Behandling av allergisk rinit - Bakgrundsdokumentation. Immunologisk bakgrunn for allergisk rhinitt

Transkript

1 Behandling av allergisk rinit - Bakgrundsdokumentation Immunologisk bakgrunn for allergisk rhinitt Per Brandtzæg Allergisk rhinitt er en relativt hyppig form for immunologisk hypersensitivitet som i vår del av verden oftest er fremkalt av pollen fra bjørk eller gress («høysnue»), men det inhalerte allergenet kan komme fra mange forskjellige kilder i vårt miljø (for eksempel andre typer vekster, pelsdyr, husstøvmidd og muggsopp). Nesen tjener som et filter som mest effektivt fanger opp partikler av størrelse µm slik som pollen. I prinsippet kan alle typer molekyler med evne til å stimulere immunapparatet (antigener) indusere allergi; de mest aktuelle i denne sammenheng er proteiner med molekylvekt kda. Betegnelsen «allergen» brukes rent didaktisk om slike antigener, og også som et mer løst begrep om antigen-kilden (for eksempel pollen) og ekstrakter av slike «råstoffer» som kan inneholde flere aktuelle antigener (1). En sensibilisert pasient som inhalerer relevant allergen vil i varierende grad oppleve tetthet i nesen, kløe, nysing og hypersekresjon gjerne med affeksjon også av øynene (rhinokonjunktivitt). Disse akutte symptomene melder seg i løpet av få minutter etter allergeneksposisjon og kan i stor grad tilskrives frisetting av histamin fra mastceller i neseslimhinnen og konjunktiva (2). Histologisk vil en senreaksjon med et betennelsesinfiltrat preget av eosinofile granulocytter kunne etablere seg i løpet av 6 12 timer, men rent klinisk er en slik utvikling vanskelig å følge i nesen (1). Allergisk rhinitt opptrer vanligvis sent i barndommen, og pasientene har ofte vært plaget av matallergi (for eksempel mot kumelk og egg) som spedbarn. Dette problemet forsvinner gjerne i tre til fire års alderen eller noe senere, men kan så avløses av allergi mot innendørsallergener (katt, hund, husstøvmidd, muggsopp) og senere mot utendørsallergener (pollen). Denne utviklingen blir betegnet «den allergiske marsj». Cirka 25 30% av alle barn er i løpet av oppveksten affisert av en eller flere av de nevnte allergier. Typisk allergisk rhinitt vil kunne avta etter års alderen og er sjelden et stort problem hos eldre (1). Det er imidlertid vanskelig å avgjøre hvor stor del av befolkningen som egentlig lider av denne sykdommen, men forekomsten i vår del av verden synes å ha økt hos voksne fra cirka 10% til cirka 20% i løpet av de siste år (3,4). Avhengig av allergeneksposisjonen kan den allergiske rhinitten være typisk sesongbundet («seasonal/intermittent») eller forekomme gjennom hele året («perennial/persistent»). Pasientene har to til tre ganger økt risiko for å utvikle astma, som ved persisterende og kraftig uttalt allergisk rhinitt forekommer med en frekvens på minst 60%. Definisjon av allergi og atopi Allergi er en hypersensitivitetsreaksjon fremkalt av immunologiske mekanismer og inndeles i IgEmediert og ikke-ige-mediert (5). Allergi er altså en klinisk presentasjon av en uhensiktsmessig

2 immunologisk reaksjon. Imidlertid er det de samme mekanismer vårt spesifikke immunsystem benytter til å beskytte kroppen, men når det oppstår uønsket betennelse og skade kaller vi det hypersensitivitet. Gell og Coombs klassifiserte i 1963 slike reaksjoner mekanistisk i fire typer. Det er viktig å påpeke at selv om én type hypersensitivitet kan dominere rent patogenetisk, forekommer de fire kategoriene sjelden helt isolert fra hverandre i en enkelt sykdom. Type I-reaksjoner utløses når IgE-antistoffer reagerer med, og kryssbindes av, spesifikt antigen (allergen) på mastcellens overflate. Fc-delen av IgE bindes med høy affinitet til Fc-reseptorer på mastceller, og kryssbindingen fører til at cellene aktiveres og frisetter store mengder histaminholdige granula. Histamin gir vasodilatasjon, hevelse, rødhet, kløe og slimsekresjon slik vi ser det ved allergisk rhinitt. Type II-reaksjoner oppstår når antistoff (IgG eller IgM) bindes til membranbundne antigener og derved induserer komplement-mediert lyse av målceller, mens type III-reaksjoner oppstår når løselige immunkomplekser aktiverer komplementsystemet. Type III hypersensitivitet kan være en komponent ved persisterende allergisk rhinitt, da lokal produksjon av IgG ofte er fremtredende i betent neseslimhinne (6). Type IV-reaksjoner eller såkalt cellemediert (forsinket) hypersensitivitet er uavhengige av antistoffer. Her viser histologien et stort antall aktiverte makrofager, gjerne ansamlet i granulomer omgitt av en krans med interferon- (IFN-)-produserende T-celler. Ved sarkoidose og tuberkulose sees en klassisk type IV-reaksjon med slik granulomatøs betennelse. Dette tilkjennegir opphopning av aktiverte makrofager som iallfall ved tuberkulose strever med å tilintetgjøre et intracellulært infeksiøse agens (tuberkelbasillen). En type IV-reaksjon med aktiverte T-celler og makrofager dominerer også ved kontaktdermatitt selv om det ikke dannes granulomer i lesjonen. Det er umulig å utelukke at det kan forekomme allergiske rhinitter preget av tilsvarende celle-mediert immunitet kanskje ved visse typer yrkesallergi, men dette er ikke dokumentert. Type I-hypersensitivitet er altså den klart dominerende og best definerte patogenetiske mekanisme ved allergisk rhinitt og forklarer at den klinisk arter seg som «straksallergi». Den klassiske presentasjonen kan kalles en atopisk sykdom da den forekommer i individer med atopi. Begrepet atopi ble opprinnelig introdusert av Coca og Cooke i 1923 for å karakterisere en «underlig» familiær tilstand. I dag defineres atopi som «en individuell eller familiær tendens til å produsere IgE-antistoffer som respons på lave doser av allergener, vanligvis proteiner, og til å utvikle typiske symptomer som astma, rhinokonjunktivitt eller eksematøs dermatitt» (5). Begrepet atopi er altså pr. definisjon blitt knyttet til en påvisbar IgE-respons mot allergenet, og må derfor forbeholdes type I-reaksjoner. Immunologisk bakgrunn for allergi Antigen-presentasjon og T-cellerespons Ingen er født allergisk, fordi allergi er avhengig av en ervervet immunrespons mot ett eller flere antigener. Det spesifikke (adaptive) immunsystemet har tre afferente cellulære aktører: antigenpresenterende celler (APC), T-celler og B-celler. De fleste av kroppens celler kan under gitte betingelser presentere antigene peptider til T-celler, mens makrofager og særlig de nær beslektede dendrittiske celler (DC) er profesjonelle APC i kraft av sin suverene evne til å bearbeide fremmede antigener for fremvisning til T-celler som immunogent peptid i kompleks med våre egne polymorfe MHC (hos menneske, HLA) klasse-ii-molekyler. Mye av genetikken i immunresponsen styres via HLA-polymorfismen og den utvalgte spesifisiteten i den enkelte T-celles antigenreseptor. T-cellerepertoaret for deteksjon av antigener utvelges først og fremst i thymus allerede før fødselen. Da elimineres de T-celler som kan reagere på kroppsegne antigener presentert av HLAmolekyler på overflaten til APC. Det samme gjelder T-celler som ikke kan binde kroppens HLA-

3 molekyler i det hele tatt. Disse mekanismene benevnes henholdsvis positiv og negativ seleksjon. De utvalgte T-celler som overlever denne harde «thymusskolen», vil sirkulere med blod og lymfe og vandrer inn og ut av slimhinner og perifere lymfoide organer slik som lymfeknutene. Dersom det rette antigen sammen med såkalte kostimulatoriske signaler er tilstede på APC, vil T-cellene aktiveres og modnes som det første trinn i en spesifikk immunrespons. Aktivering av CD4 + T- hjelpeceller (Th-celler) er videre nødvendig for andre viktige immunologiske funksjoner som cellemediert immunitet, cytotoksisitet og stimulering av B-celler slik at disse differensieres til antistoffproduserende plasmaceller. Utvalget av sirkulerende T- og B-celler modifiseres og reguleres også etter fødselen. Immunsystemet preges nemlig raskt både av den naturlige slimhinnefloraen (som etableres rett etter fødselen) og av miljøfaktorer, blant annet sporadiske kliniske eller subkliniske infeksjoner. Denne påvirkningen og modifiseringen kan sammenliknes med en «videreutdanning» der T- og B- celler lærer når de skal (og når de ikke skal) benytte sin «kunnskap» til å starte en immunrespons. Noen aktiverte CD4 + T-celler har en overordnet funksjon ved å opprettholde balansen i immunsystemet (7). Disse kalles regulatoriske T-celler (Treg-celler) og synes å utøve sin funksjon ved direkte kontakt med andre T-celler eller ved å skille ut suppressive cytokiner slik som interleukin-10 (IL-10) og «transforming growth factor»-ß (TGF-ß). T-cellens cytokinprofil og betydning for IgE-produksjon Den lokale konsentrasjon av ulike typer cytokiner og APCs egenskaper i form av diverse reseptorer for bakterieprodukter (for eksempel «Toll-like receptors»tlr) og kostimulatoriske molekyler som ligerer APC til T-cellen (for eksempel B7.1/CD80 og B7.2/CD86), er variabler av stor betydning for utviklingen av hukommelsesceller fra umodne (naive) T-celler som ikke tidligere har møtt «sitt antigen». CD4 + hukommelsesceller av hjelpetypen (Th-celler) kan funksjonelt inndeles i såkalte Th1- og Th2-celler basert på hvilke cytokiner de produserer etter stimulering. Dersom relativt høye konsentrasjoner av IFN-, IL-12 og IL-18 er til stede, skjer differensiering til Th1-celler som særlig karakteriseres ved høy produksjon av IFN-. Den viktigste kilden til IL-12 er aktiverte APC. Mange forskjellige fenotyper av makrofager og DC er påvist både i og under overflateepitelet i normal og betent neseslimhinne (8,9). Spesielt intracellulære mikroorganismer, slik som mykobakterier og virus, kan bidra til å aktivere APC til å indusere en kraftig Th1-respons. I tillegg til IFN- produserer Th1-celler TNF-, og begge disse cytokiner er viktig for celle-mediert immunitet. Spesielt IFNaktiverer makrofager og cytotoksiske T-celler, men bidrar også til produksjon av antistoffer av klassene IgG og IgA. Th1-medierte immunresponser er derfor avgjørende for effektiv eliminering av intracellulære mikroorganismer, slik som mykobakterier og virus, men også for å be-kjempe mange andre slags infeksjoner (10,11). Når antigenpresentasjonen foregår i nærvær av høy konsentrasjon med IL-4 og lite IFN-, differensierer naive CD4 + T-celler mot en såkalt Th2-profil med produksjon av særlig IL-4, IL-5 og IL-13, men lite eller intet IFN-. På samme måte som en Th1-respons, støtter også en Th2-respons differensieringen av B-celler til Ig-produserende plasmaceller, og IgE-produksjon er helt avhengig av IL-4 (eller IL-13) fra Th2-celler (12). Dessuten virker IL-5 kjemotaktisk for eosinofile granulocytter og aktiverer disse cellene som er essensielle i den allergiske senreaksjonen. Kraftige Th2-medierte immunresponser induseres ved ekstracellulære parasittinfeksjoner (helminter) og er nødvendige for å holde slike infeksjoner i sjakk i tarmen (blant annet ved massiv rekruttering og aktivering av eosinofile granulocytter). I og med at Th2-responsen også er helt essensielle for type I-hypersensitivitet, kan straksallergi på mange måter karakteriseres som en misforstått parasittreaksjon. En overordnet balanse mellom Th1- og Th2-celler synes normalt å bli etablert ganske snart etter fødselen (13). Denne balansen bygger trolig delvis på kryssregulering mellom Th1- og Th2-

4 responser (ved at IFN-hemmer Th2-celler og IL-4 hemmer Th1-celler), delvis på induksjon av Treg-celler som kan kontrollere både Th1- og Th2-responser. Immunsystemet hos forsøksdyr er avhengig av en rekke ytre stimuli for å utvikles og fungere optimalt, og det samme er sikkert tilfelle hos mennesket. Disse stimuli kan via reseptorer som TLR forme egenskaper hos APC som er avgjørende for at Th-celleresponsene holdes under homeostatisk kontroll. Det er derfor sannsynlig at endringer i vårt ytre miljø, inklusive sammensetningen av bakteriefloraen på slimhinnene, kan affisere videreutdanningen og modningen av immunsystemet. Slimhinnenes forsvarsverk Kroppens slimhinner har hos voksne en meget stor overflate, cirka 400 m 2, som tilsvarer arealet av en og en halv internasjonal tennisbane eller nærmere 200 ganger mer enn hudoverflaten. Cirka 3 / 4 av det totale slimhinnearealet finnes i mage-tarmkanalen, mens omkring 1 / 4 finnes i luftveiene. Slimhinnene dekkes hovedsakelig av et enlaget epitel som er meget sårbart. I tarmen utgjør dette tynne cellelaget sammen med slimet den mekaniske barrieren som skiller bakterier i lumen («ytre verden») og lamina propria og blodbanen («indre verden»). Vi kan derfor si at det her bare er ett cellelag «mellom liv og død», eller iallfall mellom helse og sykdom. Neseslimhinnens epitel er stort sett noe tykkere og for det meste utrustet med cilier, men er likevel svært sårbart da det kontinuerlig utsettes for et bombardement av mikrober, allergener og kjemikalier. Dette gjelder særlig nesemuslingene (conchae) som øker nesekavitetens overflate til cm 2. Det er derfor viktig at et effektivt spesifikt immunsystem forsvarer slimhinnene sammen med de naturlige beskyttelsesmekanismer. Disse uspesifikke faktorene, slik som peristaltikk i tarmen, slimtransport med cilier i luftveiene, antimikrobielle peptider og fagocytter utgjør normalt sammen med spesifikk celle-formidlet og humoral immunitet et godt og solid forsvar av slimhinnene. Det sekretoriske immunsystemet De plasmacellene som dominerer rundt kjertlene i neseslimhinnen, produserer IgA som er av dimer natur (6). Både IgA-dimerene og pentamert IgM har bindingssete for et epitelialt transmembrant protein (sekretkomponent, SC) som fungerer som polymer-ig-reseptor (pigr). Dermed blir lokalt produsert IgA og IgM pumpet aktivt ut i nesesekretet hvor særlig sekretorisk IgA (SIgA) styrker slimhinnens barrierefunksjon ved å utøve såkalt «immuneksklusjon» (14). Dette betyr at IgA-antistoffer hindrer kolonisering av patogene mikroorganismer, nøytraliserer virus og bakterielle toksiner, samt bremser penetrasjonen av allergener og andre løselige antigener inn i slimhinnen (Figur 1). Serum-derivert og lokalt produsert IgG lekker til en viss grad ut gjennom epitelet (avhengig av hvor irritert slimhinnen er) og kan delta i immuneksklusjonen. Dette vil imidlertid kunne intensivere en betennelsesreaksjon ved at IgG-antistoffer (i motsetning til IgAklassen) kan aktivere komplement.

5 Figur 1. To mukosale beskyttelsesmekanismer. (1) Produktiv immunitet fører til syntese og epitelial transport av sekretoriske IgA (og IgM)- antistoffer som bidrar til immuneksklusjon. Herved begrenses bakteriell kolonisering og penetrasjon av farlige antigener. Denne første forsvarslinjen stimuleres kraftigst av patogener og andre partikulære antigener som tas opp gjennom M-celler (M) i epitelet over mucosa-assosiert lymfoid vev. (2) Ufarlige løselige antigener (størrelsen på opptak av matantigener er indikert) og den stedegne bakterieflora stimulerer sekretorisk immunitet i mindre grad (stiplede piler), men induserer suppressive mekanismer som nedregulerer produksjonen av proinflammatoriske antistoffer (IgG og Th2-celleavhengig IgE) samt Th1-celleavhengig «delayed type hypersensitivity» (DTH). Slik toleranse indusert via en slimhinne bidrar til immunologisk homeostase både lokalt og perifert. Dette fenomenet kalles «oral toleranse» når induksjonen skjer via tarmen. Individer med selektiv IgA-svikt mangler SIgA og har dokumentert økt forekomst av allergisk rhinitt, noe som trolig forklares ved at en kompensatorisk SIgM-respons er mye mindre uttalt i luftveiene enn i tarmen (14). Det har videre vært foreslått at en generelt underliggende årsak til allergi kan være sviktende mukosal barrierefunksjon pga. forsinket utvikling av IgA-systemet. Det finnes studier som understøtter at dette kan bidra til allergi hos enkelte pasienter, men det er sikkert ingen allment gyldig mekanisme. Imidlertid er det klart at eksklusiv brysternæring i minst fire måneder reduserer forekomsten av atopisk sykdom, og dette synes også å være tilfelle for

6 allergisk rhinitt (15). Morsmelk inneholder høye nivåer av SIgA, og kan dessuten bidra til spedbarnets immunologiske homeostase på flere andre måter (16). Mukosal induksjon av immunologisk toleranse Immuneksklusjon er aldri en helt patent mekanisme så immunogene antigener vil alltid til en viss grad penetrere gjennom epitelbarrieren. Slimhinnens immunsystem har derfor utviklet nedregulerende mekanismer for normalt å kunne unngå hypersensitivitet mot ufarlige eksogene proteiner og den normale bakteriefloraen som vi skal leve med i fredelig symbiose. Dette homeostatiske prinsippet er best studert i tarmen ved inntak av matantigener og har derfor fått navnet «oral toleranse» (Figur 1). Fenomenet har vært undersøkt i forsøksdyr for mer enn 100 år og er preget av stor kompleksitet hvor flere immunologiske mekanismer synes å inngå. Mukosale APC spiller utvilsomt en dominerende rolle ved sin påvirkning av Th1/Th2-cytokinbalansen og induksjon av Treg-celler med suppressorfunksjon (7). Slimhinnen inneholder umodne DC som kan plukke opp antigener uten induksjon av lokal produktiv T-celleimmunitet (17,18). En kontinuerlig strøm av slike DC vandrer til regionale lymfeknuter hvor de blir aktiverte og induserer Th-celler eller Treg-celler avhengig av hvilke kostimulatoriske molekyler de uttrykker. Oppregulering av cytokiner (for eksempel IL-12), MHC klasse-ii-molekyler og B7.1/B7.2-molekyler vil være avgjørende for resultatet, og dette kan trolig dikteres av hvilke inflammatoriske eller mikrobielle (for eksempel via TLR) signaler som DC er blitt utsatt for (19). Fosterets og det nyfødte barns T-celler reagerer først og fremst med Th2-responser. De fleste barn nedregulerer sin Th2-profil og dermed tendensen til IgE-mediert allergi i løpet av de første leveårene. Etter hvert vil Th1-responser stimuleres mot inhalasjonsallergener hos de fleste barn (20). Studier viser at T-cellenes kapasitet til produksjon av IFN-γ ψker gradvis fra fødselen til fem års alder. Nedregulering av den neonatale Th2-profilen svikter øyensynlig hos barn med disposisjon for atopi. Slik manglende immundeviasjon er assosiert med redusert kapasitet for IFN-γproduksjon og økt tendens til IgE-mediert allergi (21). Det er stor interesse for betydningen av den vestlige verdens livsstil i denne sammenheng. «Hygienehypotesen» postulerer at redusert eller endret bakteriell mukosal immunstimulering, særlig i tarmen, gjør at APC ikke får den nødvendige informasjonen til å dirigere T-cellene mot en balansert cytokinprofil (22,23). Når et «valg» for immunresponsen er foretatt, forsterkes dette og «sporet» følges videre med en «frosset» cytokinprofil. Det hensiktsmessige med en slik mekanisme er at det normalt skal kunne velges et immunologisk spor som gjør at patogene mikrober kan elimineres, mens unødvendige immunreaksjoner dempes for mest mulig å unngå vevsskade. Det kan virke som om luftveiene er mer sårbare enn tarmen når det gjelder kontroll av Th2- celleresponser. Som tidligere nevnt vil de fleste barn «vokse seg ut av» atopisk hypersensitivitet mot matvarer i løpet av de første tre til fire leveår, mens slik allergi mot inhalasjonsallergener gjerne tiltar senere i oppveksten. Dette kan trolig forklares ved at flere forhold i det lokale immunsystemet er forskjellige i luftveiene og tarmen (24). Ikke minst gjelder dette de lokale APCpopulasjonene. Stor interesse er knyttet til den plasmocytoide DC-typen som selektivt forekommer i nese-slimhinnen både normalt og ved allergi (8). Det spesielle med denne cellen er at den in vitro har vist seg å kunne stimulere en Th2-cellerespons, og at den ved pollenprovokasjon in vivo opphopes lokalt i nesen (8). Den plasmocytoide DC synes derfor å spille en sentral rolle ved allergisk rhinitt. Hvordan utvikles atopi og allergisk rhinitt?

7 Genetiske faktorer Det er dokumentert at det finnes en persisterende overvekt av Th2-responser hos barn med atopisk sykdom, og dette forklarer trolig deres unormalt høye produksjon av IgE-antistoffer som er selve grunnlaget for type I-hypersensitivitet (12). Selv om IgE-mediert allergi viser en klar familiær opphopning, er det svært vanskelig å avgjøre i hvilken grad IgE-produksjonen gjenspeiler en genetisk legning eller, som diskutert ovenfor, påvirkning fra miljøet gjennom graden og typen av APC-stimulering. Enkelte undersøkelser tyder på at opp til 50% av barna vil bli allergiske hvis de har to atopiske foreldre, mens 25 30% vil få allergi dersom en av foreldrene har atopi. Likevel viser store undersøkelser av eneggede tvillinger relativt liten konkordans i forekomsten av allergisk rhinitt, noe som tyder på en dominerende effekt av miljøfaktorer. Dette stemmer også med den høye prevalensen (cirka 20%) vi nå ser av denne sykdommen i vår del av verden. Immunsystemet styres av tallrike gener, så det er meget komplisert å klarlegge arveligheten for allergisk rhinitt. Spesielt polymorfisme i genet som styrer høyaffinitetsreseptoren for IgE (FcRI) er av stor interesse når det gjelder atopi, og likedan genene for HLA klasse-ii-molekyler, IFN-γ, IL-4 og IL-4R. Mange andre kandidatgener som styrer diverse effektormolekyler ved betennelse, er ogsε under utforskning (25 27). Kofaktorer fra miljøet Hygienehypotesen har vært nevnt ovenfor, og den er interessant (Figur 2), men fortsatt beheftet med mange uklarheter (22,23,27). Luftforurensning, spesielt dieselpartikler, har rent eksperimentelt vært vist å ha en adjuvanseffekt på induksjon av allergiske immunreaksjoner mot inhalasjonsallergener (Figur 2), selv om det ikke finnes epidemiologiske data som gir entydig støtte for en klinisk betydningen av dette (27). Trolig er innendørsforurensning i form av tobakksrøyk av større betydning (27). Dessuten mistenkes redusert fysisk aktivitet (eventuelt forbundet med overvekt) som en mulig kofaktor. Det er også påvist at en ubalanse i det autonome nervesystemet med parasympatisk dominans kan gjøre neseslimhinnen hos enkelte individer spesielt følsom for irritasjon, for eksempel av kald luft.

8 Figur 2. Hygienehypotesens forklaring på økt forekomst av IgE-mediert allergi. I den del av verden som har en vestlig livsstil, er det sterkt redusert forekomst av infeksjoner som følge av fekal-oral smitte og liten eksposisjon til lipopolysakkarid (LPS) fra Gram-negative bakterier samt liten kontakt med ufarlige mykobakterier og laktobasiller. Derved blir det liten stimulering av Th1-celler tidlig i livet fordi det er redusert behov for aktivering av makrofager (Mφ) til celleformidlet immunitet. Det viktigste cytokinet i Th1-responsen er interferon (IFN)-γ. Lave nivåer av IFN-γ fører til redusert kryssregulering av Th2-celler som særlig produserer interleukin (IL)-4. Dette cytokinet driver utviklingen av plasmaceller som produserer IgE. Forurensing som tobakksrøyk og dieselpartikler kan dessuten bidra til økt produksjon av IgE og mastcelleaktivering som ligger til grunn for straksallergi som høysnue. Effektormekanismer Hos sensibiliserte individer vil antallet mastceller nær og i neseslimhinnens overflateepitel øke dramatisk ved allergeneksposisjon, for eksempel under pollensesongen i pasienter med typisk høysnue (28). Disse mastcellene er armert med IgE på sin overflate, og de vil raskt aktiveres («degranuleres») når relevant allergen kryssbinder FcεRI via to spesifikke antistoffmolekyler pε celleoverflaten (29). Trolig er forløperne til disse mastcellene blitt sensibilisert i regionale lymfeknuter hvor mukosale DC ved tidligere innvandring har fremvist medbrakt allergen og derved stimulert til produksjon av spesifikt IgE via en Th2-cellerespons (Figur 3). De IgE-armerte

9 mastcellene har så nådd blodbanen og deretter blitt styrt selektivt til slimhinnen ved hjelp av endoteliale adhesjonsmolekyler og kjemokiner. Det er også mulig at lokal produksjon av IgE med mastcellearmering til en viss grad foregår i selve neseslimhinnen (2), men dette er ikke overbevisende dokumentert. Histamin er den viktigste betennelsesmedia-toren som umiddelbart frisettes ved aktivering av mastceller i neseslimhinnen. Histaminreseptoren H1 (og muligens H2) er tilstede på vaskulært endotel slik at histamin på en direkte måte gir kardilatasjon og ødem. Via H1 reseptorer på sensoriske nerveender vil histamin dessuten virke indirekte med parasympatiske reflekser som bidrar både til kardilatasjon, hypersekresjon og nysing. Histamin øker også epitelial permeabilitet slik at antistoffer og andre beskyttelsesfaktorer lekker ut i slimet. Totalt sett kan derfor effekten av histaminfrisetting betraktes som et effektivt forsvarsverk i nesekaviteten, men for den allergiske pasient er det en uhensiktsmessig kraftig reaksjon mot et ufarlig antigen. Aktiverte mastceller kan produsere en rekke betennelsesmediatorer, spesielt leukotriener og prostaglandiner (særlig PGD2) fra arakidonsyre, og dessuten plateaktiverende faktor (PAF). Disse mediatorene bidrar øyensynlig til symptomene ved allergisk rhinitt, men er trolig mye viktigere ved astmatisk bronkitt (2). Ved videre aktivering vil mastcellene skille ut mediatorer som bidrar til å etablere en allergisk senreaksjon, og vevsområdet blir derved mer ømfintlig («primet») for en ny allergisk reaksjon også mot andre allergener. Aktiverte mastceller kan produsere proinflammatorisk TNF-α og immunregulatorisk IL-4 som kan forsterke Th2-responsen, samt IL-3 og IL-5 som rekrutterer og aktiverer eosinofile granulocytter. Disse cellene, sammen med basofile og nøytrofile granulocytter, bidrar til lokal frisetting av tallrike preformerte og nydannede mediatorer i senreaksjonen, som viser et stadig mer sammensatt bilde med mange betennelseskomponenter (2).

10 Figur 3. Induksjon av IgE-mediert allergi i neseslimhinnen. Allergen som penetrerer mucus og epitel tas opp av dendrittiske antigen-presenterende celler (APC) som frakter det via drenerende lymfe til regionale lymfeknuter. Her modnes APC til en fenotype med kostimulatoriske molekyler som gir induksjon av en Th2-cellerespons med sekresjon av interleukin (IL)-4 og IL-13. Disse cytokinene driver B-cellene til å bli IgE-produserende plasmaceller. IgE binder seg til mastcelleforløpere som når blodet via efferent lymfe og så utvandrer til neseslimhinnen. Når mastcellene møter samme antigen, kryssbindes spesifikt IgE og derved aktiveres mastcellene slik at histamin frisettes med hyperakutt betennelse som følge. Lokal produksjon av sekretorisk IgA (SIgA) rettet mot allergenet kan trolig redusere allergenpenetrasjon inn i slimhinnen. Oppsummering Allergisk rhinitt utvikles som en biologisk kaskadereaksjon på en kompleks genetisk bakgrunn. Følgende trinn kan skjematisk identifiseres: 1. Initial allergeneksposisjon sammen med mulige kofaktorer fra miljøet. 2. Ubalansert Th2-cellerespons mot aktuelle allergener. 3. Th2-drevet IgE-produksjon mot de samme allergener.

11 4. Mastcellesensibilisering med spesifikke IgE-antistoffer. 5. Ny eksposisjon til de samme allergener som kryssbinder spesifikt IgE på mastcelleoverflaten. 6. Mastcelleaktivering med frisetting av histamin og andre betennelsesmediatorer. 7. Initiering av hyperakutt betennelse. 8. Senreaksjon med ny mediatorfrisetting, produksjon av cytokiner og «priming» av cellene i vevsområdet (økt sensitivitet for ny allergisk reaksjon som ledd i hyperreaktivitet). Trinn 1, 2 og 5 kan være gjenstand for profylaktiske tiltak, mens trinn 3, 4 og 6 8 må kontrolleres ved tradisjonell eller nyuviklet medikamentell behandling (30). Referanser 1. Mygind N. Nasal Allergy. Blackwell Scientific Publications, London 1978; pp Bousquet J, Van Cauwenberge P, Khaltaev N, Aria Workshop Group, World Health Organization. Allergic rhinitis and its impact on asthma. J Allergy Clin Immunol 2001;108 (Suppl): S Linneberg A, Jorgensen T, Nielsen NH, Madsen F, Frolund L, Dirksen A. The prevalence of skin-test-positive allergic rhinitis in Danish adults: two cross-sectional surveys 8 years apart. The Copenhagen Allergy Study. Allergy 2000;55: Montnemery P, Svensson C, Adelroth E, Lofdahl CG, Andersson M, Greiff L et al. Prevalence of nasal symptoms and their relation to self-reported asthma and chronic bronchitis/emphysema. Eur Respir J 2001;17: Johansson SG, Hourihane JO, Bousquet J, Bruijnzeel-Koomen C, Dreborg S, Haahtela T et al. revised nomenclature for allergy. An EAACI position statement from the EAACI nomenclature task force. Allergy 2001;56: Brandtzaeg P. Immunocompetent cells of the upper airway: functions in normal and diseased mucosa. Eur Arch Otorhinolaryngol 1995;252 (Suppl 1): S Maloy KJ, Powrie F. Regulatory T cells in the control of immune pathology. Nature Immunol 2001; 2: Jahnsen FL, Lund-Johansen F, Dunne JF, Farkas L, Haye R, Brandtzaeg P. Experimentally induced recruitment of plasmacytoid (CD123 high ) dendritic cells in human nasal allergy. J Immunol 2000;165: Jahnsen FL, Gran E, Haye R, Brandtzaeg P. Human nasal mucosa contains intraepithelial and lamina propria antigen-presenting cell populations of strikingly different functional phenotypes. Am J Respir Cell Mol (in press) Abbas AK, Murphy KM, Sher A. Functional diversity of helper T lymphocytes. Nature 1996; 383: Romagnani S. T-cell subsets (Th1 versus Th2). Ann Allergy Asthma Immunol 2000;85:9 21.

12 12.Corry DB, Kheradmand F. Induction and regulation of the IgE response. Nature 1999;402 (Suppl): B Holt PG, Macaubas C, Stumbles PA, Sly PD. The role of allergy in the development of asthma. Nature 1999;402 (Suppl): B Brandtzaeg, Farstad IN, Johansen F-E, Morton HC, Norderhaug IN, Yamanaka T. The B- cell system of human mucosae and exocrine glands. Immunol Rev 1999;171: Brandtzaeg P. Current understanding of gastrointestinal immunoregulation and its relation to food allergy. Ann NY Acad Sci. 2002; 964: Hoppu U, Kalliomaki M, Laiho K, Isolauri E. Breast milk immunomodulatory signals against allergic diseases. Allergy 2001;56 (Suppl 67): Nagler-Anderson C. Man the barrier! Strategic defences in the intestinal mucosa. Nature Rev Immunol 2001;1: Lanzavecchia A, Sallusto F. Regulation of T cell immunity by dendritic cells. Cell 2001;106: Medzhitov R. Toll-like receptors and innate immunity. Nature Rev Immunol 2001;1: Holt PG, Macaubas C. Development of longterm tolerance versus sensitisation to environmental allergens during the perinatal period. Curr Opin Immunol 1997;9: Prescott SL, Macaubas C, Smallacombe T, Holt BJ, Sly PD, Holt PG. Development of allergen-specific T-cell memory in atopic and normal children. Lancet 1999;353: Berstad AE, Brandtzæg P. Bidrar vår reduserte mikrobielle belastning til økt forekomst av allergi? Tidsskr Nor Lægeforen 2000;8: Wills-Karp M, Santeliz J, Karp C L. The germless theory of allergic disease: revisiting the hygiene hypothesis. Nature Rev Immunol 2001;1: Brandtzaeg P, Jahnsen FL, Farstad IN. Immune functions and immunopathology of the mucosa of the upper respiratory pathways. Acta Otolaryngol 1996;116: Anderson GG, Cookson WO. Recent advances in the genetics of allergy and asthma. Mol Med Today 1999;5: Barnes KC. Atopy and asthma genes where do we stand? Allergy 2000;55: Ring J, Kramer U, Schafer T, Behrendt H. Why are allergies increasing? Curr Opin Immunol 2001;13: Viegas M, Gomez E, Brooks J, Gatland D, Davies RJ. Effect of the pollen season on nasal mast cells. Br Med J (Clin Res Ed) 1987;294: Turner H, Kinet JP. Signalling through the high-affinity IgE receptor Fc_RI. Nature 1999;402 (Suppl): B24 30.

13 30.Barnes PJ. Therapeutic strategies for allergic diseases. Nature 1999; 402 (Suppl): B31 8. Allergisk rinit epidemiologi Bo Lundbäck Allergisk snuva eller rinit är den vanligast förekommande allergiska sjukdomen. Den ger i regel inte upphov till svårartade sjukdomstillstånd, men däremot stör den välbefinnandet påtagligt och påverkar personernas ifråga livskvalitet (1). I nordiska befolkningsstudier är rinit som helhet (dock ej den relaterad till infektion) grovt sett tre till fem gånger vanligare än astma (2 6) och dessutom betydligt vanligare än eksem. Den allergiska riniten svarar för från två tredjedelar till fyra femtedelar av den icke infektionsrelaterade riniten (2,5 8). För astma är samma proportion klart lägre (9). Åldern är av stor betydelse för både prevalens och ovannämnda proportioner (5,6,10). I regel ingår konjunktivit i samma sjukdomsbild som den allergiska riniten, och uppgift om dess förekomst kan i begränsad omfattning användas som ett valideringsinstrument och som en diskriminerande faktor mellan allergisk och icke allergisk rinit. I denna översikt redogörs för omfattningen av allergisk rinit. Riskfaktorer, som också diskuteras i andra handlingar till aktuellt workshop, diskuteras därefter. Prevalensen av rinit förefaller öka i världen, så och i Norden, parallellt med ökning av andra atopiska tillstånd som astma (2,5,8,11,12). Stora geografiska skillnader föreligger i prevalens både bland vuxna och bland barn. Detta framkommer tydligt i de två stora internationella studierna European Community Respiratory Health Survey (ECRHS) bland unga vuxna i åldrarna år (13) och International Study of Asthma and Allergies in Childhood (ISAAC) bland barn (14). I ISAAC-studien framkommer betydande skillnader i prevalens från drygt 1% som lägst till 40% som högst. De lägsta prevalenstalen påvisades i centrala och södra Asien men också i delar av öst- Europa. Mönstret av länder med förhållandevis höga prevalenstal var mycket splittrat med hänsyn taget till geografi, urbaniseringsgrad, ekonomisk utveckling och därmed sammanhängande livsstil. Höga prevalenstal framkom således i länder som Australien, USA, Kanada, Storbritannien, Frankrike, Spanien och Finland, men också t.ex. i Nigeria, Indien, Hong-Kong i Kina, Peru, Paraguay, Brasilien och Argentina (14). Prevalensen av allergisk rinit enligt enkätfråga i ECRHS respektive ISAAC framgår i Tabell I (se rekommendationen), medan andra studier i vilka prevalens av allergisk rinit studerats sammanfattats i Tabell II. Tabell II. Prevalens av allergisk rhinit (symtombaserad eller enligt enkät eller undersökning läkardiagnostiserad) enligt studier i nordiska länder. Prevalens uttryckt i % Land Författare År Ålder Metod Antal Läkar- diagnosticerad Symtom bas Område

14 Sverige Åberg et al enkät ,5 Göteborg enkät 427 5,4 Kiruna enkät ,8 Göteborg enkät 832 8,6 Kiruna Sverige Rönmark et al enkät ,5 14,0 Norrbotten Finland Haahtela et klin Imatra al bed (östra Fi) Danmark Linneberg et al enkät 312 8,0 16,7 Köpenhamn enkät ,6 23,7 Köpenhamn Sverige Montnemery enkät ,5 18,8 Skåne et al Sverige Lundbäck et enkät Norrbotten al Sverige Larsson et enkät Norrbotten al Sverige Lundbäck enkät Norrbotten enkät Stockholm 29

15 Den mest studerade formen av rinit är hösnuva. Exempel på icke allergisk rinit är vasomotorisk rinit. Vidare kan nämnas rinit vid graviditet, rinit inducerad av acetylsalicylsyra, samt former av icke allergisk rinit till följd av yrkesexponeringar. Den icke-allergiska riniten ökar med stigande ålder (15). De icke allergiska formerna av rinit ingår inte i denna översikt. Den stora mängden epidemiologiska data om rinit är framför allt baserade på enkätdata. Då informationen baseras enbart på enkätdata föreligger, trots riktade frågor, svårigheter i bedömningen av i vilken omfattningen just allergisk rinit förekommit. Atopi eller allergi kan operationellt definieras som IgE-svar på vanligt förekommande allergen. Ett enkelt sätt att påvisa detta är pricktestning. Ett positivt pricktest visar att personen ifråga blivit sensibiliserad mot allergenet i fråga, men det är inte i sig bevisande för att samband mellan sensibiliseringen och uppgivna symtom föreligger. Att samband föreligger bygger, t.ex. vid epidemiologiska studier, på ett antagande att så är fallet. Vidare kan validiteten av pricktestning diskuteras i termer av sensivitet, prediktionsvärde och specificitet, enär varierande skillnader mellan kliniskt relevanta nivåer av specifikt ige och positiv pricktest förekommer. Trots dessa begränsningar är pricktestning en vedertagen metod för påvisande av allergi. Nedan redogörs för studier av urval ur befolkningen från de nordiska länderna, i vilka både uppgifter och symtom eller självrapporterad diagnos inhämtats och i flertalet fall pricktest genomförts i hela urvalet eller i delar av urval. Prevalens I Norrbotten 1996 i ett urval om sju till åtta år gamla barn var prevalensen av läkare diagnostiserad rinit 7%, och bland dessa hade 75% positiv pricktest (6). Symtom tydande på rinit (ISAAC-frågan) rapporterades av 14%, av vilka 47% var sensibiliserade, medan 9% använde mediciner ständigt eller i perioder mot allergisk rinit (6). I totalmaterialet hade 21% positiv pricktest, och fyra år senare var antalet med positiv pricktest 30%. I ISAAC-studien bland år gamla ingick från Sverige två centra; Linköping och ett gemensamt center för Uppsala och Stockholm, och 11-12% svarade ja på ovannämnd symtomfråga (14). Flera finska centra ingick, och prevalensen allergisk rinit var högre i Finland än i Sverige. I linje med jämförelse mellan Norrbottenstudierna och ISAAC, där visserligen skillnad föreligger i ålder, har också Åberg visat på högre rinitförekomst och allergisk sensibilisering i Kiruna jämfört Göteborg (2). I en äldre finsk studie visade Haahtela att bland års tonåringar hade 12% rinitsymtom relaterade till allergenexponering, och bland dessa var 83% sensibiliserade (7). I den studien var knappt 30% av alla barn sensibiliserade. I två aktuella studier bland år gamla i Danmark, dels 1990 och dels 1998, ökade prevalensen av pricktest verifierad allergisk rinit från 13 till 23% medan motsvarande prevalens för alla med positiv pricktest ökade från 28 till 34% (8). Dock var deltagandet lågt andra gången, endast 53%, medan det första gången hade varit 75%. Endast personer ingick i studierna. I den svenska delen av ECRHS, uppgav 22% att de hade allergisk rinit, lika mellan Umeå, Uppsala och Göteborg (3). Också prevalensen av positiv pricktest var lika mellan områdena; från 34% i Uppsala till 37% i Göteborg (15), medan prevalensen positiv pricktest med samma allergenpanel och i samma åldrar, år, var 41% i Norrbotten (5). I ett stort och representativt urval i Nord- Tröndelag i något yngre åldrar var prevalensen av självrapporterad allergisk rinit 23% (16). Prevalenstal av allergisk rinit på omkring 20% har uppgetts i såväl Skåne (1992) som i Norrbotten (1992 och 1996) bland vuxna från år, medan prevalensen i Stockholm i samma åldersintervall var något högre (4,5,17). Totalt uppgav 33% att de hade något nasalt symtom i Skåne. I Norrbotten var den stora majoriteten med allergisk rinit, enligt enkät, positiva vid pricktestning.

16 Riskfaktorer Genomgång av litteraturen visar att informationen om riskfaktorer för allergisk rinit är knapphändiga, och att de i regel inte bygger på studier av den allergiska riniten utan av olika surrogatvariabler. Eftersom flertalet studier är tvärsnittsstudier uttrycker riskfaktorer baserade på dessa studier dessutom på samband vars betydelse för kausalitet är oklart. Sambanden kan stå för kausalsamband men också för en konsekvens av tillståndet i fråga. Dessutom kan en association vara ett parallellfenomen. I många studier har rinit ingått som en del i studier framför allt fokuserade på astma. Trots att riskfaktormönstret för t.ex. icke allergisk astma och allergisk astma är olika (18), har de flesta studier inte gjort någon åtskillnad därvidlag. Få studier har separat studerat riskfaktorer för allergisk sensibilisering, och än färre av den specifikt allergiska riniten. I sammanhanget innefattar de flesta riskfaktoranalyser beroendevariabler som utgörs av surrogatvariabler och inte exakt den variabel som avsetts att studeras. Den största riskfaktorn är att rinit förekommer i den närmaste släkten (5,6,10). «Family history» uttrycker inte bara hereditet i sig, utan också familjeexponering och till viss del en socio-ekonomisk komponent. Samvariationen mellan allergisk rinit och astma är stor trots olikheter i mönstret av riskfaktorer (5,6), och detta gäller också för rinit och till viss del också eksem. Urbant boende är annan viktig riskfaktor för allergisk sensibilisering (18), och torde också gälla för allergisk rinit. Köpenhamnsstudierna återger en klassisk enkätdatabaserad riskfaktor-bild med hösnuva i släkten, ung ålder och litet antal syskon, medan hund i hemmet var förenat med en lägre risk (10). Därutöver fann man ökad risk bland män, vid ökande alkoholkonsumtion och bland icke rökare. När det gäller miljöfaktorer är bilden mångfacetterad och långtifrån entydig. Kausaleffekter avseende allergisk rinit i sig har inte studerats särskilt, utan en bedömning i flera studier baseras på tolkning av jämförbara data. I ECRHS har analyserats effekter av rökning på allergisk sensibilisering både i lokala som i kombinerade dataset (15,19,20). En högre risk föreligger för kvalsterallergi bland rökare. Emellertid var allergi mot katt och gräs lägre bland rökarna än ickerökarna. Liksom i andra studier var total-ige högre bland rökare än bland icke-rökare dock utan säkert samband med allergi. Inom pediatriken har visats att de första årens exponering för tobaksrök samvarierar med ökad risk för allergiutveckling mot vanliga luftvägsallergen. Bland vuxna kan inget samband ses mellan allergiutveckling och rökning med undantag av yrkesallergi. Däremot samvarierar rinit som helhet, liksom astma, med rökning. För astma gäller det särskilt vid riskfaktoranalys baserad på incidenta fall (21). Det är vidare välkänt att såväl sensibilisering mot pälsdjur som pollen utgör riskfaktorer för allergisk rinit, vilket bl.a. visats i svenska studier. Till skillnad mot astma utgör allergi mot björkpollen en stark riskfaktor för uppkomst av rinit (18). I det sammanhanget ger risk- och oddskvoternas storlek i olika studier mycket begränsad information. Riskkvotens storlek varierar betydligt beroende på vilka andra oberoende variabler som använts i analysmodellerna. Till exempel om enbart enstaka allergen ingår blir riskkvoten betydligt högre för t.ex. allergi mot björkpollen som riskfaktor för rinit vid jämförelse med resultat från analyser där flera allergen av betydelse ingår bland de oberoende variablerna i analysmodellen. Sammanfattning Studier i Norden, särskilt svenska och danska studier, tyder på att prevalensen av allergi och allergisk rinit kan vara i ökande i de nordiska länderna. Riskfaktorer för allergisk rinit utöver tillståndet i familjen, liksom förekomst av astma eller andra med allergi associerade tillstånd, är

17 föga klarlagda, med följd att klara råd för primärprevention svårligen låter sig göras. Undantag är rökning, som bland små barn men också vuxna i samverkan med andra exponeringar kan sättas i samband med uppkomst av allergisk rinit. Möjligen till skillnad från astma tyder aktuella forskningsresultat på att den s.k. hygienhypotesen kan vara av betydelse för uppkomst av allergi liksom den kan vara av betydelse för ökningen av allergi i världen. Referenser 1. Blaiss MS. Cognitive, social, and economic costs of allergic rhinitis. Allergy & Asthma Proceedings 2000;21: Åberg N, Hesselmar B, Åberg B, Eriksson B. Increase of asthma, allergic rhinitis and eczema in Swedish schoolchildren between 1979 and Clin Exp Allergy 1995;25: Björnsson E, Plaschke P, Norrman E, Janson C, Lundbäck, B, Rosenhall A et al. Symptoms related to asthma and chronic bronchitis in three areas of Sweden. Eur Respir J 1994;7: Montnemery P, Svensson C, Ädelroth E, Löfdahl CG, Andersson M, Greiff L et al. Prevalence of nasal symptoms and their relation to self-reported asthma and chronic bronchitis/emphysema. Eur Respir J 2001;4: Lundbäck B. Epidemiology of asthma and rhinitis. Clin Exp Allergy 1998; 28(S): 3s 10s. 6. Rönmark E, Lundbäck B, Jönsson E, Platts-Mills T. Asthma, type-1-allergy and related conditions in 7- and 8-year old children in Northern Sweden: prevalence rates and risk factor pattern. Respir Med 1998;92: Haahtela T, Heiskala M, Souniemi I. Allergic disorders and immediate skin test reactivity in Finnish adolescents. Allergy 1980;35: Linneberg A, The prevalence of skin test positive allergic rhinitis in Danish adults: Two cross-sectional surveys 8 years apart. The Copenhagen Allergy Study. Allergy 2000;8: Pearce N, Pekkanen J, Beasley R. How much is allergy really attributable to atopy. Thorax 1999;54: Linneberg A, Nielsen NH, Madsen F, Frölund L, Dirksen A, Jörgensen T. Factors related to allergic sensitisation to aeroallergens in a cross-sectional study in adults. The Copenhagen Allergy Study. Clin Exp Allergy 2001;35: Von Mutius E. The rising trends in asthma and allergic disease. Clin Exp Allergy 1998;28(S): Björksten B, Dumitrascu D, Foucard T at al. Prevalence of childhood asthma, rhinitis and eczema in Scandinavia and Eastern Europé. Eur Respir J 1998;2: European Community Respiratory Health Survey. Variations in the prevalence of respiratory symptoms, self-reported asthma attacks, and use of asthma medication in the European Community Respiratory Health Survey. Eur Respir J 1996;9:

18 14.The International Study of Asthma and Allergies in Childhood (ISAAC) Steering Committee. Worldwide variation in prevalence of symptoms of asthma, allergic rhinoconjunctivitis, and atopic eczema: ISAAC. Lancet 1998;351: Plaschke P, Janson C, Norrman E, Björnsson E, Lundbäck, B, Lindholm N, Rosenhall L, Järvholm B, Boman G. Skin prick tests and specific IgE in adults from three different areas of Sweden. Allergy 1996;51: Bjermer L et al. Allergic rhinitis in North Tröndelag, Norway. Data on file/manuscript. 17.Larsson L-G, Lindberg A, Franklin K A, Lundbäck B. Symptoms related to obstructive sleep apnea are common i subjects with asthma, chronic bronchitis and rhinitis in a general population. Respir Med 2001;95: Rönmark E, Jönsson E, Platts-Mills T, Lundbäck B. Different pattern of risk factors for atopic and nonatopic asthma among children - Report from the Obstructive Lung Disease in Northern Study. Allergy 1999;54: Jarvis D, Luczynska C, Chinn S, Burney P. The association of age, gender and smoking with total IgE and specific IgE. Clin Exp Allergy 1995;25: Jarvis D, Chinn S, Luczynska C, Burney P. The association of smoking with sensitization to common environmental allergens: results from the European Community Respiratory Health Survey. J Allergy Clin Immunol 1999;104: Lundbäck B, Rönmark E, Jönsson E, Larsson K, Sandström T. Incidence of physiciandiagnosed asthma in adults a real increase or a result of increased awareness? Report from the Obstructive Lung Disease in Northern Sweden Studies. Respir Med 2001;95: In vitro (og in vivo) diagnostikk av allergi i forhold til allergisk rhinitt Kai-Håkon Carlsen Prikktest, bestemmelse av spesifikk IgE, inflammasjonsmarkører og basofil histamin frisetting

19 Det følgende vil dreie seg om kausal diagnostikk av allergisk IgE mediert rhinitt. I diagnosen av allergisk rhinitt er sykehistorien den første og i mange tilfelle den viktigste del av den diagnostiske prosess. Symptomenes karakter, alvorlighetsgrad og opptreden gir verdifulle opplysninger som kommer til nytte både når det gjelder diagnose og valg av terapi. Ved IgE mediert allergisk rhinitt er årsakene i første rekke inhalasjonsallergener. Allergisk rhinitt opptrer med størst hyppighet i skolealder og ungdomsperiode. Inhalasjonsallergi utvikler seg vanligvis fra to års alder og oppover i barne- og ungdoms alder (2). Allergologisk diagnostikk i forhold til allergisk rhinitt blir derfor særlig viktig fra to års alder og opp gjennom skole og ungdomsalder. Fra sykehistorien vil sesongmessig opptreden av symptomer peke hen på mulige eller sannsynlige allergener slik som bjørkepollen i våre land ved opptreden av symptomer i første del av mai måned, gresspollen ved symptomer fra juni og ut august og burot ved symptomer i siste halvdel av juli og første halvdel av august. Symptomer hele året rundt kan peke på en mulig allergi mot husstøvmidd. Tidligere inndelte man allergisk rhinitt i sesongmessig allergisk rhinitt eller helårs allergisk rhinitt. På grunn av at enkelte allergener kan forårsake sesongmessig opptreden av symptomer i et område, men helårs symptomer i andre geografiske områder, har man i WHOs retningslinjer for allergisk rhinitt i forhold til astma (ARIA) foreslått å inndele allergisk rhinitt i intermitterende eller persisterende, hvor persisterende innebærer opptreden av sammenhengende symptomer minst fire dager per uker i minst fire uker sammenhengende (3). Ut fra sykehistorie og klinisk undersøkelse vil man gå videre med spesifikk allergologisk diagnostikk i første rekke i form av prikktest og bestemmelse av allergen spesifikt IgE i serum. Prikktest Metode Forskjellige typer hudtester har vært benyttet og benyttes i allergologisk diagnostikk. Dette dreier seg om intradermal testing, patch testing (lappetesting) og prikktest. Det er dokumentert at intradermal test ikke har noen fordeler fremfor prikktest, i hvert fall ikke med vel standardiserte allergen ekstrakter (4). Det er større fare for alvorlige reaksjoner som anafylaksi etter intradermal tester sammenliknet med prikktester. Lappetester brukes først og fremst ved ikke IgE mediert allergi som kontakt allergi i huden, men også til en viss grad for diagnose av næringsmiddelallergi Prikktest har vist seg å være en svært nyttig undersøkelse i utredningen av allergisk rhinitt. Prikktest har høy reproduserbarhet (5). Prikktest er en vel etablert test. Den nordiske standardisering av prikktest ble publisert i 1972 (6). Hendrick and Pepys beskrev utførelsen av testen i 1975 (7). Selve utførelsen av testen må gjøres av vel trenet personell. Selve prikken må settes helt nøyaktig. Til dette er det utviklet egne lansetter med stopper med 1 med mer tipp (ALK- Albello, Bayer )(8). Lansetten føres vinkelrett mot huden og trykkes mot huden i minst ett sekund. Samme trykk bør utøves hver gang. Den nordiske standardisering som fortsatt er mye brukt, bygde opprinnelig på bruk av histamin dihydro klorid med en konsentrasjon tilsvarende histamin base på 1 mg/ml som referanseløsning (positiv kontroll) (6). Histamin kvaddelen i huden måles med gjennomsnitt av største og minste diameter. Senere er det blitt vanlig å benytte en konsentrasjon av histamin dihydroklorid svarende til konsentrasjon av histamin base på 10 mg/ml (4). Samtidig benyttes også en negativ kontroll bestående av løsningsmiddelet som benyttes for allergenløsningene. Den negative kontroll er av betydning for å identifisere (sjeldne) pasienter med dermografisme. Disse pasienter vil gi reaksjon med vable og rubor også på den negative kontroll løsning. Hos slike pasienter er bruk av prikk test ikke pålitelig.

20 Prikkene bør settes på underarmens volare flate med avstand på 3 cm mellom prikkstedene (kan eventuelt reduseres til 2 cm hos små barn). Prikktest skal leses av 15 minutter etter at prikkene er satt. En kvaddel fremkalt av allergen med samme størrelse som histaminkvaddelen settes lik 3 +, en kvaddel av halv størrelse til 2 +, og en kvaddel med dobbelt størrelse av histaminkvaddelen til 4 +. Grensen for positiv test settes vanligvis til 2 +. Den nordiske standardisering av prikktest (6) brukes fortsatt i mange sentre. Fordelen med denne test er at den relateres til histaminløsningen i kvantifisering av reaksjonen og således influeres mindre av aldersvariasjon (9). Den positive kontroll er også nødvendig for å oppdage eventuell suppresjon av prikktesten forårsaket av medikamenter (antihistaminer), å identifisere sjeldne enkeltpasienter med manglende eller svært lav hudreaktivitet og for å identifisere variasjon i teknisk utførelse av testen (10). Prikktesten er senere standardisert på europeisk basis av en arbeidsgruppe i EAACI. (4). Prinsippene bygger i hovedsak på den nordiske standardisering (6). Kvantiteringen av testen er imidlertid endret. På samme måte som tidligere benyttes gjennomsnitt av lengste og korteste diameter av vablens størrelse. For å oppnå positivitet skal vablens størrelse være minst 3 mm større enn negativ kontroll. Testen angies i mer med størrelse av vablen (gjennomsnitt av lengste og minste diameter). Denne standardisering benyttes av stadig flere sentra, og er nå rutinemessig bruk i vitenskaplige studier. En ulempe ved denne standardisering er den aldersvariasjon prikktesten viser (9), og som testen i sin kvantifisering ikke tar hensyn til. For vitenskaplig bruk kan man også registrere vablens areal med en håndscanner (11). Det er anbefalt å kontrollere presisjonen ved prikktest regelmessig både for den enkelte person som utfører testen og for det aktuelle laboratorium. Dette kan gjøres ved regelmessig dobbeltprikking (to prikker med samme allergen) eventuelt ved kontroll av histaminreferanse med 20 tester hos samme person med regelmessig intervall (anbefalt én gang per måned). Allergenløsninger standardisering Det valg av allergenløsninger man foretar under utførelsen av prikktest er svært viktig for resultat og klinisk relevans. Man kan teste på spesifikk mistanke om visse allergier etter nøyaktig anamneseopptak, men testen kan også utvides med et standardpanel etter de allergener som er prevalente i området. Det er vanlig å dele opp allergenene i inhalasjonsallergener og fødemiddelallergener. For allergisk rhinitt er inhalasjonsallergiene mest aktuelle, men i mer sjeldne tilfelle kan også fødemiddelallergener ha betydning. Visse allergener kan virke både som inhalasjonsallergener og fødemiddelallergener, et eksempel på dette er hvete som kan gi inhalasjonsallergi for eksempel hos bakere, men mest vanlig gir fødemiddelallergi. Som standardpanel for inhalasjonsallergener (se Tabell I) er det vanlige i vårt geografiske område å ta med bjørkepollen, gresspollen og burotpollen. Det er sjelden med isolert allergi overfor hassel og or uten samtidig bjørkepollen allergi, selv om dette kan forekomme. Likeledes er det kryssreaksjon mellom de forskjellige gressorter, slik at det er vanlig å bruke timotei som representant for gressortene. Burotpollen kan kryssreagere med andre urter, men er selv en vanlig forekommende allergi midt på sommeren. Muggsoppsporer har også sesongmessig opptreden i våre land, Cladosporium herbarum er mest utbredt, fulgt av Alternaria, som i mange andre land er mest utbredt. Alternaria kan vise kryssallergi overfor andre muggsopparter. Det er vanlig å inkludere en eller begge disse i et standardpanel. Andre muggsoppsporer kan være helårsallergener, for eksempel ved sin forekomst i innendørsmiljø, men disse er det mer vanlig å inkludere i et testbatteri ved spesielle mistanker. Tabell I. Forslag til standardpanel ved undersøkelse på inhalasjonsallergi ved prikktest og ved undersøkelse av spesifikt IgE i serum