Bivirkninger. Arne Reimers

Transkript

1 Bivirkninger Arne Reimers Overlege, spes. klin. farmakologi Avd. for klinisk farmakologi, St. Olavs Hospital Inst. for laboratoriemedisin, barne- og kvinnesykdommer, NTNU 1

2 WHO: Any unintended effect of a pharmaceutical product occurring at a dose normally used in man which is related to the pharmacological properties of the drug. 2

3 Bivirkninger dødsfall & skader per år (verdensbasis) Forårsaker minst 2-3% av konsultasjonene i allmennpraksis Forårsaker 3-10 % av innleggelsene i sykehus Øker gj.sn. liggetid med 2 dager Forårsaker død hos 0,3-1% av alle som legges inn på sykehus Forårsaker 18 % av dødsfallene i medisinske avdelinger Ebbesen J et al. Arch Intern Med 2001; 161:

4 "All ting er gift, og ingenting uten gift. Bare dosen gjør at en ting ikke er gift." Theophrastus Bombastus von Hohenheim (aka Paracelsus)

5 Klassifisering Type A ("Accentuation"): doseavhengig Type B ("Bizarre"): ikke-doseavhengig Type C ( Chronic") Type D ( Delayed") Type E ( End of treatment ) Type F ( Failure ) Edwards & Aronson, Lancet 2000;356:

6 Type A Type B forutsigbar ja nei kjent v/ registr. ja nei doseavhengig ja nei hyppighet hyppig sjelden mortalitet lav høy behandling dosereduksjon (evt. seponering) seponering 6

7 Konsentrasjon vs. effekt 7

8 Terapeutisk vindu Konsentrasjonsområde der et legemiddel er terapeutisk effektivt. Kan variere fra pasient til pasient Smalt terapeutisk vindu: Lavere og hyppigere enkeltdoser Evt. annen tilberedningsform (eks. retard, slow release osv.) Serumkonsentrasjonsmålinger (TDM) 8

9 Terapeutisk vindu 9

10 Terapeutisk vindu 10

11 Før du reduserer dose: Spør pasienten NÅR bivirkningene opptrer! 11

12 Dose vs. konsentrasjon (i teorien) 12

13 Dose vs. konsentrasjon (i praksis) 13

14 Hva påvirker serumkonsentrasjonen? Farmakokinetikk: ADME Absorpsjon Distribusjon Metabolisme (-> genetiske polymorfismer, e.g. slow metabolizers) Ekskresjon Etterlevelse Formulering (galenikk) 14

15 Type A - mekanismer Samme reseptor som hovedvirkning, feks. Betablokkere og bradykardi Antipsykotika og EPS Andre reseptorer enn hovedvirkning, feks. TCA og munntørrhet Andre/ukjente mekanismer, feks. Valproat og tremor 15

16 Risikofaktorer for type A-reaksjoner Farmakokinetiske Farmakodynamiske 16

17 Farmakokinetiske risikofaktorer Feil dose/doseringsfeil/feil tilberedningsform (galenikk) Kjønns-/aldersavhengige forskjeller i Vd, metabolsk kapasitet, leverog nyrefunksjon Nyre-/leversykdom Farmakogenetiske polymorfismer (CYP, UGT) Interaksjoner, inkl. kjemisk inkompatibilitet (infusjoner, injeksjoner) 17

18 Formulering (galenikk) 18

19 Klassiske enzymhemmere fluoxetin, fluvoxamin, paroxetin erytromycin (og andre makrolider) ketoconazol (og andre azol-antimykotika) valproat ritonavir (og andre proteasehemmere) levomepromazin grapefruitjuice 19

20 Farmakodynamiske risikofaktorer kjønn ( : = ca. 2 : 1) høy alder (antall nevroner, reseptorfølsomhet, blod-hjerne-barriere, kontroll på vegetative funksjoner, kapasitet for å takle stress, mm.) sykdom (lever/nyre, Parkinson, epilepsi, astma mfl.) genetiske mutasjoner som skaper predisposisjon (feks. visse HLA-typer, faktor V Leiden, mm.) 20

21 Type B - eksempler blodbivirkninger CNS-bivirkninger Hudbivirkninger allergiske reaksjoner andre uforklarlige, merkelige" bivirkninger (pleurafibrose, parotitt, lupus e., håravfall, vektøkning, psykose, adferdsforstyrrelser, anoreksi, gingivahyperplasi,sinusitt, mfl.) 21

22 Type B - mekanismer mutasjon i metabolisme (feks. Glu-6-fosfat-DH-mangel, malign hypertermi, porfyri mm.) idiosynkrasi (medfødt overfølsomhet - ved første kontakt) ekte allergi (ervervet overfølsomhet) - type I (umiddelbart, anafylaktisk, IgE) - type II (cytotoksisk) - type III (sirkulerende antigen/antistoff-kompleks) - type IV (forsinket, T-lymfocytter) 22

23 Risikofaktorer for type B-reaksjoner kjønn allergisk predisposisjon kryssreaktivitet (tidligere reaksjon mot kjemisk beslektede stoffer) farmakogenetisk (toksiske metabolitter) 23

24 Klassifisering (forts.) Alvorlig bivirkning: dødelig livstruende krever eller forlenger et sykehusopphold medfører vedvarende eller betydelig nedsatt funksjonsevne eller arbeidsuførhet eller er en medfødt anomali/fødselsdefekt Lite alvorlig bivirkning: Alle som ikke er alvorlige Edwards & Aronson, Lancet 2000;356:

25 Klassifisering (forts.) Veldig vanlig: >1/10 Vanlig: 1 10/100 Mindre vanlig: 1-10/1 000 Sjelden: 1 10/ Svært sjelden: <1/ ( 25

26 Typiske (=hyppige) bivirkninger Kvalme, oppkast Tretthet Svimmel Hoste, snue (hvorfor det?) Tørr munn Hodepine Kløe, utslett Muskel-/skjelettsmerter 26

27 Kan vi stole FASS og Felleskatalogen? I gjennomsnitt 1,6 nye bivirkninger per preparat per år Etter år: antall bivirkninger fordoblet Eldholm RS et al. Tidsskr Nor Lægeforen 2003; 123:

28 Eldholm RS et al. Tidsskr Nor Lægeforen 2003; 123:

29 Rapportering av bivirkninger Spontanrapportering Regionalisert til RELIS siden 1. jan Meldeplikt for leger og tannleger Melderett for farmasøyter m.fl. Industri: Periodic safety update reports (PSUR) EU: Pharmacovigilance Risk Assessment Committee (PRAC) 29

30 Spontanrapportering STYRKER Tar for seg hele befolkningen Tar for seg alle legemidler Enkelt Billig Raskt SVAKHETER Helt avhengig av rapporteringsvillighet Underrapportering Media-bias Ikke egnet til frekvensanalyser Genererer signaler som må bekreftes/ avkreftes ved formelle studier eller videre erfaring. 30

31 Hvor mye meldes i Norge? Av alle bivirkninger: 1-10% Av alvorlige bivirkninger: 10-30% Av dødelige bivirkninger: 30-50% 31

32 32 Science advances one funeral at a time. (Max Planck)

33 Årsaksvurdering Naranjo-algoritme 33

34 Naranjo CA et al. Clin. Pharmacol. Ther. 1981;30(2):