Lars Mørkrid NKK-MØTET

Transkript

1 Lars Mørkrid NKK-MØTET 1

2 Nokre målevariable er sterkt korrelerte Ofte kan dette forklarast ut frå biokjemi naboar i reaksjonsvegar: guanidinoacetat kreatin H + - CO (ph pco ) småmolekylær komponent-bindingsprotein: testosteron-shbg albumin-calcium Eller ut frå fysiologi reguleringsmekanismar, for eksempel hormon: PTH-calcium, TSH-FT4 I slike tilfelle kan det bli heilt feil å nytta separate referansegrenser for kvar komponent

3 antall kvinner menn DENMARK FINLAND ICELAND NORWAY SWEDEN SUM antal alder (år) Vi skal bruka dette NORIP-materialet med albumin og total calcium i serum som eksempel 3

4 Konstruer P-verdiar og Z-score B-Hb 11,5 11,9 11,9 1 1,1 1,1 1,1 1, 1, 1, Rank P-value,5 % 1,4 %, % 3, % 3,8 % 4,7 % 5,5 % 6,3 % 7, % 8, % Z-score -,56 -,11 -,17-1,879-1,769-1,677-1,597-1,56-1,463-1,44 B-Hb 14,4 14,5 14,5 14,6 14,7 14,7 15,1 15, 15,8 17 Rank P-value 9, % 9,8 % 93,7 % 94,5 % 95,3 % 96, % 97, % 97,8 % 98,6 % 99,5 % Z-score 1,44 1,463 1,56 1,597 1,677 1,769 1,879,17,11,56 4

5 mmol/l calcium,8,7,6,5,4,3,,1 1,9 1, albumin (g/l) DENMARK FINLAND ICELAND NORWAY SWEDEN SUM antal

6 Etablering av z-score plot 1 ordens regresjon Z-score vs albumin gjsnitt X z-score z-limit Tukey fence 41, albumin (g/l) N 55 µ = -intercept/slope s = 1/slope slope (b),36 σ,77 intersept (a) -14,98 µ 41,55 est 5 pers 36,11 et 975 pers 46,98 R,

7 Fjerning av 3 høge slengjarar ( outliers ) Tukey fence, faktor = z-score z-limit Tukey fence N 549 albumin (g/l) gjsnitt X 41,54 slope (b),36 σ,77 intersept (a) -15, µ 41,54 est 5 pers 36,1 et 975 pers 46,97 R, God approksimasjon til normalfordeling 7

8 Etablering av z-score plot z-score z-limit Tukey fence ,7 1,9,1,3,5,7,9 calcium (mmol/l) N 55 µ = -intercept/slope s = 1/slope 1 ordens regresjon Z-score vs calcium gjsnitt X,337 slope (b) 1,48 σ,83 intersept (a) -8,155 µ,337 est 5 pers,174 est 975 pers,5 R,

9 Fjerning av 19 slengjarar ( outliers ) Tukey fence, faktor = 15 z-score z-limit Tukey fence 1,7 1,9,1,3,5,7 N 533 calcium (mmol/l) gjsnitt X,337 slope (b) 1,166 σ,8 intersept (a) -8,433 µ,337 est 5 pers,176 est 975 pers,498 R, µ = -intercept/slope s = 1/slope 9

10 Fjerning av 3 nye slengjarar ( outliers ) Tukey fence, faktor = 15 z-score z-limit Tukey fence -4 1,7 1,9,1,3,5,7 gjsnitt X,337 slope (b) 1,183 σ,8 intersept (a) -8,475 µ,337 est 5 pers,176 est 975 pers,498 R, N 53 God approksimasjon til normalfordeling 1

11 på ein firkanta måte mmol/l,8 calcium referanseboks S-albumin est 5 pers,7 36,1,6,5,4 et 975 pers 47,,3,,1 1,9 1, albumin (g/l) S-calcium est 5 pers,176 est 975 pers,498 Mistilpassning mellom referensekvadrat og realitet! 11

12 Uavhengig variabel: albumin (tilnærma normalfordelt med µ = 4157 g/l og σ = 787 g/l) Avhengig variabel: calcium Lage ny uavhengig variabel, albumin-korrigert calcium, ved hjelp av ordinær lineær regresjon (etter å ha fjerna 8 slengjarar) N intercept slope r 54 1,681595,15776,5347 residualane i regresjonsmodellen er ein slags calcium reinsa for albumin 1

13 med to uavhengige, standard-normalfordelte variable Omformar albumin til ein standard normalfordelt variabel X = (albumin- 4157)/787 Omformar residualane til en standard normalfordelt variabel Y = (residual- )/6956 Y X Referansegrensa ligg ved ytterpunkta i diagrammet 13

14 Transfomerar til polar-koordinatar X = r cosφ Y = r sinφ,7,6,5 fordeling r teoretisk fordeling r,,18,16,14 fordeling Ø trend y = -,13x +,1635 R =,6,4,3,1,1,8,,1,6,4, r Φ Referansegrensa ligg ved ytterpunkt i fordelinga avr 95-persentil-linja i r,φ fordelinga ligg ved r =,448 14

15 Begge variablane X og Y er tilnærma standard-normalfordelte med forventningsverdi og standardavvik 1 Dei er også uavhengige Den såkalla joint probability density function = joint pdf blir då der kvar av variablane har dp = pdf(w) = 1/ (p) exp(-w /)dw; w = x eller y Sidan X og Y er uavhengige, er joint pdf produktet pdf(x) pdf(y) Vi fører inn polar koordinatar X = r cosφ og Y = r sinφ dp = (1/π) exp(-r /) r dr dφ dp = P(x<X<x+dx y<y<y+dy) (1) Integrasjon først over alle vinklar Φ [ π] gir dp = exp(-r/) r dr og deretter over mellom og opp til grensa R gir P = 1-exp(-R /) Løyst med omsyn til R blir dette R = (-ln(1-p)) 15

16 P,5,5,75,9,95,975,99 R,759 1,177 1,665,146,448,716 3,35 Referansegrensa er einsidig, og då skal ein nytta P = 95; dvs R =

17 Teiknar inn referansekurva Y referanse-kurve X 95-persentil-linja i r,φ fordelingen ligg ved r =,448 17

18 Transformerar attende til albumin og calcium mmol/l,8,7,6,5 calcium referansekurve N totalt = 55 # utanfor den raude referansekurva =16 dvs,4,3 6,3 %,,1 1,9 1, albumin (g/l) # slengjarar = 8 utanfor ref kurva 5, % Som stemmer bra med eit referanseareal 18

19 mmol/l,8,7,6,5,4,3,,1, 1,9 referanseboks referansekurve 1, albumin (g/l) 19

20 Mange variable er avhengige av kovariable, td kjønn og alder Ofte er effekten av slike kovariable stor og må korrigerast for Dette kan gjerast ved hjelp av regresjonsanalyse Kjønn er lett å ta inn i ein slik modell som ein variabel som har verdien og 1 For alder kan ein nytta 3 ordens polynom i avgrensa intervall og binda dei saman, denne metoden vert kalla cubic spline Ein må transformera variablane slik at restledda i regresjonen blir normalfordelte Estimat for forventningsverdi og standardavvik (altså sjølve regresjonslikninga kan nyttast til å konvertera eit kvart måleresultat (m) til Z- score Ved standard normal fordeling vil dette bli likt med restleddet Z = (m - µ)/s Deretter undersøkjer ein for kvar avhengig variabel om det er signifikant samanhengen med ein annan, på same måte som vist tidlegare her for albumin og calcium Ein må då korrigera for denne samanhengen På denne måten kan ein laga kontinuerlege alders- og kjønnskorrigerte referansegrenser Framtidsdraumen er å angi eit kvar pasientresultat som ein persentil, analogt med vekstkurvene i pediatri

21 art-pco (kpa) art-ph Korleis vil referansegrensene gå her? 1