatkornene er ulikt drasjert - den ene halvparten har rask oppløsning og den andre halvparten har forsinket oppløsning. 4. KLINISKE OPPLYSNINGER 4.1 Indikasjoner Sekundær profylakse av iskemisk apopleksi og forbigående iskemiske attakker. 4.2 Dosering og administrasjonsmåte Den anbefalte doseringen er 1 kapsel 2 ganger daglig, vanligvis morgen og kveld. Kapslene kan tas uten mat eller i forbindelse med et måltid. Kapslene bør svelges hele. Kapslene kan åpnes, men det gule granulatet må ikke tygges eller knuses. Pediatrisk populasjon Asasantin Retard er ikke anbefalt til barn (se pkt. 4.4). 4.3 Kontraindikasjoner Overfølsomhet overfor virkestoffene, noen av hjelpestoffene listet opp i pkt eller overfor andre salisylater. Tidligere symptomer på astma, rhinitt eller urtikaria ved inntak av acetylsalisylsyre eller andre ikkesteroide antiinflammatoriske midler. Aktivt ventrikkel- eller duodenalsår, blødningsanamnese. Graviditet i 3. trimester (se pkt. 4.6). 1

2 4.4 Advarsler og forsiktighetsregler Blødningshendelser På grunn av blødningsrisikoen bør Asasantin Retard, som andre plateaggregasjonshemmere, brukes med forsiktighet hos pasienter med økt blødningsrisiko. Pasientene bør følges nøye for tegn på blødning, inkludert okkult blødning (se pkt. 4.5). Forsiktighet anbefales hos pasienter som får samtidig behandling med legemidler som kan øke blødningsrisikoen, som antikoagulantia, plateaggregasjonshemmere, selektive serotonin reopptakshemmere (SSRI) eller anagrelid (se pkt. 4.5). Kardiovaskulære sykdommer Dipyridamol har vasodilaterende effekt og bør derfor brukes med forsiktighet av pasienter med alvorlig koronar sykdom,inkludert ustabil angina og nylig gjennomgått myokardinfarkt, venstre ventrikkel utløpshindring eller hemodynamisk ustabilitet (f eks ikke-kompensert hjerteinsuffisiens). Dosen av acetylsalisylsyre i Asasantin Retard er ikke undersøkt ved sekundær profylakse av hjerteinfarkt. Myasthenia gravis Hos pasienter med myasthenia gravis kan det være nødvendig med dosejustering av myastenibehandling etter endring av dipyridamoldosen (se pkt. 4.5). Sykdommer i galleveiene Det er rapportert enkelte tilfeller hvor ukonjugert dipyridamol var inkorporert i gallesten i varierende grad (opp til 70 % av stenenes tørrvekt). Alle pasientene var eldre, hadde økende kolangitt og var blitt behandlet med dipyridamol i flere år. Det er ikke vist at dipyridamol initierte dannelsen av gallesten hos disse pasientene. Bakteriell spalting av konjugert dipyridamol i galle kan være en mulig mekanisme bak inkorporering av dipyridamol i gallesten. Hodepine eller migrenelignende hodepine Hodepine eller migrenelignende hodepine, som kan forekomme spesielt ved behandlingsstart med Asasantin Retard, bør ikke behandles med analgetiske doser acetylsalisylsyre. Hypersensitivitet Forsiktighet bør utvises ved hypersensitivitet mot NSAID-preparater. Advarsler vedrørende acetylsalisylsyre På grunn av innholdet av acetylsalisylsyre bør preparatet brukes med forsiktighet hos pasienter med astma, allergisk rhinitt, nesepolypper, kronisk eller tilbakevendende dyspeptiske plager, nedsatt levereller nyrefunksjon (se pkt. 5.2) eller glukose-6-fosfat dehydrogenasemangel. Spesielle pasientgrupper Pediatrisk populasjon Asasantin Retard er ikke anbefalt til barn Det er en mulig sammenheng mellom acetylsalisylsyre og Reye s syndrom hos barn. På grunn av risiko for Reye s syndrom bør Asasantin Retard ikke brukes hos barn og ungdom med febersykdom eller virusinfeksjon med eller uten feber. Reye s syndrom er en svært sjelden sykdom som påvirker hjerne og lever, og som kan være dødelig. Advarsler vedrørende hjelpestoffer Dette legemidlet inneholder laktose og sukrose. Pasienter med sjeldne arvelige problemer med fruktoseintoleranse, galaktoseintoleranse, en spesiell form for hereditær laktasemangel (Lapp lactase 2

3 deficiency), glukose-galaktose malabsorpsjon eller sukrase-isomaltasemangel bør ikke ta dette legemidlet. 4.5 Interaksjon med andre legemidler og andre former for interaksjon NSAIDs, kortikosteroider, alkohol Gastrointestinale bivirkninger øker når acetylsalisylsyre brukes sammen med NSAID preparater, kortikosteroider eller ved kronisk alkoholbruk. Forsøksdata tyder på at ibuprofen kan hemme effekten av lavdose acetylsalisylsyre på plateaggregering når disse legemidlene benyttes samtidig. Dataenes begrensning, samt usikkerheten rundt ekstrapolering av ex vivo data til klinisk bruk, gjør at det likevel ikke kan trekkes en sikker konklusjon vedrørende jevnlig ibuprofenbehandling. Ingen klinisk relevans er regnet som sannsynlig i tilfeller med sporadisk bruk av ibuprofen (se pkt. 5.1). Legemidler som påvirker koagulasjonen Når dipyridamol brukes sammen med substanser som påvirker koagulasjonen slik som antikoagulantia og plateaggregasjonhemmere, bør man observere disse preparatenes sikkerhetsprofil. Acetylsalisylsyre gitt sammen med antikoagulantia, plateaggregasjonshemmere, selektive serotonin reopptakshemmere eller anagrelid kan øke risikoen for blødning. Tillegg av dipyridamol til acetylsalisylsyre øker ikke insidensen av blødningskomplikasjoner Når dipyridamol administreres samtidig med warfarin, øker ikke blødningshyppighet og alvorlighetsgrad sammenlignet med warfarin-behandling alene. Antiepileptika Acetylsalisylsyre kan forsterke virkningen av valproinsyre og fenytoin, noe som kan føre til økt risiko for bivirkninger. Adenosin Kombinasjon med adenosin fører til økt plasmakonsentrasjon av adenosin og de kardiovaskulære effektene forsterkes. Justering av adenosindosen kan derfor være nødvendig Antihypertensiva Dipyridamol kan øke den hypotensive virkningen av blodtrykksenkende legemidler. Kolinesterasehemmere Dipyridamol kan motvirke virkningen av kolinesterasehemmere, noe som kan føre til en forverring av myasthenia gravis (se pkt. 4.4).. Antidiabetika/metotreksat Acetylsalicylsyre kan gi økt effekt av antidiabetika av sulfonylurea-typen. Den tubulære sekresjonen av metotreksat hemmes ved kombinasjonen med acetylsalisylsyre. Dette medfører at effekten av metotreksat forsterkes. Spironolakton/legemidler som øker urinsyreutskillelsen Acetylsalisylsyre kan redusere den natriuretiske virkningen av spironolakton og hemme virkningen av legemidler som fremmer utskillelsen av urinsyre (f.eks. probenecid og sulfinpyrazon). Xantiner Effekten av dipyridamol kan svekkes av xantiner. Dette bør spesielt tas i betraktning ved intravenøs administrering av teofyllin. 3

4 Acetazolamid Kombinasjonen av acetazolamid og acetylsalisylsyre kan medføre fare for metabolsk acidose. 4.6 Fertilitet, graviditet og amming Graviditet: Acetylsalisylsyre: Lave doser (opp til 100 mg/dag) Kliniske studier indikerer at doser opptil 100 mg/dag for begrenset obstetrisk bruk som krever spesiell monitorering synes å være trygge. Hver kapsel Asasantin Retard inneholder 25 mg acetylsalisylsyre. Det synes derfor ikke å innebære noen risiko hvis ikke andre legemidler som inneholder acetylsalisylsyre tas i tillegg til Asasantin Retard. Hvis ytterligere acetylsalisylsyreholdige preparater administreres, gjelder følgende forhold med hensyn til total daglig dose acetylsalisylsyre: Doser mellom 100 og 500 mg/dag Sikkerheten ved bruk under graviditet er ikke klarlagt da erfaring fra gravide kvinner er utilstrekkelig. Anbefalingene under gjelder derfor også for doser mellom 100 og 500 mg/dag. Doser fra 500 mg/dag Hemming av prostaglandinsyntesen kan ha skadelige effekter på svangerskapsforløpet og/eller den embryonale/føtale utviklingen. Resultater fra epidemiologiske studier indikerer økt risiko for abort, kardiovaskulære misdannelser og gastroschisis etter bruk av prostaglandinsyntesehemmere tidlig i svangerskapet. Den absolutte risikoen for kardiovaskulære misdannelser var øket fra mindre enn 1 % til omtrent 1,5 %. Risikoen antas å øke med dose og behandlingsvarighet. Dyrestudier har vist reproduksjonstoksisitet (se 5.3 Prekliniske sikkerhetsdata). Acetylsalisylsyre skal ikke brukes under første og andre trimester hvis ikke strengt nødvendig. Dersom acetylsalisylsyre brukes av kvinner som forsøker å bli gravide, eller i første og andre trimester av svangerskapet, bør dosen være så lav og behandlingsvarigheten så kort som mulig. Brukt i tredje trimester kan prostaglandinsyntesehemmere gi følgende effekter for fosteret: kardiopulmonal toksisitet (med prematur lukking av ductus arteriosus og pulmonal hypertensjon) renal dysfunksjon, som kan lede til nyresvikt og oligohydramnion, for moren og det nyfødte barnet: mulig forlenget blødningsperiode, en anti-aggregerende effekt som kan forekomme selv ved svært lave doser hemming av rieaktivitet og dermed forsinket eller forlenget fødsel. Acetylsalisylsyre i doser over 100 mg/dag er derfor kontraindisert under graviditetens siste trimester (se 4.3 Kontraindikasjoner). Dipyridamol: Sikkerhet under graviditet er ikke klarlagt da erfaring fra mennesker er utilstrekkelig. Dyrestudier indikerer ikke reproduksjonstoksiske effekter. Negative resultater fra dyrestudier betyr nødvendigvis ikke fravær av skadelige effekter på humane foster. Bruk av dipyridamol under graviditet bør bare skje hvis fordelen oppveier en mulig risiko. Amming: Dipyridamol og acetylsalisylsyre går over i morsmelk. Det er mulig at barn som ammes kan påvirkes. Asasantin Retard bør bare brukes under amming dersom fordelen for moren oppveier den potensielle risikoen for barnet. 4

5 Fertilitet: Det er ikke blitt utført studier vedrørende effekt på human fertilitet. I prekliniske studier er det ikke sett påvirkning av fertiliteten (se pkt. 5.3) 4.7 Påvirkning av evnen til å kjøre bil eller bruke maskiner Det er ikke blitt utført studier vedrørende påvirkning av evnen til å kjøre bil eller bruke maskiner. Pasientene bør likevel bli informert om at symptomer som svimmelhet og forvirring er rapportert i kliniske studier. Forsiktighet bør utvises ved bilkjøring og bruk av maskiner. Pasienter som opplever slike symptomer bør unngå bilkjøring og bruk av maskiner. 4.8 Bivirkninger To kliniske studier (ESPS-2, PRoFESS) som inkluderer totalt pasienter, hvorav pasienter ble behandlet med Asasantin Retard, er brukt til å fastslå legemidlets sikkerhetsprofil. I tillegg er også spontanrapporterte bivirkninger inkludert. De hyppigst rapporterte bivirkningene er hodepine, svimmelhet og gastrointestinale bivirkninger som dyspepsi, diaré, kvalme og abdominalsmerter. Blødningshendelser er de viktigste alvorlige bivirkningene forbundet med Asasantin Retard. Bivirkningene nedenfor er angitt etter følgende frekvenser: Svært vanlige ( 1/10), vanlige ( 1/100 til <1/10), mindre vanlige ( 1/1000 til <1/100), sjeldne ( 1/ til <1/1000), svært sjeldne ( 1/10 000), ikke kjent (kan ikke anslås utifra tilgjengelige data). Tabell over bivirkninger Sykdommer i blod og lymfatiske organer Vanlige: Anemi Sjeldne: Trombocytopeni, jernmangelanemi Forstyrrelser i immunsystemet Vanlige: Hypersensitivitetsreaksjoner med hudutslett, urtikaria, alvorlig bronkospasme og angioødem Nevrologiske sykdommer Svært vanlige: Vanlige: Øyesykdommer Mindre vanlige: Hjertesykdommer Vanlige: Mindre vanlige: Karsykdommer Mindre vanlige: Hodepine, svimmelhet Intrakraniell blødning, migrenelignende hodepine Intraokulær blødning Forverret koronarsykdom, synkope Takykardi Hypotensjon, hetetokter Sykdommer i respirasjonsorganer, thorax og mediastinum Vanlige: Epistakse Gastrointestinale sykdommer 5

6 Svært vanlige: Vanlige: Mindre vanlige: Sjeldne: Dyspepsi, kvalme, diaré, abdominalsmerter Oppkast, gastrointestinal blødning (alvorlig) Magesår, duodenalsår Erosiv gastritt Hud- og underhudssykdommer Ikke kjent: Blødninger i huden som kontusjon, ekkymose og hematom Sykdommer i muskler, bindevev og skjelett Vanlige: Myalgi Undersøkelser Ikke kjent: Forlenget blødningstid Skader, forgiftninger og komplikasjoner ved medisinske prosedyrer Ikke kjent: Blødning under operasjonsprosedyre, postoperativ blødning På grunn av kodesystemets oppbygging er blødningstilfeller fordelt på flere organklasser. En samlet beskrivelse av blødninger er derfor angitt i tabellen nedenfor. Blødningshendelser fordelt på enhver blødning, større blødning, intrakraniell blødning og gastrointestinal blødning ESPS-2 PRoFESS Asasantin Retard Placebo Asasantin Retard Antall behandlede pasienter (N (%)) 1650 (100) 1649 (100) (100) Gjennomsnittlig eksponering (år) 1,4 1,9 Enhver blødning (%) 8,7 4,5 5,3 Større blødning (%) 1,6 0,4 3,3 Intrakraniell blødning (%) 0,6 0,4 1,2* Gastrointestinal blødning (%) 4,3 2,6 1,9 * PRoFESS: intrakraniell blødning (1,0%) og intraokulær blødning (0,2%) I tillegg er følgende bivirkninger kjent for hvert av virkestoffene gitt alene, men er foreløpig ikke rapportert for Asasantin Retard. Dipyridamol Følgende bivirkninger er rapportert ved dipyridamol monoterapi: Dipyridamol er påvist i gallesten. Acetylsalisylsyre Følgende bivirkninger er rapportert ved acetylsalsisylsyre monoterapi: Sykdommer i blod og lymfatiske organer Disseminert intravaskulær koagulasjon, koagulasjonsforstyrrelser Forstyrrelser i immunsystemet Anafylaktiske reaksjoner (særlig hos pasienter med astma) Stoffskifte- og ernæringsbetingede sykdommer Hypoglykemi (barn), hyperglykemi, tørste, dehydrering, hyperkalemi, metabolsk acidose, respiratorisk alkalose Psykiatriske lidelser Forvirring Nevrologiske sykdommer Agitasjon, hjerneødem, letargi, konvulsjon 6

7 Sykdommer i øre og labyrint Tinnitus, døvhet Hjertesykdommer Arytmier Sykdommer i respirasjonsorganer, thorax og mediastinum Dyspné, gingivalblødning, larynxødem, hyperventilering, lungeødem, takypné Gastrointestinale sykdommer Magesår med perforasjon, duodenalsår med perforasjon, melena, hematemese, pankreatitt Sykdommer i lever og galleveier Hepatitt, Reye s syndrom Hud- og underhudssykdommer Erythema eksudativum multiforma Sykdommer i muskler, bindevev og skjelett Rabdomyolyse Sykdommer i nyre og urinveier Nyresvikt, interstitiell nefritt, papillenekrose, proteinuri Graviditet, puerperale og perinatale lidelser Forlenget svangerskap, forlenget fødsel, for små nyfødte, dødfødsel, blødning i forbindelse med svangerskap og fødsel Generelle lidelser og reaksjoner på administrasjonsstedet Pyreksi, hypotermi Undersøkelser Unormale leverfunksjonstester, økt urinsyre i blodet (kan føre til urinsyregikt), forlenget protrombintid Melding av mistenkte bivirkninger Melding av mistenkte bivirkninger etter godkjenning av legemidlet er viktig. Det gjør det mulig å overvåke forholdet mellom nytte og risiko for legemidlet kontinuerlig. Helsepersonell oppfordres til å melde enhver mistenkt bivirkning. Dette gjøres via meldeskjema som finnes på nettsiden til Statens legemiddelverk: Overdosering Pga doseforholdet mellom dipyridamol og acetylsalisylsyre er det sannsynlig at en eventuell overdosering vil domineres av symptomer på overdosering med dipyridamol. Overdosering med dipyridamol: Det finnes få rapporter om overdosering med dipyridamol, og erfaring med overdosering er derfor begrenset. Forventede symptomer på overdosering er varmefølelse, rødme, svetting, økt puls, uro, svakhetsfølelse, svimmelhet, blodtrykksfall og brystsmerter. Symptomatisk behandling anbefales. Tilføring av xantin-derivat (f.eks. aminofyllin) kan motvirke den hemodynamiske virkningen av dipyridamol. Overdosering med acetylsalisylsyre: 7

8 Mild, akutt overdosering med acetylsalisylsyre fører til hyperventilering, tinnitus, kvalme, oppkast, svekket syn og hørsel, svimmelhet og forvirring. Ved alvorlig overdosering kan delirium, tremor, dyspné, svettetokter, blødninger, dehydrering, forstyrrelser i syre-base balansen, hypotermi og koma forekomme. Bortsett fra generelle forholdsregler (f.eks. ventrikkeltømming) består behandlingen av overdosering med acetylsalisylsyre hovedsakelig av foranstaltninger for å øke utskillelseshastigheten (forsert alkalisk diurese) og å gjenopprette syre-basebalansen. Infusjon av natriumhydrogenkarbonat og kaliumklorid oppløsning kan brukes. I alvorlige tilfeller kan det være nødvendig med hemodialyse. 5. FARMAKOLOGISKE EGENSKAPER 5.1 Farmakodynamiske egenskaper Farmakoterapeutisk gruppe: Antitrombotisk middel, ATC-kode: B01A C30 Den antitrombotiske effekten av dipyridamol er delvis basert på dets evne til å hemme trombocyttadhesjon og aggregasjon, noe som motvirker nydannelsen av tromber, og delvis ved å forlenge en forkortet levetid av trombocytene. Dipyridamol hemmer adenosinopptaket i erytrocytter, trombocytter og endotelceller in vitro og in vivo. Hemmingen er doseavhengig ved terapeutiske konsentrasjoner (0,5-2 g/ml). Den økte konsentrasjonen av adenosin lokalt stimulerer enzymet adenylatcyklase via trombocyttenes A2- receptorer og øker dermed camp nivå i trombocyttene. Dipyridamol hemmer også camp-fosfodiesterase og kan derigjennom eventuelt forsterke effekten både av adenosin og av prostacykliner med aggregasjonshemmende effekt. I en studie gjort på slagpasienter reduserte dipyridamol og acetylsalisylsyre gitt i kombinasjon tettheten av enkelte protrombotiske overflateproteiner (inkludert PAR-1, en trombinreseptor) på trombocyttene, mer enn for acetylsalisylsyre gitt alene. I en annen studie ble det vist at dipyridamol reduserer nivåene av c-reaktivt protein (CRP) og von Willebrand faktor (vwf). In vitro studier har vist at dipyridamol selektivt hemmer inflammatoriske cytokiner (MCP-1 og MMP-9) som kommer fra trombocyt-monocyt interaksjon. Dipyridamol har dessuten indirekte vasodilaterende effekt via de to mekanismer, hemming av adenosinopptaket og hemming av enzymet cgmp-fosfodiesterase. Dipyridamol øker frigjøringen av t-pa fra mikrovaskulære endotelceller og er vist å forsterke de antitrombotiske egenskaper til endotelcellene på trombedannelsen på tilstøtende subendotel matriks på en doseavhengig måte. Dipyridamol er en potent radical scavenger for oksy- og peroksyradikaler. Acetylsalisylsyre motvirker trombocyttaggregasjon ved irreversibel inaktivering av cyklooksygenasen i trombocyttene. Dipyridamol påvirker ikke cyklo-oksygenase aktiviteten i humane trombocytter, og når det gis samtidig med acetylsalisylsyre påvirker det ikke acetylsalisylsyrets effekt på cyklo-oksygenase-aktiviteten. Den antitrombotiske effekt av dipyridamol og acetylsalisylsyre er additiv. Forsøksdata tyder på at ibuprofen kan hemme effekten av lavdose acetylsalisylsyre på plateaggregering når disse legemidlene benyttes samtidig. I én studie, hvor det ble gitt en enkelt dose ibuprofen 400 mg innen 8 timer før eller innen 30 minutter etter dosering av acetylsalisylsyre (81 mg) med umiddelbar frisetting, ble det vist en redusert effekt av acetylsalisylsyre på dannelsen av tromboxan, og plateaggregering oppstod. Dataenes begrensning, samt usikkerheten rundt ekstrapolering av ex vivo data til klinisk bruk, gjør at det likevel ikke kan trekkes en sikker konklusjon 8

9 vedrørende jevnlig ibuprofenbehandling. Ingen klinisk relevans er regnet som sannsynlig i tilfeller med sporadisk bruk av ibuprofen. Kliniske studier: Asasantin Retard er undersøkt i en dobbel blind, placebokontrollert studie over 24 måneder (European Stroke Prevention Study 2, ESPS2) med 6602 pasienter som hadde hatt et slaganfall eller forbigående iskemisk attakk (TIA) i løpet av siste tre måneder før inklusjon. Pasientene ble randomisert til en av fire behandlingsgrupper: Asasantin Retard (acetylsalisylsyre/dipyridamol med modifisert frisetting) 25 mg/200 mg, dipyridamol med modifisert frisetting (ER-DP) 200 mg alene, acetylsalisylsyre 25 mg alene eller placebo. Pasientene fikk en kapsel to ganger daglig (morgen og kveld). Effektvurderingen omfatter analyse av slaganfall (dødelig og ikke-dødelig) og død (av alle årsaker) bekreftet av en blindet endepunktkomité. I ESPS-2 reduserte Asasantin Retard risikoen for slag med 23,1 % sammenligner med acetylsalisylsyre 50 mg/dag alene (p=0,006) og med 24,7 % sammenlignet med dipyridamol med modifisert frisetting 400 mg/dag alene (p=0,002). Sammenlignet med placebo, reduserte Asasantin Retard risikoen for slag med 37 % (p<0,001). PRoFESS (PRevention Regimen For Effectively avoiding Second Strokes)-studien var en internasjonal, randomisert, parallell gruppe, dobbel blind, dobbel dummy, aktiv- og placebokontrollert, 2x2 faktoriell studie som sammenligner Asasantin Retard med klopidogrel og telmisartan med matchende placebo i å forebygge slag hos pasienter som allerede har hatt et iskemisk slag av ikke-kardioembolisk opprinnelse. Personer 55 år som hadde hatt et iskemisk slag innen 90 dager før studiestart ble inkludert. Totalt pasienter ble randomisert til Asasantin Retard (n = ) eller klopidogrel (n = ), begge gitt i tillegg til standardbehandling. Statistisk non inferiority ble ikke vist for Asasantin Retard sammenlignet med klopidogrel, til tross for at forekomsten av det primære endepunktet, første nye slagtilfelle av enhver type, var likt i begge behandlingsgrupper (9,0 % for Asasantin Retard vs. 8,8 % for klopidogrel; HR 1,01, 95 % CI 0,92-1,11). 5.2 Farmakokinetiske egenskaper De to komponentene i Asasantin Retard, dipyridamol og acetylsalisylsyre, påvirker ikke hverandres farmakokinetikk i særskilt grad. Dipyridamol Absorpsjon Den absolutte biotilgjengeligheten av dipyridamol er kun 40-70%, noe som delvis skyldes ufullstendig absorpsjon, og delvis hepatisk first-pass eliminasjon av omtrent en tredjedel av dosen. Matinntak ser ikke ut til å ha noen betydning for biotilgjengeligheten. Maksimal plasmakonsentrasjon av dipyridamol oppnås 2-3 timer etter inntak av Asasantin Retard. Steady state konsentrasjonen oppnås i løpet av 3 dager. Det maksimale plasmanivået er ca. 2,6 g/ml (CV 35%), minimumsnivået ca. 0,6 g/ml (CV 59%) etter vedlikeholdsdoser på 1 kapsel 2 ganger daglig. Distribusjon Dipyridamol er lipofilt og distribueres til mange organer. Tilsynelatende distribusjonsvolum ved steady state er ca. 100 liter. Dipyridamol passerer ikke blod-hjernebarrieren.. Proteinbindingen er ca %, hovedsakelig til alfa 1-syre glykoprotein og albumin. Biotransformasjon Metabolisme av dipyridamol skjer hovedsakelig i leveren, primært ved konjugering med glukuronsyre til dannelse av monoglukuronid. Øvrige metabolitter er diglukuronid, desalkyl- og hydroksydipyridamol. I plasma foreligger % av den totale mengde som dipyridamol og % som metabolitter, hovedsakelig som monoglukuronid. Eliminasjon 9

10 Dipyridamol har en disposisjonskinetikk med tre faser etter intravenøs administrering. Hoveddelen av substansen elimineres i -fasen (t½ = minutter, t½ = timer). Dipyridamol har lineær kinetikk ved terapeutisk dosering. Clearance er ca. 200 ml/min. Hoveddelen av dipyridamoldosen utskilles uforandret i fæces, kun 1-5% utskilles via nyrene. Det er ingen akkumulering av legemiddel ved gjentatt dosering. Kinetikk hos eldre I en studie ble det sett at dipyridamol plasmakonsentrasjoner (bestemt som AUC) hos eldre individer (> 65 år) var ca. 70 % høyere enn hos yngre individer (< 33 år) ved inntak av Asasantin Retard. Forskjellen skyldes hovedsakelig redusert clearance; absorpsjonen synes å være lik. Kinetikk hos pasienter med nedsatt nyrefunksjon Siden renal utskillelse er svært lav (5 %), forventes ingen endring i farmakokinetikken ved nedsatt nyrefunksjon. Kinetikk hos pasienter med nedsatt leverfunksjon Pasienter med nedsatt leverfunksjon viser ingen endring i dipyridamol plasmakonsentrasjoner, men derimot en økning av farmakodynamisk lite aktive glukuronider. Så lenge det ikke foreligger kliniske tegn på leversvikt, anbefales det å dosere dipyridamol uten restriksjoner. Acetylsalisylsyre Absorpsjon Acetylsalisylsyre absorberes raskt og fullstendig etter oral administrasjon. Ca. 30 % av dosen hydrolyseres presystemisk til salisylsyre. Maksimal plasmakonsentrasjon etter en daglig dose på 50 mg acetylsalisylsyre fra Asasantin Retard (gitt som 25 mg to ganger daglig) oppnås 30 minutter etter hver dose og er ca. 360 ng/ml for acetylsalisylsyre. Maksimal plasmakonsentrasjon av salisylsyre er ca ng/ml og oppnås etter minutter. Matinntak ser ikke ut til å ha noen betydning for farmakodynamikken av acetylsalisylsyre. Distribusjon Acetylsalisylsyre er den dominerende form av legemidlet i plasma de første 20 minuttene etter oral administrasjon. Plasmakonsentrasjonene av acetylsalisylsyre avtar raskt med en halveringstid på ca. 15 minutter. Hovedmetabolitten salisylsyre bindes i høy grad til plasmaproteiner. Bindingen er konsentrasjonsavhengig. Ved lave konsentrasjoner (<100 g/ml) er ca. 90 % salisylsyre bundet til albumin. Salisylater distribueres til alle vev og kroppsvæsker, som sentralnervesystemet, morsmelk og fostervev. Biotransformasjon Acetylsalisylsyre metaboliseres raskt av ikke-spesifikke esteraser til salisylsyre. Salisylsyre metaboliseres til salisylurinsyre, salisylfenolglukuronid, salisylacylglukuronid og i mindre grad til gentisinsyre og dets glycinkonjugat. Eliminasjon Acetylsalisylsyre har en eliminasjonshalveringstid på minutter i plasma. Hovedmetabolitten salisylsyre har en doseavhengig eliminasjonskinetikk, ettersom metabolismen begrenses av leverenzymenes kapasitet. Derfor varierer eliminasjonshalveringstiden fra 2-3 timer ved lave doser (f. eks. 325 mg), og opp til 30 timer ved høyere doser på. Mer enn 90 % av acetylsalisylsyre utskilles som metabolitter via nyrene. Andel salisylsyre som utskilles uforandret i urinen øker med økende dose og renal clearance av totale salisylater øker også med økende ph i urinen. Kinetikk hos pasienter med nedsatt nyrefunksjon Økning av ubundet fraksjon salisylsyre er rapportert hos pasienter med nyresvikt, og det bør derfor utvises forsiktighet ved bruk hos pasienter med alvorlig nyresykdom (se pkt. 4.4) Kinetikk hos pasienter med nedsatt leverfunksjon 10

11 En økning av ubundet fraksjon salisylsyre er rapportert hos pasienter med leversykdom, og det bør derfor utvises forsiktighet ved bruk hos pasienter med alvorlig leversykdom (se pkt 4.4). 5.3 Prekliniske sikkerhetsdata Prekliniske data indikerer ingen spesiell fare for mennesker basert på konvensjonelle studier av sikkerhetsfarmakologi, toksisitetstester ved gjentatt dosering, gentoksisitet eller karsinogenitet Acetylsalisylsyre Reproduksjonstoksiske studier har vist at administrasjon av prostaglandinsyntesehemmere økte preog postimplantasjonstap og intrauterin død. I tillegg er det rapportert økt forekomst av en rekke misdannelser, inkludert kardiovaskulære, når mordyret er eksponert for prostaglandinsyntesehemmere under organogenesen 6. FARMASØYTISKE OPPLYSNINGER 6.1 Fortegnelse over hjelpestoffer Vinsyre, gelatin*, laktosemonohydrat, povidon, talkum, akasiagummi, metakrylsyremetylmetakrylatkopolymer, sakkarose, mikrokrystallinsk cellulose, maisstivelse, hypromellose, hypromelloseftalat, glyseroltriacetat, titandioksid (E171)**, kolloidal silika, rød og gul jernoksid (E172)*, aluminiumstearat, stearinsyre, dimetikon, gelatinkapsel, hard. * kapselskall **kapselskall og ASA-tablett 6.2 Uforlikeligheter Ikke relevant. 6.3 Holdbarhet 3 år 6.4 Oppbevaringsbetingelser Oppbevares ved høyst 30 C. Hold boksen tett lukket for å beskytte mot fuktighet. 6.5 Emballasje (type og innhold) Pakning à 100 (2 bokser à 50) kapsler med modifisert frisetting. Plastbokser av hvit polypropylen med barnesikret plast skrulokk av polypropylen/polyetylen som inneholder tørremiddel. Boksene åpnes ved å trykke lokket ned og skru rundt som vist på toppen av lokket. 6.6 Spesielle forholdsregler for destruksjon og annen håndtering Ingen spesielle forholdsregler. 7. INNEHAVER AV MARKEDSFØRINGSTILLATELSEN 11

12 Boehringer Ingelheim International GmbH Postfach 200/ Binger Strasse 173 D Ingelheim am Rhein Tyskland Representant i Norge: Boehringer Ingelheim Norway KS Postboks 405/Drengsrudbekken ASKER 8. MARKEDSFØRINGSTILLATELSESNUMMER (NUMRE) DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLATELSE/SISTE FORNYELSE / OPPDATERINGSDATO