europeisk patentskrift

Størrelse: px
Begynne med side:

Download "europeisk patentskrift"

Transkript

1 (12) Oversettelse av europeisk patentskrift (11) NO/EP B1 (19) NO NORGE (1) Int Cl. A61K 9/00 (06.01) A61K 9/02 (06.01) A61K 9/06 (06.01) A61K 9/19 (06.01) A61K 31/76 (06.01) A61K 47/ (06.01) A61K 47/38 (06.01) A61P 1/02 (06.01) Patentstyret (21) Oversettelse publisert (80) Dato for Den Europeiske Patentmyndighets publisering av det meddelte patentet (86) Europeisk søknadsnr (86) Europeisk innleveringsdag (87) Den europeiske søknadens Publiseringsdato () Prioritet , DK, (84) Utpekte stater AT BE BG CH CY CZ DE DK EE ES FI FR GB GR HR HU IE IS IT LI LT LU LV MC MT NL NO PL PT RO SE SI SK TR (73) Innehaver Laccure Ab, Kullagatan 8, 22 Helsingborg, SE-Sverige (72) Oppfinner BATCHELLER, Greg, Rue du Cardinal 4, B-00 Brussels, BE-Belgia HEDNER, Thomas, Intorp Säteri, S- Gällstad, SE-Sverige JOHNSSON, Jörgen, Drottninggatan 131, S Helsingborg, SE-Sverige SCHUBERT, Werner, Askims Ängåsstig 1, S Askim, SE-Sverige SJÖGREN, Christer, Bygatan 39, S Viken, SE-Sverige STERNER, Olov, Giggatan 24, S Malmö, SE-Sverige SZNITOWSKA, Malgorzat, Szopinskiego 3/, PL Gdansk, PL-Polen (4) Benevnelse BRUK AV OLIGOMERER AV MELKESYRE I BEHANDLING AV GYNEKOLOGISKE INFEKSJONER (6) Anførte publikasjoner EP-A , EP-A , WO-A-03/01629, US-A US-A DATABASE WPI Week 0023 Derwent Publications Ltd., London, GB; AN XP & JP A (SHUMEIDO KK) 7 March 00 ( ) DATABASE WPI Week 0474 Derwent Publications Ltd., London, GB; AN XP & WO 04/ A (AMATO PHARM PROD LTD) 21 October 04 ( ) DATABASE WPI Week Derwent Publications Ltd., London, GB; AN XP & JP A (NAGANUSHI T) 2 September 1997 ( ) DATABASE WPI Week 0664 Derwent Publications Ltd., London, GB; AN XP & JP A (UNIV TOKAI GH) 7 September 06 ( ) DATABASE WPI Week 00 Derwent Publications Ltd., London, GB; AN XP & JP A (AMATO PHARM PROD LTD) 24 December 04 ( ) ANDERSCH B ET AL: "BACTERIAL VAGINOSIS AND THE EFFECT OF INTERMITTENT PROPHYLACTIC TREATMENT WITH AN ACID LACTATE GEL" GYNECOLOGIC AND OBSTETRIC INVESTIGATION, vol., no. 2, 1990, pages , XP ISSN:

2 1 BRUK AV OLIGOMERER AV MELKESYRE I BEHANDLING AV GYNEKOLOGISKE INFEKSJONER 1 Oppfinnelsens felt Den foreliggende oppfinnelsen beskriver bruk av oligomerer av melkesyre (OMLA) til forebygging og/eller behandling av gynekologiske infeksjoner, for eksempel mikrobe- eller virusinfeksjoner, spesielt bakteriell vaginose. Dessuten kan oligomerproduktene ifølge oppfinnelsen brukes til behandling eller forebygging av enhver sykdom eller lidelse der en sur ph på rundt 4,0 eller 4, er ønskelig eller som hjelpestoffer for å frigjøre en syre i lengre tid og opprettholde en passende lav ph i miljøet. Oppfinnelsen beskriver også oligomerer av melkesyre og oligomerprodukter som inneholder bestemte blandinger av bestemte melkesyreoligomerer. Nærmere bestemt beskriver den foreliggende oppfinnelsen oligomerer av melkesyre i området fra dimerer til dodekamerer og bruk av disse. Oligomerene gis normalt som en formulering, f.eks. i form av en anordning eller et sett. 2 Bakgrunnen for oppfinnelsen Gynekologiske infeksjoner eller infeksjoner i forplantningskanalen dreier seg vanligvis om tre forskjellige typer infeksjon som rammer forplantningskanalen. Endogene infeksjoner omfatter bakteriell vaginose og kandidiasis, som skyldes for høy vekst av organismer som normalt er til stede i skjeden. De endogene infeksjonene representerer den vanligste formen for infeksjoner i den nedre forplantningskanalen (LGTI lower gynaeocological tract infection) globalt, og de er enkle å behandle. Men de vender ofte tilbake, noe som utgjør et viktig medisinsk problem. Iatrogene infeksjoner er en annen gruppe som oppstår når smittekilden (en bakterie eller annen mikroorganisme) trenger inn i forplantningskanalen på forskjellige måter, for eksempel menstruasjonsregulering, provosert abort, innsetting av spiral eller under fødselen. Til slutt har vi kjønnssykdommer som skyldes mikroorganismer som virus, bakterier eller parasittiske mikroorganismer som overføres gjennom seksuell aktivitet med en infisert partner. Blant kjønnssykdommene er det flere alvorlige sykdommer, som

3 2 HIV, Chlamydia trachomatis, kondylomer, syfilis og Neisseria-gonoré. Kjønnssykdommer kan ramme både menn og kvinner, men de kan også overføres fra mor til barn under graviditeten eller fødselen. 1 Bakteriell vaginose (BV) er den vanligste endogene infeksjonen og også den vanligste patologiske tilstanden i de kvinnelige kjønnsorganene. BV forbindes med økte komplikasjoner under graviditeten og kan være involvert i patogenesen ved pelvioperitonitt og kvinners risiko for å få HIV. Fortsatt er det mange ubesvarte spørsmål om etiologien, noe som kompliserer behandlingen av tilbakevendende infeksjoner. BV er en overvekst av anaerobe bakterier og mangel på en normal Lactobacilli-flora, som fører til en ubalanse i den normale skjedefloraen. Under graviditeten forbindes BV med dårlig perinatalt utfall og er en årsak til for tidlig fødsel. Identifisering og behandling av BV kan redusere risikoen for slike konsekvenser. Det er testet flere behandlingsalternativer for å kontrollere eller hindre tilbakefall av BV. 2 Det er ennå ikke kjent om hyppige BV-episoder skyldes reinfeksjon eller tilbakefall. Forbindelsen mellom BV og seksuell atferd tyder på at BV overføres seksuelt og at nye episoder kan skyldes reinfeksjon. Men teorien om seksuell overføring og reinfeksjon er ikke bevisbelagt, og flere studier med evaluering av risikofaktorer for gjentatte episoder av BV tyder på at det skyldes tilbakefall. Kvinner som får tilbakevendende BV tidlig er tilbøyelige til å klage over unormal utflod ved slutten av behandlingen. Dessuten hadde symptomfrie kvinner som regnet seg som kurert etter behandlingen fortsatt en abnorm skjedeflora. Og jo alvorligere abnormiteten er, jo tidligere vender sykdommen vanligvis tilbake. Verdien av bakterioterapi, der det brukes uskadelige bakterier til å erstatte patogene organismer er fortsatt uviss. Psykoseksuelle symptomer med libidosvikt og infeksjonsangst kan være rapportert av noen kvinner som følge av tilbakevendende episoder av bakteriell vaginose med tilhørende vond lukt. Men samtidig behandling av den mannlige partneren reduserer ikke hyppigheten av BV-tilbakefall. Kondombruk med mannlige seksualpartnere kan imidlertid bidra til å redusere faren for

4 3 tilbakefall av bakteriell vaginose. Hormonell prevensjon øker ikke hyppigheten av bakteriell vaginose, mens kvinner med intrauterint prevensjonsmiddel eller prevensjonssystem på plass kan ha økt risiko for BV. 1 Andersch, B. et al.: «Bacterial vaginosis and the effect of intermittent prophylactic treatment with an acid lactate gel», Gynaecological and obstetric investigation, bd., nr. 2, 1990, side , beskriver bruk av en laktatgel til periodisk forebyggende behandling av bakteriell vaginose. Men det beskrives ingen oligomerer av melkesyre. Skjedeutflod Skjedeutflod er et symptom som viser seg ofte, og som kan være fysiologisk eller patologisk. BV er fortsatt en av de vanligste diagnosene hos kvinner som oppsøker urogenitale klinikker, men vulvovaginal kandidiasis er en annen vanlig infeksjon som gir skjedeutflod og som rammer omtrent 7 % av alle kvinner på ett eller annet tidspunkt av den forplantningsdyktige perioden. Omtrent 0 % av tilfellene av bakteriell vaginose er symptomfrie og den virkelige forekomsten av denne sykdommen i samfunnet er ukjent. Lactobacilli som koloniserer skjedeslimhinnen kan spille en rolle i forsvaret mot infeksjonen. Den normale skjedefloraen (Lactobacillus) holder ph i skjeden mellom 3,8 og 4,4. Kvaliteten og mengden av skjedeutfloden kan forandres hos samme kvinne med tiden. Det er store variasjoner i skjedeutflod og hver kvinne har sin egen følelse av hva som er normalt, hva som er akseptabelt og hva som er for mye. 2 Hovedproblemet med den patogene skjedeutfloden er vond lukt. Denne lukten likner på lukten av skjemt fisk, som er karakteristisk for bakteriell vaginose og skyldes aminer, for det meste trimetylamin. Andre kliniske manifestasjoner kan være høy utflod og en følelse av uopplagthet. Detaljert beskrivelse av oppfinnelsen Som det går fram av det ovennevnte er det behov for å utvikle formuleringer som egner seg for bruk i kontroll av gynekologiske infeksjoner, spesielt bakteriell vaginose, og som muliggjør mindre hyppige behandlinger enn i

5 4 behandlingsregimene som er kjent i dag og som må gis daglig eller flere ganger om dagen. Til dette formålet har de foreliggende oppfinnerne funnet at oligomerer av melkesyrer egner seg. For det første frigjør oligomerene melkesyre når de kommer i kontakt med vannmedium og for det andre fungerer oligomerene som et melkesyredepot, dvs. at ikke all melkesyren frigjøres umiddelbart, frigjøringen av melkesyre kommer an på hvilken oligomer det dreier seg om. Et hovedaspekt av oppfinnelsen er å tilveiebringe bruk av en eller flere oligomerer av melkesyre til å tillage en formulering for forebygging eller behandling av gynekologiske infeksjoner ved å gi dem i skjeden. 1 Den ene eller de flere oligomerene av melkesyre kan brukes til å behandle eller forebygge lidelser som lav ph er gunstig for, f.eks. i det syke miljøet. Den foreliggende oppfinnelsen beskriver nye oligomerer av melkesyre. Altså beskriver den foreliggende oppfinnelsen en oligomer av melkesyre med følgende formelen, I 2 der n er et heltall fra 2 til 2, f.eks. fra 2 til, fra 3 til 2, fra 3 til, fra 2 til 1, fra 3 til 1, fra 2 til, fra 3 til, fra 4 til eller fra 4 til 9. n kan være høyere, det kommer an på bruksområdet og tidsperioden for frigjøring av melkesyre. Derfor kan n i tilfeller der svært langvarig frigjøring av melkesyre er ønskelig, være opptil 0, for eksempel fra til 0, fra til, fra til 40 eller fra 40 til 0 (der det nederste området gir kortere frigjøringstid enn det høyere). Som nevnt beskriver den foreliggende oppfinnelsen oligomerer av melkesyre. Slike forbindelser er normalt vanskelig å framstille som 0 % rene

6 1 forbindelser, men de vil normalt inneholde en blanding av hovedoligomeren og melkesyreoligomerer med forskjellig oligomeriseringsgrad som avhenger av synteseforholdene. I den foreliggende sammenhengen skal betegnelsen «oligomer av melkesyre» derfor betegne en oligomer med bestemt oligomeriseringsgrad, der konsentrasjonen av denne bestemte oligomeren er minst 90 vekt-%. Den foreliggende oppfinnelsen beskriver imidlertid også oligomerprodukter som inneholder en blanding av melkesyreoligomerer. Slike blandinger fås vanligvis direkte fra synteseprosessen, og som man ser av eksemplene her, inneholder de en eller flere hovedoligomerer sammen med et antall mindre og større oligomerer. I oligomerproduktene som fås uten noe rensetrinn for å fjerne oligomerer av høyere eller lavere molekylvekt enn hovedproduktet, foreligger hovedoligomerene vanligvis i en konsentrasjon på minst rundt 4 vekt-%. Som man kan se av eksemplene her, får det framstilte produktet bredere molekylvektfordeling jo høyere gjennomsnittsmolekylvekten er. I slike tilfeller der den vektmidlere molekylvekten er fra rundt 400 til rundt 700, er altså hovedoligomeren(e) individuelt til stede i en konsentrasjon på minst rundt vekt-% (intervall 2 %), mens når den vektmidlere molekylvekten til produktet øker til fra rundt 700 til rundt 00, foreligger hovedoligomeren(e) i en konsentrasjon på minst rundt 7 vekt-% (intervall 7 12 %), og når den vektmidlere molekylvekten øker til fra rundt 00 til rundt 1700, foreligger hovedoligomeren(e) individuelt i en konsentrasjon på minst rundt 4,4 vekt-% (intervall 4,4 7 %). 2 Som man kan se av eksemplene her, er konsentrasjonen av hovedoligomerene (HL 2 HL eller HL 3 HL, der HL 2 er en dimer, HL 3 er trimeren osv.) dessuten minst % (i de spesifikke eksemplene er intervallet fra omtrent til omtrent 6 %) i de tilfellene når den vektmidlere molekylvekten er fra rundt 400 til rundt 700. For oligomerprodukter i området fra rundt 700 til rundt 00 er konsentrasjonen av hovedoligomerene (HL 2 HL 8 eller HL 3 HL 7 ) minst 3 % (i de spesifikke eksemplene er intervallet fra omtrent 3 til omtrent 6 %). Som nevnt kan det lages en rekke forskjellige oligomerprodukter med forskjellige blandinger av individuelle oligomerer. Valget av et bestemt oligomerprodukt er avhengig av hva det skal brukes til. Som vist i eksemplene her, kommer frigjøringen av melkesyre fra oligomerproduktene an på

7 6 1 oligomeriseringsgraden til melkesyren. Altså er et oligomerprodukt med vektmidlere molekylvekt i nedre ende av skalaen tilbøyelig til å frigjøre melkesyre fortere enn et oligomerprodukt med høyere molekylvekt. Derfor er valget et oligomerprodukt med vektmidlere molekylvekt som svarer til intervallet HL 3 HL 6. Fra eksemplene her ser man dessuten at en slik sammensetning kan virke i minst 8 timer (ut fra in vitro-forsøkene, se fig. 1, kan ph holdes lav i 1 2 dager). Hvis man ønsker mer langvarig frigjøring av melkesyre, velger man et oligomerprodukt med vekgjennomsnittlig molekylvekt som svarer til et intervall på HL 8 HL 12 eller HL 6 HL (middels frigjøring varighet in vitro på minst 48 timer) eller HL HL 2 for enda langsommere frigjøring. Som man ser av eksemplene her er det en fordel ved å bruke oligomerprodukter som har en viss molekylvektfordeling at det er mulig å oppnå både rask virkning (på grunn av innholdet av små oligomerer) og mer langvarig virkning (på grunn av innholdet av oligomerer med høyere molekylvekt). Derfor beskriver den foreliggende oppfinnelsen oligomerprodukter med følgende sammensetning: 2 i) Et oligomerprodukt med total konsentrasjon av HL 2 HL på minst rundt 0 vekt-%, for eksempel minst omtrent 60 vekt-%. I en foretrukket utførelsesform er konsentrasjonen fra rundt 60 vekt-% til rundt 70 vekt-%, og den vektmidlere molekylvekten er fra rundt til rundt 00. På grunn av innholdet av forholdsvis små oligomerer i forholdsvis høy konsentrasjon virker et slikt produkt raskt og forholdsvis kortvarig (8 12 timer eller mer, men sannsynligvis ikke mer enn et par dager). ii) Et oligomerprodukt med total konsentrasjon av HL 2 HL på minst rundt 40 vekt-%. I en foretrukket utførelsesform er konsentrasjonen fra rundt 40 vekt-% til rundt 0 vekt-%, og den vektmidlere molekylvekten er fra rundt 40 til rundt 600. På grunn av innholdet av forholdsvis små oligomerer i forholdsvis høy konsentrasjon virker et slikt produkt raskt, og på grunn av innholdet av høyere oligomerer har det kortvarig til middels virkning (1 2 dager eller mer, men sannsynligvis ikke mer enn 4 6 dager).

8 7 iii) Et oligomerprodukt med total konsentrasjon av HL 2 HL på minst rundt vekt-%. I en foretrukket utførelsesform er konsentrasjonen fra rundt vekt-% til rundt 40 vekt-%, og den vektmidlere molekylvekten er fra rundt 00 til rundt 70. På grunn av innholdet av forholdsvis små oligomerer i forholdsvis høy konsentrasjon virker et slikt produkt raskt, og på grunn av innholdet av høyere oligomerer har det middels langvarig virkning (2 dager eller mer, men sannsynligvis ikke mer enn 1 uke). 1 iv) Et oligomerprodukt med total konsentrasjon av HL 3 HL 8 på minst rundt 3 vekt-%. I en foretrukket utførelsesform er konsentrasjonen fra rundt 3 vekt-% til rundt 6 vekt-%, og den vektmidlere molekylvekten er fra rundt 700 til rundt 00. På grunn av innholdet av forholdsvis små oligomerer (men i lavere konsentrasjon enn i produktene i) iii) ovenfor), ventes det at et slikt produkt har en viss umiddelbar virkning, og på grunn av innholdet av høyere oligomerer har det mer langvarig virkning (mer enn 2 dager). De ovennevnte oligomerproduktene i) iv) har alle en viss molekylvektfordeling for å gjøre det mulig for dem både å virke raskt (dvs. innenfor de første timene etter påføringen) og mer langvarig virkning. Derfor er polydispersitetsindeksen til slike produkter (omtalt nedenfor) vanligvis fra rundt 1,2 til rundt 1, eller fra rundt 1,3 til rundt 1,4. Andre eksempler er nevnt i eksemplene her. 2 En smalere molekylvektfordeling kan fås ved å utsette de produserte oligomerproduktene for en renseprosess, som f.eks. gelfiltrering. Derfor dreier den foreliggende oppfinnelsen seg også om slike produkter, der hovedoligomeren foreligger i en konsentrasjon på 1 vekt-% eller mer, f.eks. vekt-% eller mer, 2 vekt-% eller mer, eller der konsentrasjonen av hovedoligomerene (dvs. den totale konsentrasjonen av de individuelle hovedoligomerene) er 4 vekt-% eller mer, f.eks. 60 vekt-% eller mer eller 7 vekt-% eller mer. Slike forholdsvis rene oligomerprodukter kan også brukes i kombinasjon for å oppnå en ønsket frigjøring av melkesyre, som omtalt ovenfor.

9 8 Et annet hovedaspekt av den foreliggende oppfinnelsen er en formulering som innbefatter en eller flere oligomerer av melkesyre (spesielt et nytt oligomerprodukt) og et eller flere farmasøytisk aksepterbare hjelpestoffer. Den foreliggende oppfinnelsen beskriver en anordning for å levere en terapeutisk effektiv mengde av en formulering for forebygging og/eller behandling av en gynekologisk infeksjon. Den foreliggende oppfinnelsen beskriver et sett for forebygging og/eller behandling av gynekologiske infeksjoner, som innbefatter i det minste en første og en andre del, der den første delen innbefatter en formulering og den andre delen innbefatter instruksjoner for bruk av formuleringen. 1 Den foreliggende oppfinnelsen beskriver en pakning eller beholder for å oppbevare et sett. Den foreliggende oppfinnelsen beskriver en framgangsmåte for å forebygge og/eller behandle en gynekologisk infeksjon, som innbefatter å gi en person som trenger det en effektiv dose av en eller flere oligomerer av melkesyre, eventuelt i form av en formulering. Ett aspekt av oppfinnelsen er å tilveiebringe en formulering av en eller flere oligomerer av melkesyre som har surgjørende egenskaper i lengre tid. 2 Bakteriell vaginose, bakgrunn og epidemiologi BV karakteriseres ved en illeluktende skjedeutflod, ph i skjeden på over 4,, positiv amintest og et tynn homogen hvitt utflod, samt nærvær av vaginalslimhinneceller mikroskopisk og av og til svie eller kløe i skjeden. Skjedefloraen er forandret fra den normalt dominerende Lactobacilli (LB) til en flore med lavere antall LB og overvekst av Gardnerella vaginalis, Mycoplasma hominis og anaerobe bakterier som streptokokker, Prevotella spp og Mobiluncus spp.

10 9 Bakteriell vaginose diagnostiseres til vanlig etter Amsels kriterier hvis 3 av de følgende 4 kriteriene er til stede: 1: ph i skjeden over 4,, 2: nærvær av vaginalslimhinneceller i skjedevæsken, 3: en tynn grå eller hvit homogen utflod, 4: eller en positiv KOH lukttest (frigjøring av fiskelukt etter tilsetting av % kaliumhydroksid til skjedevæsken). Noen disponerende faktorer er påvist å øke risikoen for BV, f.eks. ung alder, svart etnisitet, skjedeskylling, røyking og spiral. Flere rapporter tyder på forbindelse mellom BV og seksuell atferd, nylig bytte av seksualpartner eller mange partnere. Oppfinnelsen beskrives videre nedenfor og illustreres med henvisning til eksemplene nedenfor som er valgt nøye for å omfatte oppfinnelsen. Altså skal de ikke anses å innskrenke oppfinnelsen på noen måte. 1 Definisjoner I forbindelse med stoffet i seg selv brukes betegnelsene «oligomer av melkesyre» og «OMLA» som synonymer og er ment å betegne en eller flere oligomerer av melkesyre av formel I, der n er et heltall fra 2 til 2, for eksempel fra 3 til, fra 2 til 1, fra 3 til 1, fra 2 til, fra 3 til, fra 4 til eller fra 4 til 9. 2 Men i forbindelse med bruk av oligomerer av melkesyre forespeiles det at små strukturvariasjoner i oligomerene ikke virker inn på evnen til å frigjøre melkesyre. Derfor forespeiles det at derivater av oligomerene der karboksylsyreog/eller hydroksylgruppene i endene er derivatiserte f.eks. til en ester, et amid, en tioester (for karboksylsyren) eller en eter (for hydroksylgruppen) egner seg til bruk ifølge oppfinnelsen. Altså kan derivater av oligomerer av melkesyre med den følgende formelen, II

11 der n er som definert her ovenfor for formel (I) og R er H, R 1 R 2 N-, R 1 O- eller R 1 S- og R 1, R 2 og R 3 er identiske eller forskjellige og valgt blant H, C 1 C 6 - alkyl inkludert metyl, etyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, tert-butyl, pentyl, heksyl eller aryl inkludert benzyl, og farmasøytisk aksepterbare salter av disse, og X er H eller alkyl metyl, etyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, tert-butyl, pentyl, heksyl eller acyl, -OCR 4, der R 4 er valgt blant H, C 1 C 6 -alkyl inkludert metyl, etyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, tert-butyl, pentyl, heksyl eller aryl inkludert benzyl, og farmasøytisk aksepterbare salter av disse, med forbehold om at R ikke er OH når X er H, også brukes sammen med eller i stedet for melkesyreoligomerene av formel (I) eller i oligomere melkesyreprodukter som beskrives her. 1 Betegnelsen «antimikrobiell» står for en virkning som ødelegger eller hemmer veksten av mikrober, for eksempel bakterier (f.eks. Streptococcus gruppe B), sopp, virus eller parasitter. Betegnelsen «antibakteriell» står for en virkning som ødelegger eller hemmer veksten av bakterier. Betegnelsen «antimykotisk» står for en virkning som ødelegger eller hemmer veksten av sopp. Betegnelsen «antiviral» står for en virkning som ødelegger eller hemmer replikeringsevnen til virus og dermed hemmer evnene deres til å mangfoldiggjøre seg, forplante seg eller vokse. 2 Betegnelsen «vektmidlere molekylvekt» eller «M w» er ment å være en beskrivelse av molekylvekten til en polymer. Den vektmidlere molekylvekten beregnes som: M w = Σ i (N i M i ²) / Σ i (N i M i ), der N i er antall molekyler med molekylvekt M i. Intuitivt sett, hvis den vektmidlere molekylvekten er w og du tar en tilfeldig monomer, vil vekten polymeren den hører til gjennomsnittlig være w. Den vektmidlere molekylvekten kan bestemmes f.eks. ved massespektrometri, NMRspektroskopi, lysspredning, nøytronspredning i små vinkler (SANS), røntgenspredning og sedimenteringshastighet. Betegnelsen «antallsmidlere molekylvekt» eller «Mn» betyr en bestemmelse av molekylvekten til en polymer. Den antallsmidlere molekylvekten er det vanlige gjennomsnittet av molekylvektene til de individuelle polymerene. Den bestemmes ved å måle molekylvekten til n polymermolekyler, summere

12 11 vektene og dele på n: Mn = Σ i (N i M i ) / Σ i (N i ), der N i er antall molekyler med molekylvekt M i. Den antallsmidlere molekylvekten til en polymer kan bestemmes f.eks. ved massespektrometri, NMR-spektroskopi, damptrykkosmometri, endegruppetitrering og kolligative egenskaper. Betegnelsen «polydispersitetsindeks» betyr et mål på fordelingen av molekylvekter i en polymerprøve, som bestemmes som forholdet mellom den vektmidlere molekylvekten og den antallsmidlere molekylvekten til en polymer. 1 Betegnelsen «oligomerprodukt» betyr et produkt som inneholder to eller flere oligomerer av melkesyre, dvs. en blanding av oligomerer med forskjellig oligomeriseringsgrad. Som det går fram av beskrivelsen og eksemplene her, fås oligomerprodukter vanligvis ved syntesemetoden, og polydispersitetsindeksen brukes som et mål på hvor bred eller smal molekylvektfordelingen er. Som forklart her er det vanligvis en fordel å ha oligomerer av forskjellig molekylvekt i produktet siden det f.eks. kan gi rask frigjøring av melkesyre fra de lette oligomerene og med langvarig frigjøring fra de tyngre polymerene. På denne måten er det mulig å utforme et oligomerprodukt med ønsket frigjøringsprofil. 2 Betegnelsen «formulering» betyr en sammensetning som innbefatter en eller flere OMLA sammen med et eller flere farmasøytiske hjelpestoffer. En formulering ifølge oppfinnelsen kan presenteres i enhver egnet form for å gis i skjeden. Betegnelsen «formulering» brukes også om preparatet som ikke inneholder tilsatte hjelpestoffer ved siden av OMLA, men er framstilt på en måte som tilfredsstiller kravene til påføring på slimhinnene. Betegnelsen «antiadhesjonsmiddel» betyr ethvert middel som vil redusere de klebende egenskapene til gynekologiske patogene mikrobielle organismer eller virus og spesielt midler som vi få slike organismer eller virus til å løsne. Betegnelsen «klebeevne» betyr virkningen som skaffer eller fremmer klebing eller klebrighet til en overflate, som for eksempel slimhinnen. For klebing til slimhinnen kan man også bruke betegnelsen «mukoadhesiv».

13 12 Betegnelsen «vagitorium» betyr et legemiddel som føres inn i skjeden der virkestoffene frigjøres og tas opp og vil virke på slimhinnene, og betegnelsen «pessar» brukes som et synonym til dette. Oligomerer av melkesyre Oppfinnelsen innbefatter en eller flere oligomerer av melkesyre med formel I, der n er et heltall som definert her i forbindelse med formel (I). Her beskrives også ett eller flere derivater av oligomerer av melkesyre av den ovennevnte formel II, der n, R og X er som definert ovenfor. 1 Oligomerer av melkesyre er kjeder av melkesyrer bundet til hverandre med esterbindinger mellom karboksylgruppen i den ene og den sekundære alkoholgruppen i en annen. Antall monomerer som bindes sammen er mellom 2 og typisk. Formuleringen for forebygging og/eller behandling av bakteriell vaginose kan også omfatte bruk av karboksylsyrer som benzosyre eller eddiksyre, dikarboksylsyrer som malonsyre, forbindelser med både karboksylsyregrupper og en hydroksylgruppe (f.eks. salisylsyre), karbonater, sulfater eller varianter der endegruppen i formel II er R, der R er R 1 R 2 N, R 1 O- eller R 1 S-, R 1, R 2 og R 3 er identiske eller forskjellige og valgt blant H, C 1 C 6 -alkyl inkludert metyl, etyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, tert-butyl, pentyl, heksyl eller aryl inkludert benzyl, samt farmasøytisk aksepterbare salter av disse. 2 Forbindelsen inkluderer alle kombinasjoner av optiske isomerer av oligomerene av melkesyreforbindelser ifølge den foreliggende oppfinnelsen (f.eks. R- og S-enantiomerer, D- og L-former) og rasemiske, diastereomere, meso- og andre blandinger av slike isomerer. I tillegg kan oligomerene av melkesyre omdannes til sine tilsvarende estere, amider, tioestere eller salter. Saltet av oligomerer av melkesyre kan være ethvert farmasøytisk aksepterbart salt som natrium, kalium, kalsium, magnesium eller ammonium eller trometamolsalt. I tillegg kan oligomerene av melkesyre finnes som komplekser med metaller eller makromolekyler.

14 13 1 Det fysiske utseendet av oligomerproduktet er avhengig av den gjennomsnittlige molekylvekten og varierer fra et flytende til et halvfast eller fast produkt. Jo lavere molekylvekt, jo mer flytende produkt. Vannløseligheten er også avhengig av den gjennomsnittlige molekylvekten. Jo mindre oligomerisering av melkesyren, jo høyere vannløselighet. Disse egenskapene kan også brukes i utforming av en egnet sammensetning. Hvis det ønskes f.eks. et produkt som løser seg raskt med rask frigjøring, bør det velges et oligomerprodukt med forholdsvis lav vektmidlere molekylvekt (f.eks. HL 3 HL 6 ), mens hvis det ønskes et mindre løselig produkt med langvarig frigjøring, bør det velges et oligomerprodukt med høyere vektmidlere molekylvekt (f.eks. HL HL eller enda høyere). Dessuten kan det individuelle oligomerproduktet velges i samsvar med den endelige doseformen. For eksempel kan valget av oligomerprodukt for en gelformulering eller andre flytende eller halvfaste sammensetninger være blant de flytende, halvflytende oligomerproduktene, mens for faste sammensetninger som f.eks. tabletter eller kapsler kan de faste oligomerproduktene være mer praktiske. I en utførelsesform har oligomeren av melkesyre en vannløselighet på minst 1 vektprosent, for eksempel 0,1 til 0, 1 til 0 vektprosent, 1 til vektprosent eller til vektprosent ved romtemperatur. Vannløseligheten til oligomerene av melkesyre er avhengig av lengden av oligomeren. Dessuten kan løseligheten økes i fortynnede alkaliske løsninger. 2 I en utførelsesform har den ene eller de flere oligomerene av melkesyre en M w på fra 400 til 00 g/mol. I en bestemt utførelsesform har den ene eller de flere oligomerene av melkesyre en M w på fra 380 til 760 g/mol, for eksempel fra 400 til 700 g/mol, fra 40 til 60 g/mol, fra 00 til 60 g/mol, fra 0 til 62 g/mol eller fra 0 til 600 g/mol. Oligomeren kan være stort sett ren som definert her, eller mer typisk befinner den ene eller de flere oligomerene av melkesyre seg i et oligomerprodukt med en viss polydispersitet. Polydispersiteten er typisk rundt 1,2 til 1,, for eksempel fra rundt 1,3 til rundt 1,4, men produktet kan også renses til en lavere polydispersitet hvis det er ønskelig. I én utførelsesform har den ene eller de flere oligomerene av melkesyre en M n på fra til 0 g/mol. I en bestemt utførelsesform er M n fra til 760

15 14 g/mol, for eksempel fra 380 til 760 g/mol, for eksempel fra 400 til 700 g/mol, fra 40 til 60 g/mol. I en annen utførelsesform er M n fra 00 til 600 g/mol, fra 2 til 600 g/mol eller fra 2 til 7 g/mol. I eksemplene her er det gitt eksempler på tilsvarende verdier for M w og M n og polydispersitetsindeks. 1 2 I en annen bestemt utførelsesform har den ene eller de flere oligomerene av melkesyre en M w på fra 700 til 00 g/mol. I en bestemt utførelsesform har den ene eller de flere oligomerene av melkesyre en M w på fra 700 til 1700 g/mol, for eksempel fra 700 til 00 g/mol, fra 00 til 0 g/mol, fra 0 til 00 g/mol. Oligomeren kan være stort sett ren slik det defineres her, eller mer typisk befinner den ene eller de flere oligomerene av melkesyre seg i et oligomerprodukt med en viss polydispersitet. Polydispersiteten er typisk rundt 1,2 til 1,, for eksempel fra rundt 1,3 til rundt 1,, men produktet kan også renses til en lavere polydispersitet hvis det er ønskelig. I én annen bestemt utførelsesform har den ene eller de flere oligomerene av melkesyre en M n på fra 00 til 0 g/mol. I en bestemt utførelsesform er M n fra 00 til 10 g/mol, for eksempel fra 600 til 10 g/mol. I en annen utførelsesform er M n 00 til 0 g/mol eller fra 00 til 10 g/mol. Oligomeren kan være stort sett ren slik det defineres her, eller mer typisk befinner den ene eller de flere oligomerene av melkesyre seg i et oligomerprodukt med en viss polydispersitet. Polydispersiteten er typisk rundt 1,2 til 1,, for eksempel fra rundt 1,3 til rundt 1,, men produktet kan også renses til en lavere polydispersitet hvis det er ønskelig. I en utførelsesform er polydispersitetsindeksen til oligomerene av melkesyre ifølge den foreliggende oppfinnelsen under 1,8, for eksempel under 1,7. Mer typisk er polydispersitetsindeksen 1, eller under, for eksempel under 1,4 eller fra 1,2 til 1,4. Jo renere produkt jo lavere polydispersitetsindeks. Derfor er polydispersitetsindeksen for noen utførelsesformer av oppfinnelsen under 1,2 eller under 1,1. For rene oligomerer kan polydispersitetsindeksen være under 1,08, under 1,06, under 1,04, under 1,02 eller under 1,01.

16 1 I en utførelsesform har den ene eller de flere oligomerene av melkesyre eller oligomerproduktet egenviskositet ved 2 C i området -3 til 12 Pa s, for eksempel -1 til 9 Pa s, 1 til Pa s, når det bestemmes med et reometer. I en utførelsesform frigjør den ene eller de flere oligomerene av melkesyre melkesyre gjennom et tidsrom på minst 4 timer, minst 8 timer, minst 12 timer, for eksempel minst 16 timer, minst timer, minst 24 timer, minst 36 timer, minst 2 døgn, minst 3 døgn, minst 4 døgn, minst døgn, minst 6 døgn eller minst 7 døgn når det utsettes for vann ved romtemperatur. Som omtalt her ovenfor fås det en blanding av oligomerer som kan brukes som sådan. I slike blandinger er vanligvis høyst vekt-% av individuelle oligomerer til stede. 1 Spesifikke oligomerprodukter er: i) et oligomerprodukt som inneholder vekt-% HL vekt-% HL 3 vekt-% HL 4 og 8 1 vekt-% HL ii) et oligomerprodukt som inneholder 1 vekt-% HL vekt-% HL 3 1 vekt-% HL 4 og 1 vekt-% HL iii) et oligomerprodukt som inneholder 7 1 vekt-% HL vekt-% HL vekt-% HL 4 og 8 1 vekt-% HL

17 16 iv) et oligomerprodukt som inneholder 2, vekt-% HL vekt-% HL 3 1 vekt-% HL 4 og 1 vekt-% HL v) et oligomerprodukt som inneholder 2, 7, vekt-% HL 2 vekt-% HL 3 12 vekt-% HL 4 og 12 vekt-% HL vi) et oligomerprodukt som inneholder 1 vekt-% HL vekt-% HL 4 1 vekt-% HL vekt-% HL 6 og 1 vekt-% HL 7 vii) et oligomerprodukt som inneholder vekt-% HL 3 vekt-% HL 4 vekt-% HL vekt-% HL 6 og 2 vekt-% HL 7 viii) et oligomerprodukt som inneholder 2, 7, vekt-% HL 3 vekt-% HL 4 vekt-% HL vekt-% HL 6 og 1 vekt-% HL 7

18 17 følgende. Andre utførelsesformer er mer rensede produkter, som for eksempel de I en annen utførelsesform er minst 2 vekt-%, for eksempel minst vekt-%, minst 40 vekt-%, minst 0 vekt-%, minst 60 vekt-%, minst 70 vekt-%, minst 80 vekt-% eller minst 90 vekt-% av den ene eller de flere oligomerene av melkesyre en trimer av melkesyre (n = 2). I en annen utførelsesform er minst 2 vekt-%, for eksempel minst vekt-%, minst 40 vekt-%, minst 0 vekt-%, minst 60 vekt-%, minst 70 vekt-%, minst 80 vekt-% eller minst 90 vekt-% av den ene eller de flere oligomerene av melkesyre en tetramer av melkesyre (n = 3). 1 I en annen utførelsesform er minst 2 vekt-%, for eksempel minst vekt-%, minst 40 vekt-%, minst 0 vekt-%, minst 60 vekt-%, minst 70 vekt-%, minst 80 vekt-% eller minst 90 vekt-% av den ene eller de flere oligomerene av melkesyre en pentamer av melkesyre (n = 4). I en annen utførelsesform er minst 2 vekt-%, for eksempel minst vekt-%, minst 40 vekt-%, minst 0 vekt-%, minst 60 vekt-%, minst 70 vekt-%, minst 80 vekt-% eller minst 90 vekt-% av den ene eller de flere oligomerene av melkesyre en heksamer av melkesyre (n = ). 2 I en annen utførelsesform er minst 2 vekt-%, for eksempel minst vekt-%, minst 40 vekt-%, minst 0 vekt-%, minst 60 vekt-%, minst 70 vekt-%, minst 80 vekt-% eller minst 90 vekt-% av den ene eller de flere oligomerene av melkesyre en heptamer av melkesyre (n = 6). I en annen utførelsesform er minst 2 vekt-%, for eksempel minst vekt-%, minst 40 vekt-%, minst 0 vekt-%, minst 60 vekt-%, minst 70 vekt-%, minst 80 vekt-% eller minst 90 vekt-% av den ene eller de flere oligomerene av melkesyre en oktamer av melkesyre (n = 7).

19 18 I en annen utførelsesform er minst 2 vekt-%, for eksempel minst vekt-%, minst 40 vekt-%, minst 0 vekt-%, minst 60 vekt-%, minst 70 vekt-%, minst 80 vekt-% eller minst 90 vekt-% av den ene eller de flere oligomerene av melkesyre en nonamer av melkesyre (n = 8). 1 2 I en annen utførelsesform er minst 2 vekt-%, for eksempel minst vekt-%, minst 40 vekt-%, minst 0 vekt-%, minst 60 vekt-%, minst 70 vekt-%, minst 80 vekt-% eller minst 90 vekt-% av den ene eller de flere oligomerene av melkesyre en dekamer av melkesyre (n = 9). Surgjørende egenskaper Lav ph i skjeden skyldes produksjon av melkesyre i stoffskiftet til melkesyrebakteriene og i tillegg omdanning av glykogen til melkesyre i østrogeniserte skjedeepitelceller. I kultur surgjør melkesyrebakterier vekstmediet sitt til ph 3,2 4,8. I dette ph-området utvikler det seg en stabil likevekt der surheten blir selvhemmende. Anaerobe bakterier vokser dårlig ved ph 4, eller mindre. In vitro-studier viser at konsentrasjonen av bakterier som forbindes med BV øker med økende ph i skjeden. Men det er funnet at melkesyre og lav ph hadde mer mesket hemmende virkning på disse bakteriene enn hydrogenperoksid. Når ph i skjeden stiger, for eksempel etter sex og under menstruasjonen, kan det imidlertid opptre bakteriell overvekst. Det er interessant at lav ph ser ut til å være viktig for melkesyrebakterienes evne til å klebe seg til epitelcellene. BV kan også framkalles ved å innpode bakterier som forbindes med BV i en frisk skjede, som påvist i det innledende arbeidet av Gardner og Dukes (Gardner HL, Dukes CD, Haemophilus vaginalis vaginitis. Am J Obstet Gynecol 19; 69:962 76). Den eksakte mekanismen for utbrudd av BV er altså ikke kjent. BV er forbundet med et redusert antall melkesyrebakterier (LB) og lavere produksjon av hydrogenperoksid. ph i skjeden stiger og det er overvekst av organismer som forbindes med BV. I dag er det ikke kjent hva som er årsaken til desimeringen av melkesyrebakterier som produserer hydrogenperoksid ved BV.

20 19 Med andre ord er hovedmålet når det gjelder å forebygge eller behandle BV å holde ph i skjeden på 4, eller lavere. Dette vil hindre overvekst av patogene bakterier inntil de normale melkesyrebakteriene er etablert igjen og kan vedlikeholde ph. Det kan vurderes periodisk ph-senkende behandling på episodisk eller profylaktisk grunnlag for å forebygge eller behandle BV. Oppfinnelsen omfatter en framgangsmåte og en formulering for å forebygge og/eller behandle bakteriell vaginose, ved å tilveiebringe en terapeutisk effektiv mengde av en eller flere oligomerer av melkesyre eller derivater av disse, eller en kombinasjon av slike oligomerer av melkesyre eller derivater av disse. 1 Oligomer av melkesyre (n) Oligomer av melkesyre (n-1) Melkesyre Formuleringen kan også bestå av en terapeutisk effektiv kombinasjon av en eller flere oligomerer av melkesyre og laktat. 2 Klebeevne Mukoadhesjon (eller bioadhesjon) er definert som prosessen der syntetiske og naturlige makromolekyler kleber seg til forskjellige slimhinneoverflater i kroppen. Hvis det molekyl har mukoadhesjonsegenskaper eller hvis slike mukoadherende stoffer er inkludert som bestanddeler i farmasøytiske formuleringer, kan den lokale virkningen av legemidlet eller opptaket av legemidler i slimhinneceller økes eller forlenges. Hvis mukoadherende molekyler er til stede i molekylet eller hvis det er tatt med mukoadherende bestanddeler, kan dessuten frigjøringen og virkningen av legemidlet økes på påføringsstedet i et lengre tidsrom. OMLA selv har noen mukoadhesjonsegenskaper, men sammen med andre polymerer som finnes i formuleringen og brukes som matriks eller overtrekk,

21 viser OMLA en markert mukoadhesjon eller minst en del mukoadhesjon som er avhengig av molekylvekten (se tabell I nedenfor). Som det går fram nedenfor bedømmes mukoadhesjonen til gelene, plastrene og vagitoriene med OMLA som (3) markert til (4) svært markert. Denne egenskapen er innebygd i OMLA-molekylet og tydelig påviselig som de utførte kjemiske forsøkene og preformuleringsforsøkene viser. Graden av mukoadhesjon for OMLA er så markert at det ikke vil være behov for å tilsette flere mukoadherende bestanddeler til formuleringene under galenisk utvikling av vagitorier eller pessarer basert på OMLA. 1 For syntetiske polymerer, f.eks. cellulosederivater, kitosaner, Carbopoler og karbomerer, er mekanismen for bio-/mukoadhesjon er resultat av flere forskjellige fysisk-kjemiske interaksjoner. Dette vil også være de sannsynlige mekanismene for den markerte mukuadhesjonen man ser for OMLA. Tabell 1. Mukoadhesjonsegenskaper for OMLA-formuleringer. Flytende Gel Plaster Vagitorier Melkesyre, 8 % ren OMLA (mest tetramer til oktamer) OMLA (mest pentamer til dekamer) Det må bemerkes at melkesyre er en væske og foreligger bare på flytende form, mens OMLA blir gradvis mer halvfast til fast med økende lengde på molekylet. I sammensetningene som innbefatter OMLA er ikke OMLA til stede i flytende form, men bare i halvfast til fast form. 2 Mukoadhesjon (eller bioadhesjon) er oppgitt etter en VAS-skala med graderinger, der 0 betyr ingen mukoadhesjonsegenskaper og 4 svært markerte mukoadhesjonsegenskaper. I en bestemt utførelsesform av den foreliggende oppfinnelsen har den ene eller de flere oligomerene av eddiksyre en mukoadhesjon på minst 3, for eksempel minst 4 eller, på en gradert VAS-skala.

22 21 Kontroll av bakteriell vaginose Ved bruk av orale eller vaginale preparater av metronidazol og klindamycin vil kvinnene i starten ha % respons på behandlingen, men det vil være 1 % tilbakefall innen 3 måneder. Med hensyn til forbindelsen mellom melkesyrebakterier, hydrogenperoksidproduksjon, ph i skjeden og overvekst av bakterier som forbindes med BV, kan det hjelpe noen kvinner med tilbakevendende BV hvis bare én av disse justeres, men det kan hende det ikke er tilstrekkelig til å løse alle tilfellene. Det er en velkjent innbyrdes sammenheng mellom melkesyrebakterier, hydrogenoksidproduksjon, ph i skjeden og overvekst av bakterier som forbindes med BV, men den utløsende faktoren for BV er fortsatt ukjent. 1 Behandling som bare fokuserer på ett aspekt av denne innbyrdes sammenhengen kan hjelpe noen kvinner med tilbakevendende BV, men en kombinert tilnærming er overlegen. Siden bakteriell vaginose også kan være symptomfri, er det ofte ikke mulig å skille tilbakefall fra mislykket behandling. Altså kan tilbakevendende bakteriell vaginose forebygges ved å bruke effektiv behandling for den utløsende episoden. 2 I en utførelsesform brukes den ene eller de flere oligomerene av melkesyre til å framstille en formulering for å forebygge eller behandle gynekologiske infeksjoner. I en annen utførelsesform er den gynekologiske infeksjonen en bakterieinfeksjon, for eksempel bakteriell vaginose, uspesifisert kolpitt, senil kolpitt, cervisitt og uretritt. I en annen utførelsesform er den gynekologiske infeksjonen en soppinfeksjon, som kandidiasis (Candida albicans), kryptokokkose, aktinomykose. I en annen utførelsesform er den gynekologiske infeksjonen en virusinfeksjon, som humant immunsviktvirus (HIV), herpes simplexvirus (HSV), humant papillomvirus (HPV).

23 22 Formuleringer En OMLA som brukes ifølge den foreliggende oppfinnelsen presenteres normalt som en farmasøytisk formulering, dvs. at OMLA finnes i formuleringen sammen med et eller flere farmasøytisk aksepterbare hjelpestoffer. 1 De farmasøytisk aksepterbare hjelpestoffene kan velges fra gruppen som består av bærere, fortynningsmidler, bindemidler, nedbrytingsmidler, flytforbedrende midler, ph-justeringsmidler, stabiliseringsmidler, viskositetsjusterende midler, konserveringsmidler, gelerings- eller svellemidler, surfaktanter, emulgatorer, suspenderingsmidler, basis for stikkpiller, vagitorier eller pessarer, basis for krem, salver, geler, lotion, sjampo, skum, spray eller liknende. Det spesifikke valget av farmasøytisk aksepterbare er avhengig av den spesifikke formen eller formuleringen, f.eks. doseformen. En fagperson kan finne veiledning f.eks. i Remington s Pharmaceutical Sciences (Gennaro, Alfonso R., red., 18. utg., 1990, xvi, Mack, ISBN: ). 2 Den endelige formuleringen kan også innbefatte ett eller flere farmasøytisk aksepterbare salter som for eksempel fosfatsalt, suksinatsalt, lysinatsalt, acetatsalt, cypionatsalt, valeratsalt, hemisuksinatsalt, butyratsalt eller trometamolsalt alene eller i kombinasjon. Mengden av laktatpolymer eller derivat som kommer med i hvert dosepreparat kan variere fra 0,01 mg til 0 mg per doseenhet, men det foretrekkes at den er 0, mg til g. Formulering av en eller flere oligomerer av melkesyre vil tilbakeføre ph i skjeden til den normale fysiologiske. Dette vil redusere antallet anaerobe bakterier som gir den karakteristiske ubehagelige vaginosestanken ved å produsere trimetylamin. I en utførelsesform ifølge den foreliggende oppfinnelsen innbefatter formuleringen i) en eller flere oligomerer av melkesyre eller derivat av denne som definert i noen som helst av punktene 1 40, ii) en kombinasjon av en eller flere oligomerer av melkesyre eller derivat av denne som definert i noen som helst av punktene 1 40 eller iii) en kombinasjon av i) og/eller ii) og/eller melkesyre til forebygging og/eller behandling av en mikrobiell infeksjon ifølge noen som helst av kravene 1 4.

24 23 I en utførelsesform innbefatter formuleringen minst 0,01 vekt-% av den ene eller de flere oligomerene av melkesyre. I en annen utførelsesform innbefatter formuleringen fra omtrent 0,02 til 0 vekt-%, for eksempel fra omtrent 0,1 til omtrent 9 vekt-%, fra omtrent 1 til omtrent 9 vekt-%, fra omtrent til omtrent 9 vekt-%, fra omtrent til omtrent 90 vekt-%, fra omtrent 1 til omtrent 90 vekt-%, fra omtrent 1 til omtrent 0 vekt-% eller fra omtrent 1 til omtrent 40 vekt-% av den ene eller de flere oligomerene av melkesyre. I en utførelsesform frigjør den ene eller de flere oligomerene av melkesyre i løpet av et tidsrom på minst 8 timer, minst 12 timer, for eksempel minst 16 timer, minst timer, minst 24 timer, minst 36 timer, minst 2 døgn, minst 3 døgn, minst 4 døgn, minst døgn, minst 6 døgn eller minst 7 døgn når den utsettes for vann ved romtemperatur. 1 I en utførelsesform er formuleringen utformet for å gis vaginalt. I en annen utførelsesform er formuleringen utformet for å gis intravaginalt eller transvaginalt. 2 I en utførelsesform er formuleringen en fast, halvfast eller flytende formulering. Den galeniske formuleringen ifølge den foreliggende oppfinnelsen er i form av en tampong, et vagitorium, en vaginal aerosol, en vaginal kopp, en vaginal gel, et vaginalt innlegg, et vaginalt plaster, en vaginal ring, en vaginal svamp, en vaginal stikkpille, en vaginal krem, en vaginal emulsjon, et vaginalt skum, en vaginal lotion, en vaginal salve, et vaginalt pulver, en vaginal sjampo, en vaginal løsning, en vaginal spray, en vaginal suspensjon, en vaginal tablett, en vaginal stang, et vaginalt shaum, en vaginal skive, en vaginal halvgjennomtrengelig pakning og enhver kombinasjon av disse. I en utførelsesform er det farmasøytiske midlet i formuleringen ifølge oppfinnelsen inkorporert i anordningen som et legemiddelleveringssystem med kontrollert frigjøring. I en utførelsesform innbefatter formuleringen glykogen eller forløpere eller derivater av dette, f.eks. som næringskilde for melkesyrebakterier.

25 24 I en annen utførelsesform innbefatter formuleringen probiotika i form av levende mikroorganismer som Lactobacillus acidophilus eller liknende arter, som når de gis i tilstrekkelig mengde gir verten en helsegevinst som fører til at melkesyrebakteriene etablerer seg igjen i den Lactobacillus-dominerte skjedefloraen. I en annen utførelsesform gir ph-justeringsmidler en ph under, for eksempel under 4, for å gjenopprette det sure miljøet raskere for optimal terapeutisk respons og ny vekst av melkesyrebakterier. En fagperson vil finne veiledning, f.eks. i Remington s Pharmaceutical Sciences, for framstilling av slike former og for å velge egnede farmasøytisk aksepterbare hjelpestoffer. 1 Formuleringene ifølge oppfinnelsen er utformet for å gis i skjeden. Følgende doseformer egner seg: 2 Viskositetsjusterende eller adhesjonsfremmende midler I en utførelsesform av oppfinnelsen innbefatter formuleringen også et eller flere farmasøytisk aksepterbare hjelpestoffer valgt fra gruppen som består av cellulosederivater som hydroksypropylmetylcellulose (HPMC), metylcellulose, hydroksyetylcellulose (HEC), hydroksypropylcellulose (HPC), etylhydroksyetylcellulose, karboksymetylcellulose og natriumkarboksymetylcellulose (NaCMC), stivelsesderivater som moderat fornettet stivelse, akrylpolymerer som karbomerer med derivater (Polycarbophyl, Carbopol osv.), polyetylenoksid (PEO), kitosan (poly-(d-glukosamin), naturlige polymerer som gelatin, natriumalginat, pektin, skleroglukan, tragant, gellan, xantangummi eller guargummi, polyko-(metylvinyleter/maleinsyreanhydrid), mikrokrystallinsk cellulose (Avicel ) og krysskarmellose. I en annen utførelsesform av oppfinnelsen ligger konsentrasjonen av det farmasøytisk aksepterbare hjelpestoffet i området 0,0 til vektprosent, for eksempel 0,1 til vektprosent, av formuleringen. I nok en annen utførelsesform er den ene eller de flere farmasøytisk aksepterbare

26 2 hjelpestoffene vaginale mukoadhesjonsfremmende midler og/eller viskositetsjusterende midler. Antimikrobielle egenskaper En mikrobiologisk studie gjennom hele menstruasjonssyklusen har vist at konsentrasjonen av andre arter enn melkesyrebakterier var høyere under menstruasjonen. Altså er det potensiell for bakterieovervekst på det tidspunktet, siden skjedefloraen er ustabil. Ideen med å tilsette antibakterielle bestanddeler til preparatet er at patogene bakterier produserer hydrolytiske enzymer som bryter ned slimlaget i skjeden. Denne virkningen av patogenene skader det normale beskyttende slimlaget i skjeden. 1 2 Formuleringen kan også inneholde ett eller flere antimikrobielle midler som antibiotika, for eksempel klindamycin eller metronidazol, essensielle oljer, for eksempel tetreolje, kationer eller grunnstoffer som f.eks. Hg, Cu, Pb eller Ag, polyenantimykotika, imidazol, triazol, allylaminer, echinocandin, aciklovir, amantadin, alkoholer, kvartære ammoniumforbindelser, borsyre, klorheksidinglukonat, hydrogenperoksid, ureahydrogenperoksid, jod, merbromin, oktenindihydroklorid, fenoliske (karbolsyre) forbindelser, natriumklorid, natriumhypokloritt, nonoksynol og kombinasjoner og/eller blandinger av slike midler. En oksygenerende forbindelse som H 2 O 2 vil gi et ugunstig miljø for de patogene anaerobe bakteriene som er karakteristiske for den bakterielle vaginosen. Dessuten kan noen oksygenerende forbindelser som H 2 O 2 tilføye antibakterielle egenskaper mot patogenene. Melkesyrebakterier, som selv produserer H 2 O 2, tåler f.eks. H 2 O 2 bedre. Det antimikrobielle midlet kan brukes i passende konsentrasjoner som en fagperson vil kjenne. Konsentrasjonen av antimikrobielt middel kan være mer enn 0,01 vektprosent, for eksempel i området 0,01 til 0 vektprosent, for eksempel 0,01 til 2 vektprosent, fra 0,0 til 2 vektprosent, 0,1 til vektprosent, 0, til vektprosent av formuleringen.

27 26 I en utførelsesform ifølge oppfinnelsen innbefatter formuleringen også et antibakterielt middel valgt fra gruppen som består av klindamycin, tetrasyklin, amoksicillin, ampicillin, erytromycin, doksosyklin, lomefloksacin, norfloksacin, afloksam, ciprofloksacin, azitromycin, cefltoxin og klorkinaldol. I en annen utførelsesform ifølge oppfinnelsen innbefatter formuleringen også en formulering av ett eller flere antibakterielle midler for forebygging eller behandling av gynekologiske infeksjoner som defineres her. I en annen utførelsesform ifølge oppfinnelsen er det antibakterielle midlet valgt fra gruppen som består av klindamycin, tetrasyklin, amoksicillin, ampicillin, erytromycin, doksysyklin, lomefloksacin, norfloksacin, afloksam, ciprofloksacin, azitromycin, cefltoxin. 1 I en annen utførelsesform ifølge oppfinnelsen er mengden av antibakterielt middel i området mg til 00 mg per dose. I en annen utførelsesform ifølge oppfinnelsen inkorporeres det antibakterielle midlet som velges fra gruppen som består av tetrasyklin, doksysyklin, azitromycin eller erytromycin i en tampong. I en annen utførelsesform ifølge oppfinnelsen innbefatter formuleringen også ett eller flere bredspektrede antibiotika. 2 I en annen utførelsesform ifølge oppfinnelsen er det bredspektrede antibiotikumet valgt fra gruppen som består av klindamycin, tetrasyklin, amoksicillin, ampicillin, erytromycin, doksysyklin, lomefloksacin, norfloksacin, afloksam, ciprofloksacin, azitromycin, cefltoxin til forebygging eller behandling av gonoré eller klamydiainfeksjoner. I nok en annen utførelsesform ifølge oppfinnelsen ligger mengden av bredspektret antibiotikum i området fra 0 mg til 00 mg per dose. I en annen utførelsesform ifølge oppfinnelsen er det bredspektrede antibiotikumet valgt fra gruppen som består av tetrasyklin, amoksicillin, ampicillin,

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift (12) Oversettelse av europeisk patentskrift (11) NO/EP 2011486 B1 (19) NO NORGE (51) Int Cl. A61K 9/20 (2006.01) A61K 31/44 (2006.01) Patentstyret (21) Oversettelse publisert 2012.09.17 (80) Dato for Den

Detaljer

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift (12) Oversettelse av europeisk patentskrift (11) NO/EP 2310382 B1 (19) NO NORGE (51) Int Cl. C07D 401/12 (2006.01) A61K 31/4412 (2006.01) A61P 35/00 (2006.01) C07D 401/14 (2006.01) C07D 403/12 (2006.01)

Detaljer

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift (12) Oversettelse av europeisk patentskrift (11) NO/EP 2148670 B1 (19) NO NORGE (51) Int Cl. A61K 31/137 (2006.01) A61P 25/04 (2006.01) Patentstyret (21) Oversettelse publisert 2012.04.02 (80) Dato for

Detaljer

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift (12) Oversettelse av europeisk patentskrift (11) NO/EP 2178851 B1 (19) NO NORGE (51) Int Cl. C07D 261/08 (2006.01) A61K 31/42 (2006.01) A61P 3/06 (2006.01) C07D 413/12 (2006.01) Patentstyret (21) Oversettelse

Detaljer

europeisk patentskrift

europeisk patentskrift (12) Oversettelse av europeisk patentskrift (11) NO/EP 2384729 B1 (19) NO NORGE (1) Int Cl. A61G /12 (2006.01) Patentstyret (21) Oversettelse publisert 2013.04.08 (80) Dato for Den Europeiske Patentmyndighets

Detaljer

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift (12) Oversettelse av europeisk patentskrift (11) NO/EP 2274977 B1 (19) NO NORGE (1) Int Cl. A01K 83/00 (2006.01) Patentstyret (21) Oversettelse publisert 2014.02.17 (80) Dato for Den Europeiske Patentmyndighets

Detaljer

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift (12) Oversettelse av europeisk patentskrift (11) NO/EP 7044 B1 (19) NO NORGE (1) Int Cl. A61K 36/18 (06.01) A61K 33/04 (06.01) A61K 33/18 (06.01) A61K 33/ (06.01) A61K 36/22 (06.01) A61K 36/28 (06.01)

Detaljer

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift (12) Oversettelse av europeisk patentskrift (11) NO/EP 203638 B1 (19) NO NORGE (1) Int Cl. A61K 9/00 (2006.01) A61K 31/382 (2006.01) A61K 31/498 (2006.01) A61K 31/3 (2006.01) Patentstyret (21) Oversettelse

Detaljer

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift (12) Oversettelse av europeisk patentskrift (11) NO/EP 237066 B1 (19) NO NORGE (1) Int Cl. E06C 1/12 (06.01) Patentstyret (21) Oversettelse publisert 14.02.24 (80) Dato for Den Europeiske Patentmyndighets

Detaljer

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift (12) Oversettelse av europeisk patentskrift (11) NO/EP 2285808 B1 (19) NO NORGE (51) Int Cl. C07D 471/20 (2006.01) A61K 31/407 (2006.01) A61K 31/424 (2006.01) A61K 31/437 (2006.01) A61K 31/438 (2006.01)

Detaljer

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift (12) Oversettelse av europeisk patentskrift (11) NO/EP 2114970 B1 (19) NO NORGE (51) Int Cl. C07F 9/58 (2006.01) A61K 31/44 (2006.01) A61P 1/00 (2006.01) A61P 11/06 (2006.01) A61P 19/02 (2006.01) A61P

Detaljer

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift (12) Oversettelse av europeisk patentskrift (11) NO/EP 2246321 B1 (19) NO NORGE (51) Int Cl. A61K 9/20 (2006.01) A61K 31/135 (2006.01) C07C 211/42 (2006.01) Patentstyret (21) Oversettelse publisert 2011.12.12

Detaljer

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift. Avviker fra Patent B1 etter innsigelse

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift. Avviker fra Patent B1 etter innsigelse (12) Oversettelse av europeisk patentskrift (11) NO/EP 217368 B2 (19) NO NORGE (1) Int Cl. B42D / (06.01) Patentstyret Avviker fra Patent B1 etter innsigelse (21) Oversettelse publisert.04. (80) Dato for

Detaljer

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift (12) Oversettelse av europeisk patentskrift (11) NO/EP 2252286 B1 (19) NO NORGE (51) Int Cl. A61K 31/357 (2006.01) Patentstyret (21) Oversettelse publisert 2012.01.16 (80) Dato for Den Europeiske Patentmyndighets

Detaljer

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift (12) Oversettelse av europeisk patentskrift (11) NO/EP 2272978 B1 (19) NO NORGE (51) Int Cl. C12Q 1/68 (2006.01) Patentstyret (21) Oversettelse publisert 2012.08.13 (80) Dato for Den Europeiske Patentmyndighets

Detaljer

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift (12) Oversettelse av europeisk patentskrift (11) NO/EP 22799 B1 (19) NO NORGE (1) Int Cl. A61K 31/23 (06.01) A61K 31/047 (06.01) A61K 31/231 (06.01) A61K 31/232 (06.01) A61K 31/3 (06.01) A61K 31/93 (06.01)

Detaljer

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift (12) Oversettelse av europeisk patentskrift (11) NO/EP 270722 B1 (19) NO NORGE (1) Int Cl. F21V 23/02 (06.01) F21S 8/02 (06.01) F21V 23/00 (06.01) Patentstyret (21) Oversettelse publisert 14.03. (80) Dato

Detaljer

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift (12) Oversettelse av europeisk patentskrift (11) NO/EP 2128505 B1 (19) NO NORGE (51) Int Cl. F16L 9/12 (2006.01) F16L 3/14 (2006.01) F16L 11/127 (2006.01) F24F 13/02 (2006.01) H05F 3/02 (2006.01) Patentstyret

Detaljer

europeisk patentskrift

europeisk patentskrift (12) Oversettelse av europeisk patentskrift (11) NO/EP 2125711 B1 (19) NO NORGE (51) Int Cl. C07C 321/20 (2006.01) A61K 31/216 (2006.01) A61K 31/421 (2006.01) A61K 31/4402 (2006.01) A61K 31/495 (2006.01)

Detaljer

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift (12) Oversettelse av europeisk patentskrift (11) NO/EP 213696 B1 (19) NO NORGE (1) Int Cl. B23K 9/32 (2006.01) B23K 9/28 (2006.01) Patentstyret (21) Oversettelse publisert 2014.04.07 (80) Dato for Den

Detaljer

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift (12) Oversettelse av europeisk patentskrift (11) NO/EP 2317621 B1 (19) NO NORGE (1) Int Cl. H02G 3/12 (06.01) Patentstyret (21) Oversettelse publisert 1.02.02 (80) Dato for Den Europeiske Patentmyndighets

Detaljer

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift (12) Oversettelse av europeisk patentskrift (11) NO/EP 2216387 B1 (19) NO NORGE (51) Int Cl. C10L 5/44 (2006.01) C10L 5/14 (2006.01) C10L 5/36 (2006.01) Patentstyret (21) Oversettelse publisert 2013.05.06

Detaljer

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift (12) Oversettelse av europeisk patentskrift (11) NO/EP 11438 B1 (19) NO NORGE (1) Int Cl. E04B 1/343 (06.01) B63B 29/02 (06.01) Patentstyret (21) Oversettelse publisert.02.23 (80) Dato for Den Europeiske

Detaljer

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift 1 3 (12) Oversettelse av europeisk patentskrift (11) NO/EP 2207775 B1 (19) NO NORGE (51) Int Cl. C07D 401/12 (2006.01) A61K 31/5377 (2006.01) A61P 3/06 (2006.01) C07D 401/14 (2006.01) C07D 413/14 (2006.01)

Detaljer

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift (12) Oversettelse av europeisk patentskrift (11) NO/EP 223094 B1 (19) NO NORGE (1) Int Cl. A43B 7/32 (06.01) A43B 7/12 (06.01) A43B 7/34 (06.01) A43B 13/12 (06.01) A43B 13/41 (06.01) B29D 3/14 (.01) Patentstyret

Detaljer

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift. Avviker fra Patent B1 etter innsigelse

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift. Avviker fra Patent B1 etter innsigelse (12) Oversettelse av europeisk patentskrift (11) NO/EP 2175588 B2 (19) NO NORGE (51) Int Cl. H04L 12/14 (2006.01) H04L 29/08 (2006.01) Patentstyret Avviker fra Patent B1 etter innsigelse (21) Oversettelse

Detaljer

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift NO/EP2770 (12) Oversettelse av europeisk patentskrift (11) NO/EP 2770 B1 (19) NO NORGE (1) Int Cl. B23K 3/00 (06.01) C21D 6/00 (06.01) C21D 9/04 (06.01) C22C 38/00 (06.01) C22C 38/44 (06.01) Patentstyret

Detaljer

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift (12) Oversettelse av europeisk patentskrift (11) NO/EP 240726 B1 (19) NO NORGE (1) Int Cl. H0K 3/36 (2006.01) H0K 3/42 (2006.01) H0K 3/46 (2006.01) Patentstyret (21) Oversettelse publisert 2014.03.17 (80)

Detaljer

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift (12) Oversettelse av europeisk patentskrift (11) NO/EP 2311023 B1 (19) NO NORGE (51) Int Cl. G09F 17/00 (2006.01) Patentstyret (21) Oversettelse publisert 2014.02.17 (80) Dato for Den Europeiske Patentmyndighets

Detaljer

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift (12) Oversettelse av europeisk patentskrift (11) NO/EP 240126 B1 (19) NO NORGE (1) Int Cl. C07D 211/62 (06.01) A61K 31/16 (06.01) A61K 31/44 (06.01) A61K 31/0 (06.01) A61K 31/06 (06.01) C07D 7/277 (06.01)

Detaljer

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift (12) Oversettelse av europeisk patentskrift (11) NO/EP 24012 B1 (19) NO NORGE (1) Int Cl. B2C 1/00 (2006.01) B2C 1/06 (2006.01) Patentstyret (21) Oversettelse publisert 2014.12.22 (80) Dato for Den Europeiske

Detaljer

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift (12) Oversettelse av europeisk patentskrift (11) NO/EP 2491293 B1 (19) NO NORGE (1) Int Cl. F17C 3/02 (06.01) Patentstyret (21) Oversettelse publisert 13.11.2 (80) Dato for Den Europeiske Patentmyndighets

Detaljer

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift (12) Oversettelse av europeisk patentskrift (11) NO/EP 22442 B1 (19) NO NORGE (1) Int Cl. G07B 1/00 (11.01) Patentstyret (21) Oversettelse publisert 13..28 (80) Dato for Den Europeiske Patentmyndighets

Detaljer

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift NO/EP22342 (12) Oversettelse av europeisk patentskrift (11) NO/EP 22342 B1 (19) NO NORGE (1) Int Cl. F2D 23/04 (06.01) Patentstyret (21) Oversettelse publisert 14.01.27 (80) Dato for Den Europeiske Patentmyndighets

Detaljer

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift (12) Oversettelse av europeisk patentskrift (11) NO/EP 88493 B1 (19) NO NORGE (1) Int Cl. G06F 1/00 (06.01) H01L 23/34 (06.01) G06F 1/ (06.01) Patentstyret (21) Oversettelse publisert 13.04.22 (80) Dato

Detaljer

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift (12) Oversettelse av europeisk patentskrift (11) NO/EP 08940 B1 (19) NO NORGE (1) Int Cl. B6D 2/2 (06.01) A47G 19/34 (06.01) B6D 83/06 (06.01) G01F 11/26 (06.01) Patentstyret (21) Oversettelse publisert

Detaljer

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift (12) Oversettelse av europeisk patentskrift (11) NO/EP 218466 B1 (19) NO NORGE (1) Int Cl. B67C 3/26 (06.01) B6D 47/ (06.01) B67C 7/00 (06.01) Patentstyret (21) Oversettelse publisert 12.02. (80) Dato

Detaljer

europeisk patentskrift

europeisk patentskrift (12) Oversettelse av europeisk patentskrift (11) NO/EP 21847 B1 (19) NO NORGE (1) Int Cl. F24F 7/08 (06.01) F24F 11/04 (06.01) F24F 12/00 (06.01) Patentstyret (21) Oversettelse publisert 13.12.02 (80)

Detaljer

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift (12) Oversettelse av europeisk patentskrift (11) NO/EP 2082973 B1 (19) NO NORGE (1) Int Cl. B6D 81/34 (2006.01) Patentstyret (21) Oversettelse publisert 2014.06.02 (80) Dato for Den Europeiske Patentmyndighets

Detaljer

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift (12) Oversettelse av europeisk patentskrift (11) NO/EP 2170890 B1 (19) NO NORGE (51) Int Cl. C07D 487/04 (2006.01) Patentstyret (21) Oversettelse publisert 2012.03.12 (80) Dato for Den Europeiske Patentmyndighets

Detaljer

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift (12) Oversettelse av europeisk patentskrift (11) NO/EP 2445326 B1 (19) NO NORGE (51) Int Cl. H05K 5/02 (2006.01) B43K 23/12 (2006.01) B43K 24/06 (2006.01) H01R 13/60 (2006.01) Patentstyret (21) Oversettelse

Detaljer

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift (12) Oversettelse av europeisk patentskrift (11) NO/EP 2097141 B1 (19) NO NORGE (51) Int Cl. A62B 35/00 (2006.01) Patentstyret (21) Oversettelse publisert 2013.08.19 (80) Dato for Den Europeiske Patentmyndighets

Detaljer

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift (12) Oversettelse av europeisk patentskrift (11) NO/EP 2146836 B1 (19) NO NORGE (1) Int Cl. A47G 9/ (06.01) B26D 3/00 (06.01) B26D 3/28 (06.01) B29C 44/6 (06.01) Patentstyret (21) Oversettelse publisert

Detaljer

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift (12) Oversettelse av europeisk patentskrift (11) NO/EP 2217383 B1 (19) NO NORGE (1) Int Cl. B0B 12/00 (06.01) B0B 11/00 (06.01) G01F 11/02 (06.01) G01F 1/07 (06.01) G07C 3/04 (06.01) Patentstyret (21)

Detaljer

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift (12) Oversettelse av europeisk patentskrift (11) NO/EP 2213923 B1 (19) NO NORGE (1) Int Cl. F16L 19/02 (06.01) F16L 19/028 (06.01) Patentstyret (21) Oversettelse publisert 14.01.27 (80) Dato for Den Europeiske

Detaljer

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift (12) Oversettelse av europeisk patentskrift (11) NO/EP 261673 B1 (19) NO NORGE (1) Int Cl. B60H 1/32 (06.01) B60H 1/00 (06.01) Patentstyret (21) Oversettelse publisert 1.01.12 (80) Dato for Den Europeiske

Detaljer

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift (12) Oversettelse av europeisk patentskrift (11) NO/EP 2708433 B1 (19) NO NORGE (1) Int Cl. B61B 1/02 (2006.01) B61B 12/02 (2006.01) Patentstyret (21) Oversettelse publisert 201.01.12 (80) Dato for Den

Detaljer

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift (12) Oversettelse av europeisk patentskrift (11) NO/EP 2096736 B1 (19) NO NORGE (1) Int Cl. H02K 1/32 (2006.01) H02K 3/24 (2006.01) H02K 9/00 (2006.01) Patentstyret (21) Oversettelse publisert 2011.09.0

Detaljer

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift (12) Oversettelse av europeisk patentskrift (11) NO/EP 2231500 B1 (19) NO NORGE (51) Int Cl. B66F 9/00 (2006.01) B60P 1/02 (2006.01) B60P 3/022 (2006.01) B62B 3/065 (2006.01) B66D 1/00 (2006.01) B66F 9/06

Detaljer

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift (12) Oversettelse av europeisk patentskrift (11) NO/EP 222 B1 (19) NO NORGE (1) Int Cl. F16F 1/376 (06.01) F16F 1/373 (06.01) F16F 1/08 (06.01) Patentstyret (21) Oversettelse publisert 13.02.18 (80) Dato

Detaljer

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift (12) Oversettelse av europeisk patentskrift (11) NO/EP 2477830 B1 (19) NO NORGE (1) Int Cl. B60K 1/00 (06.01) Patentstyret (21) Oversettelse publisert 13.12.02 (80) Dato for Den Europeiske Patentmyndighets

Detaljer

(12) Translation of european patent specification

(12) Translation of european patent specification (12) Translation of european patent specification (11) NO/EP 28448 B1 (19) NO NORWAY (1) Int Cl. C07D 213/81 (06.01) Norwegian Industrial Property Office (21) Translation Published 1..26 (80) Date of The

Detaljer

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift (12) Oversettelse av europeisk patentskrift (11) NO/EP 2148223 B1 (19) NO NORGE (1) Int Cl. G01V 3/ (06.01) G01V 3/24 (06.01) Patentstyret (21) Oversettelse publisert 13.03.04 (80) Dato for Den Europeiske

Detaljer

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift (12) Oversettelse av europeisk patentskrift (11) NO/EP 216340 B1 (19) NO NORGE (1) Int Cl. B60C 11/11 (06.01) B60C 11/03 (06.01) B60C 11/12 (06.01) Patentstyret (21) Oversettelse publisert 12.12.03 (80)

Detaljer

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift (12) Oversettelse av europeisk patentskrift (11) NO/EP 2277856 B1 (19) NO NORGE (51) Int Cl. C07C 231/24 (2006.01) C07C 237/46 (2006.01) Patentstyret (21) Oversettelse publisert 2012.06.04 (80) Dato for

Detaljer

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift (12) Oversettelse av europeisk patentskrift (11) NO/EP 246471 B1 (19) NO NORGE (1) Int Cl. C11C 3/ (06.01) Patentstyret (21) Oversettelse publisert 1.02.09 (80) Dato for Den Europeiske Patentmyndighets

Detaljer

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift (12) Oversettelse av europeisk patentskrift (11) NO/EP 2261144 B1 (19) NO NORGE (1) Int Cl. B6G 21/00 (06.01) B6G 21/08 (06.01) Patentstyret (21) Oversettelse publisert 13.07.08 (80) Dato for Den Europeiske

Detaljer

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift (12) Oversettelse av europeisk patentskrift (11) NO/EP 9863 B1 (19) NO NORGE (1) Int Cl. E04B 2/96 (06.01) Patentstyret (21) Oversettelse publisert 13.09.09 (80) Dato for Den Europeiske Patentmyndighets

Detaljer

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift (12) Oversettelse av europeisk patentskrift (11) NO/EP 242166 B1 (19) NO NORGE (1) Int Cl. G06K 19/077 (06.01) G06K 19/06 (06.01) Patentstyret (21) Oversettelse publisert 14.02.24 (80) Dato for Den Europeiske

Detaljer

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift (12) Oversettelse av europeisk patentskrift (11) NO/EP 21181 B1 (19) NO NORGE (1) Int Cl. F16L 2/00 (2006.01) F16L 33/26 (2006.01) H01P 1/04 (2006.01) Patentstyret (21) Oversettelse publisert 2013.10.28

Detaljer

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift (12) Oversettelse av europeisk patentskrift (11) NO/EP 2012637 B1 NORGE (19) NO (1) Int Cl. A47K 13/00 (2006.01) Patentstyret (4) Oversettelse publisert: 20.08.09 (80) Dato for Den Europeiske Patentmyndighets

Detaljer

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift (12) Oversettelse av europeisk patentskrift (11) NO/EP 2146022 B1 (19) NO NORGE (1) Int Cl. E04F /06 (2006.01) Patentstyret (21) Oversettelse publisert 2014.11.03 (80) Dato for Den Europeiske Patentmyndighets

Detaljer

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift (12) Oversettelse av europeisk patentskrift (11) NO/EP 2672278 B1 (19) NO NORGE (1) Int Cl. G01R 1/067 (2006.01) G01R 1/04 (2006.01) G01R 19/1 (2006.01) Patentstyret (21) Oversettelse publisert 201.04.20

Detaljer

europeisk patentskrift

europeisk patentskrift (12) Oversettelse av europeisk patentskrift (11) NO/EP 17118 B1 (19) NO NORGE (1) Int Cl. B60M 1/06 (06.01) B60M 3/04 (06.01) Patentstyret (21) Oversettelse publisert 14.09.29 (80) Dato for Den Europeiske

Detaljer

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift (12) Oversettelse av europeisk patentskrift (11) NO/EP 2243894 B1 (19) NO NORGE (1) Int Cl. E04F /06 (2006.01) Patentstyret (21) Oversettelse publisert 201.01.26 (80) Dato for Den Europeiske Patentmyndighets

Detaljer

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift (12) Oversettelse av europeisk patentskrift (11) NO/EP 21976 B1 (19) NO NORGE (1) Int Cl. F24J 2/1 (06.01) F16L 11/22 (06.01) F16L 9/14 (06.01) F16L 9/13 (06.01) F24J 2/46 (06.01) Patentstyret (21) Oversettelse

Detaljer

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift (12) Oversettelse av europeisk patentskrift (11) NO/EP 2113323 B1 (19) NO NORGE (1) Int Cl. B23B 31/02 (2006.01) B23B 31/20 (2006.01) Patentstyret (21) Oversettelse publisert 2012.11.19 (80) Dato for Den

Detaljer

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift (12) Oversettelse av europeisk patentskrift (11) NO/EP 2399741 B1 (19) NO NORGE (1) Int Cl. B32B 27/40 (06.01) C08J 7/04 (06.01) C09D 17/04 (06.01) D21H 19/82 (06.01) Patentstyret (21) Oversettelse publisert

Detaljer

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift (12) Oversettelse av europeisk patentskrift (11) NO/EP 2093737 B1 (19) NO NORGE (51) Int Cl. G08B 29/06 (2006.01) G08B 29/12 (2006.01) Patentstyret (21) Oversettelse publisert 2014.03.10 (80) Dato for

Detaljer

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift (12) Oversettelse av europeisk patentskrift (11) NO/EP 211333 B1 (19) NO NORGE (1) Int Cl. B28B 7/00 (06.01) Patentstyret (21) Oversettelse publisert 13.04.08 (80) Dato for Den Europeiske Patentmyndighets

Detaljer

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift (12) Oversettelse av europeisk patentskrift (11) NO/EP 2497702 B1 (19) NO NORGE (1) Int Cl. B62H 3/02 (06.01) B62H /00 (06.01) B62M 6/80 (.01) Patentstyret (21) Oversettelse publisert 1.03.16 (80) Dato

Detaljer

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift (12) Oversettelse av europeisk patentskrift (11) NO/EP 1974881 B1 (19) NO NORGE (1) Int Cl. B27B 19/00 (06.01) A61B 17/14 (06.01) Patentstyret (21) Oversettelse publisert 14.01.27 (80) Dato for Den Europeiske

Detaljer

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift NO/EP918 (12) Oversettelse av europeisk patentskrift (11) NO/EP 918 B1 (19) NO NORGE (1) Int Cl. H02J 7/00 (06.01) Patentstyret (21) Oversettelse publisert 14.02.03 (80) Dato for Den Europeiske Patentmyndighets

Detaljer

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift NO/EP28769 (12) Oversettelse av europeisk patentskrift (11) NO/EP 28769 B1 (19) NO NORGE (1) Int Cl. F17D 1/18 (06.01) F16L 3/00 (06.01) Patentstyret (21) Oversettelse publisert 1.04. (80) Dato for Den

Detaljer

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift (12) Oversettelse av europeisk patentskrift (11) NO/EP 2171197 B1 (19) NO NORGE (1) Int Cl. E0G 1/14 (06.01) Patentstyret (21) Oversettelse publisert 12..01 (80) Dato for Den Europeiske Patentmyndighets

Detaljer

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift (12) Oversettelse av europeisk patentskrift (11) NO/EP 2141 B1 (19) NO NORGE (1) Int Cl. B63B 7/08 (2006.01) B63B 21/00 (2006.01) B63B 21/0 (2006.01) Patentstyret (21) Oversettelse publisert 2014.02.17

Detaljer

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift (12) Oversettelse av europeisk patentskrift (11) NO/EP 20789 B1 (19) NO NORGE (1) Int Cl. B61D 1/00 (06.01) B61D 17/ (06.01) B61D 23/00 (06.01) Patentstyret (21) Oversettelse publisert 12.06.04 (80) Dato

Detaljer

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift (12) Oversettelse av europeisk patentskrift (11) NO/EP 273 B1 (19) NO NORGE (51) Int Cl. B41J 2/175 (06.01) Patentstyret (21) Oversettelse publisert 14.05.12 (80) Dato for Den Europeiske Patentmyndighets

Detaljer

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift NO/EP2563678 (12) Oversettelse av europeisk patentskrift (11) NO/EP 2563678 B1 (19) NO NORGE (51) Int Cl. B65D 6/00 (2006.01) Patentstyret (21) Oversettelse publisert 2015.01.19 (80) Dato for Den Europeiske

Detaljer

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift (12) Oversettelse av europeisk patentskrift (11) NO/EP 2268 B1 (19) NO NORGE (1) Int Cl. A41D 27/28 (06.01) A41D 1/06 (06.01) A41D 3/00 (06.01) Patentstyret (21) Oversettelse publisert 13.12.09 (80) Dato

Detaljer

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift (12) Oversettelse av europeisk patentskrift (11) NO/EP 2219161 B1 (19) NO NORGE (51) Int Cl. G07F 17/32 (2006.01) G07F 17/34 (2006.01) Patentstyret (21) Oversettelse publisert 2012.11.12 (80) Dato for

Detaljer

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift (12) Oversettelse av europeisk patentskrift (11) NO/EP 230294 B1 (19) NO NORGE (1) Int Cl. F02M /00 (06.01) B60K 1/01 (06.01) F02D 19/06 (06.01) F02M 21/02 (06.01) F02M 37/00 (06.01) F02M 43/00 (06.01)

Detaljer

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift (12) Oversettelse av europeisk patentskrift (11) NO/EP 22473 B1 (19) NO NORGE (1) Int Cl. H01H 23/02 (06.01) Patentstyret (21) Oversettelse publisert 1.0.04 (80) Dato for Den Europeiske Patentmyndighets

Detaljer

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift (12) Oversettelse av europeisk patentskrift (11) NO/EP 2233844 B1 (19) NO NORGE (1) Int Cl. F24D 3/ (06.01) Patentstyret (21) Oversettelse publisert 14.12.1 (80) Dato for Den Europeiske Patentmyndighets

Detaljer

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift (12) Oversettelse av europeisk patentskrift (11) NO/EP 229688 B1 (19) NO NORGE (1) Int Cl. B29B 17/02 (06.01) D21B 1/02 (06.01) Patentstyret (21) Oversettelse publisert 13.11.18 (80) Dato for Den Europeiske

Detaljer

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift (12) Oversettelse av europeisk patentskrift (11) NO/EP 22670 B1 (19) NO NORGE (1) Int Cl. H02G 3/04 (06.01) Patentstyret (21) Oversettelse publisert 1.07.13 (80) Dato for Den Europeiske Patentmyndighets

Detaljer

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift (12) Oversettelse av europeisk patentskrift (11) NO/EP 2216871 B1 (19) NO NORGE (51) Int Cl. H02J 7/00 (2006.01) H01R 13/22 (2006.01) H01R 13/62 (2006.01) Patentstyret (21) Oversettelse publisert 2014.09.08

Detaljer

bruksanvisninger For produktet Stor bli gravid pakke (conception kit)

bruksanvisninger For produktet Stor bli gravid pakke (conception kit) bruksanvisninger For produktet Stor bli gravid pakke (conception kit) Les instruksjonen nøye før bruk. Hvis du har spørsmål, kan du sende mail til post@fertil.no. Introduksjon: Zestica Conception Kit inneholder

Detaljer

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift (12) Oversettelse av europeisk patentskrift (11) NO/EP 2292031 B1 (19) NO NORGE (51) Int Cl. H04W 8/26 (2009.01) Patentstyret (21) Oversettelse publisert 2013.03.25 (80) Dato for Den Europeiske Patentmyndighets

Detaljer

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift (12) Oversettelse av europeisk patentskrift (11) NO/EP 246764 B1 (19) NO NORGE (1) Int Cl. F2C 3/04 (06.01) Patentstyret (21) Oversettelse publisert 14.01.13 (80) Dato for Den Europeiske Patentmyndighets

Detaljer

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift (12) Oversettelse av europeisk patentskrift (11) NO/EP 238426 B1 (19) NO NORGE (1) Int Cl. G01S 1/68 (06.01) B63C 9/32 (06.01) F41B 13/00 (06.01) F41B 1/00 (06.01) Patentstyret (21) Oversettelse publisert

Detaljer

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift (12) Oversettelse av europeisk patentskrift (11) NO/EP 2264391 B1 (19) NO NORGE (1) Int Cl. F27D 3/1 (2006.01) C21B 7/12 (2006.01) Patentstyret (21) Oversettelse publisert 2013.11.18 (80) Dato for Den

Detaljer

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift (12) Oversettelse av europeisk patentskrift (11) NO/EP 196721 B1 (19) NO NORGE (1) Int Cl. A61L 9/04 (06.01) A61B 19/00 (06.01) Patentstyret (21) Oversettelse publisert 12.02.06 (80) Dato for Den Europeiske

Detaljer

europeisk patentskrift

europeisk patentskrift (12) Oversettelse av europeisk patentskrift (11) NO/EP 2121868 B1 (19) NO NORGE (1) Int Cl. C09K 8/03 (2006.01) C09K 8/ (2006.01) C09K 8/42 (2006.01) C09K 8/88 (2006.01) C09K 8/60 (2006.01) C09K 8/68 (2006.01)

Detaljer

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift (12) Oversettelse av europeisk patentskrift (11) NO/EP 198722 B1 (19) NO NORGE (1) Int Cl. C23C 4/06 (06.01) C23C 4/18 (06.01) Patentstyret (21) Oversettelse publisert 12.02.13 (80) Dato for Den Europeiske

Detaljer

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift (12) Oversettelse av europeisk patentskrift (11) NO/EP 2147876 B1 (19) NO NORGE (1) Int Cl. B6G 21/20 (2006.01) Patentstyret (21) Oversettelse publisert 2014.02. (80) Dato for Den Europeiske Patentmyndighets

Detaljer

(12) Translation of european patent specification

(12) Translation of european patent specification (12) Translation of european patent specification (11) NO/EP 2376879 B1 (19) NO NORWAY (1) Int Cl. G01J 1/0 (2006.01) Norwegian Industrial Property Office (21) Translation Published 201.09.07 (80) Date

Detaljer

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift (12) Oversettelse av europeisk patentskrift (11) NO/EP 0693 B1 (19) NO NORGE (1) Int Cl. B6D 88/02 (06.01) B6D 88/12 (06.01) B6D 90/00 (06.01) Patentstyret (21) Oversettelse publisert 14.0.0 (80) Dato

Detaljer

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift (12) Oversettelse av europeisk patentskrift (11) NO/EP 238 B1 (19) NO NORGE (1) Int Cl. F16B 41/00 (06.01) Patentstyret (21) Oversettelse publisert 14.09.1 (80) Dato for Den Europeiske Patentmyndighets

Detaljer

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift (12) Oversettelse av europeisk patentskrift (11) NO/EP 248467 B1 (19) NO NORGE (1) Int Cl. G0B 23/02 (06.01) Patentstyret (21) Oversettelse publisert 14.01.13 (80) Dato for Den Europeiske Patentmyndighets

Detaljer